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REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

(Janeway, cap. 11)

 Existem quatro tipos de reações de hipersensibilidade:

QUEM SÃO OS ALÉRGENOS?

 Alérgenos são antígenos inócuos (como o pólen) que induzem


reações de hipersensibilidade – levando à degranulação de
mastócitos sensibilizados com IgE.
 Hipersensibilidade é uma resposta imune exagerada com dano
tecidual que pode causar patologias (por exemplo, asma ou
rinite).

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Reações alérgicas mediadas por IgE

Síndrome Alérgenos Via de entrada Resposta


Anafilaxia Drogas Intravenosa Edema,
sistêmica Soro aumento de
Venenos permeabilidade
Sementes vascular,
oclusão da
traquéia,
colapso do
sistema
circulatório,
morte
Anafilaxia Venenos de Subcutânea Edema local
local insetos
Rinite alérgica Pólen, fezes de Inalação Edema da
ácaros mucosa nasal,
irritação da
mucosa nasal
Asma Pólen, fezes de Inalação Constrição
brônquica ácaros brônquica,
aumento da
secreção de
muco,
inflamação das
vias
respiratórias
Alergia à Frutos do mar, Oral Vômito,
alimentos leite, ovos, diarréia,
trigo coceira,
urticária,
anafilaxia

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HIPERSENSIBILIDADE TIPO I – IMEDIATA

 É causada pela ligação cruzada de antígenos à IgE que está


ligada a FcRI na superfície de mastócitos.
 Diariamente, inalamos muitos antígenos diferentes. Por que
certos antígenos (alérgenos) induzem alergia em certas pessoas?
Proteína Somente proteínas
que induzem resposta
de células T
Função Protease
Baixa dose Favorece ativação de
células Th2
Baixo peso Difunde-se pelo
molecular muco
Elevada Partícula eluída
solubilidade
Estável Sobrevivência em
partículas ressecadas
Contém Necessário para o
peptídeos que priming de células
ligam MHC Th
classe II

 Algumas enzimas podem induzir alergia. O principal alérgeno


do ácaro (Dermatophagoides pteronyssimus) é uma protease-
cisteína, parecida com a papaína.

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 Os fatores que levam a produção de IgE são ainda
desconhecidos. Sabemos que são as células Th2 (liberam IL-4)

que induzem a troca de classe em células B.

 A IgE secretada pela célula B liga-se no FcRI em mastócitos

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Fatores genéticos nas alergias
 Atopia é influenciada por inúmeros genes. Indivíduos alérgicos
já nascem predispostos à fazer uma resposta imune Th2. O gene
no cromossomo 11 codifica a cadeia  do receptor de IgE de

alta afinidade (FcRI).

 Já no cromossomo 5, existem vários genes que codificam


citocinas (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e GM-CSF) envolvidas
na troca de classe da IgE, sobrevivência de eosinófilos e
proliferação de mastócitos. Polimorfismos no promotor do gene
da IL-4 estão associados em níveis de IgE aumentados em
pacientes atópicos.
 Além disso, produção de IgE contra pólens parece estar
associada com o haplótipo HLAB1*1501.

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Mecanismos efetores das reações alérgicas
 Mastócitos estão localizados nos epitélios e mucosas (nas
vizinhanças dos vasos pequenos e vênulas pós-capilares).
 Os mastócitos liberam citocinas e mediadores da inflamação
que possuem inúmeras conseqüências, de acordo com a dose do

antígeno e a via de entrada do mesmo.

 Contudo…. Ativação disseminada de mastócitos causa o


CHOQUE ANAFILÁTICO que pode ser letal pois provoca
um aumento da permeabilidade vascular disseminado, levando a
perda de pressão sangüínea, constrição das vias respiratórias, e
fechamento de epiglote que causa o sufocamento. Geralmente
ocorre em indivíduos alérgicos a picada de insetos, alimentos ou
ainda medicamentos (quando ocorre liberação exagerada de
histamina).
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 Eosinófilos e basófilos liberam proteínas tóxicas (MBP,
proteína catiônica do eosinófilo, neurotoxina) que matam
protozoários e parasitas mas que também causam dano tecidual.

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Produtos Exemplos Efeitos biológicos
Enzimas Triptase, quimase, Remodelamento do
catepsina G, tecido conectivo
carboxipeptidase
Mediadores tóxicos Histamina, heparina São tóxicos à
parasitas, aumentam
a permeabilidade
vascular, contração
do músculo liso
Citocinas IL-4, IL-13 Amplificam resposta
Th2
IL-3, IL-5 e GM- Ativação de
CSF eosinófilos
TNF- Promove inflamação,
estimula produção de
citocinas, ativa o
endotélio
Lipídios Leucotrienos C4 e Contração do
D4 músculo liso,
aumento da
permeabilidade
vascular, secreção de
muco
PAF (fator ativador Quimiotático para
de plaquetas) leucócitos, aumenta a
produção de lipídios,
ativação de
neutrófilos e
plaquetas

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 Inflamação alérgica crônica leva à acumulação de eosinófilos
no tecido – causando dano no tecido.

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COMO PODEMOS TESTAR SE UM INDIVÍDUO É
ALÉRGIGO?
 Alguns minutos após aplicação cutânea de alérgenos, ocorre a
formação de pequenos edemas na região aonde o antígeno foi
aplicado. Além disso, podemos testar (ELISA) níveis de IgE

(teste mais específico) para um determinado alérgeno.

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EFEITOS CLÍNICOS:
 Rinite alérgica (febre do feno). Ativação de mastócitos da
mucosa do epitélio nasal por alérgenos. É caracterizada por
edema local que leva à obstrução nasal, corrimento nasal (rico
em eosinófilos), e irritação do nariz devido a liberação de
histamina.
 Asma alérgica. Doença muito mais severa, devida à ativação
de mastócitos por alérgenos na mucosa do trato respiratório
inferior. Isso leva, em segundos, à constrição brônquica e
aumento de secreção de muco e líquidos, tornando a respiração
mais difícil pelo aprisionamento de ar nos pulmões. Os
ataques asmáticos podem ser letais.
 Característica importante da asma – inflamação crônica das
vias respiratórias, levando acumulação de células Th2,
eosinófilos e neutrófilos. Esta inflamação parece ser mantida na

ausência do alérgeno (outros fatores podem desencadear


ataques asmáticos, como irritantes químicos presentes na
fumaça do cigarro).

Mais informações sobre a asma:


http://galen.med.virginia.edu/~smb4v/tutorials/asthma/asthma1.ht
ml

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Veja o que acontece com o pulmão durante um ataque de asma

Alguns broncodilatadores: albuterol, Alupent, Atrovent,


Brethine, ipatroprium, metaproteronol Metaprel, Proventil,
salbutamol, terbutaline, theophylline, Theodur, Ventolin (-
agonistas, anti-colinérgicos, metil-xantinas).

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COMO PODEMOS TRATAR AS ALERGIAS?
 A terapia mais eficaz talvez seja a terapia de desensibilização,
aonde conseguimos desviar uma resposta alérgica (mediada por
IgE) em resposta inócua (mediada por IgG). Os pacientes são
injetados com doses progressivas do alérgeno. Esta imunização
consegue (muitas vezes) desviar uma resposta Th2 (IgE) em
Th1, reduzindo níveis de IgE e número de mastócitos no local da reação alérgica.
Passo afetado Mecanismo Terapia
Ativação Th2 Desviar resposta Th2 Imunização com
em Th1 antígenos específicos
Ativação da célula Bloqueio de co- Inibição de CD40L
B produtora de IgE estimulação Inibição de IL-4 ou
Inibir citocinas Th2 IL-13
Ativação de Inibir ligação da IgE Bloqueio do receptor
mastócitos em mastócitos de IgE
Mediadores efetores Inibição dos efeitos e Anti-histamínicos
da síntese de Inibidores da ciclo-
mediadores oxigenase (aspirina)
específicos

HIPERSENSIBILIDADE TIPO II:


IgG contra antígenos da superfície celular ou matriz
extracelular
 Algumas drogas, e.g. a penicilina, quinidina (anti-arritmia
cardíaca), e metil-dopa (anti-hipertensivo), podem levar a
destruição de hemácias (anemia hemolítica) ou plaquetas
(trombocitopenia) por anticorpos.
 Nesta situação, a droga liga-se a superfície celular e serve de
alvo para anticorpos anti-droga, que ativa o complemento na
superfície celular levando à lise. A lise também pode ocorrer
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pela remoção destas células cobertas por anticorpos por
macrófagos do baço (possuem receptores Fc e receptores para
complemento).

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HIPERSENSIBILIDADE TIPO III:
IgG contra antígenos solúveis levando formação de
imunocomplexos
 A reação de Arthus é uma reação de hipersensibilidade tipo III.
O IgG liga-se ao antígeno formando imunocomplexos que
ativam o complemento. Isso leva à um aumento de
permeabilidade vascular (causando o edema) e influxo de
linfócitos polimorfonucleares.

 Doença do soro também é uma reação de hipersensibilidade


tipo III. Na era pré-antibiótica, o soro imune de cavalos era
utilizado no tratamento de pneumonia pneumocócica. Contudo,
após 7-10 dias (resposta primária) após injeção, ocorria a
formação de imunocomplexos (anticorpos anti-bactérias +
complemento) e os sinais clínicos da doença (febre, calafrios,
vermelhidão, artrite, e às vezes glomérulo-nefrite).
 Atualmente, a doença do soro pode aparecer após uso de
imunoglobulina anti-linfócitos (agente imunosupressivo para
transplantados) e raramente após uso de estreptoquinase
(enzima bacteriana), trombolítico, usada para tratar pacientes
com infarto do miocárdio ou ataques cardíacos.

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 Lembrete: os complexos imunes (imunocomplexos) também
são formados em algumas doenças autoimunes, como o SLE.

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HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV:
hipersensibilidade tardia

 Este tipo de hipersensibilidade é mediado por células T.


 Chamamos uma reação de hipersensibilidade tardia (DTH)
porque demora 1-3 dias para que ocorra uma resposta imune
após inoculação do antígeno.

 Um exemplo de uma reação DTH é o teste da tuberculina –


usado para determinar se uma pessoa já foi previamente
infectada/vacinada com Mycobacterium tuberculosis:
1. Inoculação do extrato protéico de M. tuberculosis via s.c.
2. As pessoas que foram previamente expostas ao patógeno vão
desenvolver uma reação inflamatória mediada por células T
(DTH) cerca de 1-3 dias após inoculação.
3. A resposta é mediada por células Th1, que migram ao local
da inoculação, reconhecem os peptídeos:MHC classe II, e
liberam citocinas inflamatórias (IFN-, IL-8, TNF-, IL-3,
GM-CSF).

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4. Estas citocinas aumentam a permeabilidade vascular,
causando vermelhidão na pele (eritema) e influxo de
fagócitos ao local da inoculação.
 Existem várias reações de DTH na pele. Por exemplo, a
dermatite de contato ocorre quando alguns componentes
químicos (níquel) se ligam covalentemente a proteínas do
hospedeiro (funcionando como um hapteno químico). Estas
proteínas modificadas são clivadas e seus antígenos
apresentados para células Th1 via MHC classe II.
 As células T CD8+ podem estar presentes nas reações de
hipersensibilidade tipo IV – e danificar os tecidos.
 Alguns agentes químicos como o pentadecilcatecol são
solúveis em lipídios, então entram nas células e podem
modificar proteínas intracelulares…. Como vocês já sabem:
peptídeos intracelulares são apresentados via MHC classe I
para células CD8+ - estas podem destruir as células que
apresentam estes antígenos ou secretar citocinas como o IFN-.

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