LA HIPÓTESIS DE LA DOPAMINA DE LA ESQUIZOFRENIA:

VERSIÓN III: EL CAMINO COMÚN FINAL

La hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia ha sido una de las ideas más
duraderas en psiquiatría. Inicialmente, se hizo hincapié en el papel de la
hiperdopaminergia en la etiología de la esquizofrenia (versión I), pero
posteriormente se reconceptualizó para especificar hiperdopaminergia
subcortical con hipodopaminergia prefrontal (versión II). Sin embargo, estas
hipótesis se centraron demasiado estrechamente en la propia dopamina, la
psicosis combinada y la esquizofrenia, y los avances previos en la genética, la
biología molecular y la investigación de imágenes en la esquizofrenia. Desde la
versión II, ha habido más de 6700 artículos sobre la dopamina y la esquizofrenia.
Revisamos selectivamente estos datos para proporcionar una visión general de
los 5 flujos críticos de nueva evidencia: estudios de imágenes neuroquímicas,
evidencia genética, hallazgos sobre factores de riesgo ambientales,
investigación sobre el fenotipo extendido y estudios en animales. Sintetizamos
esta evidencia en una nueva hipótesis de dopamina de esquizofrenia-versión III:
la vía común final. Esta hipótesis busca ser integral al proporcionar un marco que
vincule los factores de riesgo, incluidos el embarazo y las complicaciones
obstétricas, el estrés y el trauma, el uso de drogas y los genes, con el aumento
de la función dopaminérgica presináptica del estriado. Explica cómo una serie
compleja de imágenes patológicas, de emisión de positrones, resonancia
magnética y otros hallazgos, como anormalidades estructurales y funcionales
frontotemporales y alteraciones cognitivas, pueden converger
neuroquímicamente para causar psicosis a través de una prominencia aberrante
y conducir a un diagnóstico de esquizofrenia. La hipótesis tiene una implicación
importante para los enfoques de tratamiento. Los tratamientos actuales actúan
aguas abajo de la anomalía neurotransmisora crítica. El futuro desarrollo de
fármacos y la investigación de la etiopatogenia deberían centrarse en la
identificación y manipulación de los factores previos que convergen en el punto
de embudo dopaminérgico.
Introducción
La hipótesis de que la dopamina y los mecanismos dopaminérgicos son
fundamentales para la esquizofrenia, y particularmente la psicosis, ha sido una
de las ideas más duraderas sobre la enfermedad. A pesar de un comienzo
relativamente poco propicio (inicialmente se pensó que la dopamina era una
molécula precursora de poca importancia funcional), la idea ha evolucionado y
acomodado nuevas pruebas para proporcionar una explicación cada vez más
sofisticada de la implicación de la dopamina en la esquizofrenia. Esta revisión
resume la evolución de la hipótesis de la dopamina, que caracterizamos por tener
2 encarnaciones previas principales (versión I, la encarnación original y versión
II, que se articuló en 1991 y ha sido el marco guía desde entonces). El principal
esfuerzo en este artículo es sintetizar la evidencia desde la versión II y articular
lo que llamamos "La hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia: Versión III",
que representa el relato más parsimonioso del estado actual del conocimiento.
Lo llamamos versión III porque esperamos que se revise. Sin embargo,
destacamos las características de la versión III que creemos que están lo
suficientemente bien establecidas como para que sean constantes en futuras
revisiones, así como en aspectos que aún están en evolución. Finalmente,
repasamos el poder explicativo de la hipótesis, indicando los aspectos conocidos
de la esquizofrenia que puede y no puede explicar.
La hipótesis de la dopamina: versión I
La primera versión de la hipótesis de la dopamina podría titularse la hipótesis del
receptor de la dopamina. Surgió del descubrimiento de fármacos antipsicóticos1
y el trabajo seminal de Carlsson y Lindqvit que identificaron que estos fármacos
aumentaban el metabolismo de la dopamina cuando se administraban a
animales.2 La evidencia adicional provino de las observaciones de que la
reserpina, que es efectiva para tratar la psicosis, se descubrió que bloquean la
recaptación de dopamina y otras monoaminas, lo que lleva a su disipación.3 Los
estudios que muestran que la anfetamina, que aumenta los niveles de
monoaminas sinápticas, puede inducir síntomas psicóticos (revisado en
Lieberman et al4) proporcionó evidencia adicional. Sin embargo, no fue hasta la
década de 1970 que la hipótesis de la dopamina finalmente se cristalizó con el
hallazgo de que la eficacia clínica de los fármacos antipsicóticos estaba
directamente relacionada con su afinidad por los receptores de la dopamina.5-7
El enfoque en ese momento era el exceso de transmisión en la dopamina
receptores y bloqueo de estos receptores para tratar la psicosis (p. ej.,
Matthysse8 y Snyder9). Mientras que la versión I contabilizó los datos
disponibles, se consideró una hipótesis de esquizofrenia como un todo sin una
clara articulación de su relación con una dimensión particular (p. Ej., Síntomas
positivos frente a negativos) y no se relacionó la genética y los déficits del
neurodesarrollo. (comprensiblemente, como poco se sabía acerca de ellos), y
había pocas indicaciones claras de dónde estaba la anormalidad en el cerebro
vivo, esto requeriría la aplicación posterior de técnicas de imagen in vivo.
Además, se pensó en la dopamina de manera aislada, con poca consideración
de cómo podría relacionarse con los factores de riesgo conocidos para la
esquizofrenia, y finalmente no hubo un marco para vincular la anormalidad
dopaminérgica a la expresión de los síntomas.
La hipótesis de la dopamina: versión II
En 1991, Davis et al.10 publicaron un artículo histórico que describe lo que
denominaron "una hipótesis modificada de dopamina de la esquizofrenia" que
reconceptualizó la hipótesis de la dopamina a la luz de los hallazgos disponibles
en ese momento. El principal avance fue la adición de especificidad regional en
la hipótesis para dar cuenta de los hallazgos postmortem y metabolito
disponibles, datos de imágenes y nuevos conocimientos de estudios en animales
sobre las interacciones corticales-subcorticales. Para esta etapa estaba claro
que los metabolitos de dopamina no estaban universalmente elevados en el
líquido cefalorraquídeo (CSF) o en el suero de pacientes con esquizofrenia.
También el enfoque en los receptores D2 se puso en tela de juicio por los
hallazgos que muestran que la clozapina tiene una eficacia superior para los
pacientes que eran refractarios a otros fármacos antipsicóticos a pesar de tener
una baja afinidad por los receptores D2 y su baja ocupación. Además, los
estudios postmortem de los receptores D2 en la esquizofrenia no pudieron excluir
las confusiones del tratamiento antipsicótico previo, y los primeros estudios de
tomografía por emisión de positrones (PET) de los receptores D2 / 3 en pacientes
sin tratamiento previo mostraron resultados contradictorios.
Tomados en conjunto, estos hallazgos fueron incompatibles con la simple
propuesta de exceso de neurotransmisión dopaminérgica de la versión I.
Además, existía la paradoja de que las medidas del metabolito de la dopamina
se redujeron en algunos pacientes con esquizofrenia mientras se correlacionaba
con la gravedad de los síntomas y la respuesta a fármacos antipsicóticos. Davis
et al10 recurrieron a estas inconsistencias y la evidencia emergente de que los
receptores de dopamina muestran diferentes distribuciones cerebrales,
caracterizadas como D1 predominantemente corticales y D2
predominantemente subcorticales, para proporcionar una base para sugerir que
los efectos de las anormalidades en la función de la dopamina pueden variar
según la región cerebral. Sin embargo, fueron los estudios PET los que
mostraron un flujo sanguíneo cerebral reducido en la corteza frontal que
proporcionaron la mejor evidencia de disfunción cerebral regional en la
esquizofrenia. La "hipofrontalidad" en estos estudios se correlacionó
directamente con niveles bajos de metabolitos de dopamina en el LCR. Debido
a que los niveles de metabolitos de dopamina en CSF reflejan el metabolismo de
la dopamina cortical, argumentaron que la relación entre la hipofrontalidad y los
bajos niveles de metabolitos de dopamina en el LCR indica niveles bajos de
dopamina en la parte frontal. Por lo tanto, la mayor innovación en la versión II
fue el paso de una hipótesis de dopamina unilateral que explica todas las facetas
de la esquizofrenia a una hipodopaminergia prefrontal regional específica y una
hiperdopaminergia subcortical. Si bien la evidencia de esto en humanos fue
indirecta, los estudios en animales proporcionaron evidencia directa de un
vínculo entre la hipo e hiperdopaminergia. Las lesiones de las neuronas
dopaminérgicas en la corteza prefrontal dan como resultado niveles aumentados
de dopamina y sus metabolitos y densidad del receptor D2 en el cuerpo estriado,
11 mientras que la aplicación de agonistas dopaminérgicos a las áreas
prefrontales reduce los niveles de metabolitos de dopamina en el cuerpo
estriado12. Esto proporcionó un mecanismo para proponer que la esquizofrenia
se caracteriza por hipodopaminergia frontal que resulta en hiperdopaminergia
estriatal. Además, Davis et al10 plantearon la hipótesis de que los síntomas
negativos de la esquizofrenia eran consecuencia de la hipodopaminergia frontal,
en base a las similitudes entre el comportamiento exhibido por animales y
humanos con lesiones del lóbulo frontal y los síntomas negativos de la
esquizofrenia. Se hipotetizó que los síntomas positivos eran consecuencia de la
hiperdopaminergia estriatal, en base a los hallazgos de que los niveles más altos
de metabolitos de dopamina están relacionados con mayores síntomas positivos
y respuesta al tratamiento con fármacos antipsicóticos.
Aunque es un avance sustancial, hay una serie de debilidades en la "versión II"
de la hipótesis de la dopamina, muchas de las cuales los autores reconocieron
en ese momento. Gran parte de la evidencia de la hipótesis se basó en
inferencias de estudios en animales u otras condiciones clínicas. No hubo
evidencia directa de bajos niveles de dopamina en la corteza frontal y evidencia
directa limitada para la función dopaminérgica estriatal elevada. No estaba claro
cómo las anomalías dopaminérgicas estaban vinculadas a los fenómenos
clínicos: no había un marco que describiera cómo la hiperdopaminergia estriatal
se traduce en delirios o cómo la hipodopaminergia frontal resulta en un
embotamiento afectivo, por ejemplo. Además, posteriormente ha quedado claro
que las anomalías corticales son más complicadas que solo la hipofrontalidad
propuesta en ese momento (p. Ej., Ver revisiones de Davidson y Heinrichs13 y
McGuire et al14) y ha surgido poca evidencia clara de hipodopaminergia frontal
en la esquizofrenia (ver a continuación ) Pero, lo que es más importante, la
versión II era anterior a los estudios sobre el neurodesarrollo y los aspectos
prodrómicos de la esquizofrenia, no describía los orígenes etiológicos de la
anormalidad dopaminérgica y, más allá de especificar "hiperdopaminergia" o
"hipodopaminergia", no identificaba qué elemento de la transmisión
dopaminérgica fue anormal
Nueva evidencia y el fundamento de la versión III
Mucho ha cambiado desde la versión II. Se han publicado más de 6700 artículos
y 181 000 citas sobre el tema "dopamina y esquizofrenia" desde 1991. No es
posible proporcionar una revisión exhaustiva de todos los nuevos hallazgos
desde entonces, y mucho menos tratar de entrelazarlos en una hipótesis
coherente. . Por lo tanto, el enfoque de nuestro esfuerzo es identificar los 5 flujos
más críticos de nueva evidencia, resumir brevemente lo que vemos como los
hallazgos clave de estos, y usarlos para desarrollar la comprensión más
parsimoniosa del papel de la dopamina en la esquizofrenia versión III .
Avances en imágenes neuroquímicas de la esquizofrenia
Función de dopamina presináptica y dopamina sináptica
Aunque no es posible medir los niveles de dopamina directamente en humanos,
se han desarrollado técnicas que proporcionan índices indirectos de síntesis y
liberación de dopamina y niveles supuestos de dopamina sináptica. La función
dopaminérgica estriatal presináptica puede medirse utilizando L-dopa
radiomarcada, que se convierte en dopamina y queda atrapada en los terminales
nerviosos de dopamina estriados listos para su liberación. Esto proporciona un
índice de síntesis y almacenamiento de dopamina en los terminales
presinápticos de las neuronas dopaminérgicas estriatales (ver revisión de Moore
et al15). Siete de los nueve estudios en pacientes con esquizofrenia que utilizan
esta técnica han informado una capacidad de síntesis de dopamina estriatal
presináptica elevada en la esquizofrenia, 16-22 con tamaños de efecto en estos
estudios que varían de 0,63 a 1,89.23. Los otros 2 estudios, ambos en pacientes
crónicos, informaron ya sea una elevación pequeña pero no significativa24 o una
pequeña reducción de los niveles.25 Todos los estudios que investigaron
pacientes que eran psicóticos agudos en el momento de la exploración con PET
encontraron una disponibilidad de dopamina presináptica estriatal elevada, 18-
21 con tamaños de efecto de 0,63 a 1,25.23. Esta, entonces, es la anomalía
dopaminérgica cerebral más repetida en la esquizofrenia, y la evidencia indica
que el tamaño del efecto es de moderado a grande.
El siguiente paso en la transmisión de dopamina es la liberación de dopamina.
La liberación de dopamina sináptica estriatal se puede evaluar después de un
desafío que libera dopamina de la neurona mediante PET y tomografía
computarizada por emisión de fotón único (SPECT). La dopamina liberada
compite con el radioligando y conduce a una reducción en la unión del
radiotrazador y se considera un índice indirecto de dopamina liberada.26,27
Todos los estudios que utilizan este enfoque han encontrado evidencia de
desplazamiento del radiotrazador aproximadamente doble en pacientes con
esquizofrenia en comparación con controles: una elevación que es equivalente
a un tamaño de efecto moderado a grande.28-32 Finalmente, si la síntesis de
dopamina aumenta y es más sensible a la liberación frente a los desafíos, se
esperarían niveles elevados de dopamina sináptica endógena cuando los
pacientes están psicópata. La evidencia en línea con esto proviene de un estudio
SPECT que usa una técnica de depleción de dopamina que encontró que la
ocupación inicial de los receptores D2 por la dopamina también aumenta en la
esquizofrenia.
Receptores de dopamina
Los estudios de PET y SPECT han utilizado varios radiotrazadores para obtener
imágenes de receptores de dopamina D2 / 3 en la esquizofrenia. Como Davis et
al10 notaron, los hallazgos de los estudios iniciales fueron inconsistentes,
algunos informaron un aumento de la unión del receptor D2 / 3 en la
esquizofrenia34-36 y otros no tuvieron diferencias con los controles.37,38 Ahora
se han realizado al menos 19 estudios que investigan el D2 estriado 3 receptores
en pacientes con esquizofrenia y 3 metaanálisis31,34,40. Estos metanálisis
concluyen que, como máximo, hay una elevación modesta (10-20%) en la
densidad del receptor estriado D2 / 3 en la esquizofrenia, independientemente
de los efectos. de medicamentos antipsicóticos. Esto parece ser específico de
los receptores D2 / 3: las densidades de los receptores D1 estriatales no se
alteran, 30,39,41,42 y esta elevación puede ser regionalmente específica porque
estos aumentos no se observan en las regiones extraestriatales. En todo caso,
hay una disminución en los receptores D2 / D3 en áreas extraestriatales como el
tálamo y el cíngulo anterior.43-46 El receptor D2 existe en 2 estados, y queda
por determinar si el equilibrio entre estos 2 estados se altera en esquizofrenia.47
Además, debido a que los trazadores actuales se unen a una mezcla de
receptores D2 y D3, es difícil precisar si los cambios están en el subtipo D3 o D2
de los receptores, aunque los datos preliminares con un trazador recientemente
desarrollado, [11C] ] - (+) - 4-propil-9-hidroxinaftoxazina, muestran que no hay
anormalidades en los estados altos o en los receptores D3 en la esquizofrenia.48
La transmisión dopaminérgica en la corteza prefrontal está mediada
principalmente por los receptores D1, y la disfunción D1 se ha relacionado con
el deterioro cognitivo y los síntomas negativos en la esquizofrenia (ver revisiones
de Goldman-Rakic et al49 y Tamminga50, entre otros). Tres estudios han
investigado los niveles de receptores D1 en pacientes sin drogas con
esquizofrenia y encontraron asociaciones con deterioro cognitivo y síntomas
negativos. Uno informó una densidad reducida del receptor D141 y otra no
diferencia de los controles 42, y un estudio adicional que utilizó un radiotrazador
diferente informó niveles aumentados de D1.51 Esta variación puede explicarse
por diferentes propiedades de los radiotrazadores: el efecto del agotamiento de
la dopamina sobre la unión por el trazador utilizado en los primeros 2 estudios
puede oscurecer la elevación de la densidad del receptor D1 que es detectable
por el trazador utilizado en el último estudio.52 El aumento de la unión mostrado
por el trazador utilizado por Abi-Dargham y colegas, que se correlacionó
directamente con el deterioro cognitivo, es consecuente con bajos niveles
crónicos de dopamina en la corteza prefrontal que subyace a la disfunción
cognitiva en la esquizofrenia, suponiendo que ha habido una regulación
compensatoria de la densidad del receptor D1.51 Se requieren más estudios en
pacientes para aclarar esto, particularmente porque ambos trazadores también
pueden unirse a los receptores de la serotonina.
Tratamiento y receptores de dopamina
Más de 120 estudios de imágenes neuroquímicas han investigado los efectos in
vivo de los tratamientos antipsicóticos en los receptores de dopamina en la
esquizofrenia (véase, por ejemplo, la revisión de Frankle y Laruelle54). Estos
muestran que a dosis clínicas todos los fármacos antipsicóticos con licencia
actualmente bloquean los receptores D2 estriatales. Además, se requiere un
bloqueo umbral D2 estriado para la eficacia antipsicótica, pero esto no es
suficiente: algunos pacientes muestran poca mejoría a pesar de la alta ocupación
D2.55-57. Un importante obstáculo para la hipótesis de dopamina solía ser la
noción de que la respuesta antipsicótica estaba retrasada. durante 2-3 semanas
después del inicio del tratamiento (ver revisión por Grace et al58). Sin embargo,
ahora hay evidencia convincente de que no hay respuesta tardía: el inicio de la
acción antipsicótica es temprano, 59,60 esta respuesta está relacionada con la
ocupación del receptor estriado D2, 61 y la ocupación D2 a las 48 horas predice
la naturaleza de la respuesta que sigue en las próximas 2 semanas.62 Por lo
tanto, el principio original de la versión I sigue en pie: los receptores D2 de
dopamina continúan dominando y siguen siendo necesarios para el tratamiento
antipsicótico y los datos de imagen han fortalecido aún más los aspectos
cuantitativos y temporales de esta relación.
En resumen, los estudios de imágenes moleculares muestran que la función
dopaminérgica presináptica estriatal es elevada en pacientes con esquizofrenia
y se correlaciona más estrechamente con la dimensión sintomática de la psicosis
y el bloqueo de esta transmisión intensificada, ya sea disminuyendo los niveles
de dopamina o bloqueando la transmisión de dopamina, conduce a una
resolución de síntomas para la mayoría de los pacientes.
Avances en la comprensión de la etiología genética de la esquizofrenia
La hipótesis de la dopamina 'versión II' se publicó antes del Proyecto del Genoma
Humano y los enormes avances en la investigación genética en la esquizofrenia.
Después de más de 1200 estudios, parece claro que ningún gen "codifica" la
esquizofrenia.63 Por el contrario, al igual que muchas otras enfermedades
complejas, hay una serie de genes, cada uno de pequeño tamaño de efecto
asociado con la esquizofrenia.63 La base de datos de genes en el Schizophrenia
Research Forum (http://www.schizophreniaforum.org) proporciona un
metaanálisis sistemático y periódicamente actualizado de los estudios de
asociación genética. A partir de otoño de 2008, 4 de las 10 principales variantes
genéticas más fuertemente asociadas con la esquizofrenia están directamente
involucradas en las vías dopaminérgicas. La asociación más fuerte es con una
variante genética que afecta a la proteína transportadora de monoaminas
vesiculares (rs2270641, odds ratio 1.63). Esta proteína actúa acumulando
dopamina y otras monoaminas en las vesículas, lo que concuerda con los
estudios de PET que muestran una acumulación elevada de dopamina
radiomarcada en vesículas estriatales en la esquizofrenia. Además, otras
variantes génicas en la lista de las asociaciones más fuertes, como en los genes
de la metilentetrahidrofolato reductasa y el homólogo 1 del oncogén del timoma
murino V-akt, afectan indirectamente al sistema dopaminérgico, entre otros
efectos.64 Muchas de las otras variantes génicas en el lista superior están
involucradas en el desarrollo cerebral, como el gen de dysbindin, o influyen en
transmisores cerebrales más ubicuos, como glutamato o ácido γ-aminobutírico
(GABA) .63,64 Si bien los hallazgos recientes han suscitado un gran interés en
las variaciones del número de copias en la esquizofrenia -Las primeras
evidencias allí también sugieren que son raras, tienden a ser exclusivas de las
familias y es poco probable que representen más de un pequeño porcentaje de
la esquizofrenia.63,65-67 Sería prematuro tratar de sintetizar estos genes en una
vía que conduce a la anormalidad de la dopamina porque el número exacto,
naturaleza, función y asociación de estos genes a la esquizofrenia está
evolucionando. La afirmación más parsimoniosa que se puede hacer hoy es que,
aunque se han identificado varias asociaciones genéticas, ninguna de ellas
explica la mayoría de la esquizofrenia y la mayoría de ellas probablemente sean
susceptibles. De los que se han identificado, algunos ya se han relacionado con
la alteración de la transmisión de dopamina.68 Sin embargo, se desconoce la
relevancia funcional de la mayoría de ellos para la función de la dopamina.68
Esta visión de la genética de la esquizofrenia vuelve a enfatizar un papel
fundamental para otros factores que interactúan -Particularmente los factores de
riesgo ambientales para la esquizofrenia.
Factores de riesgo ambiental para la esquizofrenia
Una gran cantidad de factores ambientales dispares contribuyen claramente al
riesgo de esquizofrenia, sin embargo, muchas hipótesis de esquizofrenia,
incluidas las versiones anteriores de la hipótesis de la dopamina, no las tienen
en cuenta. Los marcadores de adversidad social como la migración, el
desempleo, la educación urbana, la falta de amigos cercanos y el abuso infantil
están todos asociados con un mayor riesgo bien establecido de esquizofrenia
que no puede explicarse fácilmente solo por factores genéticos.69 Estos factores
indexan directamente aislamiento / subordinación o están vinculados a estas
experiencias.70 Los estudios en animales de aislamientos sociales71-73 y
subordinación73,74 encuentran que estos factores conducen a la hiperactividad
dopaminérgica.

Otros factores ambientales, como el embarazo / complicaciones obstétricas,

actúan en los primeros años de vida para aumentar el riesgo posterior de
esquizofrenia (revisado por Cannon et al, 75 Geddes y Lawrie, 76 y Kunugi et
al77). Ahora hay evidencia sustancial de modelos animales de que los factores
pre y perinatales pueden llevar a una hiperactividad a largo plazo en la función
dopaminérgica mesostriatal (revisado por Boksa y El-Khodor78 y Boksa79). Por
ejemplo, las lesiones neonatales que afectan el hipocampo80,81 o la corteza
frontal82 aumentan las respuestas conductuales mediadas por dopamina en
ratas, al igual que el estrés prenatal, ya sea inducido por la administración de
corticosterona83 o la manipulación materna.84 La exposición neonatal a toxinas
también conduce a respuestas conductuales mediadas por la dopamina85. y la
liberación elevada de dopamina estriatal.86 El estrés prenatal y neonatal, como
la separación materna, también aumenta el metabolismo de la dopamina
estriatal83 y la liberación.87,88 Estos últimos hallazgos son paralelos al aumento
de la función dopaminérgica presináptica que se encuentra en la esquizofrenia.
Varias sustancias psicoactivas también aumentan el riesgo de esquizofrenia. La
relación entre los estimulantes, la psicosis y sus efectos sobre la función
dopaminérgica ya ha sido considerada (p. Ej., Lieberman et al, 4 Angrist y
Gershon, 89 y Yui et al90). Sin embargo, recientes trabajos de imágenes PET
han demostrado que incluso unas pocas dosis de un estimulante pueden
sensibilizar el sistema de dopamina estriado y pueden conducir a aumentos
duraderos en la liberación de dopamina a anfetaminas incluso después de
muchos meses de abstinencia.91 Desde versiones anteriores de la hipótesis de
la dopamina, el cannabis el uso se ha convertido en un factor de riesgo para la
esquizofrenia.92,93 El principal componente psicoactivo del cannabis actúa
principalmente en los receptores de cannabinoides, 94 y este y otros agonistas
cannabinoides se han demostrado en animales para aumentar la liberación de
dopamina estriatal95,96. Hallazgos iniciales indican que este es el caso también
en el hombre, 97 un resultado respaldado por observaciones de que los niveles
de dopamina metabolito están aumentados en pacientes ingresados durante un
primer episodio de psicosis asociado con el consumo de cannabis.98 Las drogas
psicoactivas que actúan en otros sistemas también pueden actuar
indirectamente sobre la dopaminérgica sistema al potenciar la liberación de
dopamina causada por otros efectos. Esto se ha demostrado para el bloqueador
del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) ketamina, que se ha encontrado que
aumenta la liberación de dopamina inducida por anfetamina en humanos sanos
a los niveles observados en la esquizofrenia.99 Estos nuevos datos indican, por
lo tanto, que incluso psicoactivos Las drogas que no actúan directamente sobre
el sistema de dopamina pueden afectar la liberación de dopamina a través de
efectos indirectos.
Múltiples rutas a la disfunción de la dopamina: factores ambientales y genéticos
interactuantes
Los genes y los factores ambientales no existen en forma aislada. Muchos se
complementan entre sí, y algunos muestran efectos sinérgicos sobre el riesgo
de esquizofrenia o anormalidades cerebrales asociadas con la esquizofrenia
(véanse, por ejemplo, Cannon et al100 y Nicodemus et al101 y revisiones de
Mittal et al102 y van Os et al103). Además, los estudios en animales indican que
al menos algunos de estos factores interactúan en sus efectos sobre el sistema
de dopamina: la crianza en aislamiento social potencia los efectos posteriores de
los estimulantes104,105 o del estrés106 en el sistema de dopamina.105
También se han encontrado efectos similares en humanos, donde la liberación
de dopamina estriatal en respuesta al estrés aumentó en personas que
informaron bajo cuidado materno durante su infancia temprana.107 Además, hay
interacciones con otros sistemas de neurotransmisores: la liberación de
dopamina no se ve bajo la influencia de la ketamina sola108, pero mejora la
acción de la anfetamina , lo que sugiere que los efectos del bloqueo de NMDA
o, por extensión, otras causas putativas de la disfunción glutamatérgica, como
los insultos neonatales, son moduladores. Las interneuronas GABA también
participan en la regulación de la función de la dopamina subcortical y se han visto
implicadas en la esquizofrenia.109
Las interacciones entre las variantes genéticas, incluidas las que influyen en la
función dopaminérgica y los factores de riesgo ambientales, son otra vía posible
para la disfunción dopaminérgica. Esto se ilustra mediante hallazgos de que las
variantes del gen catecol-O-metiltransferasa (involucradas en el catabolismo de
la dopamina) interactúan con la exposición temprana al cannabis para aumentar
el riesgo posterior de psicosis110 y, en otros estudios, aumentar la reactividad al
estrés y las reacciones paranoides al estrés (ver revisión por van et al70). El
historial familiar de psicosis también interactúa con factores ambientales como
la urbanidad para aumentar el riesgo de esquizofrenia.111,112 Además, el
riesgo genético de la esquizofrenia parece interactuar con las complicaciones
obstétricas: algunos factores genéticos de "esquizofrenia" hacen que el individuo
sea más susceptible a los efectos de las complicaciones obstétricas , como
anomalías estructurales frontales y temporales (ver revisión de Mittal et al102).
Como se revisó anteriormente, los estudios en animales indican que la disfunción
frontal y temporal puede conducir a una mayor liberación de dopamina estriatal
y sugieren que esta es otra ruta a la desregulación de la dopamina.
Si bien es necesario seguir trabajando para investigar la naturaleza y el alcance
de todas estas posibles interacciones, la evidencia indica que muchos factores
ambientales y genéticos dispares, directos e indirectos pueden conducir a la
disfunción de la dopamina y que algunos ocurren independientemente mientras
que otros interactúan. El sorprendente hecho empírico es este: los riesgos
relativos para desarrollar esquizofrenia que se otorgan a la migración (alrededor
de 2.9113), complicaciones obstétricas (alrededor de 2.0, ver metaanálisis75,76)
y uso frecuente de cannabis o anfetamina (2.09 para cannabis93 y alrededor de
10 para el uso de anfetaminas114) son considerablemente más altos que los de
cualquier variante de un solo gen. Por lo tanto, a medida que la hipótesis de la
dopamina evoluciona, el desafío científico no será solo encontrar genes que
predispongan sino articular cómo los genes y el ambiente interactúan para
conducir a la disfunción de la dopamina.
Hallazgos del pródromo y "fenotipo extendido" de la esquizofrenia
Otra área de investigación neurobiológica significativa en los últimos años se ha
centrado en los primeros signos, o "pródromo", de la enfermedad y las
manifestaciones más sutiles de los síntomas dentro de los miembros de la familia
y la población en general. Estos grupos tienen un mayor riesgo de esquizofrenia
pero aún no han desarrollado la enfermedad. La evidencia del estudio de estos
grupos tiene, por lo tanto, el potencial de proporcionar información sobre la
cadena causal de los eventos que conducen al desarrollo de la esquizofrenia.
Las personas que cumplen los criterios clínicos para un alto riesgo de psicosis,
p. Ej., Tienen un riesgo 400 veces mayor de desarrollar enfermedades psicóticas,
predominantemente esquizofrenia, en los siguientes años.115,116 Presentan
acumulación de [18F] -dopa estriatal elevada, que es se asoció positivamente
con una mayor gravedad de los síntomas y se acerca a los niveles observados
en pacientes con esquizofrenia.20 La función dopaminérgica estriatal
presináptica elevada también se observa en otros grupos con un mayor riesgo
de desarrollar psicosis, como la esquizotipia 117,118 y los familiares de personas
con esquizofrenia.119 Estos últimos también muestran un mayor cambio en los
niveles de metabolitos de dopamina en respuesta a un factor de estrés dado que
los controles sanos120 y una asociación entre un mayor cambio en los niveles
de metabolitos de dopamina con niveles más altos de síntomas similares a los
psicóticos después del estrés.121 Estas anormalidades dopaminérgicas parecen
intermedias a las observadas en pacientes con esquizofrenia, 20,117,120
aunque esto necesita para ser probado en estudios de potencia adecuada. En
general, estos hallazgos indican que las anomalías dopaminérgicas no solo se
observan en personas que son francamente psicóticas, sino que también se
observan en personas con factores de riesgo de psicosis, que a menudo tienen
síntomas, aunque a un nivel menos severo. Además, el estrés en estas personas
se ha relacionado con un aumento de estos síntomas y un aumento de los
índices dopaminérgicos (ver revisión de van et al70). Esto sugiere que las
anomalías dopaminérgicas podrían ser la base de la "propensión a la psicosis" y
muestra cómo el ambiente podría tener un mayor impacto en esto para llevar a
una psicosis franca.
Un desarrollo adicional desde la versión II de la hipótesis de la dopamina es la
evidencia con respecto a las diferencias estructurales previas al inicio de la
esquizofrenia. Las personas con signos prodrómicos también muestran déficits
estructurales cerebrales, muy parecidos a los de los pacientes, aunque en menor
grado (ver revisión de Wood et al122), al igual que los familiares de personas
con esquizofrenia y personas con rasgos esquizotípicos123 (ver revisión de
Dickey et al124). ) Estas anormalidades cerebrales se encuentran en regiones
frontotemporales, las mismas áreas donde las lesiones en animales resultan en
anormalidades dopaminérgicas estriatales80,82,125. También hay evidencia de
cambios estructurales cerebrales longitudinales en la esquizofrenia (p. Ej.,
DeLisi126 y van Haren et al127) y personas en riesgo de esquizofrenia.122,128
Sin embargo, la contribución de factores como la medicación129,130 y el
consumo de cannabis131 a los cambios cerebrales longitudinales aún no se ha
resuelto por completo, por lo que estos cambios no se abordan en la hipótesis
de la dopamina propuesta: versión III. No es solo la estructura cerebral la que
está alterada en estos individuos con riesgo de esquizofrenia; también existen
diferencias funcionales que generalmente se encuentran en regiones cerebrales
similares a las observadas en la esquizofrenia (ver revisiones de Fusar-Poli et
al132 y Lawrie et al133) y un patrón similar de alteraciones neurocognitivas a las
observadas en la esquizofrenia, aunque de nuevo en menor grado (ver revisión
y estudios posteriores de Brewer et al, 134 Eastvold et al, 135 y Simon et al136).
Parsimoniadamente, uno puede concluir que la elevación estriatal
dopaminérgica está presente en un cerebro comprometido en la esquizofrenia y
que lo mismo parece ser cierto en el "fenotipo extendido". Además, hay alguna
evidencia de que los 2 están conectados tanto en el pródromo como en la
esquizofrenia: una elevación dopaminérgica estriatal mayor en "individuos
prodrómicos" se asocia directamente con una función neurocognitiva más pobre
y activación alterada en las áreas corticales frontales durante la tarea.20
También hay indicios de que puede haber una gradación en el grado de
elevación dopaminérgica, aunque se requieren comparaciones directas para
corroborar esto. Finalmente, estudios recientes en la esquizofrenia y su
pródromo han comenzado a localizar aún más la elevación presináptica de la
dopamina en el cuerpo estriado a las partes funcionalmente vinculadas a las
áreas corticales asociativas.
Esquizofrenia o Psicosis
El diagnóstico de esquizofrenia encapsula a pacientes con características
clínicas y cursos marcadamente diferentes (ver revisiones de Dutta et al.138 y
Peralta y Cuesta139). Los sistemas de clasificación han intentado lidiar con esto
de manera categórica proponiendo subtipos y síndromes intermedios.138,139
Por otro lado, los análisis factoriales han identificado una cantidad de
dimensiones de síntomas: positiva, negativa, desorganizada, afectiva y
cognitiva, por ejemplo, Dutta et al138 y Peralta y Cuesta.139 El dominio y la
combinación de las dimensiones pueden fluctuar durante la historia natural de la
enfermedad.138, 139 Además, muchos pacientes cumplen con los criterios del
Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (Cuarta Edición)
(DSM-IV) para otros trastornos psiquiátricos. .140 A pesar de esta variabilidad,
sigue siendo el hecho de que la gran mayoría de los pacientes con esquizofrenia
acuden a la atención clínica debido a su psicosis. Sin embargo, la psicosis en sí
misma no es exclusiva de la esquizofrenia. Aproximadamente el 8% de la
población general también informa experiencias psicóticas, y en alrededor del
4% esto se asocia con deterioro y angustia (ver revisión por van Os et al141).
Por lo tanto, la distinción entre psicosis clínica y subclínica puede reflejar factores
personales y socioculturales que interactúan tanto como lo hace la biología.141
El párrafo anterior subraya que sería altamente inverosímil que cualquier factor
biológico pueda "explicar" determinísticamente un diagnóstico de esquizofrenia.
Un escenario mucho más probable es que una disfunción biológica puede
contribuir a una de las principales dimensiones de la enfermedad. La evidencia
ciertamente sugiere que la función de la dopamina estriatal parece ser más
elevada en las personas que son psicóticas agudas, ya sea en el contexto de la
esquizofrenia o la psicosis observada en otra afección. La disfunción de la
dopamina está presente incluso en sujetos que reflejan el fenotipo extendido,
miembros de la familia, personas con esquizotipia e individuos sintomáticos con
alto riesgo de psicosis.20,117,119 Por lo tanto, la evidencia actual es consistente
con la hiperfunción de la dopamina más estrechamente relacionada con la
dimensión de la psicosis. En la medida en que la psicosis es un rasgo
característico de la esquizofrenia, la anormalidad de la dopamina se observa de
manera rutinaria en la esquizofrenia. Sin embargo, predeciríamos que si se
estudiasen formas no psicóticas de esquizofrenia (y tal categoría es permisible
bajo el DSM-IV), no mostrarían anormalidades de dopamina similares,
disociando así la psicosis de la esquizofrenia.
Especificidad de la elevación presináptica de la dopamina estriatal a la
esquizofrenia o psicosis
La elevación de la dopamina estriatal no se observa en la manía, la depresión u
otros trastornos psiquiátricos sin psicosis142-147 y no está relacionada con
medidas de ansiedad o depresión en personas con síntomas psicóticos20,148.
Por lo tanto, no es un indicador inespecífico de la morbilidad psiquiátrica. Sin
embargo, la elevación de la dopamina estriatal se observa en la psicosis
asociada a la psicosis en al menos un trastorno aparte de la esquizofrenia.22
Además, el bloqueo de la dopamina con fármacos antipsicóticos tampoco
respeta los límites del diagnóstico; es efectivo para la psicosis relacionada con
la manía, la depresión o la enfermedad de Parkinson149 , 150 así como para la
psicosis en la esquizofrenia. Si bien se requieren más estudios y comparaciones
directas, la elevación de la dopamina parece estar específicamente relacionada
más generalmente con la propensión a la psicosis y no solo con la psicosis en la
esquizofrenia.
Vinculación de las anomalías de la dopamina a la expresión clínica de la
esquizofrenia
Si una hipótesis neuroquímica (basada en la dopamina o en cualquier otro
neurotransmisor) es para explicar una enfermedad psiquiátrica definida por su
expresión clínica, tiene que vincularse entre sí. Un defecto importante de las
primeras 2 versiones de la hipótesis de la dopamina fue el silencio total sobre la
problemas de cómo las anormalidades dopaminérgicas llevaron a la expresión
clínica de la enfermedad. Desde la versión II de la hipótesis de la dopamina, los
desarrollos en la neurociencia han proporcionado evidencia creciente del papel
de la dopamina en la prominencia motivacional de los incentivos. Los
experimentos y síntesis de datos de Berridge y Robinson, 151 Robbins y Everitt,
152,153 y Schultz y otros154-158 han implicado un papel distinto para los
sistemas de dopamina subcorticales en la expectativa de incentivo o motivación
y recompensa, respectivamente. Estas conceptualizaciones proporcionaron un
marco para vincular la disfunción neuroquímica a la expresión clínica utilizando
los conceptos de prominencia y recompensa. De acuerdo con una de esas
extensiones de la hipótesis de la dopamina, 159,160 el disparo anormal de las
neuronas de dopamina y la liberación anormal de dopamina conduce a una
asignación aberrante de prominencia a estímulos inocuos. Se argumenta que los
síntomas psicóticos, especialmente las ideas delirantes y las alucinaciones,
surgen a lo largo del tiempo como la propia explicación del individuo de la
experiencia de prominencia aberrante. La psicosis es, por lo tanto, una
prominencia aberrante impulsada por la dopamina y filtrada a través de los
esquemas cognitivos y socioculturales existentes del individuo, lo que permite
que la misma sustancia química (dopamina) tenga diferentes manifestaciones
clínicas en diferentes culturas y diferentes personas.159,160 Los modelos de
salientes de incentivos también brindan una explicación plausible para los
síntomas negativos: la desregulación de la dopamina puede aumentar el ruido
en el sistema, "ahogar" las señales dopaminérgicas relacionadas con estímulos
que indican recompensa, p. ej., Roiser et al161 y Seamans y Yang.162 El
resultado neto sería un impulso motivacional reducido que conduciría con el
tiempo a los síntomas negativos, como la retirada social y el descuido de los
intereses. Como explicación, esto tiene validez aparente, y hay alguna evidencia
de que la esquizofrenia se asocia con una reducción de la activación del estriado
ventral para recompensar, y una mayor reducción se relaciona con niveles más
altos de síntomas negativos.163 Sin embargo, esta propuesta y la hipótesis que
vincula la baja dopamina frontal los niveles de las discapacidades cognitivas en
la esquizofrenia deben ser probados por estudios adicionales in vivo de la función
neuroquímica en pacientes.
La hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia: versión III
Proponemos una "tercera versión" revisada de la hipótesis de la dopamina para
dar cuenta de la nueva evidencia, basándose en el trabajo de muchas revisiones
anteriores (por ejemplo, Laruelle y Abi-Dargham, 32 van et al, 70 Cannon et al,
164 y Howes et al. al165). La hipótesis tiene 4 componentes distintivos.
En primer lugar, hipotetizamos que múltiples "éxitos" interactúan para dar lugar
a la desregulación de la dopamina, la vía común final para la psicosis en la
esquizofrenia. Esto se ilustra esquemáticamente en la figura 1. En segundo
lugar, el lugar geométrico de la desregulación de la dopamina pasa de estar
principalmente en el nivel del receptor D2 a estar en el nivel de control
dopaminérgico presináptico. En tercer lugar, la desregulación de la dopamina
está relacionada con la "psicosis" en lugar de la esquizofrenia, y tal vez en la
plenitud de tiempo se tratará de "propensión a la psicosis". Sin embargo, el
diagnóstico exacto refleja la naturaleza de los impactos junto con factores
socioculturales y no la dopamina. disfunción per se. Y finalmente, la
desregulación de la dopamina tiene la hipótesis de alterar la evaluación de los
estímulos, tal vez a través de un proceso de prominencia aberrante.
Implicaciones de la hipótesis de dopamina de la esquizofrenia: versión III
La hipótesis de que la ruta común final es la desregulación de la dopamina
presináptica tiene algunas implicaciones clínicas importantes. En primer lugar,
implica que los fármacos antipsicóticos actuales no están tratando la anomalía
primaria y están actuando aguas abajo. Mientras que los fármacos antipsicóticos
bloquean el efecto de la liberación inapropiada de dopamina, pueden
paradójicamente empeorar la anomalía primaria bloqueando los autoreceptores
D2 presinápticos, lo que da como resultado un aumento compensatorio en la
síntesis de dopamina. Existe evidencia de voluntarios sanos de que el
tratamiento antipsicótico agudo aumenta la capacidad de síntesis de dopamina
presináptica, 166 y aunque el tratamiento subagudo exitoso puede reducir esto,
167 es elevado en pacientes que han recibido tratamiento antipsicótico durante
muchos años.17 Esto puede explicar por qué los pacientes recaen rápidamente
al suspender su medicación, y si los medicamentos incluso pueden empeorar la
anomalía primaria, también representan una recaída más grave después de
suspender el tratamiento. Esto sugiere que el desarrollo de fármacos debe
centrarse en la modulación de la función presináptica de la dopamina estriatal,
ya sea directamente o a través de efectos aguas arriba.
¿Qué hay de las otras dimensiones de la esquizofrenia en la versión III?
Una característica atractiva de la versión II fue que propuso una disfunción en el
sistema de dopamina como explicación completa de la esquizofrenia: una
hipodopaminergia prefrontal que conduce a una hiperdopaminergia subcortical.
Partimos de esta parsimonia en la versión III principalmente porque en las
últimas 2 décadas ha habido poca evidencia convincente para esta secuencia de
disfunción de la dopamina. Por otro lado, las últimas 2 décadas han
proporcionado mucha más evidencia sobre las múltiples rutas (genéticas, del
desarrollo neurológico, ambientales, sociales) que conducen a la
hiperdopaminergia estriatal, como se discutió anteriormente. Además, la
apreciación de la naturaleza dimensional de los síntomas de la esquizofrenia
también habla de la independencia parcial de las diferentes características
(cognitivas, negativas) de la psicosis.139 Por supuesto, existe evidencia
correlacional de que las anormalidades de la dopamina estriatal están asociadas
con un rendimiento deficiente en tareas cognitivas17,20,168 y la sugerencia de
que una mayor capacidad de síntesis de dopamina estriatal está vinculada a
anormalidades funcionales en las regiones corticales comprometidas por estas
tareas.168,169 Sin embargo, debe señalarse que los datos recientes sugieren
que estos cambios frontales / cognitivos no necesariamente tienen que ser
primarios, sino que pueden surgir como una consecuencia de la disfunción
striatal.170 Por lo tanto, en contraste con la versión II, que propuso una vía única,
proponemos que los cambios en los sistemas transmisores / neuronales
subyacen a la disfunción cognitiva y los síntomas negativos de la esquizofrenia,
y en muchos casos estas disfunciones preceden a la aparición de psicosis. Es
cuando estas vías, en convergencia con otras influencias biológicas o
ambientales, llevan a la hiperfunción de la dopamina estriatal que la psicosis se
vuelve evidente y se asigna la etiqueta de la esquizofrenia. Por lo tanto, en lugar
de ser una hipótesis de la esquizofrenia, la versión III es más exactamente una
"hipótesis de la dopamina de la psicosis en la esquizofrenia". Queda por
comprobar si esto es específico de la psicosis de la esquizofrenia o si se ve con
psicosis en otros trastornos también.
¿Qué llevaría a un rechazo de la hipótesis?
Debido a que se desconoce mucho, se da por hecho que la hipótesis será
revisada a medida que haya más datos disponibles. La pregunta más intrigante
es si uno puede contemplar evidencia que conduzca a un rechazo total de la
hipótesis. Las 2 afirmaciones centrales de la versión III son la primacía de la
anormalidad presináptica y la afirmación de que la dopamina es la "vía común
final". Dos tipos diferentes de evidencia podrían llevar a un rechazo completo de
la hipótesis. Los estudios de PET que implican directamente la disfunción
presináptica de la dopamina son la base principal de esta nueva versión de la
hipótesis. Los datos PET deben modelarse para proporcionar estimaciones de la
captación de L-dopa o de los niveles de dopamina sináptica, y los resultados se
deducen en lugar de mediciones directas. Por lo tanto, si resulta que el conjunto
de pruebas basadas en imágenes PET es un factor de confusión o un artefacto
de modelado y enfoques técnicos, esto sería un duro golpe para la versión III,
aunque los datos detrás de las versiones I y II seguirían siendo sólidos. Mientras
sea posible, creemos que esto es altamente improbable. Lo que quizás sea más
probable es que se encuentre un nuevo medicamento que trate la psicosis sin
un efecto directo sobre el sistema de dopamina. En otras palabras, las
anormalidades de la dopamina continúan sin impedimentos, y la psicosis mejora
a pesar de ellas. Un buen ejemplo de un medicamento nuevo de este tipo podría
ser LY2140023, un agonista de mGlu 2/3.171 Si se tratara de un antipsicótico
eficaz y pudiera demostrarse que las nuevas vías no muestran ninguna
interacción con el sistema de la dopamina, entonces el fundamental el reclamo
de la versión III, que es el camino común final, sería demolido. Una situación
similar surgiría si se descubriera que un mecanismo fisiopatológico que no
impacta en el sistema de dopamina es universal para la esquizofrenia. Mucho
más probable es la posibilidad de que la hipótesis sea revisada, pero con una
versión IV más sólida. La próxima década proporcionará más información sobre
el papel de la dopamina, particularmente cómo los factores genéticos y
ambientales se combinan para influir en la vía común, y se desarrollarán mejores
fármacos que influyen directamente en la función dopaminérgica presináptica,
ambos sucesores lógicos de la idea de una ruta común final.
Conclusiones
Un conjunto considerable de nueva evidencia ha acumulado en las últimas 2
décadas que no es compatible con la reconceptualización de Davis y colegas de
la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia. Para dar cuenta de estos
desarrollos, hemos elaborado la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia: la
versión III, la vía común final. Esta hipótesis explica los múltiples factores de
riesgo ambientales y genéticos para la esquizofrenia y propone que estos
interactúen para canalizarse a través de una vía común final de
hiperdopaminergia estriatal presináptica. Además, proporciona un marco que
relaciona la neuroquímica anormal con los síntomas y explica por qué muchos
factores de riesgo dispares y anomalías funcionales y estructurales se asocian
con la esquizofrenia, pero no son específicos de la esquizofrenia. Proporciona
una explicación para la superposición de hallazgos en personas con factores de
riesgo para la esquizofrenia y explica el diagnóstico final no en términos
neuroquímicos, sino como el resultado de factores individuales que interactúan
con el medio sociocultural. Además de canalizar a través de la desregulación de
la dopamina, los múltiples factores de riesgo ambientales y genéticos influyen en
el diagnóstico al afectar otros aspectos de la función cerebral que subyacen a
los síntomas negativos y cognitivos. La esquizofrenia es, por lo tanto, una
desregulación de la dopamina en el contexto de un cerebro comprometido. De
esto se deduce que el futuro desarrollo de fármacos debería centrarse en los
sistemas que actúan en los puntos de embudo que conducen a la vía común
final.

Howes ha recibido fondos de investigación caritativa liderados por investigadores

o conferencias de AstraZeneca, Eli Lilly y Janssen. Kapur ha recibido
subvenciones o ha sido consultor / asesor científico o ha tenido charlas con
AstraZeneca, Bristol Meyers Squibb, Eli Lilly, EMD-Darmstadt, Glaxo Smith
Kline, Janssen (Johnson y Johnson), Neuromolecular Inc, Pfizer, Otsuka,
Organon. , Sanofi-Synthelabo, Servier y Solvay Wyeth.