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112.427
Algunos estudios han demostrado, no obstante, rosincinasa. Se han descrito mutaciones en el FGFR1
que las mutaciones en el gen KAL-1 no tienen un pa- que dan tanto un exceso, en casos de cranosinostosis,
pel relevante en el síndrome de Kallmann: Oliveira et como un defecto de función, como en el caso del sín-
al9 valoraron las mutaciones en el gen KAL-1 en un drome de Kallmann por mutación del gen KAL-2.
grupo de pacientes con hipogonadismo hipogona- Podría pues deducirse que en la correcta formación
dotropo (59 con síndrome de Kallmann y 42 con de los bulbos olfatorios y migración de las neuronas
hipogonadismo aislado sin anosmia). Como era pre- productoras de hormona liberadora de gonadotro-
visible, los pacientes con hipogonadismo hipogona- pinas intervienen el FGFR1 y la anosmina-1, con la
dotrópico aislado no mostraron mutaciones, lo que estrecha colaboración del heparansulfato que permite
indica un mecanismo etiopatológico distinto, pero, tanto la dimerización del FGFR1 como la función de
sorprendentemente, tan sólo un 12% del subgrupo de la anosmina-1. Siguiendo con esta teoría, estudios
pacientes con síndrome de Kallmann presentó muta- recientes13 definen la patogenia del síndrome de
ciones en la secuencia del gen KAL-1, el 14% de los Kallmann como una insuficiencia en la señal de los
casos familiares y el 11% de los esporádicos. Esto factores de crecimiento del fibroblasto durante la
indicaba que había, como mínimo, un segundo gen morfogénesis de los bulbos olfatorios. La anosmina-
implicado en la patogenia del síndrome de Kall- 1, como ya apuntaba Hu et al1, tendría una función
mann, tanto de casos esporádicos como familiares. A de potenciación o modulación de la señal de los
pesar de ello, este mismo estudio ratificó la gran im- FGF, los cuales actuarían sobre sus receptores espe-
portancia de la anosmina-1 en la migración neuronal, cíficos, FGFR1, para modular el crecimiento axonal
ya que los pacientes con mutaciones del gen KAL-1 y la migración celular, permitiendo la correcta mor-
mostraban una secreción de lutropina (LH) totalmen- fogénesis del bulbo y la posterior migración de neu-
te apulsátil, lo que refleja un déficit total en la migra- ronas productoras de hormona liberadora de gonado-
ción de las neuronas productoras de hormona libera- tropinas. Además sostienen que para la modulación
dora de gonadotropinas al hipotálamo; en cambio, en de esta señal también sería importante la cantidad to-
los casos en que el defecto parecía exclusivamente tal de anosmina-1, la cual sería superior en mujeres
autosómico se podía observar elevaciones de LH ya que el gen KAL-1 se escapa parcialmente de la
muy débiles, lo que indicaba la presencia de alguna inactivación del cromosoma X. Esto podría explicar
célula productora de hormona liberadora de gonado- la mayor incidencia de la enfermedad en los varones,
tropinas en el hipotálamo. Esto significaría que la que al tener menos cantidad de anosmina-1 serían
anosmina-1, además de favorecer la correcta forma- más vulnerables a cualquier alteración en otra parte
ción de los bulbos, tendría también un papel impor- del ciclo. Los mismos autores pudieron observar, en
tante en la migración de las células productoras de un feto de 19 semanas con deleción en el gen KAL-1,
hormona liberadora de gonadotropinas al hipotála- que las neuronas productoras de hormona liberadora
mo. Posteriormente, Cariboni et al10 corroboraron de gonadotropinas se acumulaban extracerebralmen-
que, en condiciones adecuadas y especialmente con te y que la falta de morfogénesis del bulbo podría ex-
heparansulfato, la anosmina-1 tenía una acción qui- plicarse por la falta de un contacto estable entre las
miotáctica específica para las neuronas productoras neuronas olfatorias y el telencéfalo durante la sexta
de hormona liberadora de gonadotropinas, probable- semana de vida fetal. En condiciones normales el
mente mediante su dominio similar a moléculas de contacto adecuado de las neuronas causa una dife-
adhesión celular. Otro estudio11 también ha apuntado renciación neuroblástica a nivel del telencéfalo y una
la poca importancia de las mutaciones en el gen disminución local de la proliferación celular, en la
KAL-1, en el caso de mujeres sin antecedentes fami- zona periaxonal de la neurona olfatoria, que favorece
liares; en estos casos se considera que la etiología una buena formación de los bulbos olfatorios y per-
radica en mutaciones no conocidas de genes autosó- mite de esta forma un contacto definitivo entre las
micos. Finalmente, en el año 2003, Dode et al12 des- neuronas olfatorias y mitrales.
cribieron el gen y la correspondiente proteína impli- Finalmente, la complejidad de la transmisión gené-
cados en la transmisión autosómica dominante del tica, con la observación de casos autosómicos recesi-
síndrome de Kallmann. A este gen se le dio el nom- vos y de penetrancia variable, no permite descartar la
bre de KAL-2 o gen FGFR1 (OMIM:147950), se en- presencia de un tercer gen implicado en el síndrome
cuentra en el cromosoma 8p11.2-p12, y codifica la de Kallmann o hipotético KAL-3.
proteína que forma el receptor número 1 del factor
de crecimiento de los fibroblastos o FGFR1. Los fac-
tores de crecimiento de los fibroblastos (FGF) están ETIOPATOGENIA
implicados en gran parte de los procesos de forma- DE LAS MANIFESTACIONES ASOCIADAS
ción y crecimiento de los tejidos y órganos. Para la AL SÍNDROME DE KALLMANN
correcta estimulación de sus receptores, entre ellos el
FGFR1, son necesarios los proteoglucanos heparan- Las bases en el diagnóstico del síndrome son el hi-
sulfato; éstos producen una dimerización del recep- pogonadismo hipogonadotropo y la anosmia/hipos-
tor, lo activan y originan la activación celular vía ti- mia. Sin embargo, a lo largo del estudio de la enfer-
medad se ha observado que los pacientes pueden tener TABLA 1. Enfermedades asociadas en el síndrome de
otras manifestaciones asociadas (tabla 1). Kallmann
Por un lado está el ya comentado síndrome de los Sincinesia bimanual
genes contiguos, en el que hay una amplia deleción Agenesia renal (unilateral)
Agenesia dental múltiple
que, además de la zona del gen que causa el síndrome Defectos en la atención espacial
de Kallmann, afecta a otra parte contigua, que incluye Paraplejía espástica
al gen de la ictiosis ligada al X. Generalmente, sin Coloboma de iris
embargo, la enfermedad asociada no se debe a una de- Pies cavos
Ataxia cerebelosa
leción contigua sino que, probablemente, se debe a la Labio leporino
misma alteración genómica que afecta a tejido neuro- Paladar hendido
nal y no neuronal. Alteraciones metacarpianas
Criptorquidia
Se han relacionado los distintos síntomas asociados
en función del tipo de herencia del síndrome de Kall-
mann: ligado al cromosoma X, autosómico dominante
haces corticospinales, que sería una alteración más es-
o autosómico recesivo. En el caso del síndrome de
pecífica de los pacientes con sincinesia17. Se podría
Kallmann ligado al cromosoma X, algunos autores14
por tanto deducir que son alteraciones del sistema ner-
consideran que la presencia de sincinesia bimanual o
vioso central debidas probablemente a la disfunción
de agenesia renal unilateral son patognomónicos del
de los FGF. Como la sincinesia se considera patogno-
cuadro. Si bien algunos autores han descrito algún
mónica de la forma ligada al X, se podría también de-
caso de mutación en el gen KAL-2 en pacientes con
ducir que la anosmina-1, presente en distintas zonas
sincinesia bimanual12, la prevalencia sería mucho ma-
del sistema nervioso central durante su desarrollo4,
yor en las formas ligadas al cromosoma X, con un
tendría un papel fundamental en la correcta formación
porcentaje estimado15 del 80% en el caso de la sinci-
del cuerpo calloso y de los haces corticospinales.
nesia y de un 35% en el de la agenesia renal. Dado
Las alteraciones en la línea media, como el paladar
que el síndrome de Kallmann ligado al X se debe fun-
hendido o el labio leporino, siempre se han relaciona-
damentalmente a una mutación de la anosmina-1, se
do con las formas de síndrome de Kallmann ligadas a
podría deducir que en órganos como el riñón la anos-
genes autosómicos. Una vez conocido el gen causante
mina-1 es un componente importante pero no esencial
de la forma autosómica dominante de la enfermedad,
para su desarrollo, y seguramente tendría que haber
varios estudios12,18 han tratado de relacionar las muta-
alguna otra alteración que explique que sólo el 35% se
ciones del gen KAL-2 con los síndromes asociados. Se
encuentra afectado. De hecho, ya se ha demostrado la
vio que los pacientes que presentaban paladar hendi-
presencia de anosmina-1 en las células renales durante
do, labio leporino, sincinesia bimanual, agenesia den-
el desarrollo e incluso de algunos de los factores aso-
tal múltiple, coloboma de iris, alteraciones del cartíla-
ciados a su funcionamiento, como el factor activador
go nasal o fusión de metacarpianos tenían distintas
del plasminógeno de tipo urocinasa8. En otros estudios
alteraciones en el gen KAL-2; en cambio, los pacientes
se ha intentado encontrar una correspondencia entre la
con mutación del gen KAL-1 solamente presentaban
mutación del gen KAL-1 y las malformaciones
sincinesia bimanual y/o agenesia renal unilateral.
renales16; por un lado se observó una mayor prevalen-
cia en los afectados de síndrome de Kallmann de mal-
rotación renal e hidronefrosis, no descritas anterior- RESUMEN
mente. También se vio que algunos individuos
diagnosticados de la forma ligada al cromosoma X no Está demostrado que el síndrome de Kallmann es
presentaban mutaciones del gen KAL-1. Finalmente, una enfermedad congénita, debida a una alteración en
no todos los que presentaban mutaciones del KAL te- el crecimiento y migración de las células embrionarias
nían alteraciones renales. Según los autores, si bien no de la placoda olfatoria, origen de las neuronas produc-
podía descartarse que hubiera un segundo gen impli- toras de hormona liberadora de gonadotropinas y olfa-
cado, una posible explicación sería que estos pacientes torias. Para que todo el proceso se dé correctamente
tuviesen una mutación en las regiones promotoras del ha de intervenir un complejo molecular que acabará
gen, en lugar de tener afectada directamente la se- estimulando unos factores de crecimiento de fibro-
cuencia del KAL-1. En cambio, dado que las alteracio- blastos o FGF; la activación de su receptor específico
nes renales se consideran patognomónicas de la forma FGFR iniciará una cadena de reacciones intracelulares
ligada al X, no es probable que genes autosómicos dependientes de tirosincinasa, que producirá una ac-
como el KAL-2 tengan una gran importancia en su pa- ción de estimulación celular. En este complejo destaca
togénesis. la anosmina-1, una proteína con dominios similares a
La sincinesia bimanual, o movimientos anómalos de la fibronectina y a las proteasas que, en presencia en
una extremidad que copian el movimiento voluntario el medio de heparansulfato y de factor activador del
de la contralateral, se debería a una hipertrofia del plasminógeno de tipo urocinasa, permite la lisis de la
cuerpo calloso, seguramente con alteración de las fi- matriz extracelular, la estimulación de los factores de
bras inhibitorias, y también a una hipertrofia de los crecimiento y una acción quimiotáctica específica so-
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