LIPOPROTEINAS – FUNCIONES

Las lipoproteínas son macromoléculas que estructuralmente están formadas por una parte
lipídica y una proteica, cuya función es empaquetar los lípidos insolubles en el plasma
proveniente de los alimentos (exógenos) y los sintetizados por nuestro organismo
(endógenos), que son tranportarlos desde el intestino y el hígado a los tejidos periféricos y
viceverso; devolviendo el colesterol al hígado para su eliminación del organismo en forma
de ácidos biliares.

 QUILOMICRONES

Transportan los lípidos obtenidos de la dieta

hacia el hígado.

Los TAG localizados en el núcleo de los Qm

circulantes serán hidrolizados por la LPL1 que se
localiza en las paredes del endotelio capilar
unida por cadenas de heparánsulfato. Para que
esto suceda es necesaria la presencia de
heparina que libera a la LPL1 de su anclaje al
endotelio dejándola libre, para que pueda unirse
luego al Qm a través de la Apo-CII que actúa
como cofactor de la misma; finalmente la insulina
entra en acción estimulando a la enzima.

Por la hidrólisis de los TAG se liberan AGs y Glicerol. Los AGs pueden tener 2 destinos:

1) Ser captados por los tejidos: para almacenarse o utilizarse como fuente de
energía.
2) Recircular unidos a la albúmina.

Como resultado de esta lipólisis los Qm disminuyen de tamaño, aumentando la proporción

relativa de colesterol, produciéndose un intercambio intraplasmático de lípidos neutros
pero de mínima cuantía mediado por las proteínas de transferencia CETP (colesterol ester
transfer protein) y PLTP (phospholip transfer protein).
La CETP lleva moléculas de TAG de las partículas ricas en TAG (PRTG), en este caso del
Q (las otras PRTG son VLDL e IDL) hacia las HDL (ricas en colesterol) y trayéndoles a
cambio una molécula de colesterol esterificado.

Por otro lado se realiza transferencia de fosfolípidos por medio de la acción de PLTP
desde el Q a las HDL.

Además el Q pierde
Apo-C que regresa así a
las HDL, formándose los
Q remanentes (Qr). Este
proceso tiene por objeto
enriquecer levemente las
HDL en TAG
permitiendo que por la
acción de LPL2 se
produzca un remodelado
de las HDL.

Estos Qr ricos ahora en

ésteres de colesterol
tienen Apo-B48 y Apo-E,
siendo esta última
ligando de un receptor
específico localizado en
la membrana de los hepatocitos que al unirse el Qr éste es endocitado, produciéndose su
depuración. Una vez dentro de la célula hepática el Qr es fagocitado por los lisosomas y
por acción de sus enzimas sus componentes son disociados, los que pueden reutilizarse
para:

• Los aminoácidos para la formación de nuevas apoproteínas.

• El colesterol esterificado es hidrolizado dando colesterol libre que puede
excretarse por la bilis o incorporarse a la estructura de nuevas lipoproteínas.
Los Q intactos son el único tipo de lipoproteínas que no puede ser aterogénica ya que por
su enorme tamaño no pueden infiltrar en el espacio subendotelial (sitio donde se inicia y
progresa el ateroma).

 VLDL

Encargados de transportar el colesterol del hígado a los tejidos periféricos y depositarlos,

por ejemplo las paredes arteriales, debido a esto tienen un rol significativo en la
enfermedad arteriosclerótica.

Interaccionan con la LPL1 en la superficie del endotelio capilar. Esta enzima hidroliza los
TAG (en presencia de la tríada de activación) produciendo los remanentes de VLDL
(VLDLr) que se dirigen al hígado para su catabolismo.

Como en el caso de los Q, a medida que va actuando la enzima se pierden algunos

lípidos y apoproteínas que son transferidos a las HDL por medio de las CETP y PLTP. Al
igual que en el metabolismo de los Qr, las VLDLr conservan la Apo-E.

Las VLDLr pueden proseguir por 2 caminos:

1) Ser endocitados por las células hepáticas tras unirse a los receptores específicos
por medio de la Apo-E, con la posterior degradación de sus componentes.
 2) Permanecer en el plasma continuándose su catabolismo por acciones sucesivas
de las LPL1, perdiendo más TAG y todo su contenido de Apo-C, dando como
resultado a las IDL.

 IDL

Estas lipoproteínas se forman en el plasma por acción de la LPL1 sobre las VLDL como
se explicó anteriormente, cuando se llega a perder toda la Apo-C. Sobre estas IDL actúa
la LPL2 sobre el resto de los TAG y también sobre algunos FL. La LPL2 o LH no precisa
de Apo-CII como cofactor.

El resultado de esta reacción enzimática es la formación de la LDL o b-lipoproteína, de

menor tamaño que la VLDL, con alto contenido en colesterol y bajo en TAG, y con un
contenido apoproteico casi exclusivo en Apo-B100.

Mientras la VLDL se cataboliza en pocas horas la LDL lo hace lentamente a lo largo de 1

o 2 días.
  LDL

Transporta el colesterol de la dieta hacia los tejidos extrahepáticos, esta relacionado con
el desarrollo de arteroesclerosis, por esto se le llama “colesterol malo”.

Ésta se encarga de acarrear el colesterol a los tejidos periféricos donde es requerido, para
ello es reconocida por diversas células del organismo por medio de receptores específicos
que permiten regular el equilibrio intracelular del colesterol.

Los estudios realizados por Goldstein y Brown en cultivos de fibroblástos humanos, nos
permitieron conocer la degradación de la LDL y explicar el defecto de la
hipercolesterolemia familiar. Estos investigadores comprobaron que el catabolismo de la
LDL es mediado por receptores de membrana sensibles a la Apo-B. Estos receptores
extrahepáticos se ligan a la LDL por intermedio de las Apo-B pero también son aptos para
unirse a la Apo-E; es por eso que se los denomina receptores B/E (receptores duales).
Una prueba de ello es la capacidad de unión a estos receptores de la fracción de HDL rica
en Apo-E.

Después de unirse al receptor, la LDL es internalizada, incorporándose a la célula por

endocitosis. La vesícula endocítica es atacada por las enzimas hidrolíticas de los
lisosomas. El componente proteico es degradado a aminoácidos y los ésteres de
colesterol son hidrolizados por una lipasa ácida, la Colesterol Ester Hidrolosa que actúa a
pH 4, generando colesterol libre.

Este colesterol libre es utilizado para la síntesis de membranas celulares, pero

principalmente tiene tres funciones reguladoras:

1) Inhibe la Ez 3-hidroxi-3metil-Glutaril-CoA-Reductasa, que es la enzima clave en la

síntesis del colesterol.
2) Activa a la Ez Acil-CoA-Aciltransferasa (ACAT) que reesterifica el colesterol para
su almacenamiento en forma de ésteres de colesterol.
3) Inhibe la síntesis de más receptores para la LDL, frenando así la toma de más
LDL.

Estas acciones reguladoras previenen la sobrecarga de colesterol en las células.

Para ser liberado de la célula el colesterol esterificado es hidrolizado por una colesterol
éster hidrolasa que actúa a pH 7.
El hallazgo de procesos de degradación de la LDL, dependiente de receptores, fue la
base para el estudio de la degradación de esta lipoproteína en la hipercolesterolemia
familiar. Los cultivos de células provenientes de pacientes heterocigotas, demostraron
tener la mitad del número de receptores normales, en cambio en las células de sujetos
homocigotas no se detectaba ninguna actividad de receptores para la LDL. Los elevados
niveles de LDL en estos casos llevan a una ateroesclerosis precoz.

En los últimos años cobró mucha importancia el camino “scavenger” o vía alternativa de
degradación de LDL, por la cual la lipoproteína es tomada por los macrófagos por medio
de receptores diferentes; no específicos B/E.

Estos macrófagos toman la LDL, la digieren y aproximadamente la mitad del colesterol

que contenían queda depositado en el espacio citoplasmático apreciándose en el
microscopio electrónico como células espumosas. Este camino constituye el 15 % de la
degradación de las LDL, siendo la vía predominante en el caso de la hipercolesterolemia
familiar homocigota.
  HDL

Se encargan de transportar el exceso de colesterol de la sangre y de los tejidos al hígado

(transporte inverso del colesterol) y facilitar su eliminación, a través de su procesamiento
en sales biliares; por lo tanto es la encargada de regular su proporción. De ahí su nombre
de “colesterol bueno”. También se encarga de constituir el reservorio de Apo-C y Apo-E,
necesarias en el metabolismo de las PRTG.

En el plasma, sobre las HDLn actúa la LCAT. Esta enzima para poder actuar, se incorpora
a una fracción de las HDL y en presencia de Apo-AI como cofactor, esterifica el colesterol
libre de la superficie de la lipoproteína y el proveniente de las células de los tejidos. Este
colesterol esterificado se ubica en el centro de la partícula convirtiendo su forma discoidal
o naciente en esférica o madura representado por las HDL2 (más grandes, menos densas
y ricas en colesterol esterificado).

El colesterol recién esterificado es distribuido hacia las PRTG y recibiendo a cambio TAG,
todo esto es mediado por la CETP, este proceso tiene por objeto enriquecer levemente a
las HDL en TAG permitiendo así la acción de la LH (que ataca los TAG del interior de las
HDL) se produce el remodelado de las HDL; las HDL2 se transforman en HDL3.

Las HDL3, por su tamaño más pequeño, son más aptas para atravesar la pared de los
capilares sanguíneos y volver a captar el colesterol excedente desde los tejidos
periféricos que nuevamente por acción de la LCAT se forma colesterol esterificado que se
 localizará en el
centro de la
partícula y
formándose
nuevamente la
HDL2.

De este proceso
dinámico resulta
un continuo
intercambio de
colesterol, desde
las HDL a las
PRTG,
promoviendo el desplazamiento de ese colesterol al hígado para que pueda hidrolizarse y
excretarse como ácidos biliares o incorporarse a otras lipoproteínas hepáticas. De esto se
deduce el rol antiaterogénico de las HDL.

Por último, no puede dejar de mencionar otra fracción de HDL solo contiene Apo-E o
HDLc. Se origina inducida por dietas ricas en colesterol. Esta HDLc tiene como función
redistribuir el colesterol a los tejidos periféricos que posean receptores B/E o llevar el
colesterol directamente al hígado para su excreción.
*) Lipoproteína (a) o Lp (a)

La Lp(a) pese a tener Apo-B100 no es captada por los receptores específicos para LDL.
La independencia metabólica de la LDL y la Lp(a) se pone de manifiesto en que los
inhibidores de la enzima clave de la biosíntesis del colesterol la 3 Hidroxi-3Metil-Glutaril-
CoA-Reductasa disminuye la concentración de LDL pero no actúa a nivel de la Lp(a).

La Lp(a) tendría actividad aterogénica y trombogénica por su particular estructura similar a

la LDL y por la glucoproteína de la familia del fibrinógeno.

La Lp(a) al no ser captada por los receptores de LDL son metabolizados por los
macrófagos es decir por la vía “scavenger” y se transforma en células espumosas, camino
que lleva a la placa de ateroma.

Otra posibilidad es que la Lp(a) atraviese el endotelio de los capilares concentrándose en

la capa íntima, para formar complejos con algunos componentes de la matriz como
proteoglicanos, glucasaminoglicanos, colágeno y también con la fibrina contribuyendo a la
formación de la placa de ateroma

TRANSPORTE DE LIPIDOS

 TRANSPORTE EXÓGENO: Transporte de los lípidos de la dieta

Las células de la mucosa del intestino delgado reabsorben los ácidos grasos
proporcionados por la alimentación y los empaquetan tras la resíntesis de
triacilglicéridos en los quilomicrones. También el colesterol de la alimentación se
reabsorbe y alcanza los quilomicrones como éster de colesterol. Con ello los
triacilglicéridos y los ésteres de colesterol forman un núcleo hidrofóbico, que está
envuelto por la apoproteína B-48; la apoproteína E estabiliza esta estructura. B-
48 expone su parte hidrofóbica a la superficie, de modo que la lipoproteína sea
“soluble” en el medio acuoso de la linfa y del plasma sanguíneo. Otra apoproteína,
C-II, dirige los quilomicrones hacia las lipoproteínas lipasas, que por ejemplo se
anclan al tejido muscular sobre el lado luminal de las células endoteliales
capilares. Estas lipasas hidrolizan los triacilglicéridos de la partícula y entonces los
ácidos grasos libres generados son tomados y utilizados por los tejidos. Atrpas
quedab los quilomicrones remanentes (resto), que son ricos en ésteres de
colesterol y son capturados por las células hepáticas mediante receptores
específicos de B-48.
 Descarga de un quilomicrón
en una célula endotelial
capilar. En la superficie de la
célula están las lipoproteínas
lipasas ancladas por cadenas
de proteoglicanos. Los
quilomicrones se unen vía
apoproteína C-II y activan las
lipasas, que entonces
hidrolizan los triacilglicéridos
de los quilomicrones (no se
muestra: apolipoproteína E)

 TRANSPORTE DE LOS LÍPIDOS ENDÓGENOS : Las LDL se internalizan por

endocitosis mediada por un receptor.
Nos referimos precisamente al s i s tema de transporte de lípidos desde el hígado
los tejidos periféricos.
En el hepatocito a los ácidos grasos que no siguen la vía oxidativa para la
producción de energía o cuerpos cetónicos son esterificados formando TAG y
esteres de colesterilo de las VLDL, una vez en el torrente circulatorio son objeto de
intercambios metabólicos, mediante los cuales ceden Apo E a las HDL e
interaccionan con la LPL, el resultado una partícula mas pequeña la IDL
(LIPOPROTEÍNA DE DENSIDAD INTERMEDIA).
La disminución del núcleo o core de la partícula produce la perdida de ciertos
componentes de su zona superficial, fosfolípidos, colesterol, Apoproteínas, lo que
va a dar origen a las HDL.
Las IDL en su partícula contienen Apo B100 y Apo E de esta manera pueden ser
aclaradas del plasma e internalizadas por el hepatocito por medio de un receptor
específico llamado el receptor de LDL que reconoce la Apo E.
Además de ser internalizadas pueden quedar circulando en el plasma y dar origen
a las LDL; la enzima encargada de dicha transformación es a Lipasa Hepática de
la que se conoce poco
acerca de su mecanismo.
Dichas IDL pierden
triglicéridos y
prácticamente toda la Apo
E quedando una molécula
muy rica en esteres de
colesterol y contienen una
única molécula de Apo
B100 que es la LDL.
Ya se mencionó la
proveniencia de las IDL.
Pueden ser secretadas
directamente por el
hígado y la regulación de
su síntesis es muy
compleja e intervienen
factores ambientales,
dietéticos y genéticos.
El contenido de esteres
de colesterol de las LDL
es superior a las VLDL e
IDL, ello significa que este
contenido aumentado es
debido a lípidos transferidos desde la HDL mediante una enzima PTEC (proteína
de transferencia de esteres de colesterol).La función básica de las LDL es
transportar colesterol a los tejidos periféricos y también al hígado donde son
catabolizados.
El receptor específico de LDL es una glicoproteína que se encuentra en la
superficie de casi todas las células de nuestro organismo; por su región N terminal
se une a la Apoproteìna B100 en el caso de la LDL y por la Apo E en la IDL.
REGULACIÓN DE LOS DEPOSITOS DE COLESTEROL EN EL ORGANISMO

El factor más importante para el desarrollo de aterosclerosis es una concentración

elevada de colesterol en plasma en forma de LDL. La concentración de éstas
lipoproteínas aumenta en relación con la ingesta de grasas saturadas y, en menor
proporción, con la ingesta de grasas insaturadas

Las LDL, junto con las IDL y VLDL, transportan colesterol a los lugares de depósito en los
tejidos, actuando como un sistema integrado. De ellas sólo las VLDL se originan en el
hígado y contienen básicamente triglicéridos, pero a medida que circulan en plasma los
liberon en los tejidos periféricos (especialmente en el tejido adiposo) para su
almacenamiento o consumo energético, bajo la acción de la lipoproteína lipasa. Tras la
liberación de los triglicéridos su densidad aumenta, transformándose en IDL. Al menos la
mitad de las IDL son captadas por el hígado (receptores apo-𝛽-100). Las que permanecen
en sangre continúan perdiendo triglicéridos, aumentando su densidad y la concentración
de colesterol y fosfolípidos para convertirse en LDL.

La composición mayoritaria de las LDL es colesterol esterificado, fosfolípidos y colesterol

libre; además contienen apo-𝛽-100 para su reconocimiento por receptores presentes en
las membranas de la mayoría de las células del organismo. La captación y el metabolismo
de las LDL en los tejidos no sólo produce su degradación, sino también el aporte de
colesterol necesario para la síntesis y renovación de la membrana celular. Sin embargo,
cuando la velocidad de producción de colesterol libre por este proceso supera la velocidad
de utilización, su concentración en el citoplasma. Se produce en estos casos la
esterificación y almacenamiento para otros destinos. Además, dentro de la célula existen
dos mecanismos reguladores para evitar la síntesis de nuevo colesterol y la entrada de
más LDL, que actúan en estas situaciones conforme ya se ha descrito.

Por su parte el hígado capta LDL, como cualquier otra célula del organismo, además de
las IDL, con lo que se elevan los niveles de colesterol en el hepatocito. El exceso de
colesterol intracelular inhibe el sistema enzimático para la síntesis de nuevo colesterol.
Éste es el mecanismo hepático que funciona cuando e nivel periférico no se consume
colesterol.

El papel de las HDL se conoce bastante menos. Su síntesis ocurre en el hígado y en

menor proporción en el intestino durante la absorción intestinal de las grasas. Contienen
apo-A-I y II y no contienen apo-B, lo que las diferencia respecto a las LDL. Son
reconocidas pro receptores distintos y el mecanismo de acción también es diferente.
Recogen colesterol y apoproteínas de las lipoproteínas degradadas y de los teji8dos,
además de intercambiar colesterol esterificado con las VLDL y quilomicrones durante su
metabolismo. Las HDL incorporan la mayor parte del colesterol, probablemente desde las
membranas de muchos tejidos y paredes arteriales, esterificándolo por la LCAT. Este
transporte inverso de colesterol desde los tejidos hasta al hígado, al contrario del que
realizan las LDL, le confiere su carácter de lipoproteínas antiaterogénica. La relación
HDL/LDL es por tanto un indicador importante de riesgo aterogénico.

Transporte de lipoproteínas
en el organismo humano. Las
partículas IDL son
intermedias entre VLDL y
LDL. Los procesos de la
conversión de unas
lipoproteínas en otras todavía
no se conocen en sus
detalles moleculares.

¿Cómo pueden las LDL llevar su mercancía lipídica a las células diana? Un receptor de
LDL específico, expuesto sobre la superficie celular, reconoce la apoproteína B-100 y se
une entonces a la partícula LDL. Los receptores cargados con LDL se asocian y forman
con la clatrina, una proteína estructural intracelular, las denominadas depresiones
recubiertas (coated pits). Posteriormente se producen las invaginaciones de las
depresiones recubiertas, que con una envoltura de clatrina forman las vesículas
endocitosis de la membrana. En el interior celular, estas vesículas se fusionan
hidrolíticas: las proteasas que degradan las apoproteínas a aminoácidos libres, las
fosfolipasas que hidrolizan los fosfoglicéridos, y las lipasas que degradan los ésteres de
colesterol libre y ácidos grasos. Desde los lisosomas las vesículas “brotan” con los
receptores LDL no cargados, que se retransportan de nuevo a la superficie de la
membrana con las aplicaciones renovadas. El tiempo de circulación para un receptor es
de unos 10 minutos; en este proceso probablemente participa su dominio a EGFP. Un
receptor recorre unos 150 ciclos de endocitosis antes de ser degradado él mismo.

Esquema de un receptor de
LDL. La proteína formada
modularmente ilustra el
principio de redistribución de
exones, es decir, los
rearreglos genéticos de los
dominios ya existentes sobre
una proteína compleja
generando nuevas cualidades
funcionales. EGFP: epidermal
growth factor precursor.

Una vez producida la unión entre la LDL y el receptor este complejo se internaliza
formando un endosoma que se fusiona al lisosoma,y las enzimas que contiene
disgregaran e hidrolizaran los distintos componentes de la LDL . El colesterol liberado
ejerce una serie de autorregulaciones:

1) Suprime la síntesis de receptores de LDL

2) Inhibe la HMGCoa (Hidroxi-Metil-Glutaril Co) enzima limitante en la síntesis
de colesterol.
 3) Activa la L.CAT enzima que estimula la esterificación de colesterol y su
posterior acumulación.

La expresión de este receptor es fundamental para madurar la concentración de LDL y de

colesterol circulante. Factores dietéticos, endocrinológicos, farmacológicos y genéticos
pueden modificar la expresión y la actividad del receptor. Disminuyen su actividad las
dietas ricas en grasa y ácidos grasos saturados, el hipotiroidismo, los gestàgenos, y los
efectos genéticos. Disminuyen su actividad las dietas ricas en ácidos grasos insaturados,
la tiroxina, los estrógenos, y ciertosfármacos.

Por ultimo nos vamos a referir al transporte de las HDL o lipoproteína de alta densidad
que algunos autores lo consideran transporte centrípeto de colesterol.

Las HDL son sintetizadas y secretadas tanto en el hígado como en el intestino. La

principal función de las HDL es la de actuar como reservorio de Apoproteinas C y E que
son requeridas en el metabolismo de los quilomicrones y las VLDL.

Las HDL nacientes que normalmente no se encuentran en el plasma debido a que

interactúan con una enzima la L.CAT que esterifica el colesterol y las convierte en
moléculas esféricas ,estas partículas circulantes se denominan HDL 3 las cuales con la
incorporación de mas esteres de colesterol se convierten en HDL 2 a su vez estas
partículas transfieren esteres de colesterol a otras partículas lipoproteicos a través de la
enzima PTEC y a cambio reciben triglicéridos desde las VLDL e incluso los quilomicrones.
La Lipasa Hepática hidroliza los triglicéridos e incrementan la densidad de las partículas
reconvirtiendo HDL 2 en HDL 3.

De esta manera el efecto neto del ciclo es acelerar la eliminación de triglicéridos del
plasma y regular la proporción entre colesterol libre y esterificado. Las HDL 3 son buenos
aceptores de colesterol celular, se ha postulado que dicha interacción se realizaría a
través de un receptor cuyo ligando seria la Apo A1.

Para finalizar quisiéramos destacar el papel importantísimo que cumple esta lipoproteína
debido a que múltiples estudios epidemiológicos han demostrado la relación inversa entre
las concentraciones de colesterol vehiculizado por la HDL, especialmente la HDL 2 y la
predisposición a padecer estenosis coronaria.