C a p í t u l o 6
Neurotransmisores, neuroquímica
y farmacología clínica del sueño
Max Hirshkowitz, Mary Wilcox Rose y Amir Sharafkhaneh
INTRODUCCIÓN
En el contexto de la medicina del sueño se utilizan diversos fár-
macos y sustancias. Algunos se usan específicamente para provo-
car el sueño o para potenciar la vigilia, mientras que otros pueden
inducir la sedación o estimulación como efecto adverso.
El número de fármacos disponibles hoy día es enorme. Inten-
tar recordar las alteraciones del sueño que puede producir cada
medicamento sería muy difícil. Para facilitar la comprensión
global de esta cuestión, y también para sistematizar los datos
detallados, este capítulo se ha organizado en función de los siste-
mas de neurotransmisores. En los casos en que un sistema neu-
rotransmisor concreto influye de manera fehaciente en el sueño,
el conocimiento del mecanismo de acción de una sustancia que
utiliza este sistema puede tener utilidad para determinar sus
efectos sobre el sueño. En este capítulo vamos a definir una serie
de «reglas generales» relativas a los efectos farmacológicos rela-
cionados con el sueño. En todo el capítulo se utilizan las deno-
minaciones genéricas de los medicamentos. Sin embargo, dado
que hay muchos fármacos que son más conocidos por su marca
comercial, la tabla 6-1 ofrece al lector una referencia cruzada
entre los nombres genéricos y los comerciales. En esta tabla
también se incluye el grupo al que pertenece cada uno de los
medicamentos considerados.
Los sistemas de neurotransmisores representan el eje orga-
nizativo de este capítulo (fig. 6-1) y vamos a comenzar la revi-
sión mediante la exposición de los neurotransmisores estable-
cidos como excitadores o estimuladores. Son los sistemas que
actúan en el despertar, la vigilia, la actividad y la respuesta al
entorno. Los neurotransmisores excitadores son la dopamina
(DA), la noradrenalina (NA), la histamina, la orexina y el glu-
tamato. Los sistemas complementarios, es decir, que potencian
la inhibición, se exponen a continuación. Son los sistemas del
ácido g-aminobutírico (GABA), la adenosina y la glicina.
Finalmente, el capítulo se completa con la exposición de las
características químicas cerebrales subyacentes a la regulación
global del sueño y la vigilia, así como de todo lo relativo al
© 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
sueño con movimientos oculares rápidos (REM, rapid eye
movement) y el sueño con movimientos oculares no rápidos
(NREM, non-rapid eye movement). Entre estas características
químicas están las funciones que desempeñan la acetilcolina
(ACh), la serotonina (5-HT) y la melanina en las alteraciones
del sueño.
Sistemas neurotransmisores
estimuladores
Dopamina y noradrenalina
Farmacología
La DA y la NA son neurotransmisores monoaminérgicos que
se denominan en conjunto catecolaminas1. En las neuronas
dopaminérgicas, la síntesis se inicia con la tirosina procedente
de la sangre, que inicialmente es hidroxilada en dihidroxifeni-
lalanina (DOPA) y después reducida en DA. Ésta queda incluida
en vesículas que, cuando se fusionan con la membrana celular,
dan lugar a la liberación de DA hacia la sinapsis2. La DA puede
catabolizarse en el medio intracelular por efecto de la mono­
aminooxidasa (MAO) con formación de ácido 3,4-dihidroxi-
fenilacético, o bien en el medio extracelular por efecto de la
catecol-O-metiltransferasa (COMT), con formación de ácido
homovanílico (fig. 6-2). Las neuronas dopaminérgicas se pro-
yectan sobre numerosas áreas cerebrales a través de varios trac-
tos. La mayor cantidad de DA se proyecta hacia el tracto
nigroestriatal (desde la sustancia negra hasta el estriado). El
tracto tuberoinfundibular discurre entre el núcleo arqueado
del hipotálamo y el tallo hipofisario. Los tractos mesolímbico y
mesocortical ponen en conexión el tegmento ventral con las
áreas límbicas y prefrontal, respectivamente. Hay muchas
estructuras implicadas: hipocampo, amígdala, núcleo arqueado,
hipotálamo periventricular, septo, tálamo y corteza frontal3.
En las neuronas noradrenérgicas, la síntesis sigue el mismo
camino que en la DA, pero —más adelante— se produce una
67
68 Aspectos básicos del sueño

Tabla 6-1.  Clasificación y nombres comerciales de los medicamentos

Clasificación Agente farmacológico (nombre comercial)

Anfetaminas y sustancias similares Metanfetamina (Desoxyn), Adderall, dextro-anfetamina (Dexadrine), metilfenidato

(Ritalin, Concerta)
Precursores de la DA l-DOPA (Dopar, Larodopar, Sinemet)
Agonistas de la DA Apomorfina (Apokyn), pramipexol (Mirapex), ropinirol (Requip)
Antipsicóticos tradicionales (antagonistas D2/D3) Clorpromazina (Largactil, Thorazine), haloperidol (Haldol), tioridazina (Mellaril)
Antipsicóticos atípicos Quetiapina (Seroquel, Ketipinor), clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), olanzapina
(Zyprexa), ziprasidona (Geodon)
Agonistas a1 de la NA Fenilefrina (Ak-Dilate, Ak-Nefrin, Alcon Efrin, Alconefrin)
Agonistas a2 de la NA Clonidina (Catapres)
Antagonistas a1 de la NA Prazosina (Minipress)
Antagonistas a2 de la NA Yohimbina (Aphrodyne, Yocon)
Antagonistas b de la NA Propranolol (Inderal)
Agonistas b de la NA Isoproterenol (phenylephrine), terbutalina (Brethine, Bricanyl, Brethaire), salbutamol
(Ventolin, Proventil)
IRSN Duloxetina (Cymbalta), venlafaxina (Effexor)
ATC Amitriptilina (Elavil, Tryptanol, Endep, Vanatrip), doxepina (Aponal, Adapine, Sinquan,
Sinequan), imipramina (Antideprin, Deprenil, Deprimin, Deprinol, Depsonil, Dynaprin,
Eupramin, Imipramil, Irmin, Janimine, Melipramin, Surplix, Tofranil), clomipramina
(Anafranil)
Antidepresivos atípicos Bupropión (anfebutamona) (Wellbutrin, Zyban), trazodona (Desyrel, Molipaxin, Trittico,
Thombran, Trialodine, Trazorel), nefazodona (Serzone), mirtazapina (Remeron, Zispin)
Inhibidores de la MAO Fenelzina (Nardil), isocarboxazida (Marplan), tranilcipromina (Parnate)
Antagonistas H1 Difenhidramina (Benadryl), triprolidina (Actidil, Mydil), bromfeniramina (Bromfed,
Dimetapp, Bromfenex, Dimetane)
Antagonistas H2 Cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zinetac, Zantac), astemizol (Hismanal), terfenadina
(Seldane, Triludan, Teldane)
Posibles sustancias histaminérgicas Modafinilo (Provigil)
Barbitúricos Barbital (Veronal), phenobarbital (Luminal), pentobarbital (Nembutal)
BZD Triazolam (Halcion), temazepam (Restoril), estazolam (ProSom), quazepam (Doral),
flurazepam (Dalmane)
BZRA Zopiclona (Immovane), eszopiclona (Lunesta), zolpidem (Ambien), zaleplón (Sonata)
Hidrato de cloral Hidrato de cloral (Aquachloral, Novo-Chlorhydrate, Somnos, Noctec, Somnote)
Inhibidores de la AChE Fisostigmina (Antilirium, Eserine Salicylate, Isotopo Ersine), donepezilo (Aricept)
Agonistas de la ACh Arecolina, nicotina, carbacol (Carbastat, Carboptic, Isopto Carbachol, Miostat)
Antagonistas de la ACh Escopolamina, atropina
Melatonina Circadin
Agonistas de la melatonina Ramelteon (Rozerem), agomelatina (Valdoxan, Melitor)
Precursores de la 5-HT l-triptófano
Antagonistas tipo 2 de la 5-HT LSD25
Agonistas parciales de la 5-HT1A Buspirona (Ansial, Ansiced, Anxiron, Axoren, Bespar, BuSpar, Buspimen, Buspinol,
Buspisal, Narol, Spitomin, Sorbon)
Antagonistas de la 5-HT Ciproheptadina (Periactin), metisergida (Sansert, Deseril)
ISRS Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), sertralina (Zoloft), citalopram (Celexa),
fluvoxamina (Luvox), escitalopram (Lexapro)

ACh, acetilcolina; AChE, acetilcolinesterasa; ATC, antidepresivos tricíclicos; BZD, benzodiazepinas; BZRA, agonistas del receptor de las benzodiazepinas; DA, dopamina;
H1, histamina1; H2, histamina2; 5-HT, 5-hidroxitriptamina; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; MAO, monoamino oxidasa; NA, noradrenalina;
SNRI, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/adrenalina.

reacción extra y la dopamina b-hidroxilasa convierte la DA en
NA. De la misma forma que la DA, la NA está incluida en vesí-
culas rodeadas por membranas que la liberan cuando se fusio-
nan con las membranas celulares (v. fig. 6-2). La MAO catabo-
liza la NA en normetanefrina y el catabolismo COMT da lugar
a la formación de ácido homovanílico o de ácido 3-metoxi-4-
hidroximandélico4. La síntesis de NA tiene lugar en diversas
áreas, incluido el locus coeruleus, que se proyecta hacia la corteza
cerebral, el hipotálamo, el tálamo y el hipocampo. En el locus
coeruleus se observa una reducción progresiva de la actividad,
con niveles mayores durante la vigilia, que disminuyen durante
el sueño NREM y que desaparecen casi por completo durante el
sueño REM5.
Hay varias sondas farmacológicas que se pueden utilizar para
manipular las neuronas dopaminérgicas. El precursor l-DOPA
puede incrementar las concentraciones de los compuestos quí-
micos necesarios para la síntesis de DA. La recaptación hacia la
neurona presináptica puede inhibirse mediante los estimulantes
tradicionales (p. ej., las anfetaminas) y la cocaína. Los recepto-
res postsinápticos pueden potenciarse por la apomorfina, la
pergolida, la bromocriptina, el pramipexol y el ropinirol. Son
receptores acoplados a proteínas G y la acción agonista difiere
en función de cada una de estas sustancias. El antagonismo del
receptor se puede conseguir con pimozida y con cualquiera de
los neurolépticos tradicionales (p. ej., clorpromazina, haloperi-
dol, tioridazina). El catabolismo intracelular e intercelular se
puede reducir mediante inhibidores de la MAO (p. ej., fenel-
zina, tranilcipromina)6.
Las neuronas que contienen NA pueden evaluarse desde el
punto de vista químico mediante la aplicación de una amplia
 C a p í tu l o 6 Neurotransmisores, neuroquímica y farmacología clínica del sueño 69

Figura 6-1.  Diagramas de los neurotransmisores. 

© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Figura 6-2.  Síntesis y catabolismo de las monoaminas y de la acetilcolina. 

gama de compuestos. La a-metil-p-tirosina puede retrasar la
síntesis de DA y de NA a través del bloqueo de la conversión
de la tirosina en compuestos DOPA. El disulfiram también
inhibe la síntesis de NA al bloquear el paso final en el que la
DA se convierte en NA. Los estimulantes tradicionales (p. ej.,
las anfetaminas) dan lugar a la rotura de las vesículas, lo que
implica una liberación sináptica a gran escala, además de blo-
quear la recaptación presináptica, todo lo cual incrementa la
concentración sináptica de compuestos catecolaminérgicos
con excitación general y disminución del sueño. En última ins-
tancia, la NA y la DA que quedan atrapadas en las sinapsis
sufren catabolismo, con un agotamiento neto de las cantidades
70 Aspectos básicos del sueño
disponibles de ambas. Este «colapso», que experimentan las
personas que abusan de los estimulantes, se asocia a hipersom-
nolencia de gran intensidad. La inhibición de la recaptación
de NA también es característica de los antidepresivos tricícli-
cos (ATC; p. ej., imipramina, protriptilina, amitriptilina)7. Sin
embargo, esta propiedad muestra grandes variaciones entre
cada uno de los compuestos. Recientemente se han desarro-
llado inhibidores más específicos de la recaptación de NA
(p. ej., atomoxetina)8.
Desde el punto de vista postsináptico, el sistema nervioso cen-
tral presenta receptores a1, a2 y b. Esto receptores pueden ser
potenciados o inhibidos por diferentes agentes farmacológicos,
como fenilefrina (agonista a1), prazosina (antagonista a1), cloni-
dina (agonista a2), yohimbina (antagonista a2) y propranolol
(bloqueador b)9.
Efectos sobre el sueño
Los pacientes con déficit de DA a consecuencia de la enfer-
medad de Parkinson experimentan a menudo somnolencia.
Hay varios agentes farmacológicos que incrementan la dispo-
nibilidad sináptica de NA y DA, con tendencia al incremento
de los niveles de vigilia y a la disminución del sueño REM.
Este efecto es intenso en lo que se refiere a los psicoestimu-
lantes tradicionales. Los estimulantes del sistema nervioso
central incrementan el nivel de vigilia a través de la activación
simpática autonómica (por tanto, con disminución del
letargo). Durante muchos años, estos medicamentos fueron el
elemento clave del tratamiento de las enfermedades que evo-
lucionan con somnolencia excesiva. Las antiguas formulacio-
nes de las anfetaminas correspondientes a benzedrina, dexe-
drina y desoxina se han sustituido en gran medida por mezclas
de sales de anfetaminas (Adderall) y por el equivalente anfeta-
mínico metilfenidato. En el tratamiento de la somnolencia
asociada a la narcolepsia y a la hipersomnia idiopática se han
utilizado otros compuestos dopaminérgicos con propiedades
estimulantes, como selegilina, pemolina y mazindol10. La
pemolina no se suele utilizar hoy día debido a que se decidió
que en su envase apareciera una advertencia con «recuadro
negro» respecto al peligro de insuficiencia hepática e icteri-
cia; el mazindol nunca fue muy popular debido a su limitada
eficacia. La evaluación polisomnográfica indica que, en su
mayor parte, los compuestos de esta clase incrementan el
período de vigilia y el número de episodios de despertar
durante el sueño. También prolongan característicamente
tanto la latencia del inicio del sueño como la del primer epi-
sodio de sueño REM. Además de reducir el tiempo total de
sueño, los psicoestimulantes tradicionales también suprimen
el sueño REM y el sueño con ondas lentas (SWS, slow-wave
sleep). Las personas que intentan ampliar la duración de su
período de vigilia (por motivos de ocio o laborales) presentan
en ocasiones situaciones de abuso de estos medicamentos. Las
anfetaminas y los estimulantes de tipo anfetamínico se asocian
a trismo y a cuadros de cierre forzado de la mandíbula y bru-
xismo. La mayor parte de los compuestos señalados también
producen una euforia significativa, lo que incrementa la posi-
bilidad de cuadros de abuso. Las sustancias de abuso pueden
ser productos farmacéuticos y también compuestos ilegales
(metanfetaminas caseras [speed], cocaína y 3,4-metilenodioxi-
N-metanfetamina [MDMA, denominado a menudo éxtasis, X
o XTC]). El abuso de metilanfetaminas tiene un carácter epi-
démico. En 2003 las fuerzas policiales intervinieron más de
10.000 laboratorios caseros y 130 «superlaboratorios» (capa-
ces de sintetizar 5 kg en cada ciclo de producción).
Los precursores de la dopamina y diversos agonistas del recep-
tor de la dopamina (D2, D3 y D4), diseñados originalmente para
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se han utilizado
más tarde para el tratamiento del síndrome de las piernas inquie-
tas (SPI) y del trastorno de movimientos periódicos de los miem-
bros (TMPM). A esta clase de compuestos pertenecen pramipe-
xol, ropinirol, apomorfina, pergolida (retirada en 2007 debido a
la publicación de casos de valvulopatía) y bromocriptina. En la
actualidad, pramipexol y ropinirol parecen ser los medicamentos
de elección para el tratamiento del SPI11 y ambos han sido apro-
bados para esta indicación por la Food and Drug Administration
estadounidense. Con las dosis prescritas, estos medicamentos no
tienen un efecto estimulante. En realidad, se han publicado casos
del efecto opuesto, es decir, de la aparición de ataques de sueño.
Estos medicamentos también están implicados en los trastornos
de tipo compulsivo (p. ej., ludopatía, bulimia y excesos sexuales).
En lo que se refiere al SPI y al TMPM, los medicamentos que
inducen el efecto opuesto (es decir, un empeoramiento de dichos
trastornos) son los ATC, los inhibidores selectivos de la recapta-
ción de serotonina (ISRS), algunos antieméticos (proclorpera-
zina, metoclopramida), el litio, algunos antagonistas del calcio
(verapamilo, nifedipino, diltiazem), los antihistamínicos y los
neurolépticos tradicionales12.
Los antagonistas de los receptores D2 y D3 de la dopamina,
en forma de los neurolépticos tradicionales, dan lugar fiable-
mente a sedación, incremento de la eficiencia del sueño,
aumento del SWS y, generalmente, supresión en cierta medida
del sueño REM. Entre ellos están clorpromazina, haloperidol y
tioridazina. Los neurolépticos no D2 y no D3 más recientes
(clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona) han producido
efectos variables sobre el SWS; algunos lo disminuyen, mien-
tras que otros (p. ej., risperidona, olanzapina, ziprasidona) lo
incrementan (quizá en relación con su elevada afinidad por los
receptores 5-HT2). Estos nuevos antipsicóticos atípicos no
siempre provocan sedación13; la intensidad de ésta parece deter-
minarla la combinación de la potencia relativa del fármaco y su
afinidad por el receptor histamina 1 (H1). Por ejemplo, la cloza-
pina induce un efecto sedante destacado y muestra una elevada
afinidad H1 (32), así como una potencia baja (lo que hace que
sean necesarias dosis grandes [50 mg]), mientras que la olanza-
pina induce un efecto sedante menor a pesar de presentar una
afinidad H1 de 1.149 debido a que, a consecuencia de su elevada
potencia, sólo es necesaria una dosis baja (4 mg). La quetiapina
también tiene una potencia baja (es necesaria una dosis de 80 mg)
y una afinidad H1 de grado moderado (5,2), lo que hace que
su efecto sedante sea intermedio. De la misma forma que los
neurolépticos tradicionales, estos nuevos medicamentos pueden
incrementar la actividad de las piernas inquietas y de los movi-
mientos periódicos de las piernas durante el sueño.
Los ATC son una amplia gama de compuestos que compar-
ten una estructura química similar con tres anillos. Este grupo
de compuestos son imipramina, desipramina, amitriptilina, nor-
triptilina, clomipramina, trimipramina, doxepina y protriptilina.
En términos generales, los ATC incrementan el SWS y supri-
men el sueño REM con una intensidad de leve a intensa. En
general, los ATC inducen un efecto sedante (con unas pocas
excepciones; p. ej., protriptilina). El rango de sedación varía
mucho y está en función, principalmente, de la actividad anti-
histaminérgica (v. el apartado relativo a la histamina). La imi-
pramina es el compuesto prototípico de esta clase y se considera
un inhibidor no selectivo de la recaptación de NA. En los estu-
dios realizados in vitro para evaluar su actividad bioquímica en
la fase aguda se ha observado que también induce una inhibición
de la recaptación de 5-HT, que muestra una afinidad elevada
 C a p í tu l o 6 Neurotransmisores, neuroquímica y farmacología clínica del sueño
por los receptores a1 y muscarínicos, y que se une en cierta
medida a los receptores de la histamina. En el contexto de la
medicina del sueño, se conoce sobre todo la imipramina por sus
propiedades de supresión del sueño REM y, durante décadas, se
ha utilizado de manera frecuente como agente anticatapléjico
en el tratamiento de los pacientes con narcolepsia. Las propie-
dades de potenciación del SWS y de supresión del sueño REM
que posee la imipramina quedan ilustradas en la figura 6-3. En
el paciente representado, la latencia hasta el primer episodio de
sueño REM fue de casi 3 h, es decir, el doble de lo normal. Tras
el inicio del sueño no se produjo ningún episodio de sueño
REM en el período de latencia habitual de 90 a 120 min (pér-
dida del episodio de sueño REM). Por otra parte, el sueño REM
se mantuvo suprimido en fases posteriores de la noche, al tiempo
que el SWS parecía ser mayor de lo normal. El otro ATC que se
ha utilizado a menudo en este contexto es protriptilina. Ésta
tiene la ventaja de que no induce sedación, aunque puede exa-
cerbar los problemas de erección (lo que, a su vez, puede difi-
cultar el cumplimiento terapéutico). Las propiedades de supre-
sión del sueño REM por parte de los ATC parecen deberse a
una combinación de efectos aminérgicos (NA y 5-HT) y acetil-
colinérgicos. Las propiedades aminérgicas dan lugar teórica-
mente a una activación de los sistemas REM-off, mientras que
las anticolinérgicas inhiben los sistemas REM-on. Por ejemplo,
la clomipramina (que es el ATC que da lugar a la supresión más
intensa del sueño REM) antagoniza intensamente la 5-HT al
inhibir la recaptación de 5-HT, además de que también da lugar
a efectos antimuscarínicos de intensidad moderada. Por el con-
trario, el ATC amitriptilina (otro supresor intenso del sueño
REM) bloquea la acetilcolina debido a su muy elevada afinidad
de unión a los receptores muscarínicos, aunque es un inhibidor
débil de la recaptación de 5-HT.
Como clase, los inhibidores de la MAO están entre los supre-
sores más potentes del sueño REM. Por supuesto, estos com-
puestos alteran el catabolismo de todos los neurotransmisores
que pertenecen al grupo de las aminas biógenas (DA, NA y
5-HT); además, de la misma forma que los ATC, se pueden utili-
zar como antidepresivos. Hasta el desarrollo del antidepresivo
atípico anfebutamona (bupropión), todos los antidepresivos eli-
minaban el sueño REM. Por otra parte, incluso la supresión ins-
trumental del sueño REM a través de la provocación del despertar
en el momento en que las personas que duermen en el laboratorio
inician el sueño REM ha dado lugar a una potenciación del estado
de ánimo en los pacientes con diagnóstico de depresión14. Así, se
propuso que el sueño REM se asociaba a la depresión en algunas
personas y que la supresión de éste era un elemento necesario y
suficiente para conseguir un efecto antidepresivo. Incluso los
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
antidepresivos atípicos venlafaxina y trazodona suprimían el
Figura 6-3.  Imipramina y macroarquitectura del sueño. 
71
sueño REM (especialmente al comienzo de la noche, con un
efecto de rebote en la madrugada). Sin embargo, este axioma fue
cuestionado en primer lugar por la anfebutamona y, después, por
la nefazodona, debido a que estos compuestos presentaban pro-
piedades antidepresivas y no se acompañaban de una supresión
del sueño REM. En cualquier caso, a pesar de que la supresión del
sueño REM no sea necesaria, realmente es suficiente para dar
lugar a efectos antidepresivos. También es interesante tener en
cuenta que, a diferencia de lo que ocurre con los ATC, los antide-
presivos atípicos venlafaxina, nefazodona, anfebutamona y trazo-
dona no incrementan el SWS.
Histamina
La histamina es un neurotransmisor excitador importante en
el sistema nervioso central. Se considera que las neuronas his-
taminérgicas del hipotálamo posterior generan la vigilia. En
concreto, el núcleo tuberomamilar (NTM) es una estructura
rica en histamina que parece desempeñar una función clave en
el mantenimiento de la vigilia, además de que podría ser la
única fuente cerebral de histamina. El NTM parece generar
una «vigilia normal» fisiológica que no se asocia a una activa-
ción excesiva de los sistemas motor y de recompensa, y su
actividad muestra un patrón de reducción progresiva similar al
que se observa con la NA, es decir, con una actividad elevada
durante la vigilia, además de una disminución de su intensidad
y niveles muy bajos durante el sueño NREM. Esta posibilidad
podría explicar el hecho de que los pacientes descritos por Von
Economo con lesión del hipotálamo posterior a consecuencia
de una encefalitis mostraran una somnolencia extrema, lo que
no ocurría en aquellos pacientes en quienes la encefalitis daba
lugar a lesiones en el hipotálamo anterior.
Los efectos histaminérgicos centrales son bien conocidos
por la sedación inducida por los antagonistas H1 centrales (que
son realmente agonistas inversos), ejemplificada por el efecto
de la difenhidramina15. Los antagonistas H1 también pueden
reducir el sueño REM o la densidad REM. Los antagonistas
histamina 2 (H2) inducen un efecto escaso sobre el sueño; sin
embargo, la cimetidina puede incrementar el SWS. La tabla 6-2
recoge los efectos principales de los antihistamínicos sobre
el sueño. La sedación que aparece como efecto adverso de
otros compuestos suele tener su origen en el efecto antihista-
minérgico. El estudio in vitro de la actividad bioquímica aguda
demuestra que los ATC con efectos sedantes amitriptilina,
trimipramina y doxepina muestran todos ellos una elevada
afinidad por el receptor H116. Otros sedantes con actividad
antihistaminérgica son trazodona, mirtazapina y quetiapina.
Por otra parte, el bloqueo del receptor H1 también se asocia a
72 Aspectos básicos del sueño

incremento del peso corporal, hipotensión y potenciación de principalmente a través de un mecanismo histaminérgico17. El
otros depresores del sistema nervioso central. modafinilo también activa los circuitos glutamatérgicos y parece
Aunque no hay una certeza absoluta respecto a su mecanismo inhibir la transmisión GABA. Tras su administración se observa
de acción, el estimulador de la vigilia modafinilo parece actuar una activación del producto inmediato del gen c-fos en el NTM

Tabla 6-2.  Efectos de los medicamentos sobre el sueño

Agente
Clasificación farmacológico SWS Sueño REM Vigilia Otros efectos sobre el sueño

Agonistas de la DA Anfetaminas ↓↓ ↓↓ ↑↑↑ Hipersomnia grave y rebote prominente de sueño

(psicoestimulantes Cocaína ↓↓ ↓↓ ↑↑↑ REM tras la interrupción de su uso crónico; pueden
tradicionales) provocar bruxismo
Precursores de l-DOPA ↓, ↔ ↑ dosis bajas Pueden producir insomnio con dosis elevadas
la DA ↓ dosis altas
Agonistas de la DA Apomorfina ↑ (↓ MSLT con
dosis altas)
Pramipexol ↑ (↓ MSLT con
dosis altas)
Ropinirol ↑ (↓ MSLT con
dosis altas)
Neurolépticos Clorpromazina ↑ ↑, ↔ ↓↓↓ Incrementan los PLM y la sintomatología de tipo
(antagonistas Haloperidol SPI
D2/D3) Tioridazina
Agonistas a1 de Fenilefrina ↓? ↑
la NA
Agonistas a2 de Clonidina ↑ ↓ ↓↓
la NA
Antagonistas a1 de Prazosina ↑? (TEPT) ↓ (puede causar Disminuyen las pesadillas (TEPT)
la NE sedación diurna)
Antagonistas a2 de Yohimbina ↔ ↑
la NA
Antagonistas a2 de Mirtazapina ↓↓
la NA
(presinápticos)
Antagonistas b de Propranolol ↓ ↓ ↑ Puede provocar pesadillas
la NA
Agonistas b de la Isoproterenol ↔ ↔ ↔
NA Terbutalina
Salbutamol
IRSN Duloxetina ↑ ↓ ↑
Venlafaxina ↓↓
ATC Amitriptilina ↑ ↓↓↓ ↓↓↓↓ (↓ LS) Tendencia al incremento de los movimientos
Doxepina ↑↑ ↓↓ ↓↓↓↓ (↓ LS) relacionados con el sueño y a los PLM; se pueden
Imipramina ↑ ↓↓ ↓↓ asociar a sintomatología de tipo SPI
Clomipramina ↑ ↓↓↓↓ ↔
Inhibidores de la Fenelzina ↓↓↓↓ ↑ Son los supresores más intensos del sueño REM que
MAO Tranilcipromina ↓↓↓ ↑↑↑ se conocen; pueden exacerbar los PLM; rebote
prominente del sueño REM tras su interrupción
Antagonistas H1 Difenhidramina ↑ ↓ ↓↓ Rebote de la intensidad de los sueños tras su
Triprolidina ↓ interrupción
Bromfeniramina ↓
Antagonistas H2 Cimetidina ↑ Reduce la eliminación de algunas BZD; incrementa
las concentraciones de teofilina, carbamazepina y
bloqueadores b
Ranitidina Sin Sin efecto
efecto
Astemizol No atraviesa la barrera hematoencefálica
Terfenadina No atraviesa la barrera hematoencefálica

Barbitúricos Variados ↓ ↓↓↓ ↓↓↓ EA graves tras su interrupción; posibilidad elevada

de sobredosis
BZD Triazolam ↓↓ ↓ ↓↓↓ Tolerancia y rebote tras su interrupción; posibilidad
Temazepam baja de sobredosis
Estazolam
Quazepam
Flurazepam
BZRA Zopiclona ↔ ↔ ↓↓↓ EA de grado menor tras su interrupción; posibilidad
Eszopiclona baja de sobredosis
Zolpidem
Zaleplón
Hidrato de cloral Hidrato de
cloral
(continúa)
 C a p í tu l o 6 Neurotransmisores, neuroquímica y farmacología clínica del sueño 73

Tabla 6-2.  Efectos de los medicamentos sobre el sueño—(cont.)

Agente
Clasificación farmacológico SWS Sueño REM Vigilia Otros efectos sobre el sueño

Alcohol Alcohol ↓ en la ↓ Reducción de la latencia del sueño REM

intoxicación
aguda
↑ en la
abstinencia
Inhibidores de la Fisostigmina ↑
AChE Donepezilo ↑
Agonistas de la Arecolina ↑ Puede inducir insomnio con dosis elevadas; reduce
ACh la latencia del sueño REM
Nicotina ↑ ↓ ↓ Incrementa la LS y el DTIS
Antagonistas de la Escopolamina ↓ Incrementa la latencia del sueño REM
ACh
Atropina ↓ (inicio) Incrementa la latencia del sueño REM
Precursores de la l-triptófano ↑ ↓ Disminuye la LS; aumenta la densidad REM
5-HT
Antagonistas de LSD25 ↑ Provocación de REM en el SWS; disminución de la
tipo 2 de la 5-HT latencia del sueño REM; aumento de los episodios
de despertar
Agonistas parciales Buspirona ↓ Sin efectos; se ha señalado que es un antídoto frente
5-HT1A (efectos al bruxismo inducido por los ISRS
sobre los
receptores D2)
Antagonistas de la Ciproheptadina ↑
5-HT
ISRS Fluoxetina ↓/= =/↓ ↑
Paroxetina ↓/= ↓↓ ↑↑
Sertralina = ↓↓ =
Citalopram ↓ Sin cambios
Fluvoxamina ↓ ↑
Escitalopram ↓

ACh, acetilcolina; AChE, acetilcolinesterasa; ATC, antidepresivos tricíclicos; BZD, benzodiazepinas; BZRA, agonistas del receptor de las benzodiazepinas; DA, dopamina;
DTIS, despertar tras el inicio del sueño; EA, efectos adversos; H1, histamina1; H2, histamina2; 5-HT, 5-hidroxitriptamina; IRSN, inhibidores de la recaptación de
serotonina/noradrenalina; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; LS, latencia del sueño; MAO, monoaminooxidasa; MSLT, Test de latencia múltiple
del sueño (Multiple Sleep Latency Test); NA, noradrenalina; PLM, movimientos periódicos de los miembros; REM, movimientos oculares rápidos; SPI, síndrome de las
piernas inquietas; SWS, sueño con ondas lentas; TEPT, trastorno por estrés postraumático.

del gato. El modafinilo potencia la vigilia y el rendimiento en las
personas normales que experimentan una privación de sueño,
incrementa las latencias del sueño en el Test de latencia múltiple
del sueño (Multiple Sleep Latency Test) en los pacientes con narco-
lepsia19 y con trastorno del cambio de turno laboral20, y aumenta
también la latencia del sueño en el Test de mantenimiento de la
vigilia (Maintenance of Wakefulness Test) en los pacientes con narco-
lepsia y con apnea del sueño (con somnolencia residual)21–23, pero
no altera el sueño nocturno cuando se administra por la mañana24.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
vigilia. Algunos investigadores denominan hipocretinas a estas
hormonas debido a su locus de origen. Estas neuronas activan
estructuras que poseen otros sistemas neurotransmisores estimu-
ladores, como DA, NA, ACh e histamina29.
El descubrimiento de las orexinas constituyó un avance muy
importante en el conocimiento de la narcolepsia. En ratones y
perros con narcolepsia, se demostró la existencia de mutaciones
en los genes que dan lugar a la producción de orexinas o de sus
receptores. Las personas con narcolepsia parecen presentar un

La American Academy of Sleep Medicine recomienda en la actua-
lidad la administración de modafinilo como tratamiento de pri-
mera línea para la somnolencia asociada al síndrome de narcolep-
sia25. Además de consituir una indicación farmacológica en la
narcolepsia, la Food and Drug Administration estadounidense
también ha aprobado el uso de modafinilo para el tratamiento de:
a) la somnolencia residual en los pacientes con apnea del sueño
que, por lo demás, responden adecuadamente a la aplicación de
presión positiva en la vía respiratoria, y b) la somnolencia asociada
al trastorno del sueño por cambio de turno laboral26.
déficit de orexinas secundario a un proceso degenerativo. Las
orexinas pueden estar reducidas en el líquido cefalorraquídeo de
aproximadamente el 90% de los pacientes que sufren el «sín-
drome narcolepsia-cataplejía», tal como se denomina en Reino
Unido30. La inyección cerebral directa de orexina potencia la
vigilia y puede revertir algunos de los efectos de la privación del
sueño31. Se están desarrollando diversos agonistas (estimulantes)
y antagonistas (sedantes) de la orexinas. Sin embargo, en este
momento son todavía pocos los datos relativos a los efectos de las
sustancias orexigénicas sobre el sueño humano.

Orexinas (hipocretinas) Glutamato

Las orexinas (hipocretinas) son dos hormonas neuropeptídicas
excitadoras (orexina A y orexina B, o hipocretina 1 e hipocretina
2, respectivamente) que se descubrieron en 199827,28. Producidas
por un pequeño grupo neuronal hipotalámico con amplias pro-
yecciones hacia todo el cerebro, las orexinas parecen potenciar la
El neurotransmisor más abundante en el cerebro es el glutamato.
El receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato está
regulado por voltaje y por el ácido glutámico. Presenta puntos de
unión para el glutamato, el magnesio, la glicina, el cinc y la fenci-
clidina (PCP). La PCP (denominada también «polvo de ángel»
74 Aspectos básicos del sueño
en los ambientes de drogadicción) puede inducir alucinaciones y
psicosis. Los receptores NMDA se concentran en el hipocampo,
la amígdala, los ganglios basales y la corteza cerebral.
Sistemas neurotransmisores
inhibidores
GABA
El GABA es uno de los neurotransmisores inhibidores principa-
les en el sistema nervioso central de los mamíferos. Procede del
ácido glutámico, que cataliza el ácido glutámico descarboxilasa
con formación de GABA. El agonismo GABAA incrementa el
flujo en el canal del cloro. El GABA, las benzodiazepinas (BZD)
y los barbitúricos pueden incrementar la dilatación del ionóforo,
y estimular así la transmisión en esta vía inhibidora. Los barbitú-
ricos, las BZD, los agonistas del receptor de las benzodiazepinas
(BZRA), el alcohol, el hidrato de cloral, los esteroides y las pico-
toxinas pueden influir en este sistema. A pesar de que existen
agonistas GABA directos y parciales, en el contexto de la medi-
cina del sueño los medicamentos utilizados tradicionalmente para
el control de los síntomas de insomnio son principalmente las
BZD y los BZRA. Las neuronas productoras de GABA muestran
una distribución amplia en el cerebro, con concentraciones eleva-
das especialmente en el tálamo.
El hidrato de cloral fue la primera «píldora del sueño» desa-
rrollada farmacológicamente, alrededor de 1860. Reduce la
latencia del sueño e incrementa inicialmente el tiempo de sueño.
Se ha denominado también «alcohol en forma de píldora» debido
a que tras atravesar el intestino da lugar a un compuesto similar al
alcohol. El hidrato de cloral quizá sea mejor conocido por su uso
en las historias de detectives de Dashiell Hammett y Raymond
Chandler en las que, cuando se mezclaba con alcohol, se conver-
tía en un «Mickey Finn» y se utilizaba para noquear a los adver-
sarios. A continuación se introdujeron los bromuros y los paral-
dehídos, pero sin mucho éxito. A comienzos del siglo xx, Adolf
von Baeyer sintetizó por primera vez el ácido barbitúrico, cuyos
derivados daban lugar a un efecto sedante intenso32. En los estu-
dios polisomnográficos se demuestra que la mayor parte de los
barbitúricos reducen la latencia hasta el inicio del sueño, incre-
mentan el tiempo de sueño total y su eficiencia, y disminuyen la
vigilia tras el comienzo del sueño, así como también el número de
episodios de despertar en los pacientes con insomnio. Además,
estos compuestos tienden a disminuir el sueño REM, quizá al
actuar sobre los músculos que mueven los glóbos oculares, y
reducen también de manera ligera el SWS33,34. Las modificacio-
nes observadas en la microarquitectura del sueño fueron el incre-
mento de las actividades rápidas (ritmos b) en el electroencefalo-
grama (EEG), el aumento de los husos del sueño y la disminución
Figura 6-4.  Temazepam y microarquitectura del sueño.
de los episodios de despertar35. Sin embargo, los barbitúricos son
extremadamente tóxicos. Un índice muy utilizado para evaluar la
toxicidad es el cociente observado entre la dosis efectiva en el
50% de los animales evaluados (ED50, effective dose 50%) y la dosis
letal también para el 50% de los animales evaluados (LD50, lethal
dose 50%). Este cociente ofrece un índice de seguridad en que las
cifras más bajas (los rangos mayores) son las que indican un peli-
gro menor. En lo relativo a los barbitúricos, este cociente es de
tan sólo alrededor de 10:1 (según el tipo de barbitúrico), lo que
significa que el consumo de una cantidad 10 veces mayor de la
dosis efectiva conlleva un riesgo significativo de muerte36. Así, si
una receta incluye la prescripción de más de 100 comprimidos, el
paciente puede utilizar este medicamento para suicidarse. El
hecho de que el 90% de los pacientes con trastorno depresivo
mayor presenten insomnio, así como de que el 17% o más de los
pacientes que acuden con un problema de insomnio a los centros
de tratamiento del sueño sufra un trastorno del estado de ánimo,
establece las bases para este tipo de tragedias. En la época de los
barbitúricos hubo muchos suicidios que se cometieron con píldo-
ras para dormir.
En la década de 1960 se desarrollaron las BZD como un ele-
mento de ayuda para potenciar el sueño. En comparación con
los barbitúricos, las BZD eran asombrosamente seguras. En la
mayor parte de los casos ni siquiera era posible determinar su
dosis letal. Así, en aquella época se bromeaba señalando que la
única manera mediante la cual las BZD podía matar a una per-
sona era si ésta se estrellaba con su coche contra un camión que
las transportara a la farmacia. Sin embargo, al poco tiempo se
demostró que la combinación de las BZD con el alcohol llegaba
a afectar esta seguridad. Las BZD tienen cuatro características
importantes, pues inducen efectos: a) sedantes; b) ansiolíticos;
c) miorrelajantes, y d) anticonvulsivos37. Los efectos secundarios
son ataxia, amnesia y potenciación de los efectos del alcohol. Las
BZD demostraron ser muy eficaces en el tratamiento del insom-
nio, con reducción de la latencia hasta el inicio del sueño,
aumento del tiempo total y mejora de la eficiencia del sueño. No
suprimían el sueño REM tanto como los barbitúricos pero, en
promedio, disminuían más el SWS. También incrementaban
la actividad de los husos del sueño en un efecto dependiente de la
dosis, aunque sin dar lugar a una potenciación espectacular de
los ritmos b en el EEG. La figura 6-4 muestra el importante
aumento de la actividad de los husos del sueño en el trazado
polisomnográfico de un paciente que tomó temazepam por las
noches durante más de 1 año. La mayor parte de las BZD eva-
luadas han producido una disminución de los episodios de des-
pertar en términos generales y también de los episodios de des-
pertar breves38–40. Las primeras BZD inducían un efecto de
duración prolongada, fundamentalmente flurazepam, el cual
tenía una semivida de 72-100 h (sin contar su metabolito activo).
 
 C a p í tu l o 6 Neurotransmisores, neuroquímica y farmacología clínica del sueño
En segundo lugar, el quazepam tiene una semivida de 27 a 43 h
y, después, estazolam y temazepam presentan semividas de 10-24
y de 4-18 h, respectivamente41. El triazolam fue la primera BZD
de acción breve utilizada para potenciar el sueño, pero cayó en
desuso después de que se demostrara su importante asociación
con la aparición de amnesia42 (aunque todas las BZD causan
potencialmente este efecto).
La semivida es importante por dos razones. En primer lugar,
en combinación con la dosis efectiva mínima del medicamento y
con la administrada, determina la duración del efecto terapéu-
tico (lo que generalmente denominamos la «ventana terapéu-
tica»). Si la duración del efecto se extiende más allá del episodio
de sueño del individuo, se produce una sedación residual que a
menudo se denomina «resaca». En segundo lugar, sus caracterís-
ticas farmacocinéticas indican que el tiempo de eliminación de
un compuesto es entre cinco y seis veces superior a su semivida.
Hay que tener en cuenta que la mayor parte de los medicamen-
tos utilizados en la práctica clínica se administran en función de
los fundamentos del modelo de las enfermedades infecciosas.
Éste indica que un medicamento se debe administrar hasta que
alcanza concentraciones terapéuticas y, después, hay que mante-
ner estas concentraciones hasta que la bacteria o el microorga-
nismo se elimina. Generalmente, las concentraciones del medi-
camento se mantienen durante algo más de tiempo para prevenir
la reinfección. En algunos casos, tal como ocurre con diversos
medicamentos psiquiátricos, es necesario mantener las concen-
traciones terapéuticas del medicamento de manera indefinida.
Por el contrario, las «píldoras para dormir» deben actuar como
un interruptor. Con ellas pretendemos: a) administrar el medi-
camento; b) alcanzar rápidamente un nivel terapéutico; c) mante-
ner dicho nivel durante un intervalo preciso de 7,5 h, y d) conse-
guir después que el medicamento desaparezca instantáneamente
sin dejar rastro. La eliminación rápida y completa del fármaco
garantiza que no aparece un efecto de resaca, que los receptores
tienen una cantidad de tiempo máxima para volver a regularse y
que no se produce un efecto de incremento de la concentración
del medicamento al añadir éste a un sistema que ya muestra en
su interior fármaco residual. Por supuesto, la farmacocinética no
se comporta de esta forma tan perfecta. Por otra parte, a los
pacientes no se les trata de la misma forma que a los animales de
experimentación; es decir, tenemos que utilizar dosis fijas más
que equivalentes en miligramos por kilogramo de peso corporal.
En comparación con la ventana terapéutica idónea, existe la
posibilidad de que la duración del efecto del medicamento sea
insuficiente o excesiva. Es interesante el hecho de que en los
casos en que los sistema receptores se reducen, adaptan o habi-
túan, es más probable que aparezca un fenómeno de tolerancia
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
respecto a los compuestos de acción prolongada, con indepen-
dencia de su potencia.
En la década de 1980 se desarrollaron los BZRA, que no pre-
sentan la estructura característica con el anillo de benceno. Se
señaló que estos medicamentos presentaban en términos genera-
les una semivida menor, que alteraban de manera escasa o nula la
microarquitectura del sueño y que mostraban una tendencia a la
sedación mayor que a los efectos ansiolíticos, miorrelajantes o
anticonvulsivos43-45. En aquella época se consideraba la posibili-
dad de que las diferentes características asociadas al agonismo
del receptor BZD estuvieran mediadas por subtipos de recepto-
res. Los datos obtenidos en estudios realizados sobre ratones y
ratas con eliminación selectiva de genes confirmaron estas afir-
maciones casi 15 años después46. También se señaló que los dife-
rentes BZRA presentaban grados distintos de afinidad por el
subtipo de receptor que intermediaba la sedación (a1) que por el
resto de subtipos de receptor (característicamente, a2). El
75
cociente de afinidad por el receptor en los BZRA que se comer-
cializan en la actualidad para el tratamiento del insomnio es de
2:1 para zopiclona, de 10:1 para zolpidem y de 13:1 para zale-
plón47. Otros BZRA que se utilizan en el tratamiento del insom-
nio son variantes de estos compuestos: eszopiclona, el enantió-
mero levógiro de zopiclona (que es el isómero más activo) y
zolpidem MR (multiple-release), una formulación de liberación
múltiple de zolpidem diseñada para ampliar su ventana terapéu-
tica en 1-2 h. En la tabla 6-2 se resumen las características y las
diferencias existentes entre los barbitúricos, las BZD y los BZRA
que estimulan el sueño.
Adenosina
Nathaniel Kleitman, el decano de la investigación norteameri-
cana relativa al sueño, señaló que el ciclo básico reposo-actividad
estaba controlado por la acumulación de una «hipnotoxina»
durante la vigilia y que, después, esta sustancia se eliminaba
durante el sueño48. Esta caracterización general permanece hoy
en día en nuestra conceptualización de la tendencia homeostásica
hacia la acumulación del sueño en forma de «presión de sueño»
(o «deuda de sueño», como algo que está pendiente de pago o
devolución). Hay en la actualidad muchas sustancias candidatas a
ser «hipnotoxinas» y quizá la más importante sea la adenosina.
La adenosina aplicada en el área preóptica y en el hipotálamo
anterior induce el sueño NREM. Cuando un animal experimenta
una vigilia prolongada, aumentan las concentraciones de adeno-
sina en el prosencéfalo basal, al tiempo que dichas concentracio-
nes disminuyen posteriormente durante el sueño reparador49,50.
Vale la pena destacar que las BZD (y los agonistas del receptor
GABAA) reducen la captación de adenosina; sin embargo, la
cafeína (un antagonista de la adenosina) no modifica el efecto del
receptor de las benzodiazepinas51.
Los receptores de la adenosina pueden ser antagonizados por
las metilxantinas cafeína (existente en el café) y teobromina (pre-
sente en el chocolate). La figura 6-5 muestra las estructuras quí-
micas de la adenosina, la cafeína y la teobromina. Cuando una
persona no puede dormir por la noche de manera suficiente como
para reducir la concentración de adenosina en el prosencéfalo
basal, suele presentar por la mañana somnolencia residual. El
consumo de una o dos tazas de café por la mañana o, mejor toda-
vía, de café con chocolate (mocha java) es un antídoto eficaz, aun-
que temporal. En conjunto, los estudios polisomnográficos efec-
tuados sobre las metilxantinas demuestran una disminución del
tiempo total de sueño, del SWS y del sueño REM52. La latencia
hasta el inicio del sueño puede estar aumentada o no, pero lo más
importante es que se puede producir un incremento espectacular
en los episodios de despertar tras el sueño (fig. 6-6).
Hay una historia que cuenta que el efecto de los granos de café
fue descubierto inicialmente por un pastor de ovejas de Caffa,
Etiopía, llamado Kaldi. Este pastor observó que las ovejas pre-
sentaban hiperactividad tras el consumo de las «cerezas» rojas de
una cierta planta, al cambiar la zona de pastoreo. Después, las
probó él mismo y experimentó la misma hiperactividad que sus
ovejas53. Los orígenes del chocolate son todavía más oscuros; sin
embargo, se ha considerado que el chocolate fue extraído inicial-
mente a partir del cacao en la zona del Amazonas, alrededor del
año 2000 a.C. El chocolate tuvo una gran importancia en la cul-
tura maya a partir del siglo vi a.C. Después, unos 600 años más
tarde, los aztecas atribuyeron a Quetzalcoatl la creación de la
planta del cacao, que la introdujo subrepticiamente en la tierra
desde el paraíso cuando descendió desde los cielos montado en
un rayo de luz54. Realmente, el chocolate se consideraba el ali-
mento de los dioses.
76 Aspectos básicos del sueño
Figura 6-6.  Cafeína y macroarquitectura del sueño. 
Glicina
La glicina es el aminoácido más sencillo y se puede obtener
mediante la hidrólisis de las proteínas. Este compuesto de sabor
dulce se aisló inicialmente a partir de la gelatina en 1820. Es un
neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central y tiene
una importancia especial debido a su función como mediador de
la atonía muscular que se produce durante el sueño REM. La
activación de los receptores de la glicina da lugar a la aparición de
potenciales postsinápticos inhibidores que reducen la actividad
de las neuronas motoras a y g medulares. La estricnina bloquea
los receptores de la glicina. Junto con el glutamato (un coagonista
de la glicina), la glicina puede activar los receptores NMDA. El
consumo de 3 g de glicina antes de dormir incrementa el nivel de
alerta y mejora la sensación subjetiva tras el despertar después del
sueño55.
Sistemas neurotransmisores
reguladores
Acetilcolina
La acetilcolina procede de la colina que circula en el torrente
sanguíneo. La colina se capta por las neuronas presinápticas y
se combina con acetilcoenzima A para la formación de ACh
(una reacción catalizada por la enzima colina acetiltransfe-
rasa). Después, la ACh queda recogida en vesículas que libe-
ran su contenido en las sinapsis tras presentar fusión con la
pared celular. La ACh sináptica puede catabolizarse por
la acetilcolinesterasa (AChE), con formación de colina y
acetato.
Figura 6-5.  Adenosina, cafeína
y teobromina. 
La acetilcolina desempeña una función importante en la
regulación del sueño REM56. Se observan concentraciones
elevadas de ACh en el núcleo gigantocelular de la formación
reticular. Durante el estado de vigilia, las neuronas aminérgi-
cas muestran una gran actividad y la ACh está implicada en
los procesos de la memoria. Por el contrario, durante el SWS
se reduce en gran medida la actividad cortical. Después,
durante el sueño REM la actividad acetilcolinérgica cortical
vuelve a niveles elevados57. Las neuronas «activas» durante el
sueño REM son abundantes en el tegmento laterodorsal
(TLD) y en el tegmento pedunculopontino (TPP)58. Las neu-
ronas colinérgicas del prosencéfalo basal se proyectan hacia el
hipocampo, la amígdala y la corteza. A estas células se
oponen las neuronas «inactivas» durante el sueño REM que
se localizan en el rafe dorsal (un reservorio de 5-HT) y en el
locus coeruleus (donde se sintetiza la mayor parte de la NE
cerebral).
Las sondas químicas de ACh incluyen los agonistas arecolina,
nicotina, carbacol y pilocarpina. Los antagonistas son escopola-
mina, atropina, hioscina y curare. El efecto de agonismo tam-
bién se puede conseguir con los inhibidores de la AChE (p. ej.,
fisostigmina, donepezilo). La tabla 6-2 muestra algunos de los
cambios que inducen en el sueño estas sondas de sistema. En
términos generales, los inhibidores de la AChE pueden incre-
mentar la duración del sueño REM, acelerar su aparición o
inducir ambos efectos59,60. Los agonistas de la ACh potencian el
sueño REM,61 mientras que los antagonistas suprimen este
último y su actividad62. La administración de arecolina o fisos-
tigmina por vía intravenosa puede provocar la aparición del
sueño REM, mientras que la escopolamina retrasa de manera
espectacular su inicio.
 C a p í tu l o 6 Neurotransmisores, neuroquímica y farmacología clínica del sueño 77

Figura 6-7.  Fluoxetina y macroarquitectura del sueño. Se pueden observar la corta latencia del sueño
REM al comienzo de la noche y el predominio del SWS en el segundo ciclo NREM-REM (típico de la
depresión). Dado que el medicamento presenta actividad en fases posteriores de la noche, se suprime
el sueño REM y el sueño queda fragmentado. 

Es posible conseguir un agonismo funcional mediante la inhi-

Serotonina
A diferencia de la ACh, la indolamina 5-HT actúa como inhibi-
dor del sueño REM (fig. 6-7). La activación de los núcleos del
rafe del tronco encefálico suprime el sueño REM (tal como lo
hace la activación de las áreas NE del locus coeruleus). Estas aminas
biogénicas se consideran neuronas REM «off», responsables de
la interacción recíproca con las neuronas REM «on» de los
núcleos TLD/TPP, los cuales son generadores colinérgicos63. En
cualquier caso, las neuronas del rafe productoras de 5-HT mues-
tran proyecciones amplias hacia todo el cerebro, incluidos el
hipocampo, el hipotálamo, el tálamo, el septo y la corteza cere-
bral64. La actividad del rafe del tronco encefálico es máxima
durante la vigilia, muestra una intensidad menor en el sueño
NREM y desaparece casi por completo en el sueño REM.
La 5-HT procede del triptófano existente en el torrente san-
guíneo, que se hidroxila con la formación de 5-hidroxitriptófano,
el cual después se reduce a 5-HT. La 5-HT queda recogida en
vesículas y puede liberarse en las sinapsis. Su catabolito principal
es la MAO, que la reduce y da lugar a la formación de ácido
5-hidroxiindolacético. La síntesis de 5-HT puede potenciarse
por la administración de l-triptófano o inhibirse por la paraclo-
ralfenilalanina65.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
bición de la recaptación de la 5-HT sináptica hacia la terminal
presináptica, para su inclusión de nuevo en vesículas y con el
objetivo último de su reutilización. Hay muchos ATC que inhi-
ben de manera no selectiva la recaptación de 5-HT, además de
que inducen efectos anticolinérgicos que se manifiestan en forma
de efectos adversos (p. ej., sequedad de boca, ataxia, diplopía,
taquicardia, estreñimiento, pérdida de memoria y confusión).
Los nuevos antidepresivos del grupo de los ISRS adquirieron
rápidamente una gran popularidad debido a que exigían menos
ajustes de la dosis y a que se acompañaban de menos efectos
adversos. Por el contrario, la 5-HT puede antagonizarse por
metisegida y por ciproheptadina (que también posee propiedades
antihistaminérgicas). El antagonismo del receptor de tipo 2 se
consigue con la dietilamida del ácido lisérgico (LSD25, lysergic
acid diethylamide), mientras que el agonismo parcial del autorre-
ceptor presináptico se puede conseguir mediante la administra-
ción de buspirona. Los receptores postsinápticos están acoplados
a proteínas G y hay una gama muy amplia de ellos. La tabla 6-2
muestra algunas de las modificaciones inducidas en el sueño en
los estudios de evaluación química del sistema 5-HT. Además de
un efecto general de supresión del sueño REM por parte de los
agonistas 5-HT66, estos medicamentos alteran en ocasiones todo

Figura 6-8.  Fluoxetina y microarquitectura del sueño. 

78 Aspectos básicos del sueño
el esquema de las modificaciones y actividades fisiológicas que
constituyen el sueño REM. Por ejemplo, los movimientos ocula-
res rápidos que acompañan característicamente a la vigilia y al
sueño REM. No obstante, se ha observado que los pacientes tra-
tados con ISRS presentan a menudo movimientos oculares rápi-
dos en las fases N1, N2 y N3 del sueño67. Este fenómeno fue tan
frecuente que dio lugar a la expresión «ojos de Prozac» en rela-
ción con la marca comercial de fluoxetina, el ISRS prototípico
(fig. 6-8). También se ha observado que los ISRS disminuyen la
frecuencia del recuerdo de los sueños, aunque incrementan
la intensidad de aquellos sueños que sí se rememoran68. Las per-
turbaciones de la coordinación de los mecanismos de barrera
inducidas por la alteración de la 5-HT van más allá de la relativa
a la actividad de los movimientos oculares. Los agonistas de la
5-hidroxitriptamina dan lugar a una forma yatrógena de trastorno
del comportamiento durante el sueño REM69, presumiblemente
debido a que impiden la atonía del músculo estriado cuando
comienza el sueño. Por otra parte, los ISRS y los ATC incremen-
tan en términos generales la actividad muscular y los movimien-
tos durante el sueño70,71.
Melatonina
Aunque la melatonina es una sustancia endocrina segregada
principalmente por la epífisis, se sintetiza a partir de la 5-HT
por parte de los pinealocitos. El catalizador 5-HT N-acetil-
transferasa transforma la 5-HT inicialmente en N-acetil-5-HT
y después en hidroxiindol-O-metiltransferasa; finalmente, este
último compuesto se convierte en melatonina (cuya denomina-
ción química es N-acetil-5-metoxitriptamina)72. La melatonina
se libera en respuesta a la disminución de la luz ambiental y, por
ello, sincroniza nuestra fisiología con el ciclo luz-oscuridad. En
cierto sentido, es la «señal de oscuridad para el cerebro»73. Por
tanto, si fuéramos ratas, nuestra respuesta frente al aumento de
la concentración de melatonina sería el incremento de nuestro
nivel de alerta. Por el contrario, dado que somos humanos (o, al
menos, más humanos que la rata), nuestra respuesta frente a la
melatonina sería la de incrementar nuestra somnolencia y la
de sentirnos preparados para iniciar nuestro período mayor de
sueño. Presumiblemente, la melatonina ocupa los receptores
MT1 y MT2 centrales de la melatonina localizados en el núcleo
supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. El NSQ es un núcleo bila-
teral que contiene varios miles de neuronas y que se localiza
inmediatamente por encima del quiasma óptico, a ambos lados
del tercer ventrículo. Así, la melatonina disminuye las propieda-
des de activación del NSQ y mantiene a raya la tendencia
homeostásica al sueño (deuda de sueño), lo que da lugar al inicio
del sueño. Por tanto, la melatonina desempeña una función
clave en el modelo de dos procesos de regulación del sueño
(tendencia al sueño y ritmo circadiano) descrito por Borbély y
Achermann74.
La melatonina puede actuar como un compuesto cronobió-
tico y ofrecer datos de tipo temporal (Zeitgebers)75. Los estudios
efectuados por Sack et al. demostraron claramente esta propie-
dad en niños ciegos de nacimiento76. Estos pacientes muestran
un ritmo sueño-vigilia caótico debido a las lesiones en los trac-
tos visual y retiniano-hipotalámico. La administración diaria de
melatonina en un momento concreto normalizó de manera muy
importante el ciclo sueño-vigilia. La melatonina también ha
sido estudiada como una posible sustancia para la potenciación
del sueño77. En varios estudios publicados parece haber dismi-
nuido la latencia hasta el inicio del sueño. Es difícil determinar
si este hallazgo refleja las propiedades hipnóticas o cronobióti-
cas. Sin embargo, la melatonina tiene una semivida muy pequeña
(aproximadamente, 20 min), una propiedad que puede ser pro-
blemática en lo relativo a la administración exógena de melato-
nina; sin embargo, la liberación continuada de melatonina por
parte de la epífisis hace que su semivida carezca de importancia
en relación con la melatonina endógena de origen natural.
Diversas compañías farmacéuticas han desarrollado o están
desarrollando melatonina o agonistas de la melatonina para el
tratamiento del insomnio. El circadin es una formulación de
liberación extendida de melatonina que se ha aprobado en
Europa para el tratamiento del insomnio primario en pacientes
de 55 o más años de edad con dificultades para el sueño. El
ramelteon es un agonista MT1 y MT2 selectivo de la melatonina
con una semivida de 2,6 h (incluyendo sus metabolitos activos),
y que se ha aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del
insomnio78. En ensayos clínicos de gran envergadura la admi-
nistración por vía oral de una dosis de 8 mg, 30 min antes de
iniciar el sueño, ha reducido la latencia objetiva y subjetiva del
comienzo del sueño en adultos con insomnio primario79. Se han
obtenido resultados similares en personas de 65 o más años de
edad en las que se había establecido el diagnóstico de insomnio.
La agomelatina es un potente agonista del receptor de la mela-
tonina y un antagonista 5-HT2C cuya semivida es de 1-2 h.
Parece inducir efectos antidepresivos, ansiolíticos y de estimu-
lación del sueño, pero todavía no se ha aprobado en Estados
Unidos para su uso en el tratamiento del sueño.
Farmacología clínica y resumen
En conjunto, son posibles varias observaciones generales res-
pecto a las modificaciones que pueden inducir los fármacos y las
sustancias en el sueño, la vigilia y la arquitectura del sueño.
Estas observaciones o comentarios no deben tomarse al pie de
la letra, ya que existen excepciones. En cualquier caso, dichos
principios generales pueden tener utilidad para determinar la
forma con la que puede responder el sueño frente a una sustan-
cia concreta, teniendo en cuenta los efectos de dicha sustancia
sobre los neurotransmisores. Los ocho aspectos básicos son los
siguientes:
1. Los agonistas de las catecolaminas estimulan la vigilia y la
mayoría de ellos suprimen el sueño REM.
2. Los antihistamínicos H1 de acción central inducen un
efecto sedante.
3. La deficiencia de orexina es un elemento subyacente a la
somnolencia que acompaña a la narcolepsia.
4. Los agonistas GABAA y los BZRA son somnógenos.
5. Los antagonistas de la adenosina son somnolíticos.
6. Los compuestos colinérgicos estimulan el sueño REM, al
tiempo que los agentes anticolinérgicos lo suprimen.
7. La NE y los agonista 5-HT suprimen el sueño REM.
8. La melatonina es la señal que indica al cerebro que hay
oscuridad en el ambiente.
Desde el punto de vista clínico, aprovechamos las modificacio-
nes del sueño inducidas por las distintas sustancias. Por ejemplo,
utilizamos sustancias estimuladoras de la vigilia para incrementar
el grado de alerta en los pacientes que sufren trastornos que se
acompañan de una somnolencia excesiva. Por el contrario, utili-
zamos sedantes para el tratamiento del insomnio. La supresión
del sueño REM es una estrategia para tratar la cataplejía, mien-
tras que los compuestos cronobióticos pueden tener utilidad en
las personas con trastornos del ritmo circadiano. Finalmente, hay
varios medicamentos que poseen aplicaciones terapéuticas que se
han determinado de manera empírica. La tabla 6-3 muestra algu-
nos de los tratamientos actuales que se utilizan en la práctica clí-
nica de la medicina del sueño.
 C a p í tu l o 6 Neurotransmisores, neuroquímica y farmacología clínica del sueño 79

Tabla 6-3.  Farmacología clínica en los trastornos del sueño

Trastorno del sueño Clase o trastorno Medicamentos utilizados en el tratamiento

Insomnio BZRA sedantes-hipnóticos Zolpidem, zaleplón, eszopiclona, zopiclona

BZD sedantes-hipnóticos Flurazepam, quazepam, estazolam,
Hipnóticos temazepam, triazolam
Cronobióticos Ramelteon
Antidepresivos sedantes Circadin, melatonina
Otros; aprobados para otras indicaciones Trazodona, amitriptilina, doxepina
Xyrem, Gabatril, mirtazapina, quatiapina
Narcolepsia Para reducir la somnolencia Modafinilo, metilfenidato, anfetaminas
Anticatapléjicos ISRS o ATC con efecto de supresión del
sueño REM, GBH
Alteración de la respiración durante el sueño Incremento del tono de la vía respiratoria, Protriptilina y otros ATC,
supresión del sueño REM o ambos medroxiprogesterona acetato, ISRS,
mirtazapina, teofilina, modafinilo
TMPM y SPI Varios Hierro, pramipexol, ropinirol, propoxifeno
napsilato, codeína, oxicodona, clonazepam y
otras BZD
Parasomnias Pesadillas Prazosina, quetiapina, nefazodona,
mirtazapina, gabapentina
Hipnagogia terrorífica Tratamiento de supresión del sueño REM
Trastorno del comportamiento REM Clonazepam, pramipexol, melatonina
Erecciones dolorosas relacionadas con el Propranolol, clozapina
sueño
Calambres nocturnos en las piernas Citrato de magnesio (ya no se recomienda la
quinina)
Bruxismo durante el sueño Amitriptilina
Enuresis Desmopresina
Distonía paroxística nocturna Anticonvulsivos

ATC, antidepresivos tricíclicos; BZD, benzodiazepinas; BZRA, agonistas del receptor de las benzodiazepinas; GHB, g-hidroxibutirato; ISRS, inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina; REM, movimientos oculares rápidos; SPI, síndrome de las piernas inquietas; TMPM, trastorno con movimientos periódicos de los miembros.

Agradecimientos  Bi b l io g r a f í a
Agradecemos especialmente a Amy Hirshkowitz y Hossein Sha- Hay una lista completa de referencias bibliográficas en el sitio web
rafkhaneh su ayuda con la investigación básica. www.expertconsult.com
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.