PEPTÍDEOS ANTIMICROBIANOS

Maura Vianna Prates Carlos Bloch Júnior

Aluna de doutorado do curso de Pós-graduação do Departamento de Professor adjunto do Instituto de Química da Universidade
Biologia Celular da Universidade de Brasília/UnB. de Brasília/UnB, Pesquisador do Cenargen/Embrapa.
mprates@unb.br cbloch@cenargen.embrapa.br

Uma alternativa no combate a microrganismos resistentes

Fotografias gentilmente cedidas pelo Prof. Antônio Sebben

s ameaças à saúde de pesquisa, assim como a indústria far- pacientes e funcionários.

seres vivos causadas por
infecções de microrganis-
mos resistentes a antibió-
ticos e a vários agentes
germicidas vêm atingindo índices ja-
mais registrados. Muitos microrganis-
mos têm desenvolvido resistência tan-
to contra os já bem estabelecidos
antibióticos de uso convencional
quanto contra os antibióticos de últi-
ma geração (Austin D. J., et al., 1999),
causando graves problemas de saúde
pública e vultosos prejuízos econô-
micos. O impacto da crescente resis-
tência de microrganismos a medica-
mentos e a substâncias específicas
tem movimentado vários grupos de
30 Biotecnologia Ciência & Desenvolvimento
macêutica para desenvolvimento de
novas drogas que sejam capazes de
lidar efetivamente com as estratégias
de adaptação que esses organismos
elaboram, em face de todo o tipo de
situação adversa.
O surgimento da resistência a an-
timicrobianos é um exemplo clássico
de evolução em resposta a uma forte
pressão de seleção. Hospitais e ou-
tros estabelecimentos constituem uma
comunidade ecológica particular, na
qual diversos tipos de micróbios cir-
culam e interagem entre si direta-
mente, por meio da reprodução e da
troca de plasmídeos, e/ou indireta-
mente, por meio de interações entre
O corpo humano é um conhecido
habitat de uma microflora muito di-
versificada, composta de populações
benéficas, populações prejudiciais à
saúde e populações que vivem co-
mensalmente, as quais exercem pou-
ca influência sobre seu hospedeiro
em condições normais. A respeito
dos microrganismos patogênicos, a
maior preocupação é o surgimento
de cepas resistentes aos antimicrobi-
anos disponíveis. Entretanto, os mi-
crorganismos comensais estabelecem
um tipo de problema diferente da-
quele imposto pelos microrganismos
patogênicos. Sob condições normais,
eles vivem em locais como a pele ou
o trato respiratório, causando pouco
ou nenhum problema. Porém, quan-
do transferidos para regiões estéreis,
como a corrente sangüínea e os pul-
mões, eles podem ser maléficos e
provocar sérios distúrbios na saúde
do hospedeiro (Stewart F. M., et al.,
1998).
Uma vez que os antimicrobianos
são introduzidos para tratar os verda-
deiros patógenos e não os comen-
sais, vários fatores de transferência
de resistência são assim dissemina-
dos e podem ser transmitidos a linha-
gens sensíveis, por meio do contato
entre as células. Muitos fatores de
virulência, como, por exemplo, os de
Staphylococcus aureus, são carrega-
dos por plasmídeos e podem ser
consignados entre diferentes linha-
gens. Sem dúvida, esse é o principal
mecanismo para o rápido espalha-
mento de linhagens com resistência
múltipla (Brock, T. D., et al.,1994).
Além disso, o problema da resistên-
cia introduz questões relacionadas
com a duração e com a intensidade
do tratamento, com as estratégias que
envolvem o uso de várias drogas
concomitantemente e com o rigor
que deve ser obedecido por parte
dos pacientes.
PROBLEMÁTICA DA
RESISTÊNCIA A DROGAS
A infecção hospitalar vem desper-
tando interesse não somente para a
área sanitária como também para a
econômica, devido, sobretudo, à ver-
satilidade com que os microrganis-
mos causadores têm driblado a ação
de drogas. A infecção hospitalar atin-
ge dois milhões de norte-americanos
a cada ano e cerca de setenta mil
acabam morrendo. O S. aureus é um
dos microrganismos mais comumen-
te encontrados em hospitais e um dos
principais agentes causadores da in-
fecção hospitalar. A resistência da
bactéria S. aureus a antibióticos vem
crescendo assustadoramente, mesmo
em se tratando de drogas poderosas
e de amplo espectro como a metici-
lina. Em 1981, 5% da população de S.
aureus eram resistentes a este antibi-
ótico. Dez anos depois a porcenta-
gem aumentou para 38% e as estima-
tivas atuais são de cerca de 50% de
Figura 1a:
Phyllomedusa tarsius:
"Perereca da Floresta"
- espécie amazônica
resistência à meticilina (http://
www.bhj.org/journal/1997/3901_jan/
special_064.htm).
Infecções causadas por microrga-
nismos resistentes não atingem so-
mente a saúde humana. Na pecuária,
grandes são os problemas enfrenta-
dos pelos criadores de gado leiteiro
susceptível à mastite, uma condição
inflamatória da glândula mamária cau-
sada por bactérias, (S.aureus, E. coli
e P. aeruginosa, principalmente) que
acarreta mudança das características
físicas do úbere e do leite, em vacas.
As perdas na indústria leiteira dos
Estados Unidos somam mais de dois
bilhões de dólares por ano. Os custos
incluem a diminuição da produção e
a perda da qualidade do leite, seja
provocada pela inflamação propria-
mente dita, seja causada pelo uso de
antibióticos para o tratamento e as
despesas com veterinários, com labo-
ratórios e com a perda dos animais
(http://classes.aces.uiuc.edu/AnS-
ci308/mastitisintro.html).
O mesmo quadro pode ser verifi-
cado no que diz respeito aos fitopa-
tógenos. O surgimento de resistência
de fungos fitopatogênicos de impor-
tância agronômica é considerado um
fator limitante na eficácia e na vida
útil das mais variadas estratégias de
controle de doenças (Heaney S., et
al., 1994). Muitos gêneros tais como
Aspergillus, Botrytis, Venturia, Ustila-
go, Marnaporte, Colletotrichum, Al-
ternaria, Cercospora, Cladosporium
e Penicillium, têm desenvolvido es-
tratégias elegantes de resistência con-
tra os fungicidas mais amplamente
empregados como os da classe dos
benzimidazóis, das estrobilurinas, das
fenoxiquinolinas e das anilinopirimi-
dinas (Steffens, J. J., et al., 1996).
Nos últimos anos, tem-se consta-
tado que mesmo fungicidas de amplo
espectro de ação como o Benomyl,
tornaram-se alvo de resistência. O
emprego deste fungicida tem-se mos-
trado cada vez mais ineficiente para
combater a antracnose, doença pro-
vocada pelo gênero Colletotrichum
sp., em culturas de diversas fruteiras
susceptíveis e, sobretudo, contra a
doença da “flor preta” em morango
(Tanaka, M. A. S., et al., 1997).
Conforme comentado anterior-
mente, o uso indiscriminado de dro-
gas é o principal fator de indução à
resistência; contudo, a prevenção
desse abuso não é garantia de que a
susceptibilidade seja um fator rever-
sível, uma vez que os efeitos provo-
cados pelos antimicrobianos na fisio-
logia e ecologia dos microrganismos
impossibilitam, cada vez mais, o re-
torno ao estado de susceptibilidade
anterior. Dessa forma, o uso de novas
tecnologias para o desenvolvimento
de drogas mais eficazes constitui uma
estratégia promissora no campo da
biotecnologia, uma vez que possibi-
litará a iniciativa de prospeção de
novas classes de moléculas naturais
e/ou sintéticas, capazes de neutrali-
zar ou de danificar o patógeno-alvo
ao invés de inviabilizá-lo genetica-
mente, inibindo assim o desenvolvi-
mento da resistência (Heinemann, J.
A., et al, 2000). Atualmente, peptíde-
os antimicrobianos de origem animal
Biotecnologia Ciência & Desenvolvimento 31
 gas como o LOCILEX™, que é um
creme de uso tópico com ação micro-
bicida e empregado no tratamento da
infecção de úlceras diabéticas. Além
disso, derivados da magainina II têm
sido amplamente aplicados nas tera-
pias contra o câncer, no tratamento
de conjuntivites, de acne, de doenças
sexualmente transmissíveis, de mico-
ses, além de serem drogas promisso-
ras no tratamento da gripe (http://
www.magainin.com).

SUBSTÂNCIAS BIOATIVAS
DE ORIGEM NATURAL

Venenos e toxinas de origem na-

tural há muito representam uma fon-
te de fascínio para o homem, graças
aos seus extraordinários efeitos far-
Figura 1b: Leptodactylus ocellatus: "Rã-Manteiga" - macológicos. Sua utilização científica
amplamente distribuída no Brasil tem contribuído com sucesso para a
elucidação de vários mecanismos fi-
estão sendo utilizados como mode- diferenças significativas encontradas siológicos, como demonstrado por
los para o desenho de novas drogas na sensibilidade entre os microrga- Claude Bernard em seus experimen-
com aplicação nas áreas agrícola e de nismos e as células vegetais têm tos clássicos da década de 1850, com
saúde. Para tanto, seqüências anfifíli- mostrado que tais peptídeos podem o “curare” (Erspamer, V., 1994), as-
cas de peptídeos vêm sendo dese- ser úteis como modelos para o dese- sim como sua exploração industrial
nhadas, sintetizadas e testadas in vi- nho de genes de resistência (Powell, para o uso terapêutico, a exemplo de
tro, a fim de permitirem a obtenção W. A., et al., 1995). várias comunidades indígenas e na
de genes com potencial de resistên- O uso das magaininas na agricul- medicina popular (Daly et al. 1992).
cia a fitopatógenos, bem como com- tura não se restringe a cultivares Os vertebrados, mais precisamen-
postos ativos para a fabricação de frutíferos ou alimentícios de um modo te os anfíbios da ordem Anura, repre-
drogas de amplo espectro e de múl- geral, mas abrange também o ramo sentam um verdadeiro laboratório de
tipla aplicabilidade. de plantas ornamentais geneticamente bioquímica, tendo em vista o arsenal
Um exemplo dessa abordagem modificadas, as quais expressam ge- de toxinas que fabricam. Nas células
são os análogos sintéticos da magai- nes de magaininas resistentes a fun- que revestem as paredes de glându-
nina II, peptídeo proveniente da se- gos e outros patógenos causadores las granulares presentes na pele des-
creção da pele do anfíbio africano de lesões. Da mesma forma, a magai- ses animais é produzida uma varieda-
Xenopus laevis (Zasloff, M., 1987) nina II já vem sendo utilizada como de de princípios ativos que compre-
que foram testados com sucesso na princípio ativo na fabricação de dro- endem moléculas alifáticas, aromáti-
inibição da germina- cas e heterocíclicas, além
ção de conídios de de uma diversificada gama
Cryphonectria parasi- Figura 1c: de esteróides, de alcalói-
tica, Fusarium oxys- Dendrobates galactonotus: des, de aminas biogêni-
porum f. sp. lycopersi- Espécie amazônica cas, de derivados guani-
ci, e Septoria musiva, dínicos, de proteínas e de
e que não provoca- peptídeos, incluindo-se
ram nenhuma interfe- na produção desses dois
rência detectável na últimos, seus precursores
germinação de pólen e todo o sistema enzimá-
dos organismos hos- tico envolvido na sua bi-
pedeiros, além de se- ossíntese. Essas molécu-
rem eficazes também las acumulam-se em grâ-
contra as bactérias nulos, os quais compõem
Agrobacterium tume- a luz de glândulas dérmi-
faciens, Erwinia cas e são liberadas medi-
amylovora e Pseudo- ante estímulos apropria-
monas syringae. As dos. Seu papel é muito
32 Biotecnologia Ciência & Desenvolvimento
diversificado sobre as funções fi-
siológicas da pele ou na defesa
contra predadores e microrganis-
mos. Grande número desses com-
postos já se encontra caracteriza-
do estrutural e funcionalmente
(Sebben, A. et al., 1993).
Entre todos os tipos de molé-
culas mencionados acima, os pep-
tídeos têm despertado bastante
interesse devido às suas ativida-
des como mediadores farmacoló-
gicos e à descoberta de moléculas
homólogas ou análogas em teci-
dos do trato gastrointestinal e
sistema nervoso de mamíferos. O
exemplo mais freqüente de molécu-
las encontradas em ambos os grupos
são as taquicininas, as ceruleínas, o
hormônio liberador de tirotropina, as
bobesinas e os peptídeos opióides
(Erspamer, V. e Melchiorri, P., 1980).
O primeiro relato da ocorrência
de peptídeos com atividade antibac-
teriana e hemolítica na pele de anfí-
bio data de 1969, quando foi identi-
ficada a bombinina, um peptídeo de
24 resíduos de aminoácidos, prove-
niente da secreção cutânea do anuro
europeu Bombina variegata (Csor-
das, A. e Michl, H., 1970). No final da
década de 1980, foram isoladas as
magaininas de Xenopus laevis (Zaslo-
ff, M., 1987) e, somente a partir daí,
outros peptídeos com atividade mi-
crobicida de origens diferentes co-
meçaram a ser estudados mais deta-
lhadamente. Atualmente, as magaini-
nas representam uma das mais bem
estudadas classes de peptídeos anti-
bióticos, os quais são considerados
efetores da imunidade inata, agindo
em uma primeira linha de defesa
contra infecções bacterianas e fúngi-
cas nos organismos superiores (Zas-
loff, M., 1992; Boman, H. G., 1995;
Nicolas, P., 1995; Barra, D., et al.,
1998).
GLÂNDULAS DE VENENO
Especificamente nos anfíbios há
pelo menos dois tipos de glândulas
dérmicas denominadas mucosas e
granulares, além das glândulas paro-
tóides posteriores aos olhos da mai-
oria dos anuros. As mucosas encon-
tram-se distribuídas no tegumento e
sua secreção umectante promove a
Figura 2:
Exemplar adulto de Physalaemus
fuscomaculatus. Notar o aspecto
granuloso da pele dorsal. Marca-
do pelo acúmulo de glândulas
granulosas
hidratação da pele por onde ocorrem
cerca de 90% das trocas gasosas (Orr,
R. T., 1986).
As glândulas granulares, também
chamadas glândulas serosas ou de
veneno, podem estar distribuídas ao
longo de todo o corpo ou concentra-
das em algumas áreas, formando pro-
tuberâncias, especialmente na região
dorsal do animal (Duellman, E. W. e
Figura 3:
Corte histológico da pele de anfí-
bio mostrando a epiderme (E) e as
glândulas granulosas (G) e muco-
sas (M) localizadas na derme.
Aumento: 100 X
Coloração: Azul de toluidina
Trueb, L., 1986). Em muitas espécies,
essas glândulas, juntamente com as
glândulas parotóides secretam subs-
tâncias bioativas que constituem um
“novo” sistema de defesa coordena-
do pelo sistema nervoso, diferente
daquele constituído pelas célu-
las T e B do sistema imune, e
detêm a capacidade de promo-
ver a síntese de peptídeos de
baixa massa molecular com ati-
vidade antimicrobiana de am-
plo espectro, efetivos contra bac-
térias e fungos. Tal ocorrência
poderia explicar a acentuada
resistência desses grupos de an-
fíbios a doenças (Nicolas, P e
Delfour, A., 1994).
O lume das glândulas sero-
sas e das parotóides é rico em
grânulos que armazenam secre-
ções tóxicas. Em situações de perigo,
um estímulo nervoso é recebido pe-
las paredes glandulares provocando
a contração da musculatura local e
causando uma descarga sincronizada
do seu conteúdo. Após a liberação da
secreção, o sistema glandular inicia
seu processo de regeneração, que
pode variar de poucas horas a alguns
dias, dependendo da espécie de an-
fíbio, até que o conteúdo do lume
glandular seja reconstituído (Delfino,
G., et al., 1990).
PEPTÍDEOS ANTIMICROBIANOS
Mais de cinqüenta peptídeos anti-
microbianos de anfíbios já foram iso-
lados, tendo como principal caracte-
rística a natureza catiônica e a capa-
cidade de permeabilizar membranas
de microrganismos. Podem ser agru-
pados segundo sua estrutura primá-
ria e muitos são encontrados em
indivíduos do mesmo gênero e até
mesmo em indivíduos de gêneros
distintos, pertencentes à mesma subfa-
mília ou não. Em 1970, a bombinina
foi descrita como um peptídeo anti-
bacteriano e hemolítico isolado da
secreção da pele do anfíbio B. varie-
gata (Csordas, A. e Michl, H., 1970).
Pouco tempo depois, outras bombi-
ninas foram detectadas na secreção
do mesmo anfíbio, as quais diferiram
entre si por poucos resíduos de ami-
noácidos (Simmaco, M., et al., 1991).
Peptídeos do tipo bombinina tam-
bém foram isolados da espécie B.
orientalis e mostraram pouquíssima
variação em relação aos encontrados
em B. variegata. As bombininas pos-
suem amplo espectro de ação contra
microrganismos em geral, porém apre-
Biotecnologia Ciência & Desenvolvimento 33
 sentam toxicidade se- zante. As dermaseptinas
letiva contra células Peptídeos Anfíbios são moléculas catiôni-
sangüíneas, provocan- Magaininas Xenopus sp. cas de 24 a 34 resíduos
do a lise das mesmas Bombininas Bombina sp. de aminoácidos que for-
(Gibson, B. W., et al., Dermaseptinas Phyllomedusa sp. mam uma cadeia linear
1991). Brevininas Rana brevipoda com estrutura secundá-
A secreção da pele Caerinas Litoria sp. ria aleatória em solven-
de Xenopus laevis tam- Gaegurinas Rana rugosa te aquoso, porém orde-
bém tem sido objeto Rugosinas Rana rugosa nada (α-hélice) quan-
de intensa investigação. Buforina Bufo bufo do em meio apolar (Mor,
Nessa secreção, foram Ranalexinas Rana catesbeiana A., et al., 1991; Mor, A.
detectados o TRH (hor- Xenoxinas Xenopus sp. e Nicolas, P., 1994a; Mor,
mônio liberador de ti- Temporinas Rana temporaria A., et al., 1994; Mor, A.
rotropina), a xenopsi- Maculatinas Litoria genimaculata e Nicolas, P., 1994b).
na e a ceruleína, com Esculentinas Rana esculenta Outras espécies, tais
potente atividade hipo- Pipininas Rana pipiens como P. rhodei e P.
tensora. Além desses PGLa Xenopus laevis burmeisteri, também
peptídeos bioativos, Xenopsina (fragmento precursor) Xenopus laevis têm sido investigadas
foram encontrados ain- Levitídeo (fragmento precursor) Xenopus laevis como prováveis produ-
da peptídeos homólo- Ceruleína (fragmento precursor) Xenopus laevis toras de peptídeos anti-
gos às bombininas, de- Ceruleína Litoria cerulea microbianos, da família
nominados magaini- Frenatina Litoria infrafrenata das dermaseptinas.
nas, que também são Além disso, peptídeos
encontradas no estômago do anfíbio, no que se refere ao conteúdo de relacionados com as dermaseptinas
porém sem função definida nesse peptídeos antimicrobianos da pele. foram detectados em outros hilídeos
órgão. Foram detectados peptídeos com ati- dessa subfamília, nas espécies Pa-
Os peptídeos de defesa isolados vidade antimicrobiana nas espécies chymedusa dacnicolor e Agalychnis
da pele de Xenopus sp. estão agrupa- R. esculenta (Simmaco, M., et al., annae, ambas provenientes da Amé-
dos em subfamílias de acordo com 1993, 1994), R. brevipoda (Morikawa, rica Central (Wechselberger, C., 1998)
sua origem biossintética. A xenopsi- N., et al., 1992), R. catesbeiana (Cla- .
na e a ceruleína são moléculas de rk, D. P., et al., 1994) R. rugosa (Park, As dermaseptinas exercem ativi-
estrutura e atividades farmacológicas J. M., et al., 1994; Suzuki, S., et al., dade lítica sobre bactérias gram-posi-
análogas às da neurotensina e da 1995) e R. temporaria (Simmaco, M., tivas e gram-negativas, protozoários
gastrina/CCK (colecistocinina) dos et al., 1996) denominados esculenti- ciliados, leveduras e fungos filamen-
mamíferos, respectivamente. Esses nas, brevininas, ranalexinas, rugosi- tosos em concentrações micromola-
peptídeos adotam a estrutura de hé- nas e temporinas, respectivamente. A res (Fleury, Y., et al., 1998). Contudo,
lice anfifílica quando em ambiente particularidade encontrada nos pep- tais efeitos citolíticos não foram ob-
hidrofóbico, sendo ativos em doses tídeos desse gênero é a sua estrutura- servados em células de mamíferos,
micromolares contra uma variedade ção secundária, a qual é decisiva no devido, possivelmente, à estrutura e
de bactérias gram-positivas, gram- modo de interação toxina/microrga- à composição da membrana celular
negativas, fungos e leveduras (Be- nismo, distinta de todas as outras até desses animais. De fato, estudos de
vins, C. L. e Zasloff, M., 1990). As então descritas (Simmaco M., et al., citólise usando lipossomas de dife-
magaininas I e II são peptídeos ho- 1998). rentes composições fosfolipídicas e
mólogos que possuem um amplo Na América do Sul, os hilídeos da crescente concentração de colesterol
espectro de ação antimicrobiana. Em subfamília Phyllomedusinae consti- (característica de animais superiores)
doses micromolares, interrompem o tuem uma fonte muito rica de peptí- mostraram maior resistência dessas
crescimento e/ou induzem a lise os- deos antimicrobianos. Atualmente membranas artificiais à ruptura (Ba-
mótica de diversos tipos de bactérias quatro espécies do gênero Phyllome- tista, C. V. F., 1999). A adenoregulina
gram-positivas e gram-negativas e de dusa vêm sendo estudadas: P. bicolor de P. bicolor é um peptídeo de estru-
protozoários. Elas são capazes de (Daly, J. W., et al., 1992; Mor, A., et al., tura similar às dermaseptinas, mas foi
induzir uma lise irreversível das célu- 1994; Charpentier, S., et al., 1998), P. isolada primeiramente por sua fun-
las tumorais hematopoiéticas e de sauvagei (Mor, A., et al., 1991; Mor, A. ção farmacológica neurotransmisso-
tumores sólidos de diversas origens, e Nicolas, P., 1994a), P. distincta ra, que consiste na sua capacidade de
mas não provocam efeito sobre célu- (Batista, C., et al., 1999) e P. tarsius induzir a ligação de agonistas aos
las diferenciadas de eucariotos (Zas- (Prates, M. V., 1999). Nesse gênero receptores A1 de adenosina, prova-
loff, M., 1987). foram detectados potentes agentes velmente devido à presença de D-
As espécies do gênero Rana de antimicrobianos denominados der- aminoácidos em sua composição
diferentes áreas geográficas têm-se maseptinas, com amplo espectro de (Daly, J. W., et al., 1982). Posterior-
mostrado igualmente interessantes, atividade antimicrobiana e cicatri- mente, foi relatada sua atividade an-
34 Biotecnologia Ciência & Desenvolvimento
timicrobiana, semelhante a das ou-
tras dermaseptinas.
Da mesma forma, muitas espécies
australianas de anfíbios do gênero
Litoria têm sido estudadas por apre-
sentarem peptídeos antimicrobianos.
As espécies L. xanthomera e L. chloris
revelaram a presença de peptídeos
antimicrobianos denominados caeri-
nas (Stone, D. J. M., et al., 1992;
Steinborner, S. T., et al., 1997; Stein-
borner, S. T., et al., 1998), e as espé-
cies L. splendida e L. cerulea, o pep-
tídeo ceruleína, todos ativos contra
bactérias gram-positivas (Stone, D. J.
M., et al., 1992; Waugh, R. J., et al.,
1993). Já as espécies L. infrafrenata e
L. genimaculata apresentaram peptí-
deos denominados frenatinas e ma-
culatinas (Raftery, M. J., et al., 1996;
Rosek, T., et al., 1998), sendo o
primeiro de amplo espectro e o se-
gundo, com atividade semelhante à
das caerinas.
Na tabela, estão listados os princi-
pais peptídeos com atividade antimi-
crobiana encontrados nas secreções
da pele ou em outros órgãos de
anfíbios anuros.
CONCLUSÃO
O recente progresso da indústria
farmacêutica relacionado com a des-
coberta e a produção de novos agen-
tes antimicrobianos não vem alcan-
çando o sucesso desejado na conten-
ção da mutagênese de resistência a
drogas desenvolvida pelos microrga-
nismos. Enquanto os mecanismos de
resistência criados por muitos micró-
bios vêm-se tornando cada dia mais
eficazes, as drogas conhecidas mos-
tram-se cada vez menos eficientes no
combate às patologias. A resistência
microbiana a drogas é um problema
complexo, uma vez que consiste no
produto de um processo natural e,
muito mais que isso, essencial, não
somente para a origem, como tam-
bém para a evolução de todos os
seres vivos, o qual fundamenta-se na
mutação espontânea, na transferên-
cia e recombinação de genes, crian-
do assim variabilidade genética atu-
ante na seleção natural.
A bactéria Pseudomonas aerugi-
nosa possuí em seu genoma alguns
genes codificadores de proteínas for-
madoras de bombas, as quais podem
ser a chave para a elucidação do
mecanismo de resistência contra di-
versas classes de antibióticos (Stover,
C. K., 2000). A hipótese aceita atual-
mente sugere que bactérias gram-
negativas, grupo do qual a P. aerugi-
nosa faz parte, podem resistir ao
efeito letal de muitos antimicrobia-
nos, utilizando uma estratégia de
bombeamento dos agentes químicos
para fora das células bacterianas mais
rapidamente do que seu acúmulo no
interior destas. Dessa forma, tais pro-
teínas formadoras de bombas teriam
a capacidade de conferir a essas
bactérias a propriedade de resistên-
cia (Nikaido, H., 1998). Ainda não foi
esclarecido o procedimento da evo-
lução das bombas. Especula-se que
elas teriam surgido da necessidade
dos microrganismos em eliminar to-
xinas naturalmente presentes no seu
ambiente (Greenberg, E. P., 2000).
Sabendo disso, torna-se cada vez
mais importante a investigação e a
descoberta de drogas capazes de atu-
arem diretamente sobre a parede e a
membrana plasmática, provocando
lise e morte celular, ao primeiro con-
tato. Até onde se tem registro, sabe-
se que mesmo os mais sofisticados
mecanismos de defesa desenvolvi-
dos pelos microrganismos ainda não
são suficientes para neutralizar uma
ação do tipo detergente produzida
por peptídeos de caráter catiônico.
O modo de defesa mediado pela
resposta humoral e celular confere
aos vertebrados uma proteção espe-
cífica e de longa duração contra os
microrganismos patogênicos, porém
não é de forma alguma adaptado
para responder rapidamente e de
maneira eficaz a uma invasão micro-
biana local, por ocasião de uma le-
são. Uma das descobertas mais inte-
ressantes a esse respeito revelou que,
além da resposta imune celular alta-
mente específica, os vertebrados pos-
suem um mecanismo químico de
defesa, composto por peptídeos an-
timicrobianos, análogo ao encontra-
do em invertebrados (Boman, H. G.
e Haltmark, D., 1987; Lehrer, R. I., et
al., 1991).
A maioria dos peptídeos antimi-
crobianos descritos até o momento
tem correspondentes de estrutura
idêntica ou similar nos mamíferos e
invertebrados. Sua presença nos ver-
tebrados, considerada como efetora
ancestral da imunidade, possui muito
mais que um significado vestigial.
No que diz respeito às vantagens,
não é surpreendente o que esse
sistema de defesa química pode
conferir ao hospedeiro. De fato, um
repertório fixo, porém extenso, de
pequenos peptídeos antimicrobia-
nos oferece aos animais superiores
um modo de controle particular-
mente rápido e eficaz contra a pro-
liferação microbiana (Nicolas, P. e
Delfour, A., 1994).
As possibilidades de aplicação
dos peptídeos antimicrobianos pela
agroindústria, assim como pela in-
dústria farmacêutica, são inúmeras.
Um trabalho sistemático de prospe-
ção dessas moléculas, com identifi-
cação e síntese química em larga
escala, possibilitará, não somente
um grande avanço na produção de
novas drogas, melhor conhecimen-
to biológico das espécies doadoras,
reconhecimento do valor de cada
uma delas, como novas categorias
de recursos genéticos e, por fim, a
necessidade de preservação desses
animais.
Agradecimentos: Os autores de-
sejam agradecer ao Professor Antô-
nio Sebben pelas fotos deste artigo,
à EMBRAPA-CENARGEN e à Funda-
ção Universidade de Brasília.
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