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Síntesis de derivados funcionalizados de derivados heterolíclicos

indol y benzo a través de la ciclación bencénica aniónica

Jose¬ Barluenga,*[a] Francisco J. Fanƒ ana¬s,[a] Roberto Sanz,[b] and Yolanda Ferna¬
ndez[b]

Resumen: Se informa el desarrollo de un nuevo método para la síntesis regioselectiva de indoles funcionalizados y
heterociclos benzocondensados de seis miembros, N, O y S. El paso clave implica la generación de un compuesto de vinilo o
aril-litio unido a bencines que se somete a una ciclación aniónica intramolecular subsiguiente. La reacción de los
intermedios de organolitio con electrófilos seleccionados permite la preparación de una amplia variedad de derivados de
indol, tetrahidrocarbazol, dihidrofenanitridina, dibenzopirano y dibenzotiopirano. Finalmente, la aplicación de esta
estrategia a los materiales de partida apropiados permite la preparación de algunos análogos de triptamina y serotonina.

Introducción [12] Los aniones arilo con un buen grupo saliente en

La adición de un nucleófilo que es parte de una cadena
lateral de arileno al intermediario bencínico para formar
un nuevo anillo ha proporcionado una ruta sintética
simple a una variedad de sistemas carbocíclicos y
heterocíclicos fusionados al benceno. [1] Esta estrategia,
introducida independientemente por Huisgen [2] y
Bunnet, [3] se ha aplicado con éxito a la síntesis de
productos naturales y de una variedad de sistemas
heterocíclicos y homocíclicos. En este contexto, se han
sintetizado una serie de derivados de benzoxazol [4] y
benzotiazol [5], funcionalizados en C (7). Además, se han
preparado indolinas 7-sustituidas mediante la ciclación
intramolecular de (2-fenetil) formamidinas [6] y se han
obtenido varias isoindolin-1-onas sustituidas
diversamente mediante ciclación mediada por arileno
inducida por la base. [7] Además, recientemente se ha
descrito una nueva ruta a chromanes y cromenos a
través de la ciclación de bencieno utilizando el
atrapamiento bencínico intramolecular por alcoholes. [8]
La ciclación de los a-litionitrilos de la cadena lateral u
otros carbaniones estabilizados ha encontrado un amplio
uso en la síntesis de benzociclobutenos 1-sustituidos que
son sintones versátiles. [3b, c, 9]
Aunque en todos los ejemplos anteriores, el nucleófilo de
la cadena lateral es un carbanión estabilizado o anión de
nitrógeno, oxígeno o azufre, solo se han informado dos
ejemplos de la generación y ciclación de alquil-litios
bencínicos. [10] Curiosamente, con esta metodología
aniónica de ciclación de bencieno, podría ser posible
funcionalizar el producto ciclado por reacción adicional
con electrófilos, lo que representa una ventaja
importante sobre las ciclaciones radicales
correspondientes. Además, las ciclaciones de los
vinilitios en lugar de los alquillitios, también
incorporarían un alqueno en el producto con el control
de su estereoquímica y también podrían permitir una
mayor funcionalización. [11]
Entre los métodos de generación aryne, la ruta base
fuerte de haluro de arilo es una de las más utilizadas.
posición orto proporcionan fácilmente arios. Como tanto
la desprotonación como los pasos de formación de
bencienos pueden ser reversibles, muchos factores,
como la naturaleza del grupo saliente, la base y el
disolvente, juegan un papel importante en la velocidad y
la eficiencia de la generación de arileno. [13] La facilidad
de expulsión del haluro es I> Br> Cl> F pero las tasas de
eliminación inicial de protones están en el orden inverso
y en el caso de los fluoruros de arilo, la reprotonación
puede competir con la formación de bencines. Sin
embargo, Schlosser et al. demostraron que las anilinas
sustituidas con flúor podían desprogramarse
selectivamente junto al átomo de halógeno, y que
mientras que los 2-fluoro-fenil-litios son estables hasta -
50 ° C, el 2-fluoro-3-metoxifenil-litio se descompone con
pérdida de LiF anterior 75 ° C, lo que indica que la
eliminación de LiF podría ser asistida por heteroátomos.
[14]
Por otro lado, el desarrollo de nuevas rutas sintéticas
para los sistemas indólicos continúa siendo un área
activa de interés debido al hecho de que el núcleo del
indol es un grupo común en una variedad de productos
naturales. [15] Muchos de estos compuestos y sus
análogos poseen actividad biológica y son agentes
medicinales. Aunque existe una gran cantidad de
métodos para la síntesis de indoles sustituidos, la
preparación de indoles 3,4-disustituidos todavía
representa una tarea formidable. La principal dificultad
es que la posición 4 del sistema de anillo indol es mucho
menos rica en electrones que otras posiciones. [16] Por
esta razón, la sustitución aromática electrófila no es muy
eficiente y se han desarrollado métodos especiales que
utilizan complejos de metales de transición y materiales
de partida benzenoides polisustituidos para la síntesis de
estos compuestos. [17] El desarrollo de nuevas
estrategias dirigidas a la preparación de sistemas
heterocíclicos regioselectively funcionalizados sigue
siendo un objetivo sintético importante en nuestro grupo
de investigación. Junto con nuestro interés en la
preparación de heterociclos por reacciones de
carbometalización, [18] hemos informado de la fácil
carbolitiation intramolecular de N-allyl-N- (2-lithioallyl)
aminas que procede a través de 5-exo o 6-endo modos
dependiendo de la densidad de electrones en el átomo de
nitrógeno. [18c] En este trabajo describimos el
desarrollo de una metodología que permite la síntesis de
indoles funcionalizados 3,4-disustituidos y otros
derivados heterocíclicos benzocondensados basados en
la ciclación del arilo unido a bencilo o vinyllithiums. [19]
Resultados y discusión
Ciclado intramolecular de N- (2-litioalil) -2-
fluoroanilinas: Reacción de N- (2-bromoalil) -N-metil-2-
fluoroanilina (1 a) con 3,5 equivalentes de terc-butil-litio
en THF a -110 a - 40 ° C durante 3 h, y el posterior
tratamiento con diferentes electrófilos a 78 a 20 ° C, dio
lugar, después del tratamiento y purificación, a los
indoles 1,3-dimetil-4-funcionalizados 2 en rendimientos
moderados a buenos. (Esquema 1 y Tabla 1).
Es interesante observar que esta metodología permite la
preparación de derivados de indol 4-funcionalizados
comenzando a partir de un precursor acíclico simple en
una secuencia de "one-pot". Para preparar indoles N-no
sustituidos, elegimos el grupo alilo como resultado de su
estabilidad en condiciones básicas fuertes y la variedad
de métodos para su eliminación. [20]
eliminación del grupo alilo podría llevarse a cabo sin el
aislamiento del N-alilindol intermedio. Por lo tanto, la
reacción de N-alil-2-fluoroanilina 1b con 3,5
equivalentes de tBuLi, a 110 a 20 ° C, proporcionó,
después de la adición de varios electrófilos, los
correspondientes índoles funcionalizados 2 (R alilo).
Para la formación de indoles 2 y 3 supusimos que las
aminas 1 reaccionaron primero con tBuLi a 110 ° C para
dar N- (2- litioalil) aminas 4, a través de halógeno ±
intercambio de metales; [23] esto se confirmó por
deuteración y aislamiento de la amina deuterada 5a
(Esquema 2). El intermedio 4, que es estable durante
varias horas a 110 ° C, probablemente se somete a
protones-ab-estracción orto al átomo de flúor por los
equivalentes adicionales de tBuLi cuando la temperatura
se eleva a
- 40 ° C dando el intermedio 6. La posterior eliminación
de LiF produce un intermedio de bencina 7, que queda
atrapado eficientemente por el resto 2-litioalilo, lo que
proporciona un derivado de 3-metilenindolina con
alicuol C (4) regioselectivamente 8. Apaciguamiento El
cultivo de la especie litiada 8 con electrófilos
seleccionados permitió la funcionalización en esta
posición a través de los productos 9 que se isomerizaron
en el tratamiento o en la cromatografía en gel de sílice a
los correspondientes derivados de indol 2 (Esquema 2).
Si la adición de tBuLi se lleva a cabo a -78 ° C

Esquema 1. Síntesis de derivados de indol 4-

funcionalizados 2 y 3 de 2-fluoroanilinas 1. i) tBuLi (3.5
equiv), THF, - 110 <- 40 ° C (para 1a, c) o hasta 20 ° C
(para 1b) ); ii) E ‡, - 78 <20 ° C; iii) para 1 b, DIBAL-H
(1,5 equiv), cat. [NiCl2 (dppp)], tolueno, 20 ° C.

Tabla 1. Preparación de derivados de indol 4- Esquema 2. Ciclación aniónica de N- (2-litioalil) -N-2-

funcionalizados 2 y 3 a partir de N- (2-bromoalil) -2- fluoroanilina 1 a través de intermedios bencínicos 7.
fluoroanilina (1).
y la mezcla de reacción puede alcanzar la temperatura
Starting R E‡ Product E Yield
ambiente, [19] una reacción competitiva que implica una
amine [%][a]
§-eliminación de 4 produce la correspondiente N-alquil
1a Me HO 2a H 752-fluoroanilina (25 ± 30%), probablemente como
1a Me Bu3SnCl 2b SnBu3 67
1a Me PhCHO 2c PhC(H)OH 69
resultado del electrón inferior. densidad en el átomo de
1a Me Me2CO 2d Me2COH 73nitrógeno. [18c]
1a Me ClCO2Et 2e CO2Et 73
1a Me PhCH=NPh 2f PhCHNHPh 59Para minimizar este subproducto indeseado, se
1a Me 4-ClC6H4CN 2g 4-ClC6H4CO 62
probaron varios cambios en las condiciones de reacción
1a Me BrCH2CH2Br 2h Br 61
1b CH2CH=CH2 H2O 2i H y se encontró que la adición de un ligero exceso de base
38[b]
(3,5 ± 4,0 equiv) a una temperatura constante de 40 ° C
redujo el proceso de eliminación a menos de 10 ± 15 %.
Por lo tanto, utilizamos un enfoque basado en la Por otro lado, con N-alilamina 1b, la carbolitiación del
isomerización / hidrólisis del grupo alilo [21] con resto alilo por el grupo 2-litioalilo también tiene lugar
hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) y una cantidad como hemos descrito previamente. [18c] Sin embargo,
catalítica de diclorobis (difenilfosfino) propano níquel encontramos que cuando la reacción de 1b se llevó a
[NiCl2 (dppp)], que se ha informado recientemente. [22] cabo a 110 a 20 ° C, casi se evitó la carbolitiación
Este sencillo procedimiento demostró ser muy eficiente intramolecular.
con nuestros compuestos y, además, descubrimos que la
En resumen, las mejores condiciones de reacción para 1a Me H2O A 10 a H 64
1a Me 4-MeC6H4CN A 10 b 4-
evitar cualquier reacción lateral son 3,5 ± 4,0 MeC6H4CO 60
equivalentes de tBuLi en THF a -101 a -40 ° C para las 1a Me H2O B 10 c H 58
aminas 1 a, cy a-110 a 20 ° C para 1 b. Estos resultados 1a Me ClCO2Et B 10 d
CO2Et 53
podrían explicarse si suponemos que el paso lento en
1a Me Bu3SnCl B 10 e
nuestra ciclación aniónica es la eliminación del protón SnBu3 55
orto del átomo de flúor y este proceso se ve favorecido 1a Me H2O C 10 f H 62
por un exceso de base y por un aumento de la 1a Me Ph2S2 C 10 g SPh 50
1a Me ClCO2Et C 10 h
temperatura. Por otro lado, el §-eliminación de CO2Et 61
intermedios 4 siempre es posible y también se ve 1c CH2CH=CHCH3 H2O A 10 i H 64
favorecido por el aumento de la temperatura. Con las N- 1b CH2CH=CH2 H 2O A 11 a H 51
1b CH2CH=CH2 BrCH2CH2Br A 11 b Br 36
alilaminas, la reacción de carbo - litiación también tiene
lugar a 40 ° C, pero a temperaturas más altas es más [a] Enophiles: A = H2C=N‡Me2I—; B = EtO2CN=NCO2Et; C
lenta que la orto litiación de la fluoronanilina, por lo que = EtO2CC(=O)- CO2Et. [b] Isolated yield based on the
starting amine 1.
un aumento rápido en la temperatura de reacción
minimiza esta vía.
Ciclación intramolecular de N- (2-lithioallyl) -2-
Reacción de 3-metilenindolinas con enófilos: Hemos
chloroani- lines: Dado que la eliminación del organolitio
observado que la isomerización de las metilenindolinas 9
4 es una posible vía competitiva, pensamos que la
a sus isómeros de metilindoles 2 aromáticos no tuvo
sustitución del flúor por el cloro podría resolver este
lugar inmediatamente después de la adición de los
problema debido a la menor cantidad de electrones.
electrófilos sino en el tratamiento o la cromatografía en
retirando la naturaleza del cloro. Por lo tanto, elegimos
gel de sílice de la reacción. Buchwald et al. [17f, h, i]
derivado de 2-cloroanilina 12 como material de partida.
demostraron que las 3-metilenindolinas podrían
Sin embargo, cuando el compuesto 12 se trató con 3,3 o
experimentar reacciones de Alder-eno con enófilos
3,5 equivalentes de tBuLi en THF a 110 a 20 ° C, solo se
activados para dar derivados de indol. [24] Por lo tanto,
obtuvo la amina secundaria 14, lo que indica que se
agregamos varios enojos activados a las metilenindolinas
había producido la eliminación \ beta completa del anión
9 en THF a reflujo y observamos la formación de los
13 (Esquema 4). Este resultado indica que la orto-
correspondientes indoles 3,4 funcionalizados 10 en
litiación de la cloroanilina es más lenta que el proceso de
rendimientos moderados basados en las aminas de
eliminación-§, probablemente como resultado de la
partida 1 (Esquema 3 y Tabla 2). . Además, cuando se usó
menor acidez de este protón en relación con la caja
la amina 1b, el N-alilindol 10 correspondiente (R =
fluorada. Sin embargo, se ha informado que el 3-
CH2CH = CH2; XYH = CH2NMe2) no se aisló y el grupo cloroanisol se lisa suavemente mediante sBuLi en - 105 °
alilo se eliminó mediante tratamiento con DIBAL-H y C. [9d] Por lo tanto, examinamos la litiación de una
[NiCl2 (dppp)] catalítico en tolueno que proporciona los cloroanilina con un átomo de oxígeno en la posición
derivados de indol 11. Es interesante observar que los para. Además, dado que los derivados de serotonina
compuestos 11 son derivados de N, N-dimetiltriptamina. están basados en la estructura de 5-hidroxitriptamina,
preparamos el análogo 16 con buen rendimiento a partir
Por lo tanto, nuestra metodología permite la síntesis de
una amplia gama de análogos de triptamina a partir de del derivado de 2-cloro-4-metoxianilina fácilmente
productos de partida fácilmente disponibles en un accesible 15, usando yoduro de N, N-
procedimiento de "una sola taza"; la preparación de dimetilmetilenoamino como el enófilo (Esquema 4).
estos compuestos generalmente implica síntesis de Como era de esperar, el poderoso efecto activador del
varios pasos. [25] grupo metoxi en la orto-litiación es una característica
importante para la fácil formación de bencienos, y, por lo
tanto, la eliminación del intermetiente de vinil-litio no es
un problema y la cantidad de base no es tan crítico.

Esquema 3. Síntesis de derivados de indol 3,4

funcionalizados 10 y 11 por reacciones de Alder-eno. i) X
= Y, THF, 67 ° C [X = Y: H2C = N ‡ Me2I-, EtO2CN =
NCO2Et, EtO2CC (= O) CO2Et]; ii) para R = alilo, DIBAL-H
(1,5 equiv), cat. [NiCl2 (dppp)], tolueno, 20 ° C.

Tabla 2. Preparación de derivados de indol 3,4

funcionalizados 10 y 11 de N- (2-bromoalil) -2-
fluoroanilina (1).
Esquema 4. Ciclación aniónica de organolitios unidos a
bencilo a partir de 2-cloroanilinas 12 y 15. Síntesis del
análogo de serotonina 16.i) tBuLi (3.3 equiv), THF, - 110
<20 ° C; ii) H2O, - 78 <20 ° C; iii) CH2N ‡ Me2I-, THF, 67 °
C.
Ciclación intramolecular de N- (2-lithio-2-cyclohexenyl) -
2-fluoroanilines-Síntesis de derivados de
tetrahidrocarbazol: en vista de la preparación altamente
eficiente de derivados de indol de 2-bromoalilaminas 1 y
para extender el alcance sintético de esta metodología ,
preparamos N- (2-bromo-2-ciclohexenil) -2-fluoro-N-
Esquema 6. Intento de ciclación aniónica de 2-bromoalil
metilanilina (17). El tratamiento de 17 con 3,5
éter y tioéter 22. i) tBuLi (3.5 equiv), THF, - 110 ° C; ii) -
equivalentes de tBuLi en THF a 110 a 20 ° C, y la
110 <20 ° C; iii) H2O, 20 ° C.
posterior captura electrófila, dieron los compuestos 18.
En este caso, el proceso de eliminación §- está Como resultado de la fácil descomposición de los
desfavorecido y la temperatura puede elevarse a 20 ° C. organolitios funcionalizados con §-oxígeno y §-azufre,
En contraste con las 3-metilenoindolinas 9 preparamos materiales de partida que podían
correspondientes, que se isomerizaron en las proporcionar los compuestos de organolitio con
condiciones de tratamiento ligeramente ácido a sus
funcionalidad \ mu mucho más estables. Se sintetizaron
contrapartidas de indol, los compuestos 18 eran bastante
2-fluorfenil-2-fluoro-fenil-aminas, éter y derivados de
estables y más difíciles de isomerizar. La adición de una
tioéter 25 a ± d por las rutas convencionales. La reacción
cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico y el de los compuestos 25 a ± d con 3,5 equivalentes de tBuLi
calentamiento a reflujo en tolueno [26] se requirieron en THF a 110-20 ° C, y el posterior tratamiento con
para generar los derivados de tetrahidrocarbazol diferentes electrófilos, proporcionó los correspondientes
funcionalizados 19 (Esquema 5). Nuevamente, seis-miembros benzofused N-, O-, o S-heterociclos 26 ±
postulamos que un intermedio de vinilitio unido a bencín 30 en rendimientos de moderados a buenos a través del
(21) experimenta ciclación aniónica sobre el resto intermediario benzyne 31 (esquema 7 y cuadro 3). [27]
bencínico. Como para el compuesto 9, la adición de un
Además, las dihidrofenantridinas 27, derivadas de la
enófilo condujo a la formación de los correspondientes
amina 25b, podrían desprotegerse fácilmente mediante
derivados funcionalizados de carbazol 20 (Esquema 5).
tratamiento con DIBAL-H y [NiCl2 (dppp) catalítico] en
tolueno después de su funcionalización con diferentes
Ciclación intramolecular de 2-lithiobenzyl-2-halophenyl
electrófilos. Con el resultado exitoso logrado con la
aminas, éteres y tioéteres-Síntesis de derivados de
derivada 15 en mente, intentamos extender esta
fenantridina, dibenzopirano y dibenzotiopirano:
estrategia de usar derivados de 1,3-clorometoxi como
habiendo demostrado la eficacia de esta metodología
precursores de bencines y, por lo tanto, preparamos el 2-
para la preparación de derivados de indol, preparamos el
cloro-4-metoxifeniléter 32. Tratamiento de 32 con 3.3
éter de 2-fluoro-fenilo y tioéter 22 a, b para estudiar su
equiv tBuLi y enfriamiento con electrófilos seleccionados
potencial como sustratos que podrían proporcionar
condujeron a dibenzopir-an [28] derivados 33 con
oxígeno y heterociclos de azufre. Sin embargo, el
buenos rendimientos (Esquema 7 y Tabla 3).
tratamiento de 22 a, b con tBuLi proporcionó, después de
la hidrólisis, compuestos 24, derivados de una reacción
de eliminación del organolitio intermedio 23; no se
observaron productos de ciclación (Esquema 6).

Esquema 7. Preparación de heterociclos benzo-

Esquema 5. Ciclación intramolecular de N- (2-litio-2-
ciclohexenil) -2-fluoroanilina (17). Preparación de los
derivados de carbazol 19 y 20. i) tBuLi (3.5 equiv), THF, -
110 <20 ° C; ii) E ‡, - 78 <20 ° C; iii) cat. pTsOH, tolueno,
110 ° C; iv) X = Y, THF, 67 ° C, [X = Y: H2C = N ‡ Me2I-,
EtO2CC (= O) CO2Et].
fusionados de seis miembros 26 ± 30 y 33 de 2-halofenil
2-bromobencil éteres, aminas y tioéter 25 y 32. i) tBuLi
(3.5 equiv para 25 a, b, 3.3 equiv para 25 c, d, y 32), THF,
- 110 <20 ° C; ii) E ‡, - 78 <20 ° C; iii) para X = N (alilo),
DIBAL-H (1,5 equiv), cat. [NiCl2 (dppp)], tolueno, 20 ° C.
Tabla 3. Preparación de derivados funcionalizados de
dihidrofenantridinas 26 ± 28, dibenzopirano 29 y 33, y
dibenzotiofeno 30, a partir de 2-bromobencilo
compuestos 25 y 32.
Starting X E‡ Product E comercialmente disponibles se usaron sin purificación
Yield
product [%][a]
adicional a menos que se indique lo contrario y se
25 a NMe HO 26 a H 81compraron 2 de Aldrich Chemical Co., Acros Organics o
25 a NMe BrCH2CH2Br 26 b Br 68
Fluorochem. tBuLi se usó como una solución de 1,5 mo
25 a NMe Ph2S2 26 c SPh 80
25 a NMe ClCO2Et 26 d CO2Et 781,7 m en pentano. BuLi se usó como soluciones de 1,6 o
25 a NMe Bu3SnCl 26 e SnBu3 762,5 m en hexano. La N-bencilideanilina se preparó
25 b NCH2CH=CH2 H2O 27 a H 71calentando una mezcla de benzaldehído y anilina en
25 b NCH2CH=CH ClCO2Et 27 b CO2Et 73
tolueno a reflujo, en presencia de una cantidad catalítica
25 b 2 H2O 28 a H 70
25 b NCH2CH=CH ClCO2Et 28 b CH2OH 69de ácido p-toluenosulfónico, en un sistema equipado con
2
una trampa Dean ± Stark. La 2-cloro-4-metoxianilina
NCH2CH=CH
2 [29] se preparó por reducción de 2-cloro-4-
25 b NCH2CH=CH2 BrCH2CH2Br 28 c Br 73metoxinitrobenceno (que se sintetizó por nitración de 3-
25 b NCH2CH=CH2 Bu3SnCl 28 d SnBu3 71
25 c O BrCH2CH2Br 29 a Br 61clorofenol) con Fe / HCl, separación mediante destilación
25 c O ClCO2Et 29 b CO2Et 68al vapor de la solución resultante. o- y p-isómeros, y
25 c O PhCHO 29 c PhCH(OH) 56posterior metilación (MeI / K2CO3) del 3-cloro-4-
25 c O Bu3SnCl 29 d SnBu3 60
nitrofenol resultante. El 1,6-dibromociclohexeno se
25 d S H2O 30 a H 59
25 d S ClCO2Et 30 b CO2Et 50preparó de acuerdo con un procedimiento publicado.
25 d S 4-MeC6H4CHO 30 c 4-MeC6H4C(H)OH 57[30]
32 H2O 33 a H 81
32 ClCO2Et 33 b CO2Et 75Procedimiento general para la preparación de N-alquil-
32 4-MeC6H4CHO 33 c 4-MeC6H4C(H)OH 79
32 Ph2S2 33 d SPh 73
2-haloanilinas: una solución de 2-haloanilina (62,5
mmol) en THF (60 ml) se trató con BuLi (10 ml, solución
de 2,5 m en hexanos, 25 mmol) a -50ºC. DO. La reacción
Conclusión se agitó durante 30 minutos a esta temperatura y luego
se dejó alcanzar 20ºC, y la agitación se continuó durante
En resumen, se ha desarrollado una nueva metodología 45 minutos. La reacción se volvió a enfriar a 50ºC y se
para la síntesis regioselectiva de indol funcionalizado y añadió el haluro de alquilo correspondiente (25 mmol).
otros derivados heterocíclicos benzofundidos. El paso Después de 15 minutos a esta temperatura, la reacción se
clave de la síntesis implica la generación de un dejó calentar y se continuó la agitación durante 5 h. La
compuesto de organolitio unido a bencines, que se mezcla se hidrolizó con agua, se extrajo con acetato de
somete a una ciclación aniónica intramolecular para etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se
proporcionar un anillo heterocíclico metacíclicamente lavaron con una solución acuosa saturada de Na2CO3 y
regioespecífico. Los reactivos de organolitio resultantes se secaron sobre Na2SO4 anhidro.
reaccionan con un rango de electrófilos para dar nuevos
e interesantes compuestos heterocíclicos fusionados. Es 2-Fluoro-N-metilanilina: preparada a partir de 2-
digno de mención que este proceso representa el primer fluoroanilina (6,93 g, 62,5 mmol) y yoduro de metilo
ejemplo de la captura intramolecular de intermedios (3,55 g, 25 mmol) en THF (60 ml) de acuerdo con el
bencínicos por vinilo y aril-litios no estabilizados unidos. procedimiento general descrito anteriormente para dar
Además, esta síntesis simple y directa de heterociclos el compuesto del título (2,50 g, 80%) como un aceite
funcionalizados permite el acceso a algunos compuestos incoloro. Rf = 0,40 (hexano / acetato de etilo 20: 1); 1H
que de otra forma serían más difíciles o tediosos de RMN (CDCl3, 80 MHz): ð = 7,2 ± 6,5 (m, 4 H), 3,7 (s
preparar. En nuestros laboratorios se están llevando a ancho, 1 H), 2,85 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 20.2 MHz): ð
cabo estudios adicionales sobre las aplicaciones de esta = 151.6 (d, J = 238.7 Hz), 138.0 (d, J = 16.1 Hz), 124.4 (d, J
metodología para síntesis orgánicas. = 3.3 Hz), 116.5 (d, J = 7.3 Hz) , 114,0 (d, J = 20,2 Hz),
111,4 (d, J = 3,3 Hz), 29,8; MS (70 eV, EI): m / z (%): 125
seccion experimental (85) [M] ‡, 124 (100); análisis elemental calculado (%)
para C7H8FN (125.1): C 67.18, H 6.44, N 11.19;
Métodos generales: Todas las reacciones se llevaron a encontrado: C 67.22, H 6.29, N 10.98.
cabo en atmósfera de nitrógeno en recipientes de vidrio
secados al horno. Las temperaturas se informan como N-Alil-2-fluoroanilina: preparada a partir de 2-
temperaturas de baño. El tetrahidrofurano y el tolueno fluoroanilina (6,93 g, 62,5 mmol) y bromuro de alilo
se sometieron a reflujo de forma continua y se destilaron (3,03 g, 25 mmol) en THF (60 ml) de acuerdo con el
recientemente a partir de sodio o sodio / benzofenona procedimiento general descrito anteriormente para dar
bajo nitrógeno. Los solventes utilizados en la extracción el compuesto del título (2,83 g, 75%) como un aceite
y purificación se destilaron antes de su uso. La TLC se naranja. Rf = 0,35 (hexano / acetato de etilo 30: 1); 1H
realizó en placas con respaldo de aluminio recubiertas NMR (CDCl3, 80 MHz): ð = 7.2 ± 6.5 (m, 4 H), 6.2 ± 5.7
con gel de sílice 60 con indicador F254 (Merck) y los (m, 1 H), 5.4 ± 5.0 (m, 2 H),
compuestos se visualizaron mediante luz UV (254 nm) o
yodo. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó 4,0 (s ancho, 1 H), 3,8 (d, J 4,0 Hz, 2 H); 13C NMR (CDCl3,
a cabo en gel de sílice 60, malla 230 ± 400 (Merck). Los 20.2 MHz): ð 151,6 (d, J 238,2 Hz), 136,5 (d, J 11,2 Hz),
puntos de fusión se midieron en un aparato B¸chi ± 134,9, 124,4 (d, J 3,0 Hz), 116,6 (d, J 6,7 Hz), 116,0, 114,2
Tottoli con tubos capilares abiertos y no se corrigieron. (d, J 18,5 Hz), 112,3 (d, J 2,6 Hz), 45.9; MS (70 eV, EI): m /
z (%): 151 (100) [M] ‡; análisis elemental calculado (%)
Los análisis elementales se realizaron con un analizador
elemental Perkin ± Elmer y LECO. Todos los reactivos
para C9H10FN (151.2): C 71.50, H 6.67, N 9.26;
encontrado: C 71,35, H 6,73, N 9,19.
N- (2-Butenil) -2-fluoroanilina: preparada a partir de 2-
fluoroanilina (6,93 g, 62,5 mmol) y bromuro de crotilo
(3,38 g, 25 mmol) en THF (60 ml) de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente para dar
el compuesto del título (3,50 g, 85%) como un aceite
naranja y como una mezcla de diastereoisómeros (E / Z).
Rf = 0,4 (hexano / acetato de etilo 30: 1); 1H RMN
(CDCl3, 200 MHz): ð = 7,1 ± 6,6 (m, 4 H), 5,9 ± 5,5 (m, 2
H), 4,0 (s ancho, 1 H), 3,9 ± 3,8 (m, 2 H; diast.), 3,8 ± 3,6
(m, 2 H; diast. mayor), 1,8 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 3 H; diast.
mayor), 1,7 ± 1,6 (m, 3 H; diast. menor) ; 13C NMR
(CDCl3, 50.5 MHz): ð = 151.6 (d, J = 238.0 Hz), 136.6 (d, J
= 11.4 Hz), 128.0, 127.6, 124.5, 116.4 (d, J = 6.8 Hz),
114.2 (d , J = 18,9 Hz), 112,2 (d, J = 3,8 Hz), 45,5 (isómero
NCH2; E), 40,4 (isómero NCH2; Z), 17,6 (isómero CH3;
E), 13,0 (isómero CH3; Z); MS (70 eV, EI): m / z (%): 165
(80) [M] ‡, 111 (100); análisis elemental calculado (%)
para C10H12FN (165.2): C 72.70, H 7.32, N 8.48;
encontrado: C 72.61, H 7.35, N 8.34.
Procedimiento general para la preparación de 2-
haloanilinas 1 a ± c, 12, 17 y 25 a ± b: una solución de N-
alquil-2-haloanilina (25 mmol) en THF (30 ml) se trató
con BuLi (10 ml, solución de 2,5 m en hexanos, 25 mmol)
a 50 ° C. La mezcla de reacción se agitó durante 15
minutos y luego se dejó calentar a 20ºC, y la agitación se
continuó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió a 50 ° C y se añadió el derivado de dibromo
correspondiente (25 mmoles). Después de 15 minutos a
esta temperatura, la reacción se dejó calentar y se
continuó la agitación durante 5 h. La mezcla se hidrolizó
con agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las
capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3
acuoso saturado y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Los
disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano / acetato de etilo) para proporcionar la amina
terciaria correspondiente.
N- (2-Bromoalil) -2-fluoro-N-metilanilina (1a): 2-Fluoro-
N-metilanilina (3,1 g, 25 mmol) se trató con BuLi (10 ml,
solución de 2,5 m en hexanos, 25 mmol). La adición de
2,3-dibromopropeno (5,0 g, 25 mmol) y el tratamiento
como se indicó anteriormente produjeron 1a (4,25 g,
70%) en forma de un aceite incoloro. Rf = 0,25 (hexano /
acetato de etilo 50: 1); 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): ð 7.1
± 6.8 (m, 4 H), 5.9 ± 5.8 (m, 1 H), 5.65 ± 5.6 (m, 1 H), 4.1
(s, 2 H), 3.0 ( s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 50.5 MHz): ð =
154.3 (d, J = 244.5 Hz), 138.3 (d, J = 8.3 Hz), 130.1, 124.2
(d, J = 2.9 Hz), 120.8 (d, J = 7.6 Hz), 118.8 (d, J = 2.8 Hz),
117.3, 116.2 (d, J = 20,8 Hz), 62,6 (d, J = 6,5 Hz), 39,4 (d, J
= 2,0 Hz); MS (70 eV, EI): m / z (%): 245 (25) [M ‡ 2] ‡,
243 (25) [M] ‡, 138 (100); análisis elemental calculado
(%) para C10H11BrFN (244.1): C 49.20, H 4.54, N 5.74;
encontrado: C 49.01, H 4.61, N 5.59.
N-Alil-N- (2-bromoalil) -2-fluoroanilina (1b): 2-Fluoro-N
-alilanilina (3,8 g, 25 mmol) se trató con BuLi (10 ml,
solución de 2,5 m en hexanos, 25 mmol ) La adición de
2,3-dibromopropeno (5,0 g, 25 mmol) y el tratamiento
como se indicó anteriormente produjeron 1b (4,77 g,
71%) en forma de un aceite incoloro. Rf = 0,28 (hexano /
acetato de etilo 50: 1); 1H RMN (CDCl3, 200 MHz): ð =
7.15 ± 6.8 (m, 4 H), 6.05 ± 5.8 (m, 2 H), 5.7 ± 5.6 (m, 1 H),
5.35 ± 5.2 (m, 2 H) , 4,1 (s, 2 H), 3,9 (d, J = 5,6 Hz, 2H);
13C NMR (CDCl3, 50.5 MHz): ð = 155.6 (d, J = 244.0 Hz),
138.1 (d, J = 8.5 Hz), 135.2, 131.2, 125.1 (d, J = 3.0 Hz),
122.1 (d, J = 7.5 Hz), 121.1 (d, J = 2.9 Hz), 118.5, 118.1,
117.4 (d, J = 21.0 Hz), 60.1 (d, J = 4.6 Hz), 55.5 (d, J = 4,0
Hz); MS (70 eV, EI): m / z (%): 271 (33) [M ‡ 2] ‡, 269
(33) [M] ‡, 164 (100); análisis elemental calculado (%)
para C12H13BrFN (270.1): C 53.35, H 4.85, N 5.18;
encontrado: C 53.19, H 4.81, N 5.07.
Expresiones de gratitud
Ayuda financiera de la Dirección General de
Investigación Científica y Técnica (DGICYT, PB97-1271),
de la Junta de Castilla y León (BU-09/99) y de la
Universidad de Burgos (N-038). son agradecidos Y.F.
agradece a la Junta de Castilla y León y la Universidad de
Burgos por una beca.
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[13] S. V. Kessar, in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 2 natural products and they are difficult to prepare by
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[15] ™Indole Alkaloids∫: a) J. A. Joule, Chem. Soc. Specialist exudation from steep rocks found in the Himalayas,
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h) J. H. Tidwell, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 1992, 57,
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[18] a) J. Barluenga, R. Sanz, F. J. Fanƒ ana¬s, Chem. Eur. J. 1997, 3, 1324;

b) J.
Barluenga, R. Sanz, F. J. Fanƒ ana¬ s, J. Org. Chem. 1997,
62, 5953; c) J. Barluenga, R. Sanz, F. J. Fanƒ ana¬ s,
Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2763.

[19] For a preliminary communication, see: J. Barluenga, F. J.

Fanƒ ana¬s, R. Sanz, Y. Ferna¬ndez, Tetrahedron Lett. 1999,
40, 4865.
[20] For a monograph, see: a) P. Kocienski, Protecting
Groups, Thieme, Stuttgart, 1994; for papers, see: b) S.
Lemaire-Audoire, M. Savignac,
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1313.

[21] Although dealkylation using haloformates has been

used with tertiary amines to provide intermediate
carbamates, in the case of aromatic amines the
reaction requires a large excess of the chloroformate,
high temperatures, and long reaction times. For
example, see: a) J. P. Bachelet, P. Caubere, J. Org.
Chem. 1982, 47, 234; b) R. A. Olofson,
D. E. Abbott, J. Org. Chem. 1984, 49, 2795; c) R. A.
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[22] T. Taniguchi, K. Ogasawara, Tetrahedron Lett. 1998, 39,

4679.
[23] H. Neumann, D. Seebach, Chem. Ber. 1978, 111, 2785.
[24] For reviews of the ene reaction, see: a) B. B. Snider,
Acc. Chem. Res. 1980, 13, 426; b) W. Oppolzer, V.
Snieckus, Angew. Chem. 1978, 90, 506; Angew. Chem.
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[25] a) J. E. Macor, K. Ryan, M. E. Newman, Tetrahedron 1992, 48,
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b) J. E. Macor, R. Post, K. Ryan, Synth. Commun. 1993, 23,
65.

[26] J. A. Murphy, K. A. Scott, R. S. Sinclair, C. Gonza¬lez, A. R.

Kennedy,
N. Lewis, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2000, 2395.