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ACTUALIZACIÓN
Diabetes mellitus
tipo 1. Historia
natural y
manifestaciones
clínicas
L.F. Pallardo Sánchez
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario La Paz.
Universidad Autónoma. Madrid
Introducción
Dentro del síndrome diabético, caracterizado por la presencia
de hiperglucemia, se han venido estableciendo a lo largo del
tiempo diversas clasificaciones.
En relación con el empleo de insulina se utiliza inicial-
mente una clasificación terapéutica que abarca los conceptos
de diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y de dia-
betes mellitus no insulinodependiente (DMNID), según se
precise o no de su administración para evitar la aparición de
cetoacidosis y/o muerte del paciente1. Más adelante se intro-
duce una clasificación etiopatogénica, en relación con la cau-
salidad del proceso, agrupándose la mayoría de los pacientes
en las denominadas diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y diabe-
tes mellitus tipo 2 (DM2)2. La primera de ellas se caracteri-
za por la existencia de una falta de secreción insulínica y en
la génesis de la DM2 intervienen una disminución de la sen-
sibilidad periférica a la acción de la insulina y de su secreción.
Los términos DMID y DM1 no son totalmente homolo-
gables, ya que el concepto de DMID puede extenderse en sen-
tido amplio no sólo a la DM1 sino a diabetes secundaria a en-
docrinopatías (Cushing, hipertiroidismo, etc.), a algunos tipos
de diabetes tipo MODY (maturity diabetes onset young) y a la dia-
betes gestacional que pueden requerir ocasionalmente de la ad-
ministración de insulina para su control (en realidad se trataría
de “diabetes insulinorequirentes” no de genuinas “diabetes in-
sulino-dependientes”)2. En sentido contrario, la DM1 –duran-
te la fase de “luna de miel” o de remisión– y la diabetes tipo
LADA (latent autoimmune diabetes adult) en sus fases iniciales no
van a precisar de insulinoterapia3.
Vamos a referirnos a continuación a la consideración de
diferentes aspectos de la DM1.
29
PUNTOS CLAVE
Clasificación. Dentro de la diabetes mellitus tipo 1
(DM1) se distinguen dos tipos fundamentales
como son la DM tipo 1a de origen autoinmune,
que comprende en población caucásica la
práctica totalidad de la misma, y la DM tipo 1b
de carácter idiopático.
Epidemiología. La incidencia varía según la etnia
estudiada, alcanzando en nuestro país cifras de
9-14,9 por 100.000 habitantes/año. Presenta una
herencia poligénica y multifactorial.
Etiopatogenia. Por lo que respecta a la DM1a,
sobre una base de susceptibilidad genética (HLA,
polimorfismos gen insulina, etc.) inciden factores
ambientales aún no bien definidos (virus, tóxicos,
proteínas de la leche...) que desencadenan una
respuesta autoinmune con destrucción de la
célula beta.
Historia natural. En su historia natural podemos
reconocer varios estadios: prediabetes, comienzo
clínico, fase de remisión y diabetes establecida.
Manifestaciones clínicas. Desde un punto de
vista clínico la DM1 puede permanecer
asintomática o manifestarse por sintomatología
cardinal (poliuria, polidipsia, polifagia, astenia),
complicaciones metabólicas agudas (cetoacidosis
o hipoglucemia), complicaciones crónicas
(neuropatía, nefropatía, retinopatía y
aterosclerosis) o afectación de otros órganos o
sistemas (piel, aparato, locomotor, aparato
digestivo...).
DM infanto-juvenil y tipo LADA. Por sus
peculiaridades clínicas es preciso hacer mención
de la diabetes infanto-juvenil y de la diabetes del
adulto tipo LADA (latent autoimmune diabetes
adult), entidad esta última que viene a designar
una diabetes tipo 1 de evolución lenta, con
manifestación inicial en la edad adulta.
Tipos de DM1
Bajo el denominador común de un defecto en la secreción de
insulina por destrucción de la célula beta, la ADA (1997)2 y la
WHO (1998)4 admiten la existencia de dos tipos de DM1: tipo
1a –DM1a– (autoinmune) y tipo 1b –DM1b– (idiopática).
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)

DM1a (autoinmune) do una tendencia a aparición más temprana (menores de 5

años)3,8,9. La incidencia anual en sujetos menores de 14 años
oscila entre 0,1/100.000 habitantes/año en China y Vene-
Es el tipo más frecuente de DM1 (90% de casos), siendo la
zuela y 36,8/100.000 y 48,5/100.000 habitantes/año en Cer-
lesión de la célula beta mediada por un mecanismo autoin-
deña y Finlandia respectivamente. En España, la incidencia
mune con intervención de las células T (CD8) y presencia de
ha alcanzado cifras de 9 a 14,9 por 100.000 habitantes/año10.
una infiltración insular de macrófagos y linfocitos T (“insu-
Con respecto a la posible existencia en Europa de un gra-
litis”), junto con la existencia de autoanticuerpos dirigi-
diente norte-sur por lo que a la misma respecta es algo pues-
dos frente a las células de los islotes pancreáticos o “anticé-
to hoy en tela de juicio. En poblaciones multiétnicas (USA)
lulas de los islotes” (ICA), autoanticuerpos antiinsulina
se han encontrado diferencias raciales, con valores más ele-
(AAI), autoanticuerpos antidecarboxylasa del ácido glutámico
vados en población caucásica no hispana frente a hispana y
(GADA65) y autoanticuerpos antitirosina fosfatasa o ICA-512.
afroamericana. El incremento de incidencia anual de DM1
Existe una susceptibilidad genética5, centrada en deter-
en un 3%, unido al hecho de que su concordancia en geme-
minados haplotipos a nivel del cromosoma 6 (HLA-DRB1*03.
los monocigóticos es sólo de un 30%-50%, habla de la im-
DQ2 y HLA-DRB1*04.DQ8) y en la existencia de polimor-
portancia de los factores ambientales en su génesis. Existe un
fismos específicos del gen DQB1 (ausencia de aminoácido
predominio de aparición estacional, y es más baja su mani-
aspártico en el residuo 57 de la cadena β del antígeno clase II
festación en los meses cálidos, si bien éste es un aspecto que
de la molécula DQ) o del gen DQA (presencia de arginina en
precisa de nuevas confirmaciones.
el residuo 52 de la correspondiente cadena DQα). Se ha dis-
La mitad de los diabéticos tipo 1 son diagnosticados des-
cutido también la presencia de susceptibilidad a nivel de de-
pués de los 15 años, correspondiendo la DM1 a un 90% del
terminados polimorfismos del gen de la insulina (cromoso-
total de los casos de diabetes diagnosticados antes de los 30
ma 11p15) o de otros loci. Sobre esta base genética actuarían
años. La diabetes tipo LADA –variedad de DM1– viene a co-
determinados agentes desencadenantes del trastorno meta-
rresponder hasta un 10% de las diabetes, consideradas ini-
bólico, tales como virus, tóxicos o factores dietéticos.
cialmente como DM211.
Esta diabetes autoinmune, con propensión al desarrollo
La herencia de la DM1 parece seguir un patrón poligé-
de cetoacidosis, se manifiesta con preferencia antes de los 30
nico y multifactorial.
años, especialmente en infancia y adolescencia. En un deter-
A pesar de la susceptibilidad genética sólo un 10% de DM1
minado porcentaje de casos puede desarrollarse de manera
ocurren en familias8, y la mayor parte es de aparición esporádi-
silente (con características iniciales similares a la DM2) y
ca, si bien en muchos de estos casos puede existir un familiar
presentarse en la edad adulta como una verdadera diabetes
afectado de segundo o tercer grado. En DM1 menores de 25
insulinodependiente. Se trataría de la denominada diabetes
años, el riesgo de padecer diabetes es: padres (2,2%), hermanos
tipo LADA6.
(6,9%), hijos (5,6%), hermanos HLA-idénticos (15,5%), her-
manos HLA haploidénticos (4,9%), hermanos HLA no idénti-
cos (1,2%) y gemelos idénticos (25%-50%)12, al tiempo que en
DM1b (idiopática) la población general esta cifra es de un 0,4%-0,5%. En cuanto
a la participación de factores ambientales en el desarrollo de la
Presenta características parecidas a la DM1a, es de meca-
DM1, que actuarían como promotores, iniciadores o potencia-
nismo patogénico desconocido y no se detectan autoanti-
dores del mecanismo autoinmunitario se ha esbozado la in-
cuerpos antiislotes2. Tiene tendencia a la cetosis y muestra
fluencia de infecciones víricas (rubéola, Cosackie, rheovirus, en-
grados fluctuantes de insulinopenia. Tiene un fuerte compo-
terovirus...), proteínas de la leche (caseína) o del trigo, factores
nente hereditario y es más frecuente en poblaciones africanas
tóxicos (nitrosamina), déficit de oligoelementos (zinc) o de vi-
y asiáticas. En Europa puede llegar a constituir hasta el 10%
tamina D8, etc.
del total de la DM1, y en Japón se han referido cifras de has-
Existe en la actualidad especial interés en el estudio del
ta un 40%3.
papel que la baja frecuencia de lactancia materna y la exposi-
Una publicación japonesa reciente7 describe un posible ter-
ción en la lactancia artificial a las proteínas de la leche de
cer tipo (tipo 1c), configurado por un comienzo explosivo (4-5
vaca (caseína) puedan tener sobre el desarrollo de la diabetes
días), con cetoacidosis, glucemia muy elevada, HbA1c normal
tipo 1, en relación con una posible identidad antigénica en-
o discretamente elevada y ausencia de autoanticuerpos.
tre la célula beta pancreática y proteínas de la leche vacuna.
Los estudios epidemiológicos llevados a cabo en Finlandia
muestran resultados no concluyentes, y está en fase de desa-
Aspectos epidemiológicos de la DM1 rrollo un estudio internacional de intervención dietética
(TRIGR)13 con objeto de aclarar esta hipótesis. Se ha descri-
La DM1 comporta un 10% del total de la diabetes, su pre- to asimismo el papel favorecedor de la edad materna elevada
valencia es del 0,5%-1% y no existe por lo general diferen- en la génesis del trastorno diabético, así como la circunstan-
cia apreciable de sexo, si bien en poblaciones de alto riesgo cia de que los sujetos que desarrollan DM1 son más altos y
parece hallarse un exceso a favor del sexo masculino, y a la ganan más peso durante la infancia9.
inversa en poblaciones de bajo riesgo. Presenta su mayor La mortalidad en la DM13 ha disminuido de manera evi-
pico de incidencia entre los 10-14 años (ligeramente más dente tras la instauración de la insulinoterapia. Se encuentra
precoz en niñas), si bien en los últimos años se ha confirma- en relación con complicaciones agudas (cetoacidosis) y cró-

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DIABETES MELLITUS TIPO 1. HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

nicas (nefropatía, patología cardiovascular). En la actualidad
parece existir un franco descenso en países desarrollados, en
dependencia posiblemente con un mejor pronóstico de la ne-
fropatía (control glucémico y de tensión arterial). No obs-
tante, la DM1 aún representa un riesgo de mortalidad 2-10
veces superior antes de los 40 años en países desarrollados; al
tiempo que en pueblos en fase de desarrollo es más frecuen-
te la mortalidad, especialmente a los pocos años del diag-
nóstico.
Historia natural de la DM1
Por lo que respecta a la diabetes autoinmune (tipo 1a), en la
figura 1 y tabla 1 se expresan esquemáticamente las fases evo-
lutivas que configuran su desarrollo8,14-16.
Fase prediabética o preclínica
Sobre una base de susceptibilidad genética antes reseñada
(IDDM1 o HLA cromosoma 6p21.3, IDDM2 cromosoma
11p15.5, etc.) incide un factor ambiental (virus, dieta, tóxi-
co...) que condiciona un proceso autoinmune que se pone de
manifiesto por la presencia plasmática de autoanticuerpos:
IAA, ICA, GADA65, ICA-512. Al principio no existe altera-
Susceptibilidad genética Factores ambientales
Autoinmunidad célula beta
Prediabetes
ción del metabolismo hidrocarbonado, para posteriormente
objetivarse una disminución de la secreción precoz de insuli-
na tras la administración intravenosa de glucosa. Conforme
progresa el cuadro metabólico asistiremos a la aparición de
una intolerancia a la sobrecarga oral de glucosa o de una glu-
cemia basal alterada.
La duración de esta fase es variable (por término medio
de 9-13 años) y por ende el momento de eclosión de la dia-
betes. Esta duración va a estar condicionada por la penetran-
cia o variable susceptibilidad genética, edad (progreso más
rápido en niños menores de 10 años), resistencia de la célula
beta a la injuria y su capacidad de regeneración, persistencia
de factores desencadenantes y grado de alteración de los me-
canismos inmunorreguladores. Así, frente a la DM1 de evo-
lución clásica que surge en la infancia y adolescencia, vamos
a encontrarnos con la diabetes tipo LADA que tras un curso
más prolongado y silente (clínicamente similar a la DM2) va
a ponerse de manifiesto en la época adulta (fig. 2).
Comienzo clínico de la diabetes mellitus
Desde un punto de vista clínico la DM1 puede en el inicio
presentarse de diversas formas (tabla 2). La aparición clínica
de diabetes comienza cuando existe una pérdida de masa ce-
lular beta del 80% (en menores de 7 años de edad), 60% (7-
14 años de edad) y 40% (mayores de 14 años de edad)17. Nos
encontramos generalmente con una glucemia basal elevada,
alrededor de 200 mg/dl, y una disminución concomitante de
la secreción pancreática de péptido C. Persiste positividad de
ICA en un 50%-80% de los casos.
Un 20%-40% de las personas menores de 20 años mues-
tran cetoacidosis diabética (CAD) como primera manifesta-
ción de su diabetes, precedida de dos a cuatro semanas por
marcada sintomatología cardinal (poliuria, polidipsia, polifa-
gia, astenia, etc.). En otras ocasiones puede que la sintoma-
tología y signología clínica sea más solapada.

Diabetes clínica

Remisión Fase de remisión de la DM1

clínica
Diabetes establecida Una vez diagnosticada y tratada convenientemente, la DM1
puede experimentar una evidente mejoría con desaparición
de las manifestaciones clínicas, descenso de las cifras de glu-
Fig. 1. Fases evolutivas en la diabetes mellitus tipo 1. cemia, mejoría de la función secretora de la célula beta (au-
mento de liberación de péptido C) y disminución o no nece-

TABLA 1
Fases evolutivas de la diabetes mellitus tipo 1

Fases Prediabetes Comienzo clínico Fase remisión Diabetes establecida

Autoanticuerpos (AAI, ICA,GAD65, ICA-512) 85-100% 85-100% 40-60% 20-40%
Secreción insulina ↓ Fase precoz secreción (SIVG) ↓↓ ↓ ↓↓ o ↓↓↓
Metabolismo glucídico 1.o Normal
2.a SOG (+) o GBA Glucemia basal ↑↑ Glucemia basal ↑ o N Glucemia basal ↑ ο ↑↑↑
Clínica Ausente Sintomatología cardinal. Ausente o escasa Complicaciones metabólicas agudas
Cetosis diabética y/o complicaciones crónicas
Tratamiento insulínico No Sí *Disminución dosis (RP) Sí
*No (RT)
SIVG: sobrecarga intravenosa glucosa; SOG: sobrecarga oral glucosa; RP: remisión parcial; RT: remisión total; GBA: glucemia basal alterada.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)

tina. Su preservación después del

Factor lesional Regeneración célula β
diagnóstico de la diabetes dura por
término medio en jóvenes y adoles-
Factor lesional
(virus, dieta, toxinas…) centes alrededor de unos 3 años, al
DM tipo LADA tiempo que en un 15% de adultos
puede extenderse hasta 15 años. En
DM1 típica esta fase, el paciente presenta sinto-
matología cardinal evidente, es de-
100 Tiempo pendiente del tratamiento insulínico
y los niveles glucémicos y el grado
Dotación células beta (%)

Susceptibilidad de control metabólico (HbA1c) es-

genética Fase tán en íntima relación con lo ade-
autoinmune
cuado del tratamiento instaurado.
(HLA-DR3, DR4/ Fase A lo largo de la evolución de la
otros genes) (Insulitis, ICA, metabólica
AAI, GADA, diabetes, y en relación más o menos
ICA-512) 1.o- AIR ↓ Diabetes
o
1. - IGT/IFG inmediata con el control glucémico,
GB↑
Péptido C ↓ asistiremos después a la posible
30 aparición de complicaciones meta-
Prediabetes Diabetes bólicas agudas específicas (cetoaci-
dosis diabética e hipoglucemia) y de
complicaciones crónicas de tipo mi-
Fig. 2. Historia natural de la diabetes mellitus tipo 1. LADA: latent autoimmune diabetes adult; AIR: acute in-
suline response; IGT: impaired glucose tolerance; IFG: impaired fasting glucose; GB: glucemia basal. croangiopático (retinopatía, nefro-
patía, neuropatía) o macroangiopá-
tico (aterosclerosis), junto con la
presencia frecuente de otras patolo-
sidad de la administración de insulina. En el primer caso, ha- gías, más o menos típicas, asociadas a otros órganos o sistemas.
blamos de remisión parcial que se presenta del 18%-62% de
casos, y en el segundo de remisión total que se produce en un
2%-12% de los casos8. Manifestaciones clínicas de la diabetes
La presencia de esta situación de remisión de la diabetes establecida
o “luna de miel” (honeymoon) y su duración, que oscila de me-
ses a dos años, se ve favorecida por la mayor edad del pa- Desde un punto de vista pedagógico, y dejando a un lado la
ciente, menor gravedad inicial del proceso, menor positivi- sintomatología cardinal diabética, ya referida en la tabla 1, po-
dad de ICA e insulinoterapia inicial más estricta. demos agruparlas en: a) complicaciones metabólicas agudas;
b) complicaciones crónicas, y c) otras manifestaciones clíni-
cas asociadas a sistemas o aparatos.
Diabetes establecida
Finalizada la fase de remisión, cuando existiese, la función de Complicaciones metabólicas agudas
la célula beta va declinando posteriormente de forma paula-
A lo largo del curso clínico de la DM1, la CAD y la hipoglu-
TABLA 2 cemia (en relación con la insulinoterapia) son las manifesta-
Forma de presentación de la diabetes mellitus tipo 1 ciones más evidentes. En ocasiones muy esporádicas se ha
podido asistir a la presencia del coma diabético hiperosmo-
Diagnóstico bioquímico casual (hiperglucemia)
lar no cetósico (CDHNC) o a la acidosis láctica.
Forma clínica aguda (meses)
Signos y síntomas por déficit insulínico CAD18-20
Astenia En países occidentales, la incidencia anual es de 1-4,6 epi-
Pérdida de peso sodios por 100 sujetos con DM1, con tendencia a disminuir
Disminución de masa muscular en los últimos años; reflejo indudable del mejor cuidado
Aumento de apetito (depleción calórica)
médico y del conocimiento que tiene el paciente de su dia-
Signos y síntomas por diuresis osmótica
betes.
Poliuria, nicturia
La mortalidad es del 1%-10%, influyendo negativamen-
Polidipsia
te en el pronóstico la edad, el factor desencadenante (bron-
Visión borrosa
coneumonía, infarto agudo de miocardio, etc.) y el grado de
Somnolencia, deshidratación
hiperglucemia e hiperosmolaridad.
Cetoacidosis diabética

Forma clínica crónica (años) Etiología. La CAD puede presentarse como manifestación
Diabetes tipo LADA (manifestaciones más larvadas, similares a la DM2)
inicial de la DM1 o bien puede surgir a lo largo de su histo-

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DIABETES MELLITUS TIPO 1. HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

ria natural bajo la influencia de determinadas causas, tales
como infecciones (30% casos), errores terapéuticos (omisión
de insulinoterapia), desconexión de sistemas de infusión con-
tinua subcutánea de insulina, fármacos (corticoides, agentes
beta2 adrenérgicos), traumatismos, cirugía, embarazo, endo-
crinopatías contrainsulares (Basedow, Cushing, feocromoci-
toma), infarto de miocardio o accidentes cerebrovasculares.
Fisiopatología. Diferentes alteraciones hormonales condi-
cionan el desarrollo de CAD, como son el déficit de insulina
y el exceso de glucagón, catecolaminas, cortisol y GH; es es-
pecialmente trascendente la disminución del cociente insuli-
na/glucagón. Como consecuencia de este desequilibrio hor-
monal se producen determinadas alteraciones (fig. 3).
Hiperglucemia. Está condicionada por el incremento de la
producción hepática de glucosa (glucogenólisis y neogluco-
génesis), por la disminución en su captación periférica, por el
descenso en la eliminación urinaria y por aumento de la ne-
oglucogénesis renal. En cuanto se refiere a la neoglucogéne-
sis hepática, el factor más importante en la génesis de la hi-
perglucemia parece estar propiciado por la mayor oferta de
sustratos al hígado (alanina, glutamina, glicerol, ácido lácti-
co y ácido pirúvico) y por la actividad predominante del glu-
cagón.
Hipercetonemia. Aparece como consecuencia de un incre-
mento de la cetogénesis hepática, junto a una disminución en
la cetólisis periférica (músculo). La cetogénesis se ve favore-
cida por la mayor oferta al hígado de ácidos grasos libres a
partir del tejido adiposo (déficit de insulina e incremento de
hormonas contrainsulares). Posteriormente estos ácidos gra-
sos libres, bajo la influencia del glucagón y mediante un des-
censo del malonil-CoA con ulterior incremento en la tasa de
la enzima carnitil-acil-transferasa, atraviesan la membrana
mitocondrial y, previa beta-oxidación, se convierten en cuer-
pos cetónicos (ácido acetoacético, ácido beta-hidroxibutírico
y acetona).
Acidosis metabólica con hiato aniónico (anión-gap) positivo.
La acumulación de cuerpos cetónicos conlleva la aparición
de acidosis cuando fallan los mecanismos compensadores de
neutralización y eliminación de valencias ácidas: tampones
sanguíneos (hemoglobina, proteínas y fosfatos), renales (fos-
fatos y amoníaco) y pulmonares (hidrogeniones, acetona). El
hiato aniónico puede calcularse según la fórmula: [(Na+
(mEq/l)) – (Cl– (mEq/l) + HCO3– (mEq/l)]; siendo valores
normales de 8-12 mEq/l. En la CAD aparece una acidosis
metabólica con hiato aniónico positivo, que puede condicio-
nar la disminución del inotropismo cardíaco, aparición de
arritmias, depresión respiratoria y vasodilatación periférica.
Depleción hidroelectrolítica. La hiperglucemia, a través de
la glucosuria, origina una diuresis osmótica con pérdida de
agua y electrólitos (Cl, Na, K, P, Mg, Ca). Otros mecanis-
mos que conducen a la pérdida hídríca o de iones son la hi-
perventilación, el déficit de insulina (inhibición de la reab-
sorción tubular renal de sodio) y los vómitos.

Manifestaciones clínicas. La ce-

tosis diabética puede ser inicial-
mente asintomática (cetosis quími-
↓ Insulina ca), pero al cabo de unas horas, y
↑ Glucagón
↑ Catecolaminasas conforme progresa, aparecen di-
↑ Cortisol, GH versos síntomas que se pueden
agrupar en manifestaciones gene-
↑ Gluconeogénesis ↑ Glucogenólisis ↑ Lipolisis ↑ Cetogénesis rales (astenia, poliuria, polidipsia),
hepática hepática adipocitaria hepática de índole digestiva (anorexia, náu-
seas, vómitos, dolor abdominal y
↓ Utilización ↓ Cetolisis “fetor” cetósico), respiratoria (hi-
glucosa periférica
perventilación con respiración de
Kussmaul) y neurológica (obnubi-
Hiperglucemia Hipercetonemia lación y coma), junto con signos de
deshidratación (sequedad de piel y
Cetoacidosis
mucosas, hipotensión y shock). En
Diuresis Hiperosmolaridad
osmótica algunos episodios de CAD, en es-
pecial en diabéticos no diagnosti-
Alteración sensorio cados, el dolor abdominal puede
plantear un problema diagnóstico
Insuficiencia Acidosis con un verdadero “abdomen agu-
Shock
prerrenal grave
do” quirúrgico (colecistitis, apen-
Hipovolemia
dicitis).
Vómitos

Pruebas de laboratorio. La glu-

Deshidratación Hiperventilación
cemia suele ser superior a 300
mg/dl y los cuerpos cetónicos en
Fig. 3. Fisiopatología de la cetoacidosis diabética. sangre muestran valores superiores
a 3 mmol/l. Se observa disminu-

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)
ción del pH (< 7,35) y de la concentración de bicarbonato
plasmático (< 15 mEq/l), reflejo de la acidosis metabólica. La
natremia, a pesar de la depleción hidrosalina global, puede
ser normal o estar elevada (pérdida importante de agua) o
disminuida (presencia de marcada hiperglucemia o hiperlipi-
demia que por acción osmótica producen salida del agua in-
tracelular). La concentración de potasio puede estar inicial-
mente elevada (déficit de insulina, acidosis, glucogenólisis y
proteolisis muscular, insuficiencia prerrenal o renal), para
después y tras el tratamiento oportuno (insulinoterapia, co-
rrección de la acidosis), tender hacia la hipocaliemia. El fós-
foro, normal o aumentado en principio, puede también tras
el tratamiento encontrarse disminuido en plasma. Se obser-
va hiperosmolaridad (> 320 mOsm/kg), pero con valores in-
feriores a los que se encuentran en situaciones diabéticas hi-
perosmolares no cetósicas. En ocasiones puede existir
hiperlactacidemia (hipoxia acompañante), valores elevados
de triglicéridos, urea (insuficiencia prerrenal o nefropatía
previa) y amilasa (pancreatitis concomitante u origen sali-
var), así como leucocitosis con desviación izquierda (cetosis
propiamente dicha o infección sobreañadida).
En orina se confirma la presencia de glucosuria y ceto-
nuria, junto con incremento de la natriuresis y caliuria varia-
ble, según el momento evolutivo de la CAD.
Diagnóstico diferencial. La CAD es fácil de diferenciar de
otras acidosis con hiato aniónico positivo (uremia, acidosis
láctica, rabdomiólisis e intoxicación por salicilatos, etilengli-
col o metanol). Es preciso distinguirla de la cetoacidosis al-
cohólica que aparece en pacientes etílicos en los que la in-
gesta de alcohol (disminución de neoglucogénesis) y la
insuficiente ingesta alimentaria acompañante, asociadas al
incremento de la actividad contrainsular y a la disminución
de la actividad insulínica, conducen a la aparición de gluce-
mias bajas, normales o discretamente elevadas, hipercetone-
mia, hiperlactacidemia y acidosis.
La confusión con otras situaciones comatosas en el dia-
bético (hipoglucemia, accidente vasculocerebral o uremia
crónica...) no suele mostrar problema alguno.
Tratamiento. No es objeto de este capítulo el abordar el
tratamiento de la CAD, si bien señalaremos que estará cen-
trado en el cumplimiento de los siguientes objetivos.
1. Corrección del déficit insulínico con la correspon-
diente infusión continua intravenosa de insulina regular o
análogos de acción rápida.
2. Control de la deshidratación mediante la pertinente
reposición hidroelectrolítica.
3. Administración de potasio en el curso evolutivo de la
CAD para evitar la aparición de hipocaliemia.
4. Administración ocasional de bicarbonato sódico para
corregir la acidosis metabólica.
5. Empleo de medidas de soporte vital y de todas aque-
llas conducentes a tratar el factor desencadenante (infección,
traumatismo, infarto de miocardio...).
Complicaciones. En la evolución de la CAD pueden sur-
gir una serie de problemas, en relación directa con ésta o
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con determinados aspectos del tratamiento. Así destacan
el edema cerebral (frecuente en niños), la alcalosis hipo-
caliémica (tratamiento alcalinizante), acidosis hipercloré-
mica (exceso de aporte de cloro), acidosis láctica (hipoxia),
hipo o hipercaliemia, hipoglucemia, infecciones sobre-
añadidas (mucormicosis), insuficiencia renal aguda, trom-
boembolismo (aumento de la osmolaridad, hiperviscosidad
e hipercoagulabilidad), neumomediastino (hiperventila-
ción), distrés respiratorio, pancreatitis, dilatación gástrica
y otras.
Hipoglucemia18,21
Es sin lugar a duda la complicación metabólica aguda más
frecuente en la DM1, y está relacionada con el tratamiento
insulínico.
Se trata de un descenso de los niveles de glucosa plasmá-
tica que se acompaña de sintomatología clínica que cede tras
la administración de carbohidratos. Según la intensidad, la
hipoglucemia puede calificarse como leve (tratable por el
propio paciente) o grave (necesidad de tratamiento por otra
persona).
Factores condicionantes. Como factores condicionantes
de la hipoglucemia en sujetos sometidos a insulinoterapia
se han objetivado los siguientes: administración excesiva de
insulina o modificaciones de su farmacocinética por altera-
ciones de la absorción (profundidad de la inyección, aplica-
ción de masaje o realización de ejercicio en la zona de in-
yección), disminución de necesidades insulínicas y aumento
de su sensibilidad (“período de remisión” de la DM1,
menstruación, primer trimestre de embarazo, posparto o
diabetes pancreopriva), consumo de glucosa por vía no de-
pendiente de insulina (ejercicio físico), alteraciones de
aporte alimentario y de absorción de nutrientes (régimen
dietético inadecuado, distribución de comidas, vómitos,
diarreas, gastroparesia por neuropatía autonómica...), en-
docrinopatías acompañantes (Addison, hipotiroidismo, hi-
popituitarismo), administración de fármacos o drogas (al-
cohol, salicilatos).
Factores de riesgo. Otros factores de riesgo, en orden a la
aparición de hipoglucemias, lo constituyen el largo tiempo
de evolución de la diabetes, la pérdida de reserva insular pan-
creática, el estricto control metabólico (valores normales o
casi normales de HbA1c), el tratamiento insulínico intensi-
vo, la presencia de neuropatía autonómica y el antecedente
de frecuentes hipoglucemias previas.
Manifestaciones clínicas. Los síntomas generados por la
hipoglucemia pueden clasificarse en autonómicos (temblor,
sudor, ansiedad, hambre, taquicardia) y neuroglucopénicos
(disfunción cognitiva, alteración del comportamiento, falta
de atención y pérdida de concentración, déficits neurológi-
cos como visión borrosa, alteraciones sensitivas o motoras,
obnubilación, convulsiones y coma). Por lo general, se ad-
mite la existencia de determinados valores críticos en el des-
censo de la glucemia, a partir de los cuales aparecen de for-
ma sucesiva las manifestaciones autonómicas (menos de 60
mg/dl) y neuroglucopénicas, bien como disfunción cogniti-
34
02 ACTUALIZACION 971-980 27/9/04 15:59 Página 977
DIABETES MELLITUS TIPO 1. HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS
va (menos de 55 mg/dl) o como déficits neurológicos más o
menos evidentes (menos de 40 mg/dl). Es de reseñar cómo
diabéticos tipo 1 sometidos a un estricto control metabólico
(insulinoterapia intensiva), con antecedentes de hipogluce-
mias previas o que reciben tratamiento con bloqueadores
beta muestran la respuesta autonómica a la hipoglucemia
con valores más bajos a los habituales, próximos o inferiores
en ocasiones al umbral de la respuesta neuroglucopénica
normal. Asistiríamos en este caso a las denominadas “hipo-
glucemias inadvertidas” (incapacidad para percibirlas cons-
cientemente), en cuya génesis se han barajado diversos fac-
tores, tales como: disminución de respuesta hormonal
contrarreguladora (glucagón y adrenalina), disminución de
sensibilidad periférica de receptores adrenérgicos o falta de
respuesta del “glucostato” hipotalámico, encargado de acti-
var los mecanismos autonómicos frente a los descensos glu-
cémicos.
La hipoglucemia grave puede condicionar en alguna oca-
sión la muerte nocturna (dead in bed), si bien esta circunstan-
cia es a veces difícil de confirmar. En niños y adolescentes,
especialmente, puede favorecer la aparición de cuadros con-
vulsivos. Si estos cuadros se reiteran pueden llegar a condi-
cionar a largo plazo una “epilepsia secundaria” por afecta-
ción cerebral lesional. Asimismo la hipoglucemia grave
puede actuar en ocasiones como factor desencadenante de
episodios vasculares agudos (accidente cerebrovascular agu-
do, ángor, infarto agudo de miocardio).
Tratamiento. El tratamiento de la hipoglucemia leve va a
estar centrado en la toma oral de glucosa o carbohidratos de
absorción rápida. Ante situaciones de dificultad de deglución
y/o pérdida de conciencia se acudirá a la administración de
glucagón subcutáneo o intramuscular o bien a la administra-
ción de glucosa en infusión intravenosa.
Complicaciones crónicas
En relación con la duración y mal control de la diabetes va-
mos a asistir al desarrollo de las denominadas complicacio-
nes crónicas o metadiabéticas. Así, y como consecuencia de
la activación de determinadas vías bioquímicas (sorbitol, glu-
cación no enzimática de proteínas, proteína cinasa C, hexo-
samina, estrés oxidativo) van a surgir alteraciones micro y
macrovasculares que van a propiciar el desarrollo de nefro-
patía, retinopatía, neuropatía y complicaciones ateroscleróti-
cas que resumidamente enumeramos en la tabla 322,23. En
otro artículo de esta monografía se examinarán con deteni-
miento estas complicaciones crónicas.
Otras manifestaciones clínicas asociadas
a sistemas o aparatos
Independientemente de las afectaciones clínicas antes rese-
ñadas que tienen su raíz en lesiones microvasculares y/o ma-
crovasculares más o menos bien definidas, existen otros cua-
dros clínicos con participación de diferentes órganos o
sistemas23,24 (tabla 4).
35
TABLA 3
Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus tipo 1
Nefropatía diabética
Nefropatía diabética incipiente (microalbuminuria)
Nefropatía diabética establecida (proteinuria, hipertensión arterial, insuficiencia
renal)
Retinopatía diabética
Retinopatía diabética no proliferativa (background)
Maculopatía diabética
Retinopatía diabética preproliferativa
Retinopatía diabética proliferativa
Retinopatía diabética complicada (desprendimiento de retina, hemorragia vítrea,
rubeosis iris)
Neuropatía diabética
Somática
Polineuropatía diabética
Mononeuritis/multineuritis
Plexopatía (amiotrofia diabética)
Radiculopatía
Compresiva (síndrome del túnel carpiano)
Autonómica
Digestiva (dismotilidad esofágica y vesicular, gastroparesia, diarrea, estreñimiento,
incontinencia fecal)
Circulatoria (hipotensión ortostática, “infarto de miocardio indoloro”, intolerancia al
ejercicio físico, frecuencia cardíaca fija...)
Génito-urinaria (vejiga neurógena, disfunción eréctil, eyaculación retrógrada,
alteraciones de lubricación vaginal)
Piel (anhidrosis, hiperhidrosis)
Extremidades (edema, alteraciones vasomotoras)
Aterosclerosis
Cardiopatía isquémica (ángor, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca)
Aterosclerosis cerebral
Aterosclerosis periférica
Aterosclerosis renal (hipertensión vasculorrenal)
Formas peculiares de DM1
Vamos a considerar las características específicas de dos for-
mas clínicas como son la diabetes en la infancia y adolescen-
cia y la diabetes tipo LADA, que no son más que su mani-
festación en edades polares de la vida.
Diabetes en la infancia y adolescencia
La DM1 de comienzo infantojuvenil presenta determinadas
características diferenciales con respecto a aquella que se ma-
nifiestan en edad posterior.
Por lo que respecta a la cualificación etiológica de la dia-
betes en la infancia y adolescencia, hemos de recordar que en
este período vital además de la DM1 pueden existir otros ti-
pos de diabetes, como son la diabetes tipo MODY (5% en
niños diabéticos caucásicos), diabetes mitocondrial, diabetes
mellitus atípica (10% de niños diabéticos afroamericanos),
fibrosis quística del páncreas, diabetes neonatal transitoria,
diabetes neonatal permanente (mutación gen PDX-1) y dia-
betes mellitus tipo 225,26.
Dentro de estos tipos de diabetes merece reseñarse, por
su creciente auge en el mundo occidental, el desarrollo de la
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)
TABLA 4
Otras manifestaciones clínicas frecuentes en la diabetes mellitus tipo 1
Pie diabético
Factor vascular (aterosclerosis, microangiopatía...). Factor neurológico (pérdida de
sensibilidad, deformidad anatómica, anhidrosis, “perforante plantar”). Factor
infeccioso
Aparato digestivo
Parodontosis. Esteatosis hepática
Corazón
Cardiomiopatía
Riñón
Necrosis papilar renal. Insuficiencia renal aguda (contrastes iodados)
Ojo
Cataratas metabólicas
Aparato locomotor
Afectación no articular: queiroartropatía, Dupuytren, tenosinovitis, capsulitis
adhesiva del hombro, algodistrofia (síndrome hombro-mano), síndrome del túnel
carpiano, enfermedad de Peyronie
Afectación articular: neuroartropatía (artropatía de Charcot), osteoartrosis,
artropatías cristalinas (gota, pseudogota), artritis reumatoide
Afectación ósea: hiperostosis anquilosante, osteopenia/osteoporosis, osteólisis (pie)
Piel
Lesiones sugestivas de diabetes: necrobiosis lipoidica diabeticorum, dermopatía
diabética (shin spots). Eritema en extremidades inferiores y rubeosis facial,
telangiectasia periungueal, bullosis diabeticorum, rigidez cutánea, escleredema,
dermatosis perforante
Lesiones complicativas: infecciones bacterianas, candidiasis y dermatofitosis,
úlceras neuropáticas (extremidades inferiores), úlceras isquémicas
Lesiones en relación con tratamiento insulínico: alergias, lipodistrofias (hipertrófica,
atrófica)
Lesiones endocrino-metabólicas: vitíligo, xantoma eruptivo (hipertrigliceridemia)
Infecciones
Infecciones comunes (urinarias, respiratorias, partes blandas...)
Infecciones específicas (pielonefritis y colecistitis enfisematosa, fascitis
necrotizante, otitis maligna externa, mucormicosis rinocerebral...)
Impacto psicológico
Adaptación a la enfermedad, trastornos fóbicos (inyección), depresión, ansiedad,
trastornos del comportamiento alimentario (anorexia, bulimia), disfunción sexual, etc.
Gestación
Repercusión materna (abortos, hidramnios, hipertensión inducida por gestación,
preeclampsia...)
Repercusión fetal (macrosomía, hipoglucemia, síndrome de distrés respiratorio,
policitemia, ictericia, malformaciones congénitas...)
No se hace referencia a complicaciones antes referidas, relacionadas con la
microangiopatía, macroangiopatía o neuropatía.
DM2 condicionado por la presencia de obesidad. Este tipo
de DM2, que en determinadas etnias alcanza una incidencia
parecida a la genuina DM1, presenta las siguientes peculiari-
dades que la diferencian de la DM1: existencia de historia fa-
miliar de DM2, pertenencia a determinados grupos étnicos
(afroamericanos, hispanos, asiáticos), preferencia por sexo
femenino, asociación a obesidad, aparición en período pube-
ral, confirmación de niveles normales o elevados de insulina
y péptido C, existencia de signos ocasionales de resistencia
insulínica (ovario poliquístico, acantosis nigricans...), sin aso-
ciación a antígenos HL-A ni presencia de ICA y ausencia de
necesidad de tratamiento insulínico25,27.
Desde un punto de vista clínico, es de señalar la mayor
frecuencia de CAD diabética como primera manifestación de
la diabetes, si bien esta tendencia tiende a disminuir por me-
jor atención y educación sanitaria. Estos cuadros pueden ma-
978 Medicine 2004; 9(16): 971-980
nifestarse con la máscara de un “pseudoabdomen agudo” y
en la evolución terapéutica es más propicia la aparición de
edema cerebral.
La pubertad, al tiempo que incrementa las necesidades
insulínicas y puede contribuir a distorsionar el control de la
diabetes (“crisis” vital de tránsito de dependencia a indepen-
dencia paterna), constituye asimismo un factor condicionan-
te del desarrollo de complicaciones microangiopáticas. Por
otra parte, la diabetes infantojuvenil mal controlada se pue-
de acompañar de un retraso en el crecimiento.
La DM1 puede asociarse a otras patologías autoinmunes.
Así se ha detectado la presencia de anticuerpos antitiroides
positivos en un 20% de DM1, siendo menos frecuente el de-
sarrollo de hipotiroidismo (tiroiditis de Hashimoto)25. Igual-
mente puede asociarse a hipoadrenalismo primario, forman-
do parte a veces del síndrome de insuficiencia glandular
endocrina múltiple tipo II (tiroiditis, DM1, Addison), o bien
acompañarse de la presencia de enfermedad celíaca (4,6%-
8%). En relación con la existencia de tiroidopatía autoinmu-
ne es recomendable en toda DM1 infantojuvenil la práctica
de un despistaje cada uno o dos años, con determinación de
anticuerpos antitiroides y TSH plasmática. Con respecto a la
detección precoz de enfermedad celíaca, en ausencia de ma-
nifestaciones malabsortivas, no está definida la necesidad y
frecuencia de valoración de marcadores de la enfermedad
(anticuerpos antiglutaminasa y antiendomisiales)28.
Es de reseñar también la cada vez más frecuente conco-
mitancia de alteraciones del comportamiento alimentario en
jóvenes diabéticas (anorexia y/o bulimia nerviosa), lo que va
a incidir de manera negativa en el control metabólico de la
diabetes29.
Por último, y por la trascendencia personal y familiar que
comporta, es necesario hacer referencia al proceso de adap-
tación que el paciente tiene que sufrir ante el diagnóstico de
la diabetes y que suele comprender las siguientes fases suce-
sivas: asombro y rechazo de la enfermedad, desafío y agresi-
vidad, negociación, depresión con expectación y aceptación
activa o pseudoaceptación (resignación)30. Asimismo en la ta-
bla 5 queda plasmada la correspondencia entre las reacciones
de adaptación paterna y el comportamiento del adolescente
con motivo de la existencia de la diabetes.
Diabetes tipo LADA
Como ya se ha comentado, se trata de aquel tipo de diabetes
autoinmune que presenta un tiempo evolutivo más lento que
TABLA 5
Efecto de sentimientos o emociones paternas en el comportamiento de
los adolescentes diabéticos
Sentimiento paterno Comportamiento paterno Respuesta adolescente
Culpa Indulgencia Manipulación
Permisividad
Ansiedad Sobreprotección Rebelión
Amenaza Actitud pasivo-dependiente
Perfeccionismo Actitud obsesivo-compulsiva
Resentimiento Demanda Negación
36
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DIABETES MELLITUS TIPO 1. HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

la DM1 y que en un principio puede confundirse con una TABLA 6

Calendario de determinaciones analíticas y exploraciones a practicar
DM26. En el contexto de las diabetes del adulto su frecuen- en la DM1
cia oscila del 10% al 20%. Se presenta en sujetos no obesos
de edades comprendidas entre 35 y 60 años y con posible his- Perfil glucémico capilar 3 veces/semana o diario
toria familiar de DM1 1 o endocrinopatías autoinmunes. Se Perfil lipídico (colesterol total, Anual/trimestral si patológico
colesterol LDL, colesterol HDL,
detecta positividad de anticuerpos antiislotes pancreáticos triglicéridos)
(GADA65) e inicialmente existe una reserva pancreática con- Péptido C plasmático Opcional (incertidumbre en la cualificación
diagnóstica)
servada, pudiéndose controlar metabólicamente el paciente
Anticuerpos antiislotes pancreáticos Opcional (incertidumbre en la cualificación
con el uso de dieta y antidiabéticos orales. Posteriormente, diagnóstica)
pasados unos años, se comprueba un descenso progresivo de Anticuerpos antitiroides y TSH Conveniente (trienal)
los niveles plasmáticos de péptido C, con instauración de una HbA1c Trimestral
verdadera insulinodependencia que hará preciso el estableci- Tensión arterial Trimestral
miento de tratamiento insulínico. Microalbuminuria A partir de 5 años de diagnóstico
(anual/trimestral si patológico)
Desde un punto de vista patogénico, la evolución lenta
Creatinina plasmática A partir de 5 años de diagnóstico (anual)
del proceso destructivo autoinmune de la célula beta puede
Fondo de ojo A partir de 5 años de diagnóstico (anual)
estar basada en determinadas circunstancias: menor predis- Sistema nervioso (reflejos/sensib. A partir de 5 años de diagnóstico (anual)
posición genética que la genuina DM1, contribución de ge- vibratoria/monofilamento)
nes protectores de la destrucción de la célula beta y regene- Sistema nervioso autonómico A partir de 20 años de diagnóstico
(exp. cardiovascular) o ante microangiopatía grave
ración parcial de la misma, inducción de inmunotolerancia
Examen de pies y exploración vascular A partir de 20 años de diagnóstico (anual)
en el curso del proceso autoinmune y disminución cuantita- periférica o ante signos clínicos
tiva o cualitativa de los factores ambientales desencade- ECG A partir de 20 años de diagnóstico
o ante signos clínicos
nantes.

Líneas generales a seguir en el portante establecer un protocolo que contemple la periodi-

tratamiento y control del diabético cidad de las consultas a llevar a cabo y las determinaciones
analíticas y exploraciones a practicar (tabla 6).
tipo 1

Con respecto al tratamiento de la DM1, éste va a estar cen-

trado en los siguientes pilares: tratamiento dietético, insuli- Bibliografía
noterapia y educación diabetológica.
Dentro del tratamiento insulínico, y teniendo en cuenta • Importante •• Muy importante
la necesidad de alcanzar un estricto control metabólico de la
diabetes, es recomendable el establecimiento de pautas de ✔ Metaanálisis
dosis múltiples de insulina. Alternativamente se va impo- ✔ Ensayo clínico controlado
niendo la utilización progresiva de sistemas de infusión con- ✔ Epidemiología
tinua subcutánea de insulina (“bombas de insulina”), hasta
ahora frenada en parte por el coste de estos dispositivos.
No obstante, cualquier planteamiento terapéutico estará ✔
1. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes
mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28:
marcado por el fracaso si no se dispone de un equipo de en- 1039-57.
fermería encargado de la educación diabetológica del paciente. ✔
2. • Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Dia-
betes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis
Éste recibirá información sobre las características de su pro- and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997;20:
ceso, al tiempo que se le debe enseñar a elaborar la dieta, a 1183-97.

administrarse la insulina y a verificar el control sanguíneo de ✔

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la glucosa. ce, 2003; p. 3.1-3.17.

El diabético tipo 1 deberá ser tratado por el especialista ✔

de Endocrinología en consulta ambulatoria, bien en los cen-
tros de Especialidades o a nivel de las Policlínicas de los
correspondientes Servicios de Endocrinología de cada Hos-
pital. Un objetivo a conseguir es el poder disponer de Uni-
dades de Diabetes a nivel hospitalario, las cuales tutelarían el
seguimiento de los pacientes, propiciarían la mejora del tra-
tamiento de la diabetes (colocación de “sensores glucémi-
cos”, instauración de “bombas de insulina”...) y se encarga-
rían de potenciar el desarrollo de la investigación diabetoló-
gica.
En cuanto al seguimiento del diabético tipo 1, una vez
que es diagnosticado y comenzado a tratar su proceso, es im-
4. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of dia-
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