La investigación vincula los agregados de Tau a la muerte celular en la enfermedad de

Alzheimer

La nueva evidencia sugiere un mecanismo por el cual la acumulación progresiva de

proteína Tau en las células cerebrales puede conducir a la enfermedad de Alzheimer.
Los científicos estudiaron más de 600 cerebros humanos y modelos de mosca de la fruta
de la enfermedad de Alzheimer y encontraron la primera evidencia de un fuerte vínculo
entre la proteína Tau dentro de las neuronas y la actividad de secuencias de ADN
particulares llamadas elementos transponibles, que podrían desencadenar la
neurodegeneración. El estudio aparece en la revista Cell Reports.

"Una de las características clave de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de

proteína Tau en las células cerebrales, en combinación con la muerte celular
progresiva", dijo el autor correspondiente, el Dr. Joshua Shulman, profesor asociado de
neurología, neurociencia y genética molecular y humana en el Baylor College of
Médico e investigador en el Instituto de Investigación Neurológica Jan y Dan Duncan
en el Texas Children's Hospital. "En este estudio, proporcionamos nuevos
conocimientos sobre cómo la acumulación de proteína Tau puede contribuir al
desarrollo de la enfermedad de Alzheimer".

Aunque los científicos han estudiado durante años lo que sucede cuando el Tau forma
agregados dentro de las neuronas, aún no está claro por qué las células cerebrales
finalmente mueren. Una cosa que los científicos han notado es que las neuronas
afectadas por la acumulación de Tau también parecen tener inestabilidad genómica.

“La inestabilidad genómica se refiere a una mayor tendencia a tener alteraciones en el

material genético, el ADN, como mutaciones u otras deficiencias. Esto significa que el
genoma no está funcionando correctamente. Se sabe que la inestabilidad genómica es
una importante fuerza impulsora detrás de otras enfermedades como el cáncer ”, dijo
Shulman. "Nuestro estudio se centró en una nueva conexión causal posible entre la
acumulación de Tau en las neuronas y la inestabilidad genómica resultante en la
enfermedad de Alzheimer".

Introduce elementos transponibles.

Estudios previos de tejidos cerebrales de pacientes con otras enfermedades neurológicas

y de modelos animales han sugerido que las neuronas no solo presentan inestabilidad
genómica, sino también activación de elementos transponibles.

“Los elementos transponibles son piezas cortas de ADN que no parecen contribuir a la
producción de proteínas que hacen que las células funcionen. Se comportan de manera
similar a los virus; "Ellos pueden hacer copias de sí mismos que se insertan dentro del
genoma y esto puede crear mutaciones que conducen a la enfermedad", dijo Shulman.
“Aunque la mayoría de los elementos transponibles son inactivos o disfuncionales,
algunos pueden volverse activos en el cerebro humano en etapas avanzadas de la vida o
en la enfermedad. Eso es lo que nos llevó a analizar específicamente la enfermedad de
Alzheimer y la posible asociación entre la acumulación de Tau y los elementos
transponibles activados ".
Shulman y sus colegas comenzaron sus investigaciones estudiando más de 600 cerebros
humanos de un estudio de población dirigido por el coautor, el Dr. David Bennett, en el
Rush University Medical Center en Chicago. Este estudio de población sigue a los
participantes a lo largo de sus vidas y en el momento de la muerte, lo que permite a los
investigadores examinar sus cerebros en detalle después de la muerte. Una de las
evaluaciones es la cantidad de acumulación de Tau en muchas regiones del cerebro.
Además, el coautor, el Dr. Philip De Jager, del Broad Institute y la Universidad de
Columbia, describió de forma integral la expresión genética en los mismos cerebros.

"Con esta gran cantidad de datos, buscamos identificar firmas de elementos

transponibles activos, pero esto no fue fácil", dijo Shulman. “Por lo tanto, contactamos
al Dr. Zhandong Liu, coautor del estudio, y juntos desarrollamos una nueva herramienta
de software para detectar firmas de elementos transponibles activos de cerebros
humanos postmortem. Luego realizamos un análisis estadístico en el que comparamos la
cantidad de firmas de elementos transponibles activos con la cantidad de acumulación
de Tau, cerebro por cerebro ”. Liu también es profesor asistente de pediatría -
neurología en Baylor y miembro de Dan L Duncan Comprehensive Cancer Centrar.

Los investigadores encontraron un fuerte vínculo entre la cantidad de acumulación de

Tau en las neuronas y la actividad detectable de los elementos transponibles.

“Identificamos elementos transponibles individuales que estaban activos cuando estaban

presentes los agregados de Tau. Sorprendentemente, también encontramos evidencia de
que la activación de elementos transponibles fue bastante amplia en todo el genoma ",
dijo Shulman.

Otra investigación ha demostrado que Tau puede alterar la arquitectura del genoma. Se
cree que el ADN fuertemente empaquetado limita la activación del gen, mientras que la
apertura del ADN puede promoverlo. Mantener el ADN bien empaquetado puede ser un
mecanismo importante para suprimir la actividad de los elementos transponibles que
conducen a la enfermedad.

"El hecho de que los agregados de Tau puedan afectar a la arquitectura del genoma
puede ser un posible mecanismo por el cual los elementos transponibles son activado en
la enfermedad de Alzheimer ", dijo Shulman. “Sin embargo, nuestros estudios en
cerebros humanos solo establecen una asociación entre la acumulación de Tau y la
activación de elementos transponibles. Para determinar si la acumulación de Tau podría
de hecho causar la activación de elementos transponibles, realizamos estudios con un
modelo de mosca de la fruta de la enfermedad de Alzheimer ".

En este modelo de la enfermedad de la mosca de la fruta, los investigadores encontraron

que la activación de cambios de Tau similares a los observados en los cerebros humanos
dio como resultado la activación de elementos transponibles de la mosca de la fruta, lo
que sugiere fuertemente que los agregados de Tau que alteran la arquitectura del
genoma pueden potencialmente mediar la activación De elementos transponibles y en
última instancia causan neurodegeneración.

"Creemos que nuestros experimentos revelan información nueva y potencialmente

importante relevante para comprender los mecanismos de la enfermedad de Alzheimer",
dijo Shulman. "Todavía hay mucho trabajo por hacer, pero al presentar nuestros
resultados esperamos que podamos estimular a otros en la comunidad de investigación
para ayudar a trabajar en este problema".