37755699_Distrbios_do_movimento_volume_1.pdf

Transtornos
do Movimento
Diagnóstico e Tratamento
lu me
Vo
1
Egberto Reis Barbosa
Henrique Ballalai Ferraz
Vitor Tumas
e colaboradores
Transtornos
do Movimento
Diagnóstico e Tratamento

Vitor Tumas
e colaboradores
São Paulo � 201

volume 1
1ª Edição
TRANSTORNOS DO MOVIMENTO:
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
Copyright® 2013, Produzido por Editora e Eventos Omnifarma Ltda.
Proibida a reprodução total ou parcial desta obra, por qualquer sistema,
sem prévio consentimento da Editora e Eventos Omnifarma Ltda.
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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)
Barbosa, Egberto Reis

Transtornos do movimento : diagnóstico e tratamento, volume 1 /
Egberto Reis Barbosa, Henrique Ballalai Ferraz, Vitor Tumas. --
São Paulo : Editora e Eventos Omnifarma, 2013.
Bibliografia.
Vários colaboradores.
ISBN 978-85-62477-32-4
1. Doenças do sistema nervoso 2. Doenças do sistema nervoso - Diagnóstico

3. Doenças do sistema nervoso - Tratamento 4. Neurologia 5. Transtornos do
movimento I. Ferraz, Henrique Ballalai. II. Tumas, Vitor. III. Título.
CDD-616.8
13-06575 NLM-WL 100
Índices para catálogo sistemático:

1. Transtornos do movimento : Diagnóstico e tratamento : Neurologia : Medicina 616.8
Impresso no Brasil 2013
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Contato: Magali de Souza empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou
Thaiane Rodrigues quaisquer outros. O conteúdo deste material é de inteira res-
Coordenador de Produção: Edson Honorio ponsabilidade dos autores. Código da Publicação: 3735A.2013
Diagramação: Fernando F. dos Santos
Revisão: Thais Naufel e Patrizia Zagni Distribuição exclusiva à classe médica.
PREFÁCIO
O
s conhecimentos dos transtornos do movimento na área de Neurologia
apresentaram um avanço exponencial. Esse progresso deve ser credita-
do especialmente às novas informações da Genética, Neurofisiologia e
Neuroquímica, sem mencionar as novas técnicas de Neuroimagem. Deve-se ainda
ressaltar que com o aumento da longevidade da população, a prevalência de várias
das doenças desse grupo de afecções, particularmente a doença de Parkinson, tem
crescido continuamente.
Em todo o mundo, esse avanço tem atraído neurologistas interessados nessa área.
Em nosso país, não foi diferente e, ao longo do tempo, foram constituindo-se, no
ambiente universitário, grupos de estudo voltados a esse campo do conhecimento.
Este livro, elaborado por iniciativa do Departamento Científico de Transtor-
nos do Movimento da Academia Brasileira de Neurologia, teve como objetivo criar
um compêndio de conteúdo abrangente com a participação dos pesquisadores
brasileiros de maior relevância nessa subespecialidade. Temos certeza de que será
uma fonte de consulta de grande utilidade na prática do dia a dia dos neurologistas
brasileiros.

Vitor Tumas
AUTORES
Coordenadores
Egberto Reis Barbosa. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Coordenador do De-
partamento Científico de Transtornos do Movimento da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Livre
Docente do Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da USP - São Paulo. Coordenador do
Grupo de Distúrbios do Movimento da Divisão de Neurologia do Hospital das Clínicas da FM-USP - São Paulo.
Henrique Ballalai Ferraz. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Vice-Coordenador

do Departamento Científico de Transtornos do Movimento da Academia Brasileira de Neurologia. Professor
Livre Docente e Chefe da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina (EPM) da Universidade
Federal de São Paulo (UNIFESP). Setor de Transtornos do Movimento da Disciplina de Neurologia da EPM/
UNIFESP.
Vitor Tumas. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Secretário do Departamento Cien-
tífico de Transtornos do Movimento da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Doutor do Departa-
mento de Neurociências e Ciências do Comportamento da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da
USP. Chefe do Setor de Distúrbios do Movimento e Neurologia Comportamental - Ribeirão Preto-SP.
colaboradores
Alexandre Aluízio Costa Machado. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Mé-
dico Assistente Doutor do Ambulatório de Transtornos do Movimento da Divisão de Neurologia do Hospital
das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP - São Paulo.
Ana Lucia Zuma de Rosso. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Médica Neu-
rologista, Responsável pelo Ambulatório de Distúrbios do Movimento do Serviço de Neurologia Prof. Sérgio
Novis, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da UFRJ.
André Carvalho Felício. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Médico Doutor
do Setor de Transtornos do Movimento da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina da
UNIFESP. Clinical Fellow in Neurology, University of British Columbia, Canadá.
Artur F. Schumacher Schuh. Médico da Clínica de Movimentos Anormais do Hospital de Clínicas

de Porto Alegre - RS. Mestre em Ciências Médicas pela UFRGS. Doutorando do PPG de Genética Médica
da UFRGS.
Carlos R. de Melo Rieder. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Ad-
junto de Neurologia da Universidade Federal Ciências da Saúde de Porto Alegre. Coordenador da Clínica de
Movimentos Anormais do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
Chien Hsin Fan. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Neurologista e Fisiatra, Dou-
tora, Colaboradora do Grupo de Distúrbios do Movimento da Divisão de Neurologia do Hospital das Clínicas
da FM-USP de São Paulo.
Débora Palma Maia. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Médica Assistente da
Clínica de Distúrbios de Movimentos, Serviço de Neurologia, Departamento de Clínica Médica da Univer-
sidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Mestre em Saúde da Criança e do Adolescente pela FM - UFMG.
Delson José da Silva. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Coordenador do Nú-
cleo de Neurociências e do Centro de Referência em Transtornos do Movimento do Hospital das Clínicas da
Universidade Federal de Goiás. Diretor do Instituto Integrado de Neurociências - IINEURO de Goiânia - GO.
Denise Hack Nicaretta. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Médica Neurologista
da 25ª Enfermaria da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro. Responsável pelo Ambulatório de
Distúrbios do Movimento Prof. Sérgio Novis da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro.
Elizabeth Maria Aparecida Barasnevicius Quagliato. Membro Titular da Academia Bra-

sileira de Neurologia. Professora Colaboradora do Departamento de Neurologia da Faculdade de Ciencias
Médicas da UNICAMP, Campinas - SP.
Flavio Henrique de Rezende Costa. Médico do Ambulatório de Distúrbios do Movimento do

Serviço de Neurologia Prof. Sérgio Novis, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade
Federal do Rio de Janeiro.
Francisco Cardoso. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Titular de

Neurologia da Universidade Federal de Minas Gerais. Clínica de Distúrbios de Movimentos, Serviço de
Neurologia, Departamento de Clínica Médica.
Hélio Afonso Ghizoni Teive. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor
Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia da Universidade Federal do Paraná. Coordenador do Setor de
Distúrbios do Movimento, Hospital de Clínicas da UFPR. Coordenador do Programa de Pós-Graduação em
Medicina Interna da UFPR.
Henryk Maultasch. Médico do Ambulatório de Distúrbios do Movimento do Serviço de Neurologia

Prof. Sérgio Novis, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
James Pitágoras de Mattos. Membro Emérito da Academia Brasileira de Neurologia. Professor

Adjunto de Neurologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
João Carlos Papaterra Limongi. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Médico
Assistente Doutor do Ambulatório de Transtornos do Movimento da Divisão de Neurologia do Hospital das
Clínicas da FM-USP - São Paulo.
José Luiz Pedroso. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Médico do Setor de
Neurologia Geral e Ataxias da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina da UNIFESP.
Laura Silveira-Moriyama. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Reta Lila Weston
Institute of Neurological Studies, UCL Institute of Neurology, Londres, Reino Unido. Neurologista do Serviço
de Neurologia Infantil do Departamento de Neurologia da Universidade de Campinas (UNICAMP).
Lorena Broseghini Barcelos. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Médica do

Setor de Transtornos do Movimento da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina da UNIFESP.
Luiz Augusto Franco de Andrade. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Pro-
fessor Livre Docente de Neurologia. Médico Neurologista do Hospital Israelita Albert Einstein.
Márcia Rúbia Rodrigues Gonçalves. Médica Assistente do Grupo de Distúrbios do Movimento

da Divisão de Neurologia do Hospital das Clínicas da FM-USP de São Paulo.
Márcio Schneider Medeiros. Membro Aspirante da Academia Brasileira de Neurologia. Neuro-

logista do Hospital N.S. da Conceição, Porto Alegre, RS. Mestrando em Ciências Médicas pela UFRGS.
Marina Farah. Membro Aspirante da Academia Brasileira de Neurologia. Médica Neurologista do

Serviço de Neurologia do Hospital do Cajuru da Pontifícia Universidade Católica do Paraná. Associação
Paranaense de Portadores de Parkinsonismo.
Mauro Cunningham. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Médico da Clínica de

Distúrbios de Movimentos, Serviço de Neurologia, Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal
de Minas Gerais (UFMG). Mestre em Biologia Celular pelo ICB UFMG.
Mônica Santoro Haddad. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Médica Assis-
tente do Ambulatório de Transtornos do Movimento da Divisão de Neurologia do Hospital das Clínicas da
FM-USP de São Paulo.
Nasser Allam. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Coordenador do Centro de Re-
ferência de Parkinson e Transtornos do Movimento da Secretaria de Saúde do DF. Pesquisador Adjunto do
Laboratório de Neurociências e Comportamento da Universidade de Brasília.
Orlando Graziani Povoas Barsottini. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.

Professor Adjunto-Doutor da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina da UNIFESP. Chefe do
Setor de Neurologia Geral e Ataxias da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medina da UNIFESP.
Patrícia Maria de Carvalho Aguiar. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.

Médica Doutora do Setor de Transtornos do Movimento da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de
Medicina da UNIFESP. Pesquisadora do Instituto do Cérebro do Hospital Israelita Albert Einstein.
Raphael Doyle Maia. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Médico da Clínica de
Distúrbios de Movimentos, Serviço de Neurologia, Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal
de Minas Gerais (UFMG).
Renato Puppi Munhoz. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor de Neu-
rologia do Hospital do Cajuru da Pontifícia Universidade Católica do Paraná. Associação Paranaense dos
Portadores de Parkinsonismo. Médico do Serviço de Distúrbios do Movimento do Serviço de Neurologia da
Universidade Federal do Paraná.
Ricardo H.O. Maciel. Neurologista da Clínica de Distúrbios de Movimentos, Serviço de Neurologia,

Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Mestrando em Saúde do
Adulto da Faculdade de Medicina da UFMG.
Roberta Arb Saba. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Médica do Setor de
Transtornos do Movimento da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina da UNIFESP. Médica
Assistente do Serviço de Neurologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo Francisco
Morato de Oliveira.
Roberto César do Prado. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor As-
sociado de Neurologia da Universidade Federal de Sergipe. Coordenador do Ambulatório de Parkinson e
Distúrbios do Movimento do HU da Universidade Federal de Sergipe.
Sarah Camargos. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professora Adjunta do Setor
de Distúrbios de Movimentos, Serviço de Neurologia, Departamento de Clínica Médica da Universidade
Federal de Minas Gerais Clínica de Distúrbios do Movimento, Serviço de Neurologia, Departamento de
Clínica Médica da UFMG.
Sonia Maria César de Azevedo Silva. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.
Doutora do Setor de Transtornos do Movimento da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina
da UNIFESP. Assistente do Serviço de Neurologia Clínica e Chefe do Ambulatório de Transtornos do Movi-
mento do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo Francisco Morato de Oliveira.
Vanderci Borges. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professora Afiliada Doutora
da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. Chefe do
Setor de Transtornos do Movimento da Disciplina de Neurologia da EPM/UNIFESP.
Vivian M. Andrade. Neuropsicóloga do Ambulatório de Parkinson e Distúrbios do Movimento do HU

da Universidade Federal de Sergipe. Doutora em Ciências pela Universidade Federal de São Paulo.
Ylmar Corrêa Neto. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Neurologista, Professor
Adjunto do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal de Santa Catarina.
ÍNDICE
Capítulo 1 FISIOLOGIA DOS NÚCLEOS DA BASE

Vitor Tumas.............................................................................................................................. 11
Capítulo 2 Parkinsonismo genético

Patrícia Maria de Carvalho Aguiar............................................................................... 23
Capítulo 3 Parkinsonismo atípico

Henrique Ballalai Ferraz e Lorena Broseghini Barcelos.......................................... 33
Capítulo 4 Doença de Parkinson: Diagnóstico

Egberto Reis Barbosa............................................................................................................ 47
Capítulo 5 doença de Parkinson: ETIOPATOGENIA

Ana Lucia Zuma de Rosso, Henryk Maultasch, Denise Hack Nicaretta
e James Pitágoras de Mattos............................................................................................. 63
Capítulo 6 Doença de Parkinson: fase pré-motora

Renato Puppi Munhoz e Marina Farah............................................................................. 71
Capítulo 7 Doença de Parkinson: medidas Neuroprotetoras

João Carlos Papaterra Limongi..................................................................................... 83
Capítulo 8 doença de Parkinson: depressão e alterações cognitivas

Egberto Reis Barbosa e Laura Silveira-Moriyama........................................................ 95
Capítulo 9 doença de Parkinson: TRATAMENTO CLÍNICO

Vitor Tumas............................................................................................................................ 107
Capítulo 10 doença de Parkinson: complicações do tratamento farmacológico

Luiz Augusto Franco de Andrade.................................................................................. 121
Capítulo 11 Doença de Parkinson: tratamento cirúrgico

Artur F. Schumacher Schuh e Carlos R. de Melo Rieder......................................... 141
Capítulo 12 Coreia, atetose e balismo

Roberta Arb Saba................................................................................................................. 153
Capítulo 13 DOENÇA DE HUNTINGTON e Síndromes huntington-like

Mônica Santoro Haddad................................................................................................. 165
Capítulo 14 Transtornos dos movimentos associados a

doenças infecciosas e autoimunes
Ricardo H.O. Maciel, Débora Palma Maia e Francisco Cardoso....................... 177
Capítulo 15 Doença de Wilson e transtornos do movimento

associados a depósito de metais
Egberto Reis Barbosa e Alexandre Aluízio Costa Machado................................. 191
1
FI SI O LOG IA DOS
NÚCL EOS D A BASE
Vitor Tumas
1
O
termo núcleos da base ou “gânglios da base” é utilizado para designar um
grupo de núcleos de substância cinzenta localizados na região profunda
do encéfalo ou, mais especificamente, na região subcortical-basal do en-
céfalo. Esses núcleos estão interconectados e, assim, formam um sistema funcional
que foi originalmente denominado como “sistema extrapiramidal”. Tal denomina-
ção, originalmente elaborada há muito tempo, referia-se à observação de que lesões
estruturais que acometiam essas estruturas frequentemente produziam transtor-
nos da motricidade1-3. Isso levou à especulação de que os núcleos basais seriam os
responsáveis pelo principal processamento motor paralelo ao “sistema piramidal”.
Entretanto, o tempo e o avanço no conhecimento se incumbiram de erguer críticas
à conveniência dessa designação, já que hoje reconhecemos que os núcleos da base
participam de outras funções complexas além da motricidade e que esse sistema é
apenas um dos que participam do controle “extrapiramidal” do movimento.
Aspectos anatômicos
São quatro os principais núcleos que compõem o sistema dos núcleos da base4
(Figura 1):
ff O estriado (composto pelo núcleo caudado e pelo putâmen);

ff O globo pálido, que é dividido em duas partes: a parte interna ou medial e a parte
externa ou lateral;
ff A substância negra, que também é composta por duas partes: a “pars compacta”
e a “pars reticulata”; e
ff O núcleo subtalâmico.
O estriado é a estrutura nervosa de origem evolutiva mais recente entre os gân-

glios basais. O núcleo caudado, como sugere o nome, tem a forma de uma cauda
alongada que se ajusta à superfície dos ventrículos laterais. O putâmen localiza-se
13
trans torn os do movimento : d ia g n ó stic o e tr a ta m en to
Caudado
putâmen
globo pálido
Figura 1. Corte axial de ressonân-

cia magnética (FLAIR) mostrando
alguns dos componentes dos gân-
glios da base.
entre a cápsula interna e a cápsula externa. As fibras da cápsula interna formam

verdadeiras “estrias” no estriado e separam o caudado do putâmen. Embora sepa-
rados dessa maneira, o caudado e o putâmen têm a mesma origem embriológica e
exercem funções muito similares. Por esse motivo, utiliza-se com muita frequência
o termo estriado quando não se pretende discutir aspectos específicos de cada uma
dessas estruturas.
O globo pálido está localizado medialmente ao putâmen e lateralmente ao tála-
mo, de quem está separado pela cápsula interna. O globo pálido é filogeneticamente
mais antigo e tem uma coloração mais pálida que o estriado em cortes a fresco, daí
a sua designação. Ele é dividido pela lâmina interna em duas partes: o globo pálido
medial ou interno (GPi) e o globo pálido lateral ou externo (GPe). Embora as duas
porções do globo pálido pareçam muito similares, elas têm conexões muito distintas.
O núcleo subtalâmico (NST) está logo abaixo do tálamo, próximo ao ponto em
que as fibras da cápsula interna se agrupam para formar o pedúnculo cerebral. Em
uma posição mais caudal e contígua no mesencéfalo, está a substância negra, que
aparece em cortes a fresco como um núcleo de coloração negra com aspecto longo
e arqueado na base do pedúnculo cerebral. Essa coloração é produzida pela presen-
ça abundante de neurônios contendo em seu citoplasma grânulos de neuromelani-
na. A substância negra também é anatomicamente dividida em duas partes. A parte
mais dorsal, onde as células estão mais densamente concentradas, é denominada de
“pars compacta” (SNc), enquanto a parte mais ventral é denominada “pars reticu-
lata” (SNr).
14
fisio lo gi a dos núcleo s da bas e | capí tulo 1
Aspectos funcionais
A descoberta da deficiência de dopamina no estriado de pacientes com doença de
Parkinson (DP) foi o marco que desviou definitivamente os olhares para os núcleos
da base, que até então eram considerados núcleos de função pouco conhecida e
descritos como os “porões escuros do cérebro”5. Entretanto, desde muito tempo
antes disso, reconhecia-se a associação entre certos transtornos motores, chamados
de distúrbios do movimento, e lesões e anormalidades que acometiam essas estru-
turas. Os distúrbios do movimento se caracterizam por anomalias no movimento
sem paralisia, e são classificados em dois tipos essenciais de manifestação clínica: as
síndromes hipercinéticas e a síndrome hipocinética6. As síndromes hipercinéticas
são caracterizadas pelo aparecimento de movimentos anormais involuntários que
podem ser classificados em diferentes formas de apresentação clínica, como: coreia,
balismo, distonia, atetose, tremor, mioclonia, tique, entre outras. Cada um desses
tipos de movimentos involuntários tem características específicas que permitem a
sua classificação clínica.
Já a síndrome hipocinética é caracterizada por uma redução global nos movi-
mentos que se manifesta na forma de lentidão (bradicinesia), dificuldade para iniciar
os movimentos (acinesia) e manter sua amplitude, e uma redução nos movimentos
espontâneos corporais. Na síndrome hipocinética também ocorrem mudanças no
controle postural e há rigidez muscular. O protótipo da síndrome hipocinética é a
síndrome parkinsoniana.
Estudar as consequências de lesões em uma estrutura do sistema nervoso cen-
tral geralmente não é a melhor forma de se estudar a fisiologia de um sistema. O
sinal ou sintoma observado pode ser resultado direto da perda de função da área
lesada, mas pode também ser manifestação da liberação ou inibição de outra área
controlada pela estrutura que sofre a lesão. Também é raro encontrar situações
clínicas em que a lesão esteja restrita a uma só estrutura nervosa. De qualquer for-
ma, muito pode ser aprendido com a observação crítica das consequências de le-
sões no sistema nervoso central2. Por exemplo, Samuel Alexander Kinnier-Wilson,
em 1912, descreveu que a “degeneração hepatolenticular”, mais tarde chamada de
doença de Wilson, caracterizava-se especialmente pela degeneração do putâmen e
globos pálidos, e associou essas alterações ao aparecimento de tremores, distonia e
distúrbios da marcha7. Descrições de efeitos clínicos de lesões afetando os gânglios
da base apontam a distonia, seguida da coreia, como o distúrbio do movimento
mais frequentemente observado, especialmente quando a lesão acomete o putâ-
men2. O parkinsonismo é mais observado quando há lesões bilaterais acometendo
os núcleos lenticulados, ou seja, o putâmen e o globo pálido2. Por outro lado, as le-
sões que afetam o núcleo caudado quase nunca produzem distúrbios motores, mas
sim alterações comportamentais do tipo apatia (perda da iniciativa, das emoções e
pensamentos espontâneos) ou do tipo desinibição do comportamento2. Lesões que
15
acometem o NST e regiões próximas provocam o aparecimento de hemibalismo8.

Essas observações revelam a associação dos gânglios da base com o controle motor
e destacam que esse sistema também atua em outras funções não motoras, como a
cognição e o comportamento.
Uma hipótese sobre o funcionamento dos gânglios da base

Todas essas observações clínicas descritas ao longo do tempo foram acompanha-
das por uma intensa investigação experimental utilizando especialmente modelos
animais com primatas. Daí, consolidou-se, no início dos anos 90, uma proposta teó-
rica sobre o possível mecanismo de funcionamento dos gânglios da base, apoiado
em circuitos funcionais córtico-ganglionar basal-tálamo-corticais6,9-11. Esse modelo
seria representado por alças reentrantes em que informações emanadas de áreas
específicas do córtex cerebral retornariam a essas áreas depois de processadas pelos
gânglios da base e pelo tálamo. Existiriam alças distintas, atuando por mecanismos
semelhantes, mas processando diferentes funções além da função motora, as quais
seriam funções cognitivas e comportamentais.
Modelo funcional do circuito motor: conceitos fundamentais

Para entendermos melhor a idéia proposta sobre o funcionamento dos gânglios da
base, vamos descrever pormenorizadamente o modelo proposto para a alça motora
e os conceitos fundamentais associados a essa teoria.
Primeiro conceito: “os núcleos da base não têm conexões diretas com o neurônio motor
inferior”. Diferente de outros sistemas que participam do controle motor, os núcleos
da base não têm conexões diretas com a medula espinhal; assim, eles não se conec-
tam diretamente com os motoneurônios. Como foi dito anteriormente, os núcleos
da base têm importantes conexões bidirecionais com o córtex cerebral. Eles rece-
bem projeções ou aferências provenientes de várias regiões do córtex cerebral, no
caso da alça motora, especialmente que venham da área pré-central localizada no
lobo frontal, mais especificamente da área motora suplementar, da área motora e da
área pré-motora, mas também de áreas sensoriais pós-centrais. Essas informações
corticais transitam através dos núcleos basais e depois são tramsmitidas ao tálamo,
que as reenvia de volta ao córtex cerebral (Figura 2)2,3. Ao retornarem ao córtex cere-
bral, as aferências provenientes dos núcleos da base são dirigidas mais especialmen-
te às áreas pré-centrais que interferem com o controle do movimento. Isso funciona
como se houvesse um processo de focalização das informações. Dessa forma, os
núcleos da base influenciam o movimento interferindo sobre as áreas corticais que
diretamente controlam os neurônios motores superiores da via motora. De maneira
16
similar à alça motora, são descritas pelo

menos mais quatro alças funcionais. Elas am
costumam ser identificadas pela região as
ams/apm
cortical em que se dirigem as principais
eferências processadas pelos gânglios da
base. Seriam então: a alça oculomotora,
que foca as eferências no campo visual
Glânglios basais
frontal e participa do controle do mo-
vimento ocular, e as alças que focam as Alça motora
eferências na porção dorsolateral do cór-
tex pré-frontal, no córtex órbito-frontal,
e no giro do cíngulo, que participam do
controle cognitivo e comportamental.
Segundo conceito: “o estriado é o principal Tálamo

(VLo/VLm)
núcleo de entrada das aferências diversas
AM: área motora; AS: área sensorial primária; AMS:
aos núcleos da base”. A maioria das afe- área motora suplementar; APM: área pré-motora.
rências corticais chega aos gânglios da
Figura 2. Esquema de funcionamento da alça de
base e faz sinapse com os neurônios do processamento motor: cortical-gânglios basais-
estriado. Essas aferências são excitatórias -tálamo-cortical.
e seu principal neurotransmissor é o glu-
tamato. No caso da alça motora, elas se dirigem principalmente ao putâmen, já que
o caudado está mais associado ao processamento de funções cognitivas e, por isso,
recebe mais aferências corticais associadas a outras alças de processamento.
Mais de 90% das células nervosas existentes no estriado são de neurônios médio-
-espinhosos12. Essas células nervosas apresentam inúmeras proeminências em seus
dendritos, o que aumenta a área disponível para o contato sináptico e possibili-
ta que ocorram conexões sinápticas simultâneas no topo e no colo do “espinho”.
Essa característica permite que a transmissão sináptica glutamatégica do axônio
da célula cortical localizada no topo possa ser modulada por outra sinapse, sendo
esta localizada no colo da protuberância dendrítica do neurônio médio-espinhoso.
Os neurônios estriatais médio-espinhosos são também chamados de “neurônios de
projeção”, pelo fato de enviarem seus prolongamentos axonais para outras estrutu-
ras4,12. Apenas cerca de 5% das células nervosas estriatais são interneurônios; entre
eles, podemos destacar os neurônios colinérgicos.
Terceiro conceito: “o GPi e a SNr são a origem da maioria das eferências que partem
dos núcleos da base e se dirigem ao tálamo”. Isso significa dizer que o GPi e a SNr
são os principais núcleos de saída das informações que transitaram pelos núcleos da
base4,13. Essas eferências que partem dos gânglios da base passam pelo tálamo e de-
17
pois voltam ao córtex cerebral, fechando o circuito da alça córtico-ganglionar basal-

-tálamo-cortical (Figura 2). No caso da alça motora, as eferências talâmicas se pro-
jetam em direção a áreas específicas do córtex cerebral que estão ligadas ao controle
do movimento, e que são: a área pré-motora (APM) e a área motora suplementar
(AMS). Dessa maneira, agindo sobre as áreas motoras secundárias, os gânglios da
base vão influenciar indiretamente o sistema piramidal e o controle do movimento.
As células nervosas dos núcleos de saída (GPi/SNr) que projetam suas eferências
para o tálamo são gabaérgicas e têm uma atividade espontânea praticamente contí-
nua e inibitória sobre o tálamo. Por outro lado, o tálamo projeta eferências excitató-
rias glutamatérgicas ao córtex cerebral que ativam processos corticais facilitadores
do movimento. Dessa forma, a atividade contínua das projeções gabaérgicas dos
núcleos de saída inibem continuamente o tálamo, e por isso bloqueiam a facilitação
do movimento que as projeções talâmicas glutamatérgicas produziriam nas áreas
motoras secundárias. Os núcleos da base podem então exercer uma ação facilitado-
ra ou inibidora ao movimento, conforme reduzem ou aumentam, respectivamente,
a atividade dos seus núcleos de saída sobre o tálamo10.
Quarto conceito: “Há duas vias principais pelas quais as informações atravessam os
núcleos da base: a via direta e a via indireta” (Figura 3). Seriam, portanto, duas vias
principais que os estímulos nervosos percorreriam desde o núcleo de entrada (es-
CÓRTEX
AMS/APM
ESTRIADO
tálamo
GPe
SNc
via excitatória
NST via inibitória
GPi/SNr
Gpe: globo pálido externo; NST: núcleo subtalâmico; SNc: substância negra “pars compacta”; GPi/SNr: globo pálido
interno/substância negra “pars reticulata”.
Figura 3. Esquema de funcionamento dos gânglios da base, representando a via direta e indireta, e também a
via nigroestriatal.
18
triado) até os núcleos de saída (GPi/SNr)4,6,10,14. Elas atuariam de maneira antagôni-

ca, inibindo ou estimulando a atividade dos núcleos de saída. A via direta seria inibi-
tória sobre a atividade desses núcleos, enquanto que a via indireta seria excitatória.
Sendo assim, a via direta facilitaria o movimento enquanto a via indireta o inibiria.
A via direta conecta diretamente o estriado aos neurônios dos núcleos de saí-
da. Essa via tem transmissão gabaérgica e por isso tem ação inibitória sobre tais
núcleos. Dessa forma, a atividade da via direta facilita o movimento desinibindo o
tálamo.
A via indireta conecta o núcleo de entrada aos núcleos de saída dos gânglios
basais através de algumas estações. As projeções dos neurônios estriatais médio-
-espinhosos primeiro se dirigem ao GPe, onde fazem sinapse com outros neurô-
nios de projeção que dirigem então seus axônios ao NST, que por sua vez emite
projeções aos núcleos de saída. As projeções estriado-GPe e GPe-NST são gabaér-
gicas e, portanto, inibitórias, enquanto que a projeção NST-núcleos de saída é glu-
tamatérgica e, portanto, excitatória. Dessa forma, as projeções do NST estimulam
a atividade dos núcleos de saída, enquanto a atividade do NST aumenta a atividade
do GPi/SNr, inibindo assim a atividade talâmica e, portanto, inibindo também o
movimento. A ativação dos neurônios estriatais que formam a via indireta provoca
um aumento na atividade do NST porque inibe a atividade dos neurônios do GPe
que estão continuamente inibindo o NST. Dessa maneira, a via indireta inibiria o
movimento.
Quinto conceito: “o estriado recebe aferências muito importantes da via dopaminérgica

nigroestriatal que vão modular a atividade das vias direta e indireta”. A via nigroestria-
tal é formada por axônios de células nervosas da SNc que se projetam ao estriado,
onde liberam dopamina14,15. Os terminais desses neurônios fazem sinapse no colo
dos espinhos dos neurônios estriatais médio-espinhosos. Dessa maneira, a via ni-
groestriatal é capaz de modular as informações corticais que chegam aos neurônios
de projeção no estriado e, além disso, ela modula a atividade das vias direta e indi-
reta. A dopamina age no estriado através de efeitos anatagônicos sobre as duas vias,
facilitando o movimento. Ao se ligar aos receptores tipo D1 dos neurônios estriatais
médio-espinhosos que formam a via direta, vai agir como um neurotransmissor
excitatório e vai ativar essa via, ao mesmo tempo que, ao ligar-se aos receptores do
tipo D2 nos neurônios que vão formar a via indireta, vai atuar como neurotrans-
missor inibitório. Dessa maneira, a dopamina ativa a via direta e inibe a via indireta,
facilitando, então, o movimento.
Uma hipótese para a fisiopatologia dos transtornos do movimento

Utilizando o modelo descrito acima, é possível especular sobre os potenciais dos
19
mecanismos que levariam ao aparecimento dos distúrbios do movimento3,4,6,9,14. Na

DP, que é o protótipo da síndrome hipocinética, ocorre degeneração das células do-
paminérgicas que formam a via nigroestriatal e, consequentemente, há redução nas
concentrações de dopamina estriatal. Isso resulta na redução da atividade dos neu-
rônios estriatais de projeção que formam a via direta e em um aumento da atividade
dos que formam a via indireta. Assim, a via direta ficaria hipoativa e a via indireta
hiperativa e, em consequência disso, haveria um aumento na atividade do NST e
dos núcleos de saída (GPi/SNr), inibindo assim o tálamo e dificultando o movi-
mento. Utilizando-se desse esquema, foi possível especular que a hiperatividade do
NST e do GPi/SNr poderiam ser as principais alterações fisiológicas nos gânglios da
base responsáveis pelos sintomas de parkinsonismo na DP. Isso justificaria realizar
intervenções estereotáxicas que teriam por objetivo inativar esses núcleos através
de lesões ou do implante de eletrodos que, através da estimulação elétrica, inibiriam
a atividade dos neurônios locais. A experiência clínica confirmou essas expectativas
baseadas nos modelos experimentais, e a eliminação da atividade do GPi ou do NST
produziram, como previsto, uma melhora nos sintomas parkinsonianos15,16. A reto-
mada do tratamento cirúrgico da DP foi sem dúvida estimulada pelas expectativas
geradas ante esse modelo de funcionamento dos gânglios da base e, especialmente,
pela racionalidade que ele conferiu a esse tratamento.
Já a doença de Huntington é um protótipo de doença que envolve os gânglios
da base e que produz uma síndrome hipercinética caracterizada pela presença de
movimentos involuntários do tipo corêico. Nessa doença, ocorre preferencialmente
a degeneração das células estriatais que vão formar a via indireta. Portanto, nesse
caso, haveria uma redução relativa da atividade da via indireta em relação à via
direta. O resultado disso seria uma hipoatividade nos núcleos de saída que iria, por
fim, desinibir o córtex, facilitando de tal forma o movimento que produziria o apa-
recimento dos movimentos involuntários.
Como vimos, utilizando esse modelo, podemos em parte explicar alguns distúr-
bios do movimento secundários a anormalidades nos gânglios da base. Entretanto,
apesar dele ter também sido pacialmente validado por algumas outras observações,
são óbvias sua simplicidade e limitações. O modelo, por exemplo, prediz que lesões
no tálamo poderiam produzir parkinsonismo, ou que lesões no GPi produziriam
movimentos involuntários, fatos não observados na prática clínica16.
A função dos núcleos da base

Apesar de todos esses avanços, não se sabe quais seriam exatamente as funções dos
núcleos da base no controle do movimento e em outras funções. Os resultados ob-
tidos com o tratamento cirúrgico da DP confirmam a idéia de que eles fazem parte
de um amplo circuito de controle do movimento, mas também apontam que a sua
20
atividade anormal, como ocorre na DP, pode ser mais prejudicial ao sistema que a
eliminação dos núcleos da base desse amplo e complexo circuito15,17. O circuito mo-
tor dos núcleos da base funciona facilitando a execução automática de sequências
aprendidas de movimento que são geradas no córtex cerebral14. Mas as evidências
mais recentes sugerem que os núcleos basais funcionam como um sistema altamen-
te eficiente que modula o desempenho motor de acordo com resultados positivos
e retornos motivacionais, além de possuir uma importante função no aprendizado
motor14,18,19.
Referências
1. Marsden CD. Basal ganglia disease. Lancet 1982;2:1141-7.
2. Bhatia KP, Marsden CD. The behavioural and motor consequences of focal lesions of the basal ganglia in man. Brain 1994;117
(Pt 4):859-76.
3. Chesselet MF, Delfs JM. Basal ganglia and movement disorders: an update. Trends Neurosci 1996;19:417-22.
4. Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Rodríguez M, et al. The basal ganglia and disorders of movement: pathophysiological mecha-
nisms. News Physiol Sci 2002;17:51-5.
5. Marsden CD. The mysterious motor function of the basal ganglia: the Robert Wartenberg Lecture. Neurology 1982;32:514-39.
6. DeLong MR. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci 1990;13:281-5.
7. Barbosa ER, Machado AA, Cançado EL, et al. Wilson’s disease: a case report and a historical review. Arq Neuropsiquiatr
2009;67:539-43.
8. Postuma RB, Lang AE. Hemiballism: revisiting a classic disorder. Lancet Neurol 2003;2:661-8.
9. Albin RL, Young AB, Penney JB. The functional anatomy of basal ganglia disorders. Trends Neurosci 1989;12:366-75.
10. Alexander GE, Crutcher MD. Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing. Trends
Neurosci 1990;13:266-71.
11. Alexander GE, Crutcher MD, DeLong MR. Basal ganglia-thalamocortical circuits: parallel substrates for motor, oculomotor, “pre-
frontal” and “limbic” functions. Prog Brain Res 1990;85:119-46.
12. Bolam JP, Hanley JJ, Booth PA, et al. Synaptic organisation of the basal ganglia. J Anat 2000;196(Pt 4):527-42.
13. Lanciego JL, Luquin N, Obeso JA. Functional neuroanatomy of the basal ganglia. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a009621.
14. Obeso JA, Lanciego JL. Past, present, and future of the pathophysiological model of the Basal Ganglia. Front Neuroanat 2011;
5:39.
15. Weinberger M, Dostrovsky JO. A basis for the pathological oscillations in basal ganglia: the crucial role of dopamine. Neuroreport
2011;22:151-6.
16. Marsden CD, Obeso JA. The functions of the basal ganglia and the paradox of stereotaxic surgery in Parkinson’s disease. Brain
1994;117(Pt 4):877-97.
17. Obeso JA, Guridi J, Nambu A, et al. Motor manifestations and basal ganglia output activity: The paradox continues. Mov Disord
2013;28:416-8.
18. Turner RS, Desmurget M. Basal ganglia contributions to motor control: a vigorous tutor. Curr Opin Neurobiol 2010;20:704-16.
19. Rothwell JC. The motor functions of the basal ganglia. J Integr Neurosci 2011;10:303-15.
21
2
Pa rkinsonis m o genét ico
Patrícia Maria de Carvalho Aguiar
2
O
ano de 1997 representou um marco importante no estudo da doença de
Parkinson (DP) pois, pela primeira vez, identificou-se um gene como fator
causal de uma forma hereditária da doença1. A descoberta de mutações no
gene da alfa sinucleína (SNCA) na DP, muito embora estas sejam raras, ainda hoje
vem revolucionando nosso conhecimento sobre a fisiopatologia da doença.
A DP é considerada uma doença de padrão complexo, na qual fatores genéticos,
epigenéticos e ambientais contribuem para o seu aparecimento. A grande maioria
dos casos é esporádica; cerca de 20% dos pacientes apresentam história familiar po-
sitiva e, ainda assim, apenas uma minoria apresenta herança mendeliana clássica2.
No período de pouco mais de uma década e meia desde a primeira descoberta,
inúmeros loci foram definidos e diversos genes foram descobertos (Tabela 1). Em
termos de nomenclatura, a classificação ainda é confusa e necessita de revisão, pois
alguns loci não foram confirmados e há genes descobertos ainda sem atribuição de
nomenclatura para o lócus3. Por vezes o símbolo do gene remete ao seu lócus, ou-
tras vezes pode fazer referência à proteína que ele codifica. Em muitas vezes, a clas-
sificação tem base fenomenológica. No entanto, há vários casos em que mutações,
achados anatomopatológicos (nem sempre consistentes nas formas hereditárias),
de neuroimagem ou eletrofisiológicos foram utilizados para a classificação, gerando
uma grande dificuldade de diagnóstico diferencial para o clínico que lida com esses
pacientes no seu dia a dia. Mesmo nas formas monogênicas, o espectro clínico e
anatomopatológico pode ser amplamente variável. Neste capítulo utilizaremos a
nomenclatura vigente, tendo em mente que nem sempre é adequada e que, a qual-
quer momento, poderá vir a ser modificada com uma revisão mais ampla, mas que
está fora do nosso escopo. O termo “parkinsonismo clássico” será utilizado para as
condições onde predominam os sinais cardinais da DP (tremor, rigidez, bradicine-
sia) com boa resposta à levodopa. O termo “parkinsonismo” será utilizado quando
houver algum sinal de parkinsonismo, porém com outros sinais atípicos.
A seguir apresentaremos algumas das formas geneticamente definidas da DP, e
nos ateremos particularmente àquelas descobertas que foram replicadas na litera-
tura e às alterações genéticas mais frequentes, dando ênfase aos aspectos clínicos.
25
Outras variantes mais raras estarão relacionadas na Tabela 1. As implicações fi-

siopatológicas das descobertas desses genes estão contempladas em outro capítulo
deste volume (ver Capítulo 5 - Etiopatogenia). Ao final do capítulo, discorreremos
sobre as indicações para testes genéticos e possíveis implicações terapêuticas das
descobertas genéticas.
Utilizaremos a nomenclatura aprovada pelo comitê responsável da Human Ge-
nome Organisation, colocando o nome do lócus (quando houver), o símbolo do
gene em letras maiúsculas e em itálico, e o nome ou símbolo da proteína entre
parênteses.
PARK1 – SNCA (alfa sinucleína)

Mutações no gene da alfa sinucleína (SNCA) foram as primeiras associadas à DP
familiar de forma inequívoca1. Inicialmente, identificou-se a mutação Ala53Thr
em famílias italianas da região de Contursi e em famílias gregas. Posteriormente,
verificou-se que essas famílias tinham um ancestral em comum. A herança é autos-
Tabela 1. Parkinsonismo genético.

Lócus Cromossomo Gene Herança Clínica Observações
PARK1 4q21-22 SNCA AD Parkinsonismo de início precoce C
PARK2 6q25.2-q27 PARK2 AR Parkinsonismo de início precoce C
PARK3 2p13 ? AD Parkinsonismo clássico NC
PARK4 4q21-q23 SNCA AD Parkinsonismo de início precoce Lócus errôneo
(=PARK1)
PARK5 4p13 UCHL1 AD Parkinsonismo clássico NC
PARK6 1p35-p36 PINK1 AR Parkinsonismo de início precoce C
PARK7 1p36 PARK7 AR Parkinsonismo de início precoce C
PARK8 12q12 LRRK2 AD Parkinsonismo clássico C
PARK9 1p36 ATP13A2 AR Parkinsonismo atípico Síndrome C
de Kufor- Rakeb
PARK10 1p32 ? FR Parkinsonismo clássico C
PARK11 2q36-27 GIGYF2 AD Parkinsonismo de início tardio NC
PARK12 Xq21-q25 ? FR Parkinsonismo clássico C
PARK13 2p12 HTRA2 AD OU FR Parkinsonismo clássico NC
PARK14 22q13.1 PLA2G6 AR Distonia-parkinsonismo de início C*
precoce
PARK15 22q12-q13 FBX07 AR Síndrome Parkinson - piramidal
de início precoce
PARK16 1q32 ? FR Parkinsonismo clássico C
PARK17 4p16 VPS35 FR Parkinsonismo clássico C
PARK18 3q27.1 EI4FG1 FR Parkinsonismo clássico C
AD: autossômica dominante; AR: autossômica recessiva; FR: fator de risco; C: confirmado (replicado em pelo menos mais
um estudo); NC: não confirmado (não replicado); ?: desconhecido; * parkinsonismo é incomum.
26
Parki nso ni sm o g e néti co | capí tulo 2
sômica dominante (AD) com penetrância incompleta (estimada em 85% nessas fa-
mílias). A faixa etária para o início da doença é ampla, mas boa parte dos casos pode
começar precocemente, antes dos 50 anos. Nessas famílias inicialmente estudadas,
o quadro era de parkinsonismo clássico, com boa resposta à levodopa, porém com
rápida evolução do diagnóstico até o óbito (aproximadamente 10 anos). O exame
anatomopatológico de dois membros, realizados antes da descoberta do gene, reve-
lou patologia típica da DP com a presença de corpos de Lewy4.
Essas mutações de ponto são raras nas pessoas com DP, porém o achado revo-
lucionou o nosso conhecimento sobre a fisiopatologia da doença e hoje sabemos
que a alfa sinucleína é um dos principais componentes dos corpos de Lewy5. Esses
pacientes podem cursar de forma atípica, apresentando uma série de outros dis-
túrbios, como disautonomia, hipoventilação e mioclonias6. A mutação E46K, por
exemplo, foi associada à demência com corpos de Lewy em uma família espanhola7.
Alguns anos depois da descoberta inicial, verificou-se que efeitos de dosagem
gênica do SNCA (duplicações ou triplicações do gene, sendo esta inicialmente de-
nominada lócus PARK4) também poderiam estar associados à DP. O lócus PARK4
foi erroneamente atribuído a uma dessas famílias e, posteriormente, verificou-se
que o gene SNCA apresentava alteração no número de cópias nos pacientes, incor-
porando-se esse achado ao já conhecido lócus PARK1. No entanto, não podemos
desconsiderar que outros genes nessa mesma região cromossômica estão com o
número de cópias alterado, e é precipitado atribuir o fenótipo desses indivíduos
exclusivamente aos efeitos de dosagem do gene SNCA, uma vez que essa região
possui cerca de dezessete genes. O efeito de dosagem gênica interfere no fenótipo;
boa parte dos pacientes com duplicações apresentam a forma clássica da DP, e a
penetrância pode estar reduzida a 33% nessas famílias. Casos de triplicação foram
associados a parkinsonismo de início precoce rapidamente progressivo, com de-
mência e disautonomia8.
Ainda que mutações no gene SNCA sejam raras, o fato da proteína alfa sinu-
cleína ser um componente dos corpos de Lewy, o que é um marco clássico da DP
idiopática, pode vir a ter implicações terapêuticas mesmo nas formas de DP sem
mutação no SNCA. Inúmeras pesquisas vêm sendo desenvolvidas para identificar
todos os substratos envolvidos com a alfa sinucleína na tentativa de descobrir pos-
síveis alvos terapêuticos.
PARK8 – LRRK2 (LRRK2)

Mutações no gene LRRK2 na DP foram simultaneamente relatadas por dois grupos
independentes9,10. Até o momento, é a forma mais frequentemente associada a DP
nos casos familiares de início acima dos 50 anos e nos casos esporádicos, sendo
responsável por 5% a 6% dos casos familiares com herança AD e 1% a 2% dos casos
esporádicos de DP clássica11. Nas formas familiares, apresenta herança autossômi-
27
ca dominante com penetrância incompleta idade dependente (dados de estudos

variam entre 35% e 100%). Inúmeras variantes já foram descritas nesse gene, nem
todas com claro significado patológico. No mundo todo, a mutação G2019S é a
mais comum, e supostamente confere um ganho de função à proteína LRRK2 (Leu-
cine Rich Repeat Kinase 2), uma proteína quinase com distribuição ubiquita. Em
algumas populações essa mutação é altamente prevalente, correspondendo a 40%
dos casos entre árabes do norte da África e a 20% entre judeus Ashkenazim, em de-
corrência de um efeito fundador em tais populações12,13. Nos raros casos de homo-
zigose, não foram observadas alterações fenotípicas em relação aos heterozigotos.
Na maior parte dos casos, a doença se manifesta de forma clássica, com início na
sexta década de vida e com boa resposta à levodopa. Porém, a faixa etária de início
da doença é ampla, e há vários casos de início precoce. Os achados anatomopatoló-
gicos são pleomórficos: a grande maioria se assemelha aos casos típicos de DP com
corpos de Lewy, mas há também achados sugestivos de demência com corpos de
Lewy, degeneração nigral sem histopatologia distinta e agregação de Tau semelhan-
te à da paralisia supranuclear progressiva10.
O gene LRRK2 é um bom exemplo de como variantes genéticas podem atuar
aumentando ou diminuindo o risco para a doença. Um estudo multicêntrico envol-
vendo 15000 indivíduos de diferentes etnias demonstrou que variantes diferentes
do mesmo gene podem atuar como fator de risco ou fator protetor contra a DP14.
PARK2 – PARK2 (Parkin)

Em 1998, Kitada e colaboradores identificaram mutações de herança autossômica
recessiva (AR) no gene PARK2 em famílias com parkinson de início precoce15. O
gene PARK2 codifica a proteína Parkin, uma ubiquitina-ligase E3 que participa ati-
vamente do processo de ubiquitinação de proteínas que serão levadas à degradação
pelo sistema ubiquitina-proteassoma. Desde a sua descoberta, centenas de muta-
ções já foram descritas no gene PARK2, no mundo todo. Mutações no PARK2 res-
pondem por cerca de 20% das formas familiares de DP de início precoce e por cerca
de 70% dos casos de Parkinson juvenil, com início antes dos 20 anos. A característi-
ca principal da doença é parkinsonismo de início precoce, sendo que muitas vezes a
distonia pode ser um sintoma inicial. A resposta à levodopa é excelente, porém es-
ses pacientes tendem a desenvolver discinesias e flutuações motoras precocemente.
O grande diagnóstico diferencial desses casos é a distonia dopa-responsiva (DYT5),
secundária à mutações no gene GCH1. Nesta, o paciente costuma responder muito
bem a baixas doses de levodopa, sem as complicações motoras usuais observadas na
DP. Do ponto de vista anatomopatológico, curiosamente, a maior parte dos poucos
casos estudados não apresenta corpos de Lewy16.
Apesar dos casos inicialmente descritos terem herança AR, inúmeros estudos
descreveram pacientes heterozigotos compostos (com mutações diferentes nos
28
dois alelos) ou com mutação em um único alelo. Na verdade, esses dois tipos de
mutação são muito mais comuns entre parkinsonianos do que em casos homozi-
góticos16. Vários pacientes heterozigotos, compostos ou não, apresentam idade de
início bem mais tardia do que é observado nas formas autossômicas recessivas, o
que favorece uma penetrância de idade dependente nessas formas. Mutações em
um único alelo poderiam funcionar como fatores de suscetibilidade à DP. Estudos
de neuroimagem mostram alterações pré-clínicas em portadores de mutações he-
terozigotas, e estudos anatomopatológicos revelaram perda neuronal na substância
negra no heterozigoto16. É provável que esse gene tenha penetrância completa nas
formas homozigóticas e penetrância reduzida entre os heterozigotos, estando sob
a influência de outros fatores genéticos, epigenéticos ou ambientais para que as
alterações clínicas se manifestem.
PARK6 – PINK1 (PINK1)

Mutações no gene PINK1 respondem por 1% a 9% das formas AR de DP. Foram
inicialmente descritas em famílias italianas com parkinsonismo clássico responsivo à
levodopa e de início precoce, entre 32 a 48 anos17. Posteriormente, identificou-se tam-
bém pacientes heterozigotos compostos ou com mutações em um único alelo, com
o mesmo fenótipo, exceto pela idade de início mais tardia, o que levanta as mesma
questões sobre heterozigose em genes supostamente recessivos já discutidas acima16.
A proteína PINK1 (PTEN induced putative kinase 1) tem localização mitocondrial
e representa uma ligação direta entre disfunção mitocondrial e a fisiopatologia da
DP17. Achados anatomopatológicos de um único caso revelaram perda neuronal na
substância negra com corpos de Lewy e preservação do lócus coeruleus e amígdala18.
PARK7 – PARK7 (DJ1)

O gene PARK7 é responsável por 1% a 2% das mutações nas formas AR da DP. Al-
terações nesse gene foram inicialmente descritas em duas famílias, uma holandesa
e outra italiana, com DP de início precoce e herança AR19. Os pacientes apresenta-
vam DP com sintomas clássicos, idade de início antes dos 40 anos e boa resposta
à levodopa. No entanto, alguns desses pacientes também apresentavam distúrbios
psiquiátricos, incluindo episódios de psicose. Estudos funcionais indicam que essas
mutações levariam à perda da função da proteína DJ1, que tem um possível papel
na resposta ao estresse oxidativo19.
Genes de suscetibilidade
Diversos estudos de associação genômica ampla (GWAS) já foram realizados envol-
vendo milhares de pacientes com DP, na tentativa de identificar fatores genéticos
29
que contribuam para o risco de desenvolver essa doença. Muitos desses estudos
tiveram suas metodologias questionadas, e vários não tiveram seus resultados re-
plicados20. Porém, alguns genes são mencionados de forma mais consistente nesses
estudos, e um deles é o GBA, que codifica a enzima glucocerebrosidase. Mutações
em ambos os alelos levam à doença de Gaucher. Mutações em um único alelo desse
gene estão associadas a um risco aumentado para DP. Um estudo europeu demons-
trou que a penetrância aumenta com a idade, podendo chegar a 30% aos 80 anos,
sugerindo que o GBA poderia ser um gene dominante de penetrância reduzida e
um fator causal da DP, não apenas um fator de risco20. Outros genes como SNCA
e MAPT são frequentemente confirmados como fatores de riscos nesses grandes
estudos. Conforme já mencionamos, sabemos que mutações no SNCA são raras;
porém, polimorfismos presentes na região promotora desse gene vêm sendo rela-
cionados a um risco aumentado para DP20.
Muito embora os GWAS estejam cada vez mais refinados e apresentando dados
consistentes, é importante enfatizar que esses dados não devem ser levados em con-
ta quando se trata de medicina personalizada, na qual o risco para cada indivíduo
deve ser avaliado cuidadosamente, caso a caso.
Testes genéticos
Em qualquer situação na área médica, devemos seguir o princípio clássico “primum
nil nocere”, ou seja, não causar danos. A indicação de testes genéticos, particular-
mente para doenças nas quais não podemos intervir profilaticamente ou de forma
curativa, é sempre uma questão delicada. Devemos ter em mente que o resultado
do teste de um único indivíduo pode vir a interferir de forma marcante na sua vida
e na de seus familiares, sintomáticos ou não. Dessa forma, a solicitação de um teste
genético jamais deve ser feita sem que antes haja uma clara conscientização sobre o
significado de um teste negativo ou positivo, qual será a utilidade dessa informação
e quais os potenciais danos da revelação. Isso tudo é feito através do processo de
aconselhamento genético, que não se limita a uma única visita e, dependendo da
situação, deve ser manejado por uma equipe multidisciplinar, incluindo médico,
geneticista, psicólogo, psiquiatra e assistente social. Infelizmente, grande parte dos
centros do Brasil ainda não dispõe dessa estrutura, o que requer cautela redobrada
por parte do profissional médico ao cogitar fazer o pedido de um teste genético.
Para a DP, ainda não dispomos de nenhuma intervenção terapêutica baseada
no resultado de testes genéticos. Na prática, os testes são indicados principalmente
por interesse científico, e não estão disponíveis na maior parte dos laboratórios
privados. Tecnicamente, os testes são trabalhosos, e testar um painel de genes que
forneça uma cobertura mínima razoável para a identificação das mutações mais co-
nhecidas implicaria em um alto custo para o paciente, com o agravante de que um
resultado negativo não nos permitiria excluir com certeza um fator genético. Além
30
disso, muitos desses genes têm penetrância incompleta, e não é possível prever com
exatidão se o portador assintomático de uma mutação desenvolverá DP no futuro.
Pacientes com DP de início precoce e/ou com história familiar positiva estão
entre aqueles nos quais há maior chance de encontrarmos alterações genéticas. Nos
casos familiares de início precoce com história de consanguinidade, testamos pre-
ferencialmente o gene PARK2. Nos casos cuja história familiar sugere herança AD,
testamos preferencialmente o gene LRRK2.
Em alguns países há testes disponíveis comercialmente para alguns genes, in-
cluindo SNCA, PARK2, PINK1, DJ1,LRRK2 e GBA. Algumas empresas vêm ofere-
cendo testes com chips de DNA, a um custo bastante acessível, incluindo um vasto
painel de variantes genéticas que vão desde a calvície até a doença de Alzheimer. É
preciso ter muita cautela na interpretação desses resultados, pois inúmeras doenças
são de padrão complexo, não sendo possível inferir o risco de vir a desenvolvê-las
tendo apenas esses testes como base.
Na prática, temos indicado os testes apenas para indivíduos sintomáticos que
participam de protocolos de pesquisa, como DP de início precoce ou história fa-
miliar positiva. No casos esporádicos com início após os 50 anos, as chances de
identificarmos uma mutação são pequenas. Familiares assintomáticos maiores de
idade também podem ser submetidos aos testes, porém o acesso aos resultados
é fornecido apenas mediante aconselhamento genético e, na nossa experiência, a
maioria deles não deseja ter acesso ao resultado, uma vez que se conscientizam so-
bre o significado das informações ao longo do processo de aconselhamento.
Perspectivas
O aparecimento de novas tecnologias, como o sequenciamento em larga escala que
permite o estudo do genoma completo em poucos dias, bem como o estudo do
transcriptoma, acompanhado da diminuição dos custos, fará com que inúmeros
genes associados à DP e a outras doenças sejam identificados num curto período.
Identificaremos variantes comuns e variantes raras em diversos genes, variações de
expressão gênica e seus elementos reguladores. Teremos que lidar com uma imensa
quantidade de dados novos e saber exatamente o que eles significam. A interpreta-
ção desses dados exigirá, cada vez mais, um esforço conjunto de clínicos, geneticis-
tas, epidemiologistas e bioinformatas, para que saibamos utilizar essas informações
da melhor forma possível.
Vivemos um momento extremamente enriquecedor, pois nos últimos 15 anos
nosso conhecimento avançou exponencialmente, muito mais do que em quase dois
séculos desde a primeira publicação de James Parkinson, em 1817, fazendo a carac-
terização clínica da DP. Nosso arsenal terapêutico para o tratamento da DP ainda é
extremamente limitado, e não poderia ser de outra forma, uma vez que, até pouco
tempo, conhecíamos quase nada sobre as bases moleculares da doença. O estudo
31
dos aspectos genéticos vem nos ajudando a montar o intricado quebra-cabeça da

fisiopatologia molecular da DP. Descobrindo a função das proteínas codificadas por
vários desses genes, hoje conseguimos confirmar que processos como a resposta
celular ao estresse oxidativo e disfunção nos sistemas ubiquitina-proteassoma e de
autofagia, por exemplo, estão intimamente relacionados ao processo fisiopatológico
da DP. Conhecendo as bases moleculares e a influência que fatores ambientais têm
sobre elas, poderemos identificar novos alvos terapêuticos, que sejam mais eficazes
do que os atuais, e talvez até mesmo encontrar um tratamento preventivo ou cura-
tivo para a DP. Hoje, essas são as pesquisas que mais recebem investimento nessa
área, na expectativa de que, em breve, consigamos intervir diretamente nessas mo-
léculas, controlando o processo neurodegenerativo.
Referências
1. Polymeropoulos M, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease.
Science 1997;276:2045-47.
2. Coppedè F. Genetics and epigenetics of Parkinson’s disease. ScientificWorldJournal. 2012;2012:489830.
3. Marras C, Lohmann K, Lang A, Klein C. Fixing the broken system of genetic locus symbols: Parkinson disease and dystonia as
examples. Neurology 2012;78:1016-24.
4. Golbe LI, Lazzarini AM, Schwarz KO, et al. Autosomal dominant parkinsonism with benign course and typical Lewy-body pathol-
ogy. Neurology 1993;43:2222-7.
5. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, et al. Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature 1997;388:839-40.
6. Spira PJ, Sharpe DM, Halliday G, et al. Clinical and pathological features of a Parkinsonian syndrome in a family with an ala53-to-
thr alpha-synuclein mutation. Ann Neurol 2001;49:313-9.
7. Zarranz JJ, Alegre J, Gomez-Esteban JC , et al. The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes parkinson and Lewy body
dementia. Ann Neurol 2004;55:164-73.
8. Farrer M, Kachergus J, Forno L, et al. Comparison of kindreds with parkinsonism and alpha-synuclein genomic multiplications.
Ann Neurol 2004;55:174-9.
9. Paisan-Ruiz C, Jain S, Evans EW, et al. Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson’s disease.
Neuron 2004;44:595-600.
10. Zimprich A, Biskup S, Leitner P, et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology.
Neuron 2004;44:601–7.
11. Tan EK, Skipper LM. Pathogenic mutations in Parkinson disease. Human Mutation 2007;28:641-53.
12. Lesage S, Dürr A, Tazir M, et al. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in North African Arabs. N Engl J Med
2006;354:422-3.
13. Ozelius LJ, Senthil G, Saunders-Pullman R, et al. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in Ashkenazi Jews. N Engl
J Med 2006;354:424-5.
14. Ross OA, Soto-Ortolaza AI, Heckman MG, et al. Association of LRRK2 exonic variants with susceptibility to Parkinson’s disease: a
case–control study. Lancet Neurol 2011;10:898-908.
15. Kitada T, Asakawa S, Hattori N, et al. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature
1998;392:605-8.
16. Klein C, Lohmann-Hedrich K, Rogaeva E,. Deciphering the role of heterozygous mutations in genes associated with parkinsonism.
Lancet Neurol 2007;6:652-62.
17. Valente EM, Abou-Sleiman PM, Caputo V, et al. Hereditary early-onset Parkinson’s disease caused by mutations in PINK1. Science
2004;304:1158-60.
18. Samaranch L, Lorenzo-Betancor O, Arbelo JM, et al. PINK1-linked parkinsonism is associated with Lewy body pathology. Brain
2010;133:1128-42.
19. Bonifati V, Rizzu P, van Baren MJ, et al. Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal recessive early-onset parkinson-
ism. Science 2003;299:256-9.
20. Kumar KR, Lohmann K, Klein C. Genetics of Parkinson disease and other movement disorders. Curr Opin Neurol 2012;25:466-74.
32
3
Pa rkinsonis mo atípico
Henrique Ballalai F erraz
Lorena Broseghini Barcelos
3
P
arkinsonismo atípico refere-se a um conjunto de doenças que se apresentam
com manifestações clínicas de uma síndrome parkinsoniana associada a ou-
tros sinais e sintomas distintivos da doença de Parkinson (DP). A partir do
início do século XX, reconheceu-se que um quadro clínico semelhante ao da DP
pudesse estar presente nos pacientes com encefalite de Von Economo, intoxicação
por manganês e por monóxido de carbono. Entretanto, foi a partir da década de
1960 que foram identificadas formas de parkinsonismo degenerativo com caracte-
rísticas anatomopatológicas peculiares e diferentes da DP. Em 1960, descreveu-se
parkinsonismo associado à hipotensão ortostática (síndrome de Shy-Drager); em
1961, parkinsonismo com degeneração neuronal em putâmen e substância negra
(degeneração estriatonigral); em 1964, a paralisia supranuclear progressiva; e, em
1968, a degeneração corticodentadonigral com acromasia neuronal, hoje conhecida
como degeneração corticobasal1.
Parkinsonismo atípico também é conhecido como o grupo de doenças “Parkin-
son-plus”, já que ao parkinsonismo somam-se outras manifestações neurológicas,
e o termo é uma oposição ao chamado parkinsonismo típico (que é de fato a DP),
pois os diagnósticos são frequentemente confundidos entre si. Ambos tendem a
acometer indivíduos depois dos 50 anos de idade, têm um curso progressivo e, na
fase inicial, as manifestações clínicas são muitas vezes indistinguíveis. No Brasil, o
parkinsonismo atípico responde por cerca de 10% do total dos parkinsonianos em
serviços terciários de transtornos do movimento, o que parece não ser diferente
do que se observa no resto do mundo2. Na população geral, entretanto, os atípi-
cos devem responder por uma proporção menor no universo dos pacientes com
parkinsonismo3.
O grupo denominado de parkinsonismo atípico é constituído pelas seguintes
doenças: paralisia supranuclear progressiva, atrofia de múltiplos sistemas, degene-
ração corticobasal e demência por corpúsculos de Lewy. Do ponto de vista etiopa-
togênico, a atrofia de múltiplos sistemas compartilha com a DP e a demência com
corpúsculos de Lewy o fato de estarem associadas ao acúmulo de alfa-sinucleína in-
35
tracelular. Por outro lado, as demais formas de parkinsonismo atípico estão associa-
das à disfunção da proteína tau intracelular. Por isso, a atrofia de múltiplos sistemas
e a demência por corpúsculos de Lewy são consideradas como “sinucleinopatias”,
enquanto as outras, como “taupatias”.
Atrofia de múltiplos sistemas (AMS)

A AMS é uma doença que acomete indivíduos de meia idade (acima dos 40 anos)
e que se caracteriza pela presença de parkinsonismo associado à disfunção autonô-
mica, ataxia cerebelar e sinais piramidais de liberação. Em uma meta-análise com
433 casos de AMS, encontrou-se uma média de idade de início de 54 anos (varian-
do entre 31 e 78 anos)4. Há dois subtipos de AMS: a AMS-P, na qual predominam
manifestações parkinsonianas e que é a forma mais frequente (80% dos casos), e a
AMS-C, predominando os sinais cerebelares (20% dos casos). A primeira descrição
foi em 1900 com Dejerine e Thomas, que descreveram a atrofia olivopontocerebelar
que, posteriormente, foi considerada como parte do espectro da AMS. A AMS-P
já foi chamada no passado de síndrome de Shy-Drager e de degeneração estriato-
nigral. Hoje tem sido utilizado o termo AMS, pois essas diferentes formas frequen-
temente se fundem à medida que os sintomas avançam5. A causa é completamente
desconhecida.
Anatomia patológica. O exame post-mortem dos pacientes com AMS revela uma per-
da neuronal envolvendo a substância negra, putâmen, caudado (particularmente na
AMS-P) e núcleos pontinos, células de Purkinje do cerebelo e núcleo olivar inferior
(na AMS-C). Também o locus ceruleus e a coluna intermédio-lateral da medula es-
pinhal estão acometidos nos dois subtipos. Ao lado da perda neuronal, ocorre o que
se considera a característica principal na AMS: a presença dos corpos de inclusão
gliais. Esses corpúsculos são encontrados no citoplasma da oligodendróglia da área
acometida e contêm uma grande quantidade de alfa-sinucleína hiperfosforilada e
outras proteínas.
Quadro clínico. Tipicamente, na AMS-P, o quadro tem início com rigidez muscu-
lar associado à bradicinesia com acometimento bilateral e simétrico não acompa-
nhado de tremor de repouso. Nos primeiros meses, já é frequente haver alterações
no equilíbrio e na postura e a tendência à quedas pode ser importante. Os sinais
de disfunção autonômica podem anteceder em meses ou anos os sinais motores,
mas raramente são detectados na anamnese e no exame físico rotineiro ou, quando
são, o clínico menos experiente não relaciona a disautonomia ao quadro motor do
paciente6. Manifestações cerebelares na AMS-P podem nunca aparecer ou podem
ficar mais evidentes apenas nas fases avançadas da doença. Dentro do quadro motor
36
Parki nsoni sm o atí p i co | capí tulo 3
é comum a presença de camptocormia (curvatura anterior do tronco na posição

ereta) e de síndrome de Pisa (inclinação do tronco para um dos lados).
Na forma AMS-C, por sua vez, a ataxia de marcha é marcante no início dos
sintomas e também a disautonomia pode preceder o quadro motor. Em alguns pa-
cientes o parkinsonismo pode nunca manifestar-se no paciente, ou o faz muito tar-
diamente; nesses casos, a pista para o diagnóstico é a combinação da disautonomia
à ataxia. Disfagia e disartria são comuns tanto na AMS-C como na AMS-P.
A disautonomia pode manifestar-se de diferentes maneiras. Possivelmente, a
sua forma mais comum seja a presença de disfunção erétil no homem e de incon-
tinência urinária na mulher. A presença de hipotensão ortostática pode acometer
97% dos pacientes até o final da evolução, mas não necessariamente precisa estar
presente para se concluir pelo diagnóstico de AMS5. A hipotensão ortostática pode
ser sintomática em mais da metade dos casos e está associada à sensação de mal
estar indefinido e tontura. As quedas apresentadas frequentemente são devidas à
combinação da hipotensão postural com a perda da capacidade de se reequilibrar,
própria da síndrome parkinsoniana.
É comum o aparecimento de distúrbio comportamental de sono REM, que se
caracteriza por sonhos agitados com sonilóquio e momentos de agressividade con-
tra o parceiro ou parceira dormindo ao lado. Isso se dá devido a não inibição do
tônus muscular na fase de sono REM, período no qual os sonhos são mais comuns.
Em cerca de um terço dos pacientes com AMS podem ocorrer alterações respira-
tórias, como o estridor laríngeo. Especialmente durante o sono, o estridor pode co-
locar a vida do paciente em risco devido à apneia. Além disso, sonolência excessiva
diurna é frequente nesses pacientes.
As funções cognitivas estão relativamente preservadas, especialmente se com-
pararmos com outras formas de parkinsonismo atípico. Entretanto, há estudos que
observam algum grau de comprometimento da fluência verbal, funções visuoespa-
ciais e funções executivas, especialmente nos casos de AMS-P7.
A AMS progride mais rapidamente do que a DP, com sobrevida média do início
dos sintomas de aproximadamente 9,8 anos8.
Diagnóstico. O diagnóstico definitivo é feito pelo exame anatomopatológico do en-

céfalo demonstrando alterações específicas.
O diagnóstico em vida é feito em bases clínicas, já que não há um marcador bio-
lógico específico para a doença, podendo ele ser considerado como provável AMS.
As Tabelas 1 e 2 mostram os critérios estabelecidos pela Academia Americana de
Neurologia em 2008.
Neuroimagem. Os exames de imagem podem ser completamente normais, especial-

mente nas fases muito iniciais da doença. Entretanto, quando as alterações estão
37
Tabela 1. Critérios para o diagnóstico provável de AMS22.

Manifestação esporádica de sintomas progressivos em um adulto com mais de 30 anos:
ff Incontinência urinária e disfunção erétil (nos homens) ou hipotensão de mais de 30 mmHg na PA sistólica
ou de 15 mmHg na diastólica depois de 3 minutos em pé; E
ff Parkinsonismo com pouca ou nenhuma resposta dos sintomas motores à levodopa; OU
ff Síndrome cerebelar.
Tabela 2. Critérios para o diagnóstico possível de AMS22.

Manifestação esporádica de sintomas progressivos em um adulto com mais de 30 anos:
ff Parkinsonismo; OU
ff Pelo menos uma sinal de evidência de disfunção autonômica (urgência miccional, dificuldade para esva-
ziar a bexiga, disfunção erétil, ou hipotensão ortostática significativa sem atingir os critérios da Tabela 1; E
ff Síndrome cerebelar; E
ff Pelo menos um dos seguintes sinais: sinal de Babinski; estridor laríngeo; evolução muito rápido dos sin-
tomas motores; pouca resposta a levodopa; alteração de equilíbrio com menos de 3 anos de evolução;
disfagia com menos de 5 anos de evolução; atrofia de putâmen, ponte e cerebelo à ressonância magnéti-
ca; hipometabolismo no putâmen, tronco e cerebelo ao FDG-PET; SPECT com redução de transportador
de dopamina no estriado.
presentes, eles podem ajudar no estabelecimento do diagnóstico. Do ponto de vista

anatômico, a principal marca da AMS é a atrofia do putâmen, pedúnculos cerebela-
res e ponte. Essas alterações podem ser vistas no exame de imagem por ressonância
magnética (IRM) na sequência T2, onde se encontra hipossinal no putâmen pos-
terior com halo hiperintenso lateral. Os pedúnculos laterais médios ficam hiperin-
tensos. Na ponte, pode ocorrer um hipersinal em formato de cruz (“sinal de cruz”),
indicando degeneração das fibras transversas pontocerebelares. A tomografia por
emissão de pósitrons (PET) com fluorodesoxiglicose (F18) pode revelar hipometa-
bolismo estriatal, pontino e cerebelar. A tomografia computadorizada com emis-
são de fóton único (SPECT) com transportador de dopamina marcada (TRODAT,
DATscan, etc.) pode revelar desnervação dopaminérgica putaminal, mas esse é
um achado comum a outras formas de parkinsonismo degenerativo. A imagem do
SPECT cardíaco com metaiodobenzilguanidina (MIBG) deve estar normal, ao con-
trário do que se observa na doença de Parkinson.
Etiopatogenia. A causa da AMS é desconhecida, mas admite-se que a disfunção está

localizada na glia. Ocorrem inclusões citoplasmáticas na oligodendroglia contendo
alfa-sinucleína, proteína tau, ubiquitina e outras proteínas hiperfosforiladas. Essas
alterações oligodendroglias acabam por levar à ruptura da mielina no interior do
sistema nervoso. A imunocitoquímica para alfa-sinucleína é um importante marca-
dor para o diagnóstico anatomopatológico da AMS.
38
Tratamento. Não há tratamento específico para a AMS, e qualquer das medidas tem
efeito apenas paliativo. O uso de levodopa pode resultar em alguma melhora das
manifestações parkinsonianas, especialmente nas fases iniciais da doença9. Entre
30% e 50% dos pacientes podem apresentar melhora, mas a duração dessa resposta
não costuma exceder mais do que dois anos. Pacientes que não respondem à levo-
dopa não devem receber agonistas dopaminérgicos, pois esse tipo de medicação
pode agravar a hipotensão ortostática.
Nos casos com hipotensão ortostática sintomática, prescreve-se o acetato de
fludrocortisona na dose de 0,1 mg a 0,2 mg ao dia. Como alternativa à fludrocorti-
sona, pode-se utilizar a pseudoefedrina e a midodrina, esta não disponível no Brasil.
O uso de antidepressivos (tricíclicos ou inibidores seletivos de recaptura da se-
rotonina) pode ser prescritos para os pacientes com transtornos do humor, assim
como oxibutinina para sintomas de retenção urinária e sildenafila para disfunção
erétil nos homens.
Medidas de reabilitação (fisioterapia e fonoterapia) são fundamentais para mui-
tos pacientes, pois permitem que eles permaneçam independentes por mais tempo.
Paralisia supranuclear progressiva

A paralisia supranuclear progressiva (PSP) foi descrita pela primeira vez por Stee-
le, Richardson e Olszewski, em 1964, e é uma doença esporádica com início após
a sexta década de vida e mais frequente nos homens. A sobrevida média é de 5,6
anos, sendo geralmente menor em homens, pacientes que sofreram quedas duran-
te o primeiro ano dos sintomas e na presença de disfagia precoce ou paralisia su-
pranuclear. A incidência média anual é estimada em 5,3 novos casos por 100.000
pessoas/ano.
Anatomia patológica. Do ponto de vista macroscópico, no exame pós-mortem obser-

va-se uma atrofia mesencefálica proeminente, além de atrofia córtico-subcortical
associada à dilatação do terceiro ventrículo e do aqueduto de Sylvius. Há despig-
mentação da substância negra e do locus ceruleus. O exame microscópico revela
perda neuronal, gliose e filamentos tau-positivos nas células da glia e nos neurônios,
comumente nas áreas do cérebro onde se observa maior comprometimento (me-
sencéfalo e núcleos da base). O envolvimento neuronal se assemelha ao emaranha-
do neurofibrilar descrito na doença de Alzheimer10.
Na PSP a proteína tau está hiperfosforilada e sua disfunção parece estar direta-
mente relacionada ao processo de degeneração neuronal.
Quadro clínico. A PSP é caracterizada por uma paralisia do olhar vertical com saca-
das hipométricas ou lentas, particularmente no olhar para baixo. No entanto, nos
39
estágios iniciais, essas alterações podem estar ausentes, e ocasionalmente podem

não se desenvolver.
Os sintomas mais precoces e incapacitantes estão relacionados à marcha e ao
equilíbrio, devido ao comprometimento oculomotor, vestibular, rigidez axial e bra-
dicinesia, apresentando marcha com base ampla. Os sintomas são mais proeminen-
tes em segmentos axiais e os membros são relativamente preservados11. As quedas
(especialmente para trás) no primeiro ano da doença e a redução da velocidade das
sacadas podem ser uma pista diagnóstica precoce. Cerca de um terço dos pacientes
pode apresentar visão borrada, diplopia e desconforto ocular. Pode haver nistagmo
optocinético e a presença de square wave jerks (movimentos oculares semelhantes
ao nistagmo horizontal e não desencadeados pela sacada). Os quatro sinais cardi-
nais do parkinsonismo podem estar presentes, embora os mais proeminentes sejam
a alteração dos reflexos posturais e a bradicinesia. A bradicinesia da PSP testada pelo
“finger taps”, diferentemente do que se vê na doença de Parkinson, caracteriza-se pela
redução na velocidade dos movimentos repetitivos, mas não na redução progressiva
da amplitude do movimento12. Rigidez muscular e tremor de repouso costumam
ocorrer na forma não clássica da PSP, denominada de PSP-parkinsonismo ou PSP-P.
Os principais sintomas pseudobulbares são caracterizados principalmente por
disartria e disfagia grave e precoce. O músculo prócero costuma estar contraído
(“faces de preocupação”). Pode haver distonia especialmente na musculatura palpe-
bral (blefaroespasmo e apraxia da abertura do olhar).
Alterações cognitivas e comportamentais são caracterizadas por diminuição da
função executiva, demência subcortical, apatia, desinibição, ansiedade, depressão e
perda do insight. Um sinal de disfunção do lobo frontal bem característico da PSP é
o “sinal do aplauso”, que representa perseveração do comportamento automático.
Outros aspectos observados são a incontinência urinária e um quadro de parkinso-
nismo com características mais simétricas.
Nos últimos anos, após análise de estudos pós-mortem, têm sido descritas as
chamadas “variantes fenotípicas” da PSP, nas quais quadros clínicos distintos da
sintomatologia clássica são observados em pacientes com exame anatomopatológi-
co de PSP10. Essas variantes estão colocadas na Tabela 3.
Diagnóstico. Os critérios clínicos mais recentes para o diagnóstico de PSP foram

elaborados pelo National Institute of Neurological Disorders and Stroke - NINDS-
-SPSP (Tabela 4), com foco na apresentação fenotípica mais comum, conhecida
como síndrome de Richardson13.
Neuroimagem. Na imagem por ressonância magnética, é evidenciada atrofia do

mesencéfalo, com a presença do “sinal do beija-flor” ao corte sagital. A presença
de concavidade da margem lateral do tegmento é chamada de morning glory sign.
40
Tabela 3. Variantes fenotípicas da PSP.

ff Síndrome de Richardson: É a PSP clássica com instabilidade postural e quedas precoces, retrocolis, pa-
ralisia vertical do olhar e transtornos disexecutivos.
ff PSP-Parkinsonismo: Quadro indistinguível da DP, com tremor de repouso e assimetria dos sintomas par
kinsonianos e alguma resposta à levodopa e o envolvimento cognitivo e as quedas ocorrem apenas mais
tardiamente.
ff PSP-Acinesia pura com freezing da marcha: Acinesia da escrita e da fala e bloqueios motores da marcha.
ff PSP-Afasia progressiva não fluente: Inicialmente apenas com afasia.
ff PSP-Síndrome corticobasal: Com manifestações iniciais de apraxia, perda sensorial cortical, “membro
alienígena”, rigidez, acinesia e distonia com acometimento unilateral ou muito assimétrico.
Tabela 4. Critérios diagnósticos para PSP.

Critérios de inclusão Critérios de exclusão
Características básicas: Presença de ambos - Ida- Encefalite recente, “membro alienígena”, alucinações
de maior do que 40 anos e sintomas progressivos. e delírios, parkinsonismo muito assimétrico, ataxia
cerebelar, disautonomia, sinais frontais, alterações
estruturais relevantes à neuroimagem.
PSP Provável: As duas características básicas aci-
ma MAIS paralisia supranuclear do olhar vertical E
instabilidade postural no primeiro ano de doença.
PSP Possível: As duas características básicas
MAIS Paralisia supranuclear vertical OU sacadas
verticais lentas E instabilidade postural no primeiro
ano de doença.
Figura 1. Ressonância magnética do crânio de paciente com PSP. A esquerda a atrofia mesencefálica ou sinal do beija flor
(T1). No meio o hipersinal periaquedutal (FLAIR). A direita a dilatação do terceiro ventrículo (T2).
Além disso, é comum verificarmos a dilatação do terceiro ventrículo e um aumento

do sinal periaquedutal em T214 (Figura 1). O PET/CT com FDG revela decréscimo
no metabolismo da glicose no mesencéfalo.
Etiopatogenia. Como as demais doenças neurodegenerativas, a PSP tem sua etio-

patogenia desconhecida. Por haver evidências de envolvimento da proteína tau na
41
formação dos emaranhados neurofibrilares, suspeita-se haver semelhança com a

doença de Alzheimer e com o complexo de parkinsonismo e demência da ilha de
Guam. Em ambas, a distribuição cerebral da patologia tau é diferente do que se ob-
serva na PSP, pois nas duas primeiras a distribuição é mais neocortical e nos núcleos
da base, enquanto que na PSP está confinada aos núcleos da base e mesencéfalo. O
parkinsonismo da ilha de Guadalupe também tem semelhança anatomopatológica
com a PSP, mas o quadro clínico não é o mesmo. Até agora, nenhuma evidência
ambiental foi forte o suficiente para associá-la ao desenvolvimento da PSP. Muta-
ções genéticas no gene da MAPT (proteína tau associada ao microtúbulo) podem
gerar quadros com alguma semelhança com a PSP, mas são raros e mais frequente-
mente produzem fenótipo de demência frontotemporal10.
Tratamento. O uso de levodopa serve na maioria das vezes para triar algumas for-
mas de parkinsonismo que podem responder a essa medicação e que podem estar
confundindo o diagnóstico. Nos casos comprovados de PSP, a levodopa quando
apresenta alguma resposta é muito modesta e transitória. Já houve tentativas tera-
pêuticas com amitriptilina, amantadina, zolpidem, entre outras, mas os resultados
são controversos e o número de pacientes testados é muito pequeno.
Medidas para reabilitação com treino de equilíbrio e marcha e fonoterapia para
manejo da fonação e deglutição são mais efetivas do que qualquer outra medida
farmacológica. Uso de toxina botulínica pode beneficiar alguns pacientes com dis-
tonias palpebrais, assim como na sialorreia (aplicação nas glândulas salivares).
Cirurgia estereotáxica com lesão ou estimulação profunda de pálido, tálamo ou
subtálamo são desastrosas para a maioria dos pacientes. Há alguns testes com esti-
mulação cerebral profunda (DBS) nos núcleos pedúnculo-pontinos, mas os resulta-
dos não têm sido satisfatórios15.
Degeneração corticobasal (DCB)

Em 1968, Rebeiz e colaboradores descreveram um grupo de três pacientes de des-
cendência irlandesa com parkinsonismo, mioclonia, paralisia supranuclear e apra-
xia, sendo denominada, na época, de degeneração corticodentatonigral com acro-
masia neuronal, devido aos achados demonstrados na autópsia.
Os achados anatomopatológicos mais comuns da DCB são degenerações neuro-
nal do córtex, núcleos da base e substância negra. São observados neurônios abalo-
nados com imunorreatividade à proteína tau.
A imagem por ressonância magnética do encéfalo pode revelar atrofia do lobo
parietal assimétrica, atrofia do corpo caloso e hiperintensidade na substância bran-
ca subcortical da região rolândica no FLAIR com atrofia do pedúnculo cerebral e do
tegmento mesencefálico.
42
Quadro clínico. As manifestações clínicas da degeneração corticibasal mais caracte-

rísticas são o envolvimento assimétrico, rigidez e distonia focais com ou sem con-
traturas, apraxia da fala, da marcha, do membro e da mão. A idade média de início
da doença é cerca de 60 anos, com um ligeiro predomínio no sexo masculino. A
duração média dos sintomas de início à morte é aproximadamente de 8 anos. Mui-
tos pacientes manifestam tremor de repouso e de ação, mioclonia focal do tipo
cortical, parkinsonismo, declínio cognitivo com demência, déficit sensorial cortical,
alteração da fala e linguagem, incluindo a afasia progressiva não fluente e a apraxia
da fala. O fenômeno do “membro alienígena” ocorre em cerca de 50% dos casos e
se caracteriza por uma sensação de perda da percepção do membro associada à
levitação espontânea do braço16. Distonia está presente em pouco mais de um terço
dos casos17. Rigidez do membro e bradicinesia são as características motoras mais
prevalentes no início e durante o curso da doença. É frequente a presença de apra-
xia ideomotora e ideativa, sendo a ideomotora a mais comum devido alteração na
área motora suplementar. Testes neuropsicológicos geralmente evidenciam déficit
em domínios da atenção, função executiva, fluência verbal, praxias, linguagem e
visuoespacial.
Diagnóstico. Novos critérios diagnósticos foram estabelecidos mais recentemente

e quatro fenótipos foram reconhecidos para a DCB. Os fenótipos descritos são:
síndrome corticobasal (SCB), síndrome frontal espacial-comportamental (SFC), a
variante da afasia primária progressiva não fluente/agramática (APP) e a síndrome
de paralisia supranuclear progressiva (SPSP). Os fenótipos e características clínicas
foram combinados para criar dois conjuntos de critérios: provável e possível. Os
critérios prováveis exigem um início insidioso e progressão gradual por pelo menos
um ano, idade de início maior que 50 anos, ausência de história familiar e um fenó-
tipo clínico de SCB provável, SFC ou APPna. Os possíveis compreendem critérios
semelhantes aos prováveis, mas sem restrições com a idade ou história familiar, e
inclui os fenótipos da SCB possível e SPSP18.
Tratamento. Não há tratamento específico para a DCB. Eventualmente, prescreve-se

levodopa quando os sinais parkinsonianos estão presentes, mas aqui também os
resultados não são animadores. Medidas paliativas como toxina botulínica para
as manifestações distônicas e clonazepan para os abalos mioclônicos podem ser
prescritos.
Demência com corpos de Lewy

A demência com corpos de Lewy (DCL) é caracterizada por parkinsonismo associa-
do à síndrome demencial. Por definição, o quadro demencial deve anteceder ou, no
43
máximo, ocorrer até um ano depois de iniciado os sintomas parkinsonianos. A DCL

é considerada a segunda maior causa de demência degenerativa em idosos depois
da doença de Alzheimer. É tipicamente uma manifestação esporádica, mas algumas
famílias com DCL já foram descritas19.
Apresenta semelhanças clínicas e patológicas com a DP, e ambos fazem parte de
um espectro da mesma doença, uma vez que muitos pacientes com doença de Par-
kinson desenvolvem demência ao longo do tempo e ambas são classificadas como
sinucleinopatias. Ou seja, do ponto de vista anatomopatológico, ambas caracteri-
zam-se por perda neuronal e a presença dos corpos de Lewy nos neurônios. No caso
da DP, a predominância dos corpos de Lewy é no tronco cerebral, particularmente
na substância negra, enquanto que na DCL localizam-se difusamente no encéfalo20.
Quadro clínico. Do ponto de vista clínico, a distinção diagnóstica entre DCL e de-
mência associada à DP é feita pelo tempo de aparecimento dos sintomas. Se a de-
mência antecede o aparecimento do parkinsonismo ou ocorre logo após o seu iní-
cio (dentro de no máximo um ano), o diagnóstico mais provável é de DCL. A DP,
por sua vez, costuma manifestar mais claramente o declínio cognitivo após alguns
anos de início das manifestações motoras. Em ambos, a demência é caracterizada
por disfunção visoespacial e executiva (com memória relativamente poupada). Os
sintomas cognitivos costumam flutuar ao longo do dia, sendo mais intensos ao en-
tardecer e à noite. Sonolência e letargia contínua ou ocorrendo intermitentemente
várias vezes ao dia, apesar do paciente ter dormido o suficiente na noite anterior,
são comuns na maioria dos pacientes. Alucinações visuais complexas (com pessoas
ou animais), mesmo nas fases iniciais da doença, são típicas da DCB e fazem parte
dos critérios diagnósticos.
O parkinsonismo associado à DCL pode ser indistinguível da DP, mas na maior
parte das vezes predominam manifestações axiais com grave acometimento do
equilíbrio e da postura. Quedas são muito frequentes e, em alguns casos, inauguram
as manifestações motoras da doença. A presença de sensibilidade a neurolépticos,
com rigidez muscular intensa após doses baixas, e o distúrbio comportamental do
sono REM são muito característicos da DCL21.
Diagnóstico. Os critérios clínicos para o diagnóstico DCL possível e provável foram

revisados em 200521 (Tabela 5).
Tratamento. O DCL é uma forma de parkinsonismo atípico no qual os sintomas mo-

tores podem responder razoavelmente à levodopa, entretanto esta deve-se ser mo-
derada nas doses, pois mais de 400 mg ao dia podem agravar os sintomas cognitivos
e comportamentais. Para o tratamento das alucinações, deve-se evitar os neurolép-
ticos, com exceção da clozapina e a quetiapina. Não há estudos que demonstrem
44
Tabela 5. Critérios para o diagnóstico clínico da DCL.

Característica central (essencial para o diagnóstico de DCL possível ou provável)
ff Demência definida com declínio cognitivo progressivo suficiente para interferir com a função social ou
ocupacional.
Principais características (duas características principais são suficientes para o diagnóstico de DCL
provável, e uma para DCL possível)
ff Flutuação da cognição com variações acentuadas no estado de atenção e de alerta.
ff Alucinações visuais recorrentes que são tipicamente bem formadas e detalhadas.
ff Características espontâneas de parkinsonismo.
Características sugestivas
ff Distúrbio comportamental do sono REM.
ff Sensibilidade neuroléptica grave.
ff Baixa captação do transportador de dopamina nos gânglios da base demonstrado pelo SPECT ou PET.
Características de suporte
ff Perda transitória da consciência inexplicável.
ff Repetidas quedas e síncope.
ff Disfunção autonômica grave, por exemplo, hipotensão ortostática, incontinência urinária.
ff Alucinações de outras modalidades.
ff Delírios sistematizados.
ff Depressão.
ff Relativa preservação de estruturas do lobo temporal medial na TC/RM.
ff Baixa captação generalizada no SPECT/PET com reduzida atividade occipital.
ff Anormal (baixa captação) da cintilografia miocárdica MIBG.
ff Atividade de ondas lentas proeminentes no EEG com ondas agudas transitórias no lobo temporal.
Diagnóstico de DCL menos provável
ff Na presença de doença vascular cerebral.
ff Na presença de qualquer outra doença física ou distúrbio cerebral.
ff Se o parkinsonismo aparece pela primeira vez numa fase grave da demência.
Sequência temporal dos sintomas
ff DCL deve ser diagnosticada quando a demência ocorre simultaneamente ou no prazo de um ano do início
do parkinsonismo.
claramente a eficácia dessas drogas na DCL, mas ainda assim a experiência clínica
parece demonstrar algum benefício para os pacientes.
Os agonistas dopaminérgicos, a amantadina, os inibidores da MAO-B e os anti-
colinérgicos podem agravar as alucinações e delírios e devem ser evitados. Clonaze-
pan pode ser prescrito em doses baixas para os pacientes com distúrbios compor-
tamentais do sono REM.
Ainda não há estudos consistentes que recomendem o uso de anticolinesterási-
cos na DCL, embora sejam frequentemente prescritos com a expectativa de melho-
rar as manifestações cognitivas.
45
Referências
1. Fahn S. Classification of movement disorders. Mov Disord 2011;26:947-57.
2. Munhoz RP, Werneck LC, Teive HAG. The differential diagnoses of parkinsonism: findings from a cohort of 1528 patients and a
10 years comparison in tertiary movement disorders clinics. Clin Neurol Neurosurg 2010;112:432-5.
3. Benito-Leon J, Bermejo-Parela F, Rodriguez J, et al. Prevalence of PD and other types of parkinsonism in three elderly populations
of central Spain. Mov Disord 2003;18:267-74.
4. Ben-Schlomo Y, Wenning GK, Tison F, Quinn NP. Survival of patients with pathologically proven multiple system atrophy: a meta-
analysis. Neurology 1997;48:384-7.
5. Gilman S. Multiple system atrophy. In: Jankovic J, Tolosa E, eds. Parkinson’s disease and movement disorders. 3th. Edition,
Williams and Wilkins 1998:245-62.
6. Jecmenica-Lukic M, Poewe W, Tolosa E, Wenning GK. Premotor signs and symptoms of multiple system atrophy. Lancet Neurol
2012;11:361-8.
7. Kawai Y, Suenaga M, Takeda A, et al. Cognitive impairments in multiple system atrophy: MSA-C vs. MSA-P. Neurology 2008;
70:1390-6.
8. Wenning GK. The natural history of multiple system atrophy: a prospective European cohort study, Lancet Neurol 2013;12:264-74.
9. Hughes AJ, Colosimo C, Kleedorfer B, et al. The dopaminergic response in multiple systems atrophy. J Neurol Neurosurg Psy-
chiatry 1992:55:1009-13.
10. Williams DR, Lees AJ. Progressive supranuclear palsy: clinicopathological concepts and diagnostic challenges. Lancet Neurol
2009;8:270-9.
11. Litvan I, Campbell G, Mangone CA, et al. Which clinical features differentiate progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-
Olszewski syndrome) from related disorders? A clinicopathological study. Brain 1997;120:65-74.
12. Ling H, Massey LA, Lees AJ, et al. Hypokinesia without decrement distinguishes progressive supranuclear palsy from Parkinson’s
disease. Brain 2012;135:1141-53.
13. Respondek G, Roeber S, Kretzschmar H, et al. Accuracy of the national institute for neurological disorders and stroke/society for
progressive supranuclear palsy and neuroprotection and natural history in Parkinson plus syndromes criteria for the diagnosis of
progressive supranuclear palsy. Mov Disord 2013;28:504-9.
14. Barsottini OGP, Ferraz HB, Maia ACM, et al. Differentiation of Parkinson’s disease and progressive supranuclear palsy with mag-
netic resonance imaging: The first Brazilian experience. Park Relat Disord 2007;13:389-93.
15. Brusa L, Iani C, Ceravolo R, et al. Implantation of the nucleus tegmenti pedunculopontini in a PSP-P patient: safe procedure,
modest benefits. Mov Disord 2009;24:2020-22.
16. Wadia PM, Lang AE. The many faces of corticobasal degeneration. Parkinsonism Relat Disord 2007;13(Suppl 3):S336-40.
17. Stamelou M, Alonso-Canovas A, Bhatia KP. Dystonia in corticobasal degeneration: a review of the literature on 404 pathologically
proven cases. Mov Disord 2012;27:696-702.
18. Armstrong M, Weiner WJ, Lang AE, et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration, Neurology 2013;80:496-503.
19. Tsuang DW, Dalan AM, Eugenio CJ, et al. Familial dementia with lewy bodies: a clinical and neuropathological study of 2 families.
Arch Neurol 2002;59:1622-30.
20. Perl DP. The neuropathology of parkinsonian disorders. In: Jankovik J, Tolosa E, eds. Parkinson’s disease and movement disor-
ders. 3rd. Edition. Williams & Wilkins, 1998, Baltimore: 401-417.
21. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Con-
sortium. Neurology 2005;65:1863-72.
22. Gilman S, Wenning GK, Low PA et al. Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. Neurology 2008;
71:670-676.
46
4
doença de Parkinson:
Diagnós tico
Egbert o Reis Barbosa
4
A
doença de Parkinson (DP) é uma moléstia degenerativa crônica e progres-
siva do sistema nervoso central que acomete principalmente o sistema
motor, porém manifestações não motoras como distúrbios cognitivos, psi-
quiátricos e autonômicos, hiposmia, fadiga e dor também podem ocorrer.
As manifestações motoras da DP são consequentes à perda progressiva de neu-
rônios da parte compacta da substância negra. A degeneração nesses neurônios é
irreversível e resulta na diminuição da produção de dopamina, acarretando altera-
ções funcionais no circuito dos núcleos da base. Admite-se atualmente que mani-
festações não motoras da doença tais como hiposmia, constipação intestinal, de-
pressão e transtorno comportamental da fase REM (rapid eye movement) do sono
estejam presentes anos antes do surgimento das dificuldades motoras1.
O estudo de Braak et al.2 indica que as manifestações pré-motoras da DP estão
relacionadas ao acometimento de estruturas do bulbo e ponte no tronco cerebral,
além do sistema olfatório. Portanto, o processo degenerativo na DP parece ter uma
progressão caudo-cranial iniciando-se no tronco cerebral baixo (fase pré-motora),
evoluindo de forma ascendente, passando pelo mesencéfalo (fase motora), até atin-
gir estruturas corticais que integram funções cognitivas (fase avançada).
À luz dessa concepção quanto à evolução da DP, quando nos referimos ao seu
diagnóstico, consideramos que é estabelecido com os recursos disponíveis atual-
mente, anos após o início do processo degenerativo, quando então instalam-se as
clássicas alterações motoras da doença. O início das manifestações motoras da DP
ocorre geralmente próximo aos 60 anos de idade, acometendo ambos os sexos e
diferentes raças. Os casos da doença que têm início antes dos 40 anos são conside-
rados como DP de início precoce.
O diagnóstico da DP é essencialmente fundamentado em dados clínicos e os
exames complementares têm como maior finalidade descartar condições que po-
dem ser confundidas.
Conforme critérios propostos pelo United Kingdom Parkinson’s Disease Society
Brain Bank3, o diagnóstico da DP envolve três passos (Figura 1): [1] a caracteriza-
49
ção da síndrome parkinsoniana; [2] a identificação da causa do parkinsonismo e,

portanto, exclusão de formas secundárias decorrentes de causas específicas e de
formas atípicas de parkinsonismo relacionadas a afecções neurodegenerativas da
meia idade e a doenças degenerativas ou dismetabólicas de causa genética de início
nas primeiras décadas de vida; [3] a confirmação do diagnóstico clínico com base na
resposta terapêutica à levodopa e na evolução da doença.
O diagnóstico da forma da DP de início precoce apresenta peculiaridades e é
mais complexo, pois envolve um maior número de afecções quando é comparado à
forma clássica da moléstia.
Passo 1: Caracterização da síndrome parkinsoniana

Na DP, a principal manifestação clínica é a síndrome parkinsoniana, decorrente do
comprometimento da via dopaminérgica nigroestriatal. O quadro clínico é domi-
nado pelas manifestações motoras representadas pela síndrome parkinsoniana, mas
alterações não motoras, já mencionadas, frequentemente estão presentes e decor-
rem em parte do envolvimento de estruturas fora do circuito dos núcleos da base.
A síndrome parkinsoniana ou parkinsonismo (essas duas expressões serão usa-
das indistintamente neste texto) é um dos mais frequentes tipos de distúrbio do
movimento e apresenta-se com quatro componentes básicos: bradicinesia, rigidez,
tremor de repouso e instabilidade postural. Pelo menos dois desses componentes
são necessários para a caracterização da síndrome.
A bradicinesia é caracterizada por pobreza de movimentos e lentidão na inicia-
ção e execução de atos motores voluntários e automáticos. Esse tipo de desordem
motora pode englobar, ainda, incapacidade de sustentar movimentos repetitivos,
fatigabilidade anormal e dificuldade de realizar atos motores simultâneos. A reper-
cussão da bradicinesia pode ser frequentemente observada na marcha (passos mais
curtos e diminuição do balanço passivo de membros superiores), na escrita (mi-
crografia) e na fala (baixo volume e sem entonações). Um fenômeno clinicamente
associado à bradicinesia é o freezing, ou bloqueio, que geralmente afeta a marcha.
A rigidez, ou hipertonia plástica, é constatada pelo examinador pela resistência
à movimentação do membro afetado e pode ser contínua ou intermitente, sendo
que esta configura o fenômeno da “roda denteada”. Outra característica da hiperto-
nia plástica é o acometimento preferencial da musculatura flexora, determinando
alterações típicas da postura, com anteflexão do tronco e semiflexão dos membros
(postura simiesca).
O tremor parkinsoniano é tipicamente de repouso, exacerbando-se durante a
marcha, no esforço mental e em situações de tensão emocional, diminuindo com a
movimentação voluntária do segmento afetado e desaparecendo com o sono. A fre-
quência varia de quatro a seis ciclos por segundo e costuma envolver preferencial-
50
d o en ç a de Parki ns o n: D i agnó sti co | capí tulo 4
Tabela 1. Diagnóstico diferencial entre tremor parkinsoniano e tremor essencial.

Tremor parkinsoniano Tremor essencial
ff Repouso ff Postural
ff Unilateral / Assimétrico ff Simétrico / Discreta assimetria
ff Pode acometer áreas localizadas do segmento cefálico ff Pode acometer segmento cefálico
ff História familiar positiva em 5%-10% dos casos ff História familiar positiva em 30%-40% dos casos
ff Responde a drogas dopaminérgicas e anticolinérgicas ff Responde a betabloqueadores e primidona
ff Melhora com álcool
Tremor postural pode estar presente na DP. Pode haver comorbidade: DP + TE.
mente as mãos, configurando a alternância entre pronação e supinação ou flexão e

extensão dos dedos.
A principal diferenciação do tremor da DP deve ser feita em relação ao tremor
essencial (TE), condição muito mais frequente que a DP e geralmente de evolução
benigna. Os principais elementos que permitem a diferenciação da DP do TE estão
na Tabela 1. Entretanto, deve-se considerar que, em pacientes com DP, eventual-
mente pode estar presente um tremor postural associado ou não ao tremor de re-
pouso e, por outro lado, pacientes com TE podem vir a desenvolver DP (comorbi-
dade), pois ambas as condições são de alta prevalência a partir da meia idade.
A instabilidade postural é decorrente da perda de reflexos de readaptação postu-
ral. Esse distúrbio, que não é comum em fases iniciais de evolução da DP, eventual-
mente evidenciando-se apenas em mudanças bruscas de direção durante a marcha,
posteriormente pode agravar-se e determinar quedas frequentes. A presença de ins-
tabilidade postural em fase precoce da DP é um elemento contra o diagnóstico da
doença e sugere uma das formas de parkinsonismo atípico (paralisia supranuclear
progressiva).
É relevante observar que, na DP, a síndrome parkinsoniana acomete inicialmen-
te um hemicorpo, geralmente iniciando-se pelo membro superior e, na evolução,
após meses ou anos, estende-se para o outro lado do corpo. O acometimento bi-
lateral, desde o início da instalação da síndrome parkinsoniana, é um dado clínico
que levanta suspeitas contra o diagnóstico de DP e sugere formas secundárias de
parkinsonismo ou parkinsonismo degenerativo atípico.
O parkinsonismo manifestado com os seus componentes clássicos geralmente
não oferece maiores dificuldades para ser reconhecido. Desses componentes, o que
leva mais rapidamente ao reconhecimento da síndrome parkinsoniana é o tremor
de repouso, o qual geralmente está presente em 70% a 80% dos pacientes com DP
na fase inicial da moléstia. Portanto, essas formas tremulantes da DP são as que
mais precocemente são diagnosticadas. Entretanto, nos casos em que apenas a bra-
dicinesia e a rigidez (síndrome rígido-acinética) estão presentes, a identificação da
síndrome parkinsoniana é mais difícil, e por vezes é confundida com hemiparesia.
51
Excluir Excluir
tremor parkinsonismo
essencial secundário
Passo 1 Passo 2 Passo 3 Doença de

Caracterização da Definição Boa e persistente Parkinson
sindrome parkinsoniana etiológica resposta à levodopa
Excluir afecções com Em pacientes com formas de início precoce:

parkinsonismo atípico de a) Excluir doenças heredodegenarativas
início na meia idade b) Identificar formas genéticas da DP
Figura 1. Diagnóstico da doença de Parkinson.
Outra situação que dificulta o reconhecimento da síndrome parkinsoniana é a

sua instalação nos membros inferiores, especialmente se não houver a presença de
tremor. Na DP, o início do quadro motor manifestado por acometimento unilateral
de membros inferiores pode ocorrer, embora seja pouco frequente; entretanto, o
acometimento bilateral manifestado por dificuldade na execução dos movimentos
automáticos da marcha é uma evidência contra o diagnóstico de DP e pode ser
manifestação de hidrocefalia de pressão normal ou múltiplos infartos subcorticais.
Na DP de início precoce, a apresentação com a forma rígido-acinética, por vezes
associada a fenômenos distônicos, é mais frequente que na forma clássica.
Deve-se considerar ainda que manifestações não motoras tais como hiposmia,
constipação intestinal, depressão e transtorno comportamental do sono REM já es-
tão presentes, com bastante frequência, quando se instala a síndrome parkinsonia-
na, e a sua identificação pode auxiliar no diagnóstico da DP, pois como mencionado
anteriormente, expressam o acometimento prévio de áreas caudais ao mesencéfalo
e do sistema olfatório.
Passo 2: Identificação da causa da síndrome parkinsoniana

A identificação da causa da síndrome parkinsoniana implica no reconhecimento de
causas específicas (parkinsonismo secundário) ou de formas atípicas de parkinso-
nismo degenerativo. Excluídas essas possibilidades, estaremos diante de uma forma
primária de parkinsonismo, ou seja, a DP.
Parkinsonismo secundário. As principais causas de parkinsonismo secundário estão

na Tabela 2.
52
Tabela 2. Causas de parkinsonismo secundário.

ff Drogas: neurolépticos, antieméticos (benzamidas), bloqueadores de canais de cálcio (cinarizina, flunarizi-
na), amiodarona, lítio, ciclosporina, antidepressivos inibidores de recaptação de serotonina e duais.
ff Parkinsonismo vascular.
ff Intoxicações exógenas: manganês, monóxido de carbono, dissulfeto de carbono, metil-fenil-tetrahidroperi-
dina (MPTP), metanol, organofosforados, herbicidas (paraquat, glifosato).
ff Infecções: encefalites virais, síndrome da imunodeficiência adquirida, neurolues, neurocisticercose.
ff Afecções autoimunes ou paraneoplásicas do SNC.
ff Hidrocefalia.
ff Traumatismo cranioencefálico.
ff Processos expansivos do SNC.
ff Distúrbios metabólicos (ex.: hipoparatireoidismo).
A mais importante causa de parkinsonismo secundário é a exposição a drogas

que podem agir no SNC como agentes bloqueadores de receptores dopaminérgicos
de tipo D1 e D2 presentes no striatum (putâmen/núcleo caudado), para onde se
projetam as terminações dos neurônios dopaminérgicos nigrais. Nessa categoria de
drogas, as que mais frequentemente são encontradas como causa de parkinsonis-
mo secundário são os neurolépticos típicos, como o haloperidol e a clorpromazina,
potentes bloqueadores de receptores dopaminérgicos D1 e D2; porém, mesmo os
modernos neurolépticos atípicos, como a olanzapina e a quetiapina, com menor
afinidade para esses receptores, podem causar parkinsonismo. A exceção é a cloza-
pina, que atua predominantemente sobre receptores D4, fora do striatum.
Outras classes de drogas que podem causar parkinsonismo são: antivertiginosos
(bloqueadores de canais de cálcio), como a flunarizina e a cinarizina, e antieméti-
cos e aceleradores de trânsito gástrico, como as benzamidas (metoclopramida e
bromoprida).
Um dado importante a ser considerado é que o parkinsonismo induzido por
drogas pode persistir por semanas ou meses após a retirada do agente causador.
Dessa forma, as informações de anamnese a serem obtidas em pacientes portadores
de parkinsonismo devem ser bastante minuciosas em relação a esse aspecto.
O parkinsonismo vascular é uma forma de parkinsonismo secundário mais fre-
quente do que se pensava até algum tempo atrás. Por essa razão, é pertinente apre-
sentar os critérios para a sua caracterização propostos por Zijlmans et al.4. Esses
critérios se sustentam em quatro pontos:
1) Presença de parkinsonismo;
2) Evidências clínicas e/ou de neuroimagem de doença cerebrovascular (DCV) re-
levante;
3) Relação consistente entre o aparecimento do parkinsonismo e a DCV, eviden-
53
ciada por uma das seguintes circunstâncias: [a] instalação aguda ou retardada
do parkinsonismo e infartos em regiões que podem afetam aumentar o output
dos núcleos da base (globo pálido externo ou substância negra pars compacta)
ou diminuir a ativação tálamo-cortical (núcleo ventral-lateral do tálamo ou in-
farto extenso do lobo frontal). O parkinsonismo na sua instalação consiste em
síndrome rígido-acinética contralateral ou hesitação da marcha (dentro de um
ano após o infarto); [b] parkinsonismo de instalação insidiosa, bilateral, com ex-
tensas áreas de lesões de substância branca subcortical e presença de hesitação
da marcha ou disfunção cognitiva precoce;
4) Critérios de exclusão: história de trauma de crânio repetido, encefalite definida,
tratamento com neuroléptico na instalação do quadro, presença de tumor cere-
bral, hidrocefalia comunicante na tomografia de crânio (TC) ou em imagens de
ressonância magnética (IRM) ou outra explicação para o parkinsonismo.
Várias entre as outras causas de parkinsonismo secundário que constam na Ta-

bela 1 podem ser identificadas por dados de história do paciente ou exames de
neuroimagem (como processos expansivos do SNC, hidrocefalia e calcificação de
núcleos da base).
Deve-se ressaltar ainda que entre as causas de parkinsonismo secundário em
indivíduos mais jovens, diferentemente do que ocorre nos mais idosos, as formas
pós-encefalíticas são mais comuns que as formas relacionadas à doença cerebro-
vascular.
Parkinsonismo atípico. O parkinsonismo atípico ou parkinsonismo-plus é a deno-

minação empregada para caracterizar quadros neurológicos em que uma síndrome
parkinsoniana, geralmente apenas expressada por acinesia e rigidez (sem tremor),
associa-se a distúrbios autonômicos, cerebelares, piramidais, de neurônio motor
inferior ou, ainda, de motricidade ocular extrínseca. O parkinsonismo atípico, ao
contrário do que ocorre com a DP, geralmente instala-se de forma simétrica, con-
forme acima mencionado, e responde mal a drogas de efeito antiparkinsoniano,
inclusive à levodopa. Essa forma de parkinsonismo está presente em um grupo de
moléstias neurológicas degenerativas constituído por: paralisia supranuclear pro-
gressiva, atrofia de múltiplos sistemas, degeneração córtico-basal e demência dos
corpos de Lewy.
Essas doenças neurodegenerativas são as que oferecem maiores dificuldades
para serem distinguidas da DP porque, do mesmo modo que a forma clássica dessa
moléstia, instalam-se na meia idade, com quadro neurológico inicial muito pareci-
do. Para ilustrar esse tópico a respeito do parkinsonismo atípico na figura abaixo
(Figura 2), estão representadas as principais afecções que se apresentam com esse
tipo de manisfestação neurológica e que devem ser diferenciadas da DP.
54
Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP)

- Forma clássica de Richardson Atrofia de Múltiplos
- Forma PSP-parkinsonismo Sistemas (AMS)
- Forma PSP-acinesia pura com freezing da marcha - Forma AMS-parkinsonismo
- Forma PSP-síndrome corticobasal
Doença de Parkinson
Degeneração Corticobasal
- Forma síndrome corticobasal Demência com Corpos de Lewy
- Forma PSP
Figura 1. Formas de parkinsonismo atípico a serem diferenciadas da DP.
Tabela 3. Diagnóstico diferencial do parkinsonismo de instalação precoce.

ff Doença de Wilson*
ff Formas genéticas de distonia associadas ao parkinsonismo
ff Neurodegenerações com acúmulo de ferro*
ff Calcificação estriato-pálido-denteada (Síndrome de Fahr)*
ff Degeneração palidal (pura ou dentato-rubral-palido-luysiana)*
ff Neuroacantocitose
ff Atrofias espinocerebelares (Tipos 2, 3 e 17)*
ff Demência frontotemporal com parkinsonismo (Cr/17)
ff Forma rígida da doença de Huntington (variante de Westphal)*
ff Pré-mutação do gene do X frágil*
ff Complexo parkinsonismo/demência/esclerose lateral amiotrófica da Ilha de Guam
ff Parkinsonismo atípico das Antilhas (Guadalupe)
*Afecções com alterações de neuroimagem que podem auxiliar na diferenciação com a doença de Parkinson de instalação
precoce.
Parkinsonismo primário de início precoce. Nas formas da DP de início precoce, que

representam cerca de 10% a 15% dos casos, o quadro de diagnósticos diferenciais
é bastante distinto da DP, que se instala na meia idade e é representado pelas afec-
ções degenerativas ou dismetabólicas, geralmente de causa genética, que constam
na Tabela 3.
Em pacientes com parkinsonismo de início precoce, a doença de Wilson deve
sempre ser considerada e investigada através do estudo do metabolismo do cobre,
pois comporta tratamento específico. A presença de sinais de parkinsonismo é co-
mum em pacientes com doença de Wilson. Machado et al.5 constataram a presença
de algum sinal de parkinsonismo em 78 de 119 casos com manifestações neuro-
lógicas (66%). Entretanto, na maioria desses casos, o parkinsonismo está associa-
55
do a quadro distônico ou tremor postural, dado que facilita o diagnóstico. Outro

elemento que pode auxiliar na identificação dessa moléstia é a presença de anel
de Kayser-Fleischer, no qual há consequente depósito de cobre na córnea, o que
é encontrado virtualmente em todos os casos em que estão presentes alterações
neurológicas.
As formas genéticas de distonia associadas ao parkinsonismo são várias, mas as
de maior interesse são as que se manifestam com distonia responsiva à levodopa:
DYT 5 e DYT 14. Na forma genética DYT 5, ocorrem mutações variadas no gene da
GTP-ciclohidrolase 1 (GCH1), que catalisa o primeiro passo para a síntese da tetra-
hidrobiopterina, cofator para a enzima tirosina-hidroxilase envolvida na produção
de dopamina. As outras formas genéticas de distonia associada ao parkinsonismo
não apresentam boa resposta à levodopa, e são elas: a distonia-parkinsonismo de
instalação rápida (DYT 12), a distonia associada ao parkinsonismo descrita por Ca-
margos et al.6 em pacientes brasileiros (DYT16), e a forma DYT 3, moléstia genética
ligada ao cromossomo X, restrita às Filipinas e conhecida localmente como Lubag.
Entre as neurodegenerações com acúmulo de ferro no cérebro (que são objeto
de análise mais detalhada no Capítulo 15, desse volume) destacamos a neurodege-
neração associada à deficiência da pantetonato-kinase 2 ou síndrome de Hallevor-
den Spatz, que se instala mais tardiamente (na adolescência ou no adulto jovem) e
que pode manifestar-se com quadro em que predomina o parkinsonismo, diferen-
temente do que ocorre na infância, quando as manifestações distônicas são mais
comuns. As alterações de sinal no globo pálido (aspecto em “olhos de tigre”) obser-
vadas em imagens de ressonância magnética são muito sugestivas dessa moléstia,
embora não exclusivas e, portanto, auxiliam na diferenciação com a DP.
A doença de Huntington, quando instalada precocemente, ou seja, nas primei-
ras três décadas de vida, frequentemente manifesta-se com quadro rígido-acinético
(forma de Westphal), contrariamente ao que ocorre na forma clássica que se inicia
mais tardiamente, em que predominam os movimentos coreicos. A presença de
história familiar facilita o diagnóstico que, suspeitado, pode ser comprovado através
de teste de DNA.
A atrofia espinocerebelar (AEC) tipo 3 (doença de Machado-Joseph) é a mais
comum forma de AEC em nosso país; nela, o parkinsonismo, quando presente, ge-
ralmente se associa a outras anormalidades neurológicas. Nas AEC tipo 2, 8 e 17, há
descrições de casos com presença de quadro parkinsoniano. Neles, a presença de
ataxia é útil para o diagnóstico diferencial.
A calcificação dos gânglios da base (síndrome de Fahr), que pode manifestar-se
com variadas formas de quadro neurológico, inclusive parkinsonismo, pode ser di-
ferenciada da DP pela presença dessas anormalidades à tomografia de crânio.
A neuroacantocitose, condição rara que geralmente manifesta-se com quadro
coreico, excepcionalmente pode apresentar-se com parkinsonismo, e seu diagnós-
56
tico baseia-se na presença das alterações hematológicas próprias dessa condição,

automutilação e teste genético.
Entre as diversas formas de degeneração palidal, algumas podem expressar-se
com parkinsonismo. Essas entidades são raras e geralmente o seu diagnóstico só é
comprovado em necropsia. A suspeição pode basear-se na presença de parkinso-
nismo atípico e, eventualmente, em alterações de neuroimagem. A atrofia pálido-
-dentato-rubro-luisiana pode ser diagnosticada com base em teste genético e, no
quadro clínico, geralmente, estão presentes vários tipos de manifestações neuro-
lógicas (quadro cerebelar, movimentos coreicos, entre outras), além de eventual
síndrome parkinsoniana.
Na demência frontotemporal com parkinsonismo ligada ao cromossomo 17,
além da presença da deterioração cognitiva precoce, há história familiar positiva. O
teste genético confirma o diagnóstico.
A mutação no gene do X-Frágil é a mais frequente causa genética de retardo
mental e é caracterizada por uma expansão da repetição do trinucleotídeo CGG
acima de 200 vezes (normal de 6 a 55). A pré-mutação (55 a 200 repetições) pode
levar ao aparecimento de manifestações neurológicas na idade adulta como: de-
mência, ataxia e parkinsonismo7. A história familiar de retardo mental e alterações
peculiares de imagens de ressonância magnética são altamente sugestivas dessa
condição, cujo diagnóstico definitivo também depende de teste genético.
O complexo parkinsonismo-demência-esclerose lateral amiotrófica da ilha de
Guam e o parkinsonismo atípico de Guadalupe (Antilhas) são entidades patológicas
restritas a essas regiões.
As forma genéticas da DP são abordadas no Capítulo 2, desse volume, mas al-
guns breves comentários sobre elas são pertinentes. Essas formas são de descrição
recente e se revestem de grande importância por sua contribuição para os avanços
dos conhecimentos a respeito da etiopatogenia da DP e, na prática, quanto à orien-
tação a ser dada para os familiares e pacientes diante da questão da hereditariedade.
Os extraordinários avanços no campo da genética ocorridos desde os anos 1990
levaram à identificação de várias formas genéticas da DP, a maioria delas com ma-
nifestações iniciadas antes dos 40 anos de idade. Atualmente, 18 loci relacionados à
DP são conhecidos, dos quais em oito os genes estão definitivamente identificados.
O primeiro locus (PARK1) foi descoberto por Polymeropoulos et al.8, localizado no
cromossomo 4 (4q21-23), e o gene foi identificado pelo mesmo grupo de pesquisa-
dores no ano seguinte. Esse gene codifica a alfa-sinucleína, uma proteína neurônio-
-específica de membrana pré-sináptica que é um componente dos corpos de Lewy,
além de inclusões citoplasmáticas encontradas em neurônios dopaminérgicos da
substância negra em pacientes com a forma clássica da DP. Essa forma genética tem
herança autossômica dominante rara e restrita a famílias ítalo-gregas.
Pouco tempo depois da descrição do PARK1, outra forma familiar de DP com
57
transmissão recessiva foi associada a um gene (PARK2) localizado no cromossomo 6,

no locus 6p15.2-27. Esse gene codifica uma proteína denominada parkin, encontra-
da largamente no encéfalo, incluindo a substância negra. O PARK2 é a causa de 10%
a 20% dos casos de DP de início precoce e já foi descrito em todos os grupos étnicos9.
Essa forma genética de DP é encontrada em com alta frequência em indivíduos com
DP de início precoce instalada antes dos 30 anos, mas é muito rara em indivíduos
idosos. Na maioria dos casos de PARK2, a doença manifesta-se antes dos 40 anos e,
em alguns indivíduos, antes dos 20 anos (parkinsonismo juvenil). Em nosso meio,
casos dessa forma genética já foram identificados tanto em ocorrência esporádica
como familiar. A família com maior número de casos identificados em nosso país
foi descrita por Chien et al.10. Em geral, os pacientes com PARK2 apresentam evo-
lução mais benigna que a forma clássica da DP e excelente resposta ao tratamento.
A forma genética de parkinsonismo que tipicamente se instala antes dos 20 anos
de idade é a relacionada ao locus PARK9, também denominada síndrome de Kufor-
-Rakeb. Embora seja rara, já foi descrita em nosso país e geralmente se manifesta
com outras alterações neurológicas além do parkinsonismo, tais como: comprometi-
mento cognitivo, distúrbios psiquiátricos, síndrome piramidal e mioclonias faciais11.
Outra forma genética de grande relevância em pacientes com doença de DP fa-
miliar é o PARK8 (mutações do gene da Leucin Rich Repeat Kinase 2 - LRRK2), que
tem transmissão autossômica dominante com penetrância relacionada à idade12.
Na maior parte dos casos, a doença manifesta-se depois dos 40 anos, mas há um
pequeno contingente de indivíduos em que as manifestações são mais precoces. O
fenótipo no PARK8 é superponível ao da forma clássica da DP.
As outras formas genéticas em que o gene já foi identificado, PARK5, PARK6 e
PARK7, são bastante raras, mas geralmente se instalam também antes dos 40 anos.
Em nosso meio, alguns casos da forma PARK 6 (mutações do gene da PTEN- Induced
Protein Kinase1- PINK1) foram descritos em indivíduos de ascendência oriental13.
Estudos recentes demonstram de forma consistente relações genéticas entre a
DP e as mutações no gene da glicocerebrosidade, o qual é relacionado à doença de
Gaucher14. Sidransky et al.15 mostraram que a razão de risco para a presença de al-
guma mutação no gene da glicorebrosidade é cinco vezes maior em pacientes com
DP do que em controles. Corroborando as relações entre DP e mutações do gene
da GBA, o mesmo estudo mostrou que 24% dos pacientes com DP em que essa
alteração genética foi detectada possuíam pelo menos um familiar em primeiro ou
segundo grau com a doença.
Passo 3: Confirmação do diagnóstico de DP com base na resposta

terapêutica e evolução
A boa resposta às drogas de ação dopaminérgica, especialmente à levodopa, é um
58
critério obrigatório para confirmação do diagnóstico da DP. Entretanto, pacientes

com outras doenças que se manifestam com parkinsonismo podem apresentar res-
posta positiva a essas drogas, ainda que inferior à observada na DP.
Entre essas doenças, destacam-se aquelas que são mais difíceis de serem diferen-
ciadas da DP, como a PSP e AMS. Estima-se que 20% dos pacientes com PSP e 50%
dos casos de AMS respondam à levodopa em fases iniciais dessas doenças. Particu-
larmente na AMS, a resposta a agentes dopaminérgicos pode aproximar-se daquela
observada na DP e, eventualmente, persistir até fases mais avançadas da moléstia.
A evolução da DP é lenta e, com o tratamento, os pacientes mantém-se indepen-
dentes pelo menos nos cinco primeiros anos após a instalação das manifestações
motoras. Portanto, diante de uma evolução desfavorável, com limitações motoras
graves após poucos anos do início da doença, se o diagnóstico inicial foi de DP,
deve-se revê-lo e buscar através de exames clínico e complementares indícios de
alguma causa de parkinsonismo secundário ou de uma das afecções que se manifes-
tam com parkinsonismo atípico, descritas nos tópicos anteriores.
Outro aspecto a ser valorizado como confirmatório do diagnóstico de DP é o
aparecimento, em longo prazo, de discinesias induzidas por levodopa.

Exames complementares no diagnóstico da DP

Os exames de neuroimagem estrutural (TC e IRM) são de grande utilidade na di-
ferenciação entre a DP e as síndromes parkinsonianas de diversas etiologias. Os
exames de neuroimagem funcional (Positron Emission Tomography e Single Photon
Emission Computed Tomography), utilizando-se marcadores de transportador de
dopamina ou de levodopa, também podem auxiliar nessa diferenciação, mas não
são exames disponíveis para uso de rotina16. Contudo, não há anormalidades evi-
denciáveis por nenhum desses exames que sejam características da DP.
Anormalidades da ecogenicidade na substância negra demonstráveis por ultras-
sonografia transcraniana têm sido descritas em pacientes com DP, recurso diagnós-
tico já introduzido em nosso meio17. Mais de 90% dos portadores da DP apresentam
esse tipo de alteração, que podem ser também encontradas em cerca de 10% nos
grupos controle. Entretanto, o significado dessas alterações ainda permanece por
ser devidamente elucidado por novos estudos. Esse método de neuroimagem é par-
ticularmente útil na diferenciação entre DP e TE.
O exame do olfato através de testes padronizados é outro meio auxiliar no diag-
nóstico da DP, e está definitivamente comprovado que na esmagadora maioria dos
pacientes com a doença, por ocasião do início das manifestações motoras, já há
grave déficit olfatório, o que não ocorre em pacientes com parkinsonismo atípico
ou TE18.
Há ainda perspectivas promissoras quanto à aquisição de imagens de ressonân-
59
Tabela 4. Evidências contra o diagnóstico de DP (Red Flags).

ff Dados de anamnese indicativos de parkinsonismo secundário.
ff Instalação bilateral e simétrica ou subaguda; evolução por patamares; assimetria acentuada e persistente.
ff Ausência de tremor de repouso.
ff Instabilidade postural, demência ou distúrbios autonômicos graves em fase inicial da doença.
ff Presença de: déficit de olhar vertical para baixo; sinais piramidais; sinais cerebelares; mioclonias; acome-
timento de neurônio motor inferior; sinais parietais ou síndrome da mão estrangeira em qualquer fase da
evolução da doença.
ff Parkinsonismo afetando exclusivamente a marcha.
ff Presença de alterações relevantes em exames de neuroimagem estrutural.
ff Resposta precária ou ausente à levodopa.
cia magnética através da tratografia que, conforme estudos preliminares indicam,

pode mostrar alterações na substância negra em pacientes com DP19. Outra técnica
que poderá trazer contribuição futura para o diagnóstico da DP é a aferição em fluí-
dos biológicos de marcadores (proteínas) envolvidos na etiopatogenia da doença,
como a alfasinucleína, com o objetivo de distinguir indivíduos normais de portado-
res da enfermidade20.
Evidências contra o diagnóstico de doença de Parkinson (Red Flags)

Deve-se ressaltar ainda que, mesmo considerados todos os critérios para o diagnós-
tico, a margem de erro é de no mínimo 10%, especialmente no diagnóstico estabe-
lecido nos primeiros anos de evolução da DP.
Para finalizar este capítulo e enfatizar alguns aspectos de diagnóstico diferencial
expostos, relacionamos na Tabela 4 as principais evidências que levantam suspeita
contra o diagnóstico de DP.
Referências
1. Barbosa ER. Manifestaciones premotoras de la enfermedad de Parkinson. Rev Neurol 2010;50(Supl 1):S9-S11.
2. Braak H, Del Tredici K, Rub U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003;24:
197-211.
3. Gibb WRG, Lees AJ. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg
Psychiat 1988;51:745-52.
4. Zijlmans JC, Katzenschlager R, Daniel SE, Lees AJ. The L-dopa response in vascular parkinsonism. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2004;75: 545-7.
5. Machado AAC, Chien HF, Barbosa ER , et al. Neurological manifestations in Wilson’s disease: report of 119 cases. Mov Disord
2006;21:2192-6.
6. Camargos S, Scholz S, Simón-Sánchez J, et al. DYT 16, a novel yuoung-onset dystonia parkinsonism disorder: identification of a
segregating mutation in the stress-response protein PRKA. Lancet Neurol 2008;7:207-15.
7. Capelli LP, Goncalves MRR, Kok F, et al. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome: intrafamilial variability and the size of the
FMR1 premutation CGG repeat. Mov Disord 2007;22:866-70.
60
8. Polymeropoulos MH, Higgins JJ, Golbe LI, et al. Mapping of a Gene for Parkinson’s disease to chromosome 4q21-q23. Science
1996;274:1197-9.
9. Hedrich K, Eskelson C, Wilmot B, et al. Distribution, type, and origin of Parkin mutations: review and case studies. Mov Disord
2004;19:1146-57.
10. Chien HF, Rohé CF, Costa MDL, et al. Early-onset Parkinson’s disease caused by a novel parkin mutation in a genetic isolate from
north-eastern Brazil. Neurogenetics 2006;7:13-9.
11. Di Fonzo A, Chien HF, Socal M, et al. ATP13A2 missense mutations in juvenile parkinsonism and young onset Parkinson’s disease.
Neurology 2007;68:1557-62.
12. Healy DG, Falchi M, O’Sullivan SS. Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson’s
disease: a case-control study. Lancet Neurol 2008;7:583-90.
13. Chien HF, Bonifati V, Barbosa ER. Descrição de 2 irmãs com parkinsonismo relacionado a mutação de Pink-1 (Park 6). Arq
Neuropsiquiatr 2011;69(Supl 1):28-9.
14. Spitz M, Rozenberg R, Barbosa ER, et al. Association between Parkinson’s disease and glucocerebrosidase mutations in Brazil.
Parkinsonism Relat Disord 2008;14:58-62.
15. Sidransky E, Nalls MA, Aasly JO, et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson’s disease. N Engl J
Med 2009;361:1651-61.
16. Felício AC, Godeiro-Junior C, Shih MC, et al. Evaluation of patients with Clinically Unclear Parkinsonian Syndromes submitted to
brain SPECT imaging using the technetium-99m labeled tracer TRODAT-1. J Neurol Sci 2010;291:64-8.
17. Bor-Seng-Shu E, Fonoff ET, Barbosa ER, et al. Substantia nigra hyperechogenicity in Parkinson’s disease. Acta Neurochir
2010;152:2085-7.
18. Silveira-Moriyama L, Carvalho MJ, Katzenchlager R, et al. The use of smell tests in the diagnosis of PD in Brazil. Mov Disord
2008;23:2328-34.
19. Vaillancourt DE, Spraker MB, Prodoehl J, et al. High-resolution diffusion tensor imaging in the substantia nigra of de novo Parkin-
son disease. Neurology 2009;72:1378-84.
20. Foulds P, Mann DMA, Allsop D Progress towards a molecular biomarker for Parkinson disease. Nat Rev Neurol 2010;6:359-36.
61
5
E TI OPATOGENIA
Ana Lucia Zuma de Rosso
Henryk Maul tasch
Denise Hack Nicaretta
James Pitágoras de Ma tt os
5
A
pesar de descrita há quase dois séculos e de ser exaustivamente estudada,
não se conhece, ainda, a exata causa e os precisos mecanismos geradores
da doença de Parkinson (DP). No entanto, há indícios de que múltiplos
fatores, tais como a presença de predisposição genética associada a fator ambiental,
desencadeariam alterações intracelulares que conduziriam à morte neuronal.
A importância de se identificar os fatores etiopatogênicos decorre da necessida-
de de se estabelecer estratégias terapêuticas que promovam a sobrevivência celular,
impedindo, assim, a progressão da doença.
Primeiras noções
James Parkinson, em 1817, acreditava que a origem da doença residia, essencial-
mente, na medula cervical, nas suas membranas ou no seu invólucro. Não acredi-
tava que se estendesse ao encéfalo pela inexistência de alterações sensoriais e do
intelecto. Desculpou-se da natureza especulativa das suas ideias, mantendo-se com
a esperança de ser possível, no futuro, a realização de necrópsia para sua melhor
compreensão1. Em 1895, Brissaud, pela primeira vez, notou dano na substância ne-
gra2. Em 1912, Lewy descreveu, no parkinsonismo idiopático, anormalidades in-
tracelulares na forma de inclusões hialinas, concêntricas, quase constantemente
presentes no núcleo dorsal do vago e no locus ceruleus3. Trétiakoff, em 1919, em
seus estudos anatomopatológicos realizados em parkinsonianos pós-encefalíticos,
mostrou a constância do descoramento da zona compacta na substância negra3.
Em junho de 1997, Polymeropoulos et al.4 descreveram a mutação na proteína alfa-
-sinucleína como causa de DP em algumas famílias de origem italiana e grega. Nesse
mesmo ano, em agosto, Spillantini e cols.5 demonstraram que o corpo de Lewy
apresentava imunorreação para a alfa-sinucleína, estabelecendo, assim, a impor-
tância da agregação proteica na DP. Apesar de serem reconhecidos desde a descri-
ção original, os sintomas não motores, tais como constipação intestinal, sialorreia
e disfagia, não estavam ligados à patologia da doença, que se mantinha quase que
65
restrita às células dopaminérgicas da porção compacta da substância negra. Braak

et al.6 desenvolveram o estagiamento para a DP baseados na presença dos agregados
de alfa-sinucleína (corpos de Lewy neuríticos e globulares) que seguiam uma ordem
previsível, possibilitando a distinção de seis etapas, iniciando-se no bulbo olfativo e
no núcleo motor dorsal do vago (estágio 1), passando pela substância negra (estágio
3), até chegar ao neocórtex (estágios 5 e 6).
Fatores ambientais
A possível associação de infecção por vírus e parkinsonismo foi suspeitada após a
descrição da pandemia de encefalite letárgica de Von Economo de 1916 a 19267.
Como se sabe, o agente etiológico nunca foi isolado, acreditando-se, no entanto,
ser determinado por vírus. Vários autores, desde então, têm procurado um agente
infecioso como causa da DP, implicando arbovírus, influenza, herpes simplex, vírus
de ação lenta e até mesmo príon. Para Gibbs e Gajdusek, nos anos 60 e 70, as evi-
dências de vários estudos sugeriam a origem infecciosa3. Jang et al.8 demonstraram
que o vírus influenza H5N1, responsável pela gripe aviária, era capaz de infectar o
sistema nervoso central (SNC) de ratos e induzir a perda transitória da produção
dopaminérgica na parte compacta da substância negra, gerando sinais e sintomas
parkinsonianos. Outro fator ambiental implicado como causa ou fator de risco para
DP é a neurotoxina MPTP. No entanto, apesar de ser utilizada como modelo expe-
rimental, não se acredita que a sua exposição crônica seja a causa da DP idiopática,
o mesmo ocorrendo com outras substâncias de estruturas semelhantes, tais como
pesticidas e herbicidas.
Fatores genéticos
A partir do final da década de 90, com a primeira descrição da mutação do gene
da alfa-sinucleína4, várias outras vêm sendo descritas, como a da parkin, LRRK2,
Pink1, entre outras. Essas mutações, porém, contribuem com menos de 10% de
todas as formas da doença. Atualmente, devemos considerar duas formas de DP, a
familiar (DPf) e a esporádica (DPe). Por terem fenótipos semelhantes, o estudo das
formas familiares é importante porque os mecanismos fisiopatológicos parecem ser
comuns em ambas9.
Envelhecimento
Vários estudos epidemiológicos evidenciam a clara relação entre o envelhecimento
e a DP, com a incidência aumentando na sexta e na sétima décadas de vida, em
ambos os sexos. Apesar de não sabermos os mecanismos que levam a essa relação,
66
d o en ç a d e Parki ns on: E TIOPA T O GENIA | capí tulo 5
parece que o envelhecimento leva à disfunção de fatores intrínsecos, como, por

exemplo, o aumento de radicais livres, a exposição prolongada a algum fator am-
biental ou a disfunção genética para desencadear o início do processo patológico10.
Prováveis vias patogenéticas

Os últimos trabalhos têm evidenciado que a neurodegeneração na DP ocorre como
resposta a vários mecanismos deletérios que ocorrem dentro (cell autonomous pro-
cess) e fora (non-cell autonomous process) do neurônio9.
Mecanismos celulares (cell autonomous process). Segundo conceitos atuais, as alte-

rações mitocondriais seriam os principais fatores que participam na morte neu-
ronal. Na forma DPf, observamos que três mutações (DJ-1, parkin e Pink-1) estão
relacionadas diretamente com a disfunção mitocondrial, e a mutação do LRRK2,
indiretamente, aumenta a suscetibilidade dos neurônios dopaminérgicos a outros
insultos. Também pode ocorrer defeito na depuração de mitocôndrias defeituosas
(mitofagia). Mecanismos moleculares específicos reconhecem as mitocôndrias de-
feituosas e promovem a sua eliminação, mantendo, assim, o pool de mitocôndrias
normais, indispensável para suprir as necessidades energéticas dos neurônios. A
parkin, em condições fisiológicas, altera o potencial de membrana das mitocôndrias
defeituosas, atuando como marcador de disfunção mitocondrial. A translocação da
parkin depende do Pink-1. Na ausência deste, a parkin não “marca” a mitocôndria,
impedindo que aquelas defeituosas sejam eliminadas, levando à disfunção e à morte
neuronal.
Outros fatores relacionados à fisiopatologia são o estresse oxidativo, a agregação
proteica, os defeitos na via ubiquitina-proteossoma e a autofagia.
Mecanismos extracelulares (non-cell autonomous process). São, provavelmente, res-

ponsáveis pela progressão da doença para diferentes regiões do encéfalo e envolvem
interações celulares tais como a difusão da patologia através da alfa-sinucleína, de-
generação progressiva de neurônios dopaminérgicos e não dopaminérgicos e pro-
cessos inflamatórios.
A progressão estereotipada da patologia na DP demonstrada por Braak et al.6,
através do depósito de alfa-sinucleína, sugere que esta passaria de um neurônio afe-
tado para outro saudável, como em um processo prion-like. Estudos que mostraram
a presença de corpos de Lewy em células embriônicas transplantadas em pacientes
com DP reforçam essa teoria. Vários trabalhos mostraram que a alfa-sinucleína está
presente nas vesículas secretoras de neurônios e em vários fluidos biológicos, suge-
rindo que ela seja liberada por exocitose e disponibilizada para outras células. Ou-
tros trabalhos demonstraram que fibrilas pré-formadas a partir de alfa-sinucleína
67
recombinante entram nos neurônios provavelmente por endocitose e promovem o

recrutamento de alfa-sinucleína endógena solúvel, transformando-a em inclusões
insolúveis. Essas inclusões levam à diminuição das proteínas sinápticas, alterações
na excitabilidade e conectividade neuronal e, eventualmente, à morte. Não se sabe o
que causa o dobramento anormal da alfa-sinucleína. As formas mutantes de proteí-
na são predispostas ao mau dobramento, mas mutações no gene da alfa-sinucleína
são responsáveis apenas por um pequeno número de casos familiares, e não pela
maioria dos casos esporádicos. Duplicação ou triplicação também estão associadas
à DPf. Apesar desses casos serem extremamente raros, eles indicam que o aumento
nos níveis da proteína normal podem, por si só, levar à doença. Em casos esporá-
dicos, o aumento de alfa-sinucleína pode ocorrer devido a um clearance deficiente.
Ela é normalmente retirada por sistema lisossomal e autofagia e proteossomas de
ubiquitina, e foram detectadas deficiências em ambos esses sistemas em pacientes
com DP esporádico. Essas observações sugerem a noção de que o clearance defi-
ciente de proteína poderia causar o acúmulo de alfa-sinucleína. Alternativamente,
esse acúmulo pode ser o resultado de toxicidade devido a fatores como o estresse
oxidativo ou inflamação, que causam o mal dobramento da proteína e sua resistên-
cia ao clearence.
O envolvimento mais precoce no SNC se dá em estruturas olfatórias e no núcleo
motor dorsal do vago. Deve-se notar que as terminações olfativas estão em contato
direto com o meio externo e que as terminações do núcleo motor dorsal do vago
estão na submucosa gástrica a poucos milímetros do lumen. Portanto, essas termi-
nações nervosas estão sob risco de serem expostas a agentes tóxicos e infecciosos
que podem causar deflagração de agregação de alfa-sinucleína. Também é possí-
vel que a alfa-sinucleína possa, de maneira espontânea, sair de uma conformação
α-helix–rich para β-sheet em baixa frequência, em circunstancias normais. Se esse
processo espontâneo fugir dos controles fisiológicos devido à falha do clearence,
isso pode aumentar os níveis de proteína mal dobrada, que, por sua vez, pode atuar
como modelo para promover o mau dobramento da proteína nativa e uma rea-
ção prion-like, levando à degeneração. Sendo assim, embora as mutações genéticas
sejam uma fonte óbvia para níveis aumentados de alfa-sinucleína aberrantes em
formas familiares de DP, uma combinação de acaso, idade, inflamação e toxinas
ambientais podem contribuir para aumentar a produção e impedir o clearance de
alfa-sinucleína e levar à neurodegeneração. Apesar desses estudos, a transferência
da alfa-sinucleína de célula a célula não explica toda a patologia da DP, principal-
mente a degeneração de neurônios extranigrais e que não contêm corpos de Lewy,
como neurônios colinérgicos, serotoninérgicos e noradrenérgicos.
Estudos com a mutação LRRK2 demonstraram que há aumento da liberação de
citocinas, especialmente na mutação R1441G, com ativação de micróglia e aumento
da morte celular, indicando que a imunidade, através dos processos inflamatórios,
68
d o en ç a d e Parki ns on: E TIOPA T O GENIA | capí tulo 5
está envolvida na patogênese da DP, mas não explica se ela é determinante ou ape-
nas uma consequência da degeneração neuronal.
Apesar de não se conhecer a causa da DP, sabe-se que fatores de risco como a
idade e fatores ambientais e genéticos têm papel importante na fisiopatologia e que
esses fatores provavelmente agem em conjunto e não isoladamente. O estudo das
alterações ligadas ao envelhecimento e às mutações genéticas pode nos ajudar a
entender melhor as bases moleculares e genéticas dessa complexa doença.
Referências
1. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. Sherwood, Neely and Jones, Pasternoster-Row, London, 1817.
2. Brissaud E. Leçons sur les maladies nerveuses. Ed. Henry Meige, Masson et Cie, Paris, 1895.
3. De Mattos JP. Levodopaterapia no Parkinsonismo. 1979. 193 f. Dissertação (Mestrado em Medicina área de concentração
Neurologia) - Instituto de Neurologia Deolindo Couto, UFRJ, Rio de Janeiro, 1979.
4. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s
disease. Science 1997;276:2045-7.
5. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, et al. Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature. 1997;388:839-840.
6. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging
2003;24:197-211.
7. Elizan TS, Yahr MD. The possible role of virus infection in the etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease. In: Den Hartog
Jager WA, Bruyn GW, Heijstee APJ. eds. Abstracts of the 11th World Congress of Neurology. Excerpta Medica, Amsterdan,
1977:154.
8. Jang H, Boltz D, McClaren J, et al. Inflammatory effects of highly pathogenic H5N1 influenza virus infection in the CNS of mice.
J Neurosci 2012;32:1545-59.
9. Hirsch EC, Jenner P, Przedborski S. Pathogenesis of Parkinson’s disease. Mov Disord, 2013;28:24-9.
10. Kieburtz K, Wunderle KB. Parkinson’s disease: evidence for environmental risk factors. Mov Disord, 2013;28:8-13.
69
6
fase pré- mot ora
Renato Puppi Munhoz
Marina Farah
6
O
diagnóstico da doença de Parkinson (DP) depende da presença de sinais
motores: bradicinesia, tremor de repouso e rigidez. Esses sinais geralmen-
te têm progressão lenta e a confirmação do diagnóstico pode levar muitos
meses, e até anos, após o aparecimento dos primeiros sintomas motores. Essas ma-
nifestações têm uma correlação direta com a presença de degeneração neuronal na
substância negra (SN) do mesencéfalo. Por outro lado, isso não indica o início do
processo degenerativo. Vários estudos utilizando diversas abordagens metodoló-
gicas demonstraram que, no momento que os sinais motores ultrapassam o limiar
de detecção clínica, uma quantidade significativa da SN já está degenerada. Essa
observação trouxe consigo a noção de que existe um período no qual o processo
degenerativo encontra-se em progressão franca, porém aparentemente silenciosa,
quando se busca apenas sinais motores1.
A descrição patológica da DP como um processo degenerativo que envolve de
forma absoluta a SN mudou drasticamente na última década, desde que estudos
funcionais e neuropatológicos demonstraram que existe extenso envolvimento ex-
tranigral. Dentre essas investigações, o estudo seminal de Braak et al.2, sugeriu, de
forma elegante, que o processo degenerativo na DP começa nas regiões caudais
do tronco cerebral, progredindo no sentido caudo-rostral. O envolvimento da SN
ocorreria, segundo essa hipótese, no terceiro de um processo de seis estágios que
começa nos núcleos dorsais motores dos nervos glossofaríngeo e vago e no núcleo
olfatório anterior. Apesar de demonstrar a ocorrência dessa distribuição patológica
peculiar, o estudo não faz a correlação clínica entre quaisquer dessas alterações e
manifestações motoras ou não motoras2. Entretanto, o estudo de Braak et al.2, trou-
xe de forma mais objetiva e concreta a idéia de que as manifestações não motoras
(principalmente distúrbio de olfação, do sono e do sistema nervoso autonômico)
precediam os sintomas motores da DP.
Com vistas a essa teoria, existe uma tendência nova a pesquisas em busca do
fenótipo da fase pré-motora da DP3. Dados prospectivos são ainda raros, mas apon-
tam que constipação, hiposmia e distúrbio comportamental do sono REM (DCSR)
73
podem preceder o diagnóstico formal da DP. Assim, as fases que antecedem tal
diagnóstico podem ser divididas da seguinte forma: [i] fase pré-diagnóstica: inclui
casos que têm algum dos sinais motores cardeais, porém ainda não apresentam o
segundo sinal necessário para completar o critério sindrômico de parkinsonismo e
subsequente categorização etiológica; [ii] fase pré-motora: o tema específico desta
revisão, refere-se a uma parte do período entre o início do processo degenerativo
e o desenvolvimento da DP com os sinais motores clássicos; nesse período exis-
tem “endofenótipos” reconhecidos, isso é, os sinais não motores, como hiposmia,
constipação e DCSR; [iii] fase pré-clínica: refere-se a outra parte do período entre
o início do processo degenerativo e o desenvolvimento da DP, no qual o paciente é
totalmente assintomático, tanto sob aspectos motores quanto não motores, porém
apresenta anormalidades características em exames de neuroimagem funcional en-
volvendo vias dopaminérgicas demonstradas por técnicas especificas de SPECT ou
PET. Finalmente, existem ainda casos descritos na literatura como de “alto risco”
ou “risco aumentado”, que incluem uma categoria imprecisa de indivíduos assin-
tomáticos e sem alterações funcionais, porém com traços que conferem alto risco
para a doença, como por exemplo, mutações em alelos que causam parkinsonismo
monogênico4,5.
Degeneração nigral subclínica

Estudos neuropatológicos e funcionais foram os primeiros a sugerir a existência
de um período de latência entre o início da degeneração da SN e a DP com mani-
festações motoras típicas. Um exemplo básico foi o ilustrado no estudo patológico
post-mortem de Barolin & Rupprecht6 de um paciente com parkinsonismo unilate-
ral que apresentava redução da dopamina estriatal bilateral, mais intensa no lado
contralateral aos sintomas motores. Nesse caso, a concentração de dopamina ipsi-
lateral estava também reduzida comparada a indivíduos sadios, mas não o suficiente
para causar sintomas no hemicorpo contralateral. Estudos posteriores expuseram a
noção, hoje amplamente conhecida, de que os sinais cardeais motores da DP não se
manifestam até que haja uma redução do conteúdo dopaminérgico estriatal secun-
dário à degeneração da SN além de certo limiar. Em números relativos, essa redução
varia ao redor de 80% da dopamina estriatal com pelo menos 60% de perda neuronal
nigral. Nesse período, a disfunção motora secundária ao processo fica relativamente
preservada por vários mecanismos compensatórios que atuam de forma eficiente
até que se rendam à quantidade de degeneração cumulativa e os sintomas motores
apareçam. Estudos que avaliaram a contagem celular da SN em controles sadios e
pacientes com DP em várias fases mostraram que controles idosos têm uma perda
linear de neurônios dopaminérgicos de 4,7% a cada 10 anos, enquanto que a mesma
contagem na DP mostra uma perda, no mesmo período, ao redor de 45%. Esses es-
74
d o en ç a d e Parki ns on: F ASE P R É - M O TORA | capí tulo 6
tudos mostraram também que a perda neuronal na DP é exponencial, mais intensa

nas fases iniciais, atenuando-se com a progressão da doença. Utilizando essa escala
de perda neuronal, foi estimado que o período entre o seu início e o aparecimen-
to de sinais motores da DP seria de cinco anos4. Outros estudos extrapolaram as
curvas teóricas de conteúdo celular da via dopaminérgica nigroestriatal em pacien-
tes com DP e indivíduos sadios, estimando um período bem mais longo, de até 30
anos. Finalmente, estudos de neuroimagem funcional usando técnicas de PET e
SPECT trouxeram informações importantes sobre o curso temporal da degenera-
ção nigral na DP. Uma observação inicial básica e importante foi a de que casos de
doença inicial com sintomas unilaterais têm redução de captação dos marcadores
detectados com F-dopa PET ou SPECT de transportador de dopamina (DAT) tan-
to contralateral quanto ipsilateral. Esses estudos introduziram também a noção de
que essas técnicas de neuroimagem teriam sensibilidade suficiente para detectar a
fase pré-motora da DP, algo que foi demonstrado depois, quando foram utilizadas
em situações bem específicas e que trouxeram conclusões importantes como, por
exemplo, a identificação de déficits dopaminérgicos em familiares assintomáticos
de pacientes com mutações nos genes LRRK2 ou PINK-1 e em gêmeos discordantes
para DP7. Outra utilidade desse tipo de estudo de neuroimagem foi o seguimento
longitudinal da redução de captação dos marcadores de dopamina estriatal. Alguns
desses trabalhos acompanharam pacientes com exames repetidos por até sete anos,
mostrando um declínio anual de captação entre 6% e 13% em casos de DP, frente a
0% a 2,5% em indivíduos sadios. Da mesma forma dos estudos patológicos baseados
nesse padrão de declínio funcional, estima-se que o período entre o início de perda
de marcadores estriatais e o do aparecimento dos sintomas motores pode variar
entre 3 e 40 anos, dependendo de fatores como a população estudada (início recente
versus doença avançada), índice de declínio encontrado, intervalo entre os exames
e tipo de marcador utilizado. Obviamente, levando-se em consideração a hipótese
de que a doença começa em regiões mais caudais, chegando à SN apenas em sua
terceira fase, deve-se aceitar que esse período estimado é ainda maior8.
Sintomas e sinais pré-motores

Alguns sintomas e sinais não motores como déficits cognitivos, distúrbios do hu-
mor, do sono, perda do olfato e disautonomia são comuns na DP e parte deles é
frequentemente descrita desde o início, ou mesmo antecedendo, a doença. Den-
tre esses, o DCSR e a hiposmia são provavelmente os mais conhecidos e estuda-
dos; entretanto, outros, como depressão e constipação, também podem preceder
o diagnóstico clínico da DP. A fisiopatologia dos sintomas pré-motores, apesar de
apenas parcialmente elucidada, parece ter relação com o envolvimento de lesões
não dopaminérgicas das regiões mais caudais do tronco cerebral, bulbo olfatório
75
ou do sistema nervoso autonômico periférico, todos descritos como alvos precoces

do processo degenerativo na DP. Uma vez aceitas essas associações, devemos tam-
bém aceitar que o momento em que esses sintomas pré-motores forem constatados
pode fornecer uma estimativa do momento do início do processo degenerativo nas
estruturas neurais, da mesma forma que o aparecimento dos sinais motores indica a
perda de pelo menos 60% da população de neurônios dopaminérgicos da SN3,7. Po-
rém, muitas vezes essas manifestações podem aparecer de forma inespecífica, como
indicado no estudo de Gonera et al., o qual mostrou que pacientes com DP têm re-
trospectivamente mais queixas de outros sistemas orgânicos e fazem mais consultas
com médicos generalistas nos quatro a seis anos que precedem o diagnóstico, em
comparação com controles sadios9.
Discutiremos a seguir alguns pontos importantes sobre cada um dos sintomas
e sinais pré-motores descritos acima. Descrições detalhadas de cada um destes po-
dem ser encontradas em revisões, como, por exemplo, a de Hawkes5.
Déficit olfativo. A presença de corpúsculos de Lewy no bulbo olfatório parece ser um

achado constante em pacientes com DP sintomática, ocorrendo em 100% dos ca-
sos examinados post-mortem. De forma congruente com a hipótese de Braak et al.
descrita acima, que propõe que o processo degenerativo na DP começa também no
bulbo olfatório e núcleo olfatório anterior, a perda da sensibilidade olfativa ocorre
em 70% a 90% dos pacientes com DP, incluindo casos recém diagnosticados e que
ainda não receberam qualquer forma de tratamento2. Atualmente, existem várias
evidências sugerindo que a hiposmia seja um sinal pré-motor precoce da DP, a co-
meçar pelo fato de que a presença de corpúsculos de Lewy na SN é invariavelmen-
te acompanhada de marcadores patológicos nas estruturas olfatórias. Entretanto,
o oposto nem sempre é verdadeiro, isso é, muitos casos apresentam corpúsculos
de Lewy no bulbo olfatório com SN intacta. O tempo entre o desenvolvimento de
hiposmia e o aparecimento dos sinais motores é ainda desconhecido e pode ser
de vários anos. Os distúrbios olfatórios podem também ajudar a distinguir a DP
esporádica de tremor essencial ou tremor distônico e parkinsonismo monogênico
por mutação do gene PARK210. O principal estudo longitudinal mostrando que o
déficit olfativo pode preceder a DP foi realizado em Honolulu, no Havaí, pelo grupo
de Ross et al.11, que publicou uma série de artigos mostrando que, no seguimento
longitudinal de mais de 2000 idosos neurologicamente saudáveis, aqueles com dé-
ficit olfativo comprovado tinham um risco maior de desenvolver DP sintomática
no acompanhamento clínico ou, nos que permaneciam assintomáticos, de apre-
sentarem corpúsculos de Lewy na SN ao exame post-mortem11,12. Outros estudos
já haviam demonstrado que o distúrbio de olfação precede o aparecimento da DP.
O acompanhamento clínico por dois anos de um grupo de indivíduos familiares de
pacientes com DP considerado de “alto risco” por terem hiposmia mostrou que este
76
desenvolveu mais frequentemente DP, quando comparado com nenhum do grupo

dos familiares que não tinha hiposmia13,14.
Finalmente, um estudo transversal mostrou ser pouco provável que o transtorno
olfatório na DP seja meramente ocasionado pelo envelhecimento. Um indivíduo
saudável teria de viver entre 106 e 160 anos para apresentar o mesmo grau de hi-
posmia demostrado por paciente com DP de 60 anos típico15.
Distúrbio comportamental do sono REM. DSCR é uma parassonia caracterizada pela

perda da atonia muscular normal durante o período de sono REM. O diagnóstico
ideal é feito por polissografia, mas pode também ser definido clinicamente pelos
critérios do Manual de Transtornos do Sono da Academia Americana de Medicina
do Sono, utilizando dados da história clínica. O quadro típico inclui a descrição de
movimentos associados a conteúdo de sonhos e comportamento agressivo, com
“interpretação” destes. Uma vez que o conteúdo do sonho nesses casos tende a
envolver situações conflituosas, geralmente há a interrupção do sono do paciente
ou de seu parceiro de cama, este estando sujeito ocasionalmente a agressões, em
alguns casos com trauma de gravidade significativa16. Uma forma ainda mais sim-
ples de investigar a ocorrência de DSCR foi demonstrada por Postuma et al. com o
uso de uma única pergunta: “Alguma vez disseram a você, ou você mesmo suspeita,
que você parece ‘atuar os seus sonhos’ enquanto dorme (por exemplo, dando socos,
mexendo os braços no ar, mexer as pernas como se estivesse correndo, etc.)?”. A
resposta sim a essa pergunta foi capaz de detectar DSCR com 94% de sensibilidade
e 87% de especificidade17.
Pacientes com DP e DCSR provavelmente têm uma distribuição do processo
degenerativo diferente daqueles com DP sem DCSR, uma vez que o substrato mais
provável desse distúrbio do sono envolve o tegmento da ponte e os núcleos mediais
do bulbo. Clinicamente, essa associação traz consigo manifestações bem particula-
res, como piores escores motores de marcha e instabilidade postural, menor ampli-
tude de resposta motora ao levodopa e maior frequência de hipotensão ortostática
e de déficit de percepção visual de cores. Do ponto de vista comportamental, DCSR
é associado a sonhos vívidos e alucinações visuais, além de ser um sinal de alerta
para a ocorrência de demência e outros déficits cognitivos específicos envolven-
do memória verbal episódica, funções executivas e processamento visuoespacial e
visuoperceptual.
O DCSR ocorre em até metade dos pacientes com DP e é, assim como a hipos-
mia, um sintoma pré-motor bem estabelecido. Em quase metade dos pacientes com
DP e DCSR a complicação do sono antecede o aparecimento do parkinsonismo em
vários anos. O intervalo desde o início dos sintomas de DCSR e motores da DP é
de 11 a 12 anos, mas pode variar desde um a até 20. Por outro lado, casos de DCSR
aparentemente idiopático são incomuns e têm chance de mais de 50% de desenvol-
77
ver alguma doença neurodegenerativa após 12 anos de seguimento, incluindo DP

em metade deles, seguido por demência com corpúsculos de Lewy, demência de
Alzheimer e atrofia de múltiplos sistemas. Outro aspecto importante é que aqueles
com maior chance de desenvolverem DP têm características do sono bem pecu-
liares, incluindo maior proporção de sono REM, mais movimento periódicos dos
membros inferiores por hora de sono não REM e perda de atonia muscular mais in-
tensa. Por outro lado, o DCSR é também muito comum em formas de parkinsonis-
mo atípico com fundo patológico relacionado à sinucleinopatias, particularmente
atrofia de múltiplos sistemas e demência com corpúsculos de Lewy3.
Outros distúrbios do sono ainda mais comumente associados à DP são sono-
lência excessiva diurna e insônia, ambas tendendo a serem mais prevalentes com
a evolução da doença, não existindo evidências de sua ocorrência como sintomas
pré-motores15.
Alterações comportamentais. Depressão também é comum na DP, ocorrendo em

mais de um quarto dos casos recém-diagnosticados. Vários estudos também de-
monstraram que indivíduos com depressão têm de 2,2 a 3,2 vezes mais chances de
desenvolver DP em comparação com controles saudáveis. Apesar dos dados dis-
poníveis a respeito dessa correlação serem menos conclusivos que para hiposmia
e DCSR, o aparecimento de sintomas depressivos pode preceder os motores em
até 20 anos, com pico ao redor de três a seis anos antes do diagnóstico de DP. Um
desses estudos avaliou 1358 pacientes com depressão e 67570 indivíduos saudáveis
pareados para idade e sexo por um período médio de 15, mas chegando a até 25,
anos. Nessa investigação, a chance da ocorrência de DP naqueles com uma história
de depressão foi 3,13 vezes maior do que em controles sem depressão18. Outro es-
tudo epidemiológico também encontrou resultados semelhantes, com uma chance
de 2,95 vezes maior da ocorrência de DP entre indivíduos com depressão. Nesses
estudos e na literatura de modo geral, a depressão é considerada um fator de risco,
assim como historia familiar e vida em ambiente rural, e não necessariamente um
sintoma pré-motor19.
Ainda pelo aspecto comportamental, uma personalidade pré-mórbida na DP
tem sido bem definida nos últimos 30 anos, incluindo uma descrição relativamente
uniforme que engloba termos como introversão, inflexibilidade de comportamento
e pensamento com menos abstração, confiabilidade, responsabilidade, lealdade, su-
bordinação, menor tendência à liderança, atitude conservadora e auto protetora com
intenso autocontrole e dificuldade em expressar agressividade. Infelizmente, esses
aspectos são todos muito comuns na população geral e pouco específicos para a DP19.
Finalmente, apesar de algum grau de anormalidade cognitiva ter sido documen-
tado desde as fases mais iniciais da DP, Sanchez-Ferro et al. demonstraram que a
cognição de indivíduos na fase pré-motora da doença (casos seguidos pelo período
78
de três anos antes de desenvolverem a enfermidade) é comparável a controles sau-

dáveis pareados que não desenvolveram a doença nesse seguimento20.
Constipação. Constipação e disfunção erétil também são frequentes no momento do

diagnóstico de DP e são descritas antes do aparecimento de sinais motores. Consti-
pação é a forma de disautonomia que melhor se enquadra da definição de sintoma
pré-motor usada nesta revisão e pode refletir tanto envolvimento periférico, indi-
cado pela presença de corpúsculos de Lewy e redução da contagem dos neurônios
dopaminérgicos no plexo mioentérico e na camada muscular do cólon, levando a
redução do movimento peristáltico, quanto mecanismos centrais que causariam
disfunção do assoalho pélvico. Esse sintoma foi descrito em um período variável de
até 24 anos antes do aparecimento do parkinsonismo em estudos com diferentes
metodologias. O risco de ocorrência de DP em um estudo longitudinal de 6790
indivíduos do sexo masculino mostrou que aqueles com constipação tinham uma
chance 2,7 vezes maior de desenvolver DP. Nesse estudo, o tempo entre a avaliação
inicial para a constatação de constipação até o diagnóstico de DP foi de 12 anos,
variando entre 2 meses e 24 anos21. O suporte patológico dessa relação vem da ob-
servação de que 9% a 17% dos indivíduos sadios têm agregados de alfa-sinucleína
no sistema autonômico periférico, incluindo plexos abdomino-pélvicos, cardíaco e
mientérico do esôfago, gânglios simpáticos e nervo vago. Alguns desses indivíduos
com patologia autonômica periférica apresentavam ainda corpúsculos de Lewy no
sistema nervoso central e outros tinham sinais pré-motores como DCSR, anormali-
dades estriatais em exames funcionais ou mesmo DP pré-diagnóstica como descrito
acima, isso é, a presença de um sinal cardeal sutil que ainda não preenchia critérios
formais para DP.
Perda de peso. Diversos estudos demonstraram que pacientes com DP apresentam

menor índice de massa corporal (IMC) em comparação com controles sadios pa-
reados para sexo e idade. A etiologia parece ser multifatorial, ligada à presença de
discinesias, mudança de hábitos alimentares, efeito da medicação – especialmente
levodopa –, maior tempo para ingestão das refeições, levando a um menor aporte
energético e saciedade precoce, além de causa potencialmente relacionada com al-
terações fisiológicas intrínsecas do processo neurodegenerativo22. Por exemplo, a
concentração de leptina, IGF-1 e TSH foram investigadas em pacientes com DP e
perda de peso, em comparação com controles com DP porém sem histórico de per-
da de peso, encontrando níveis plasmáticos significativamente menores de leptina
e maiores de IGF-1 em comparação com o grupo controle. Do ponto de vista pré-
-motor, um estudo prospectivo examinou as mudanças de IMC em 468 pacientes
com DP utilizando dados coletados antes do aparecimento dos sintomas motores
e de seguimento durante o curso da doença. Esse seguimento mostrou que o peso
79
médio manteve-se estável na maioria dos indivíduos até um período variável que
antecedeu o início dos sinais motores. Esse período variou de alguns meses a até
quatro anos. Curiosamente, nesse estudo houve uma tendência ao aumento da in-
gestão calórica ao mesmo tempo em que o IMC diminuía. No decorrer da doença, a
redução de IMC seguiu um processo contínuo com a mesma tendência do período
pré-motor, indicando que, sejam quais forem os processos que desencadeiem essa
alteração precoce de IMC, são relativamente uniformes e seguem o ritmo de pro-
gressão da doença22.
Conclusão
A presença de sinais pré-motores na DP engloba sinais comuns na população geral,
como alterações do humor e perda de peso. Por outro lado, inclui outros bem mais
específicos, como hiposmia na ausência de causa específica e DCSR. A utilidade
da pesquisa desses sinais, no momento, traz pouco impacto na prática clínica coti-
diana, uma vez que não são suficientes nem necessários para o diagnóstico. Acima
dessa constatação, está o fato de que, formalmente, não existe atualmente diagnós-
tico de DP na ausência de sinais motores. Pode-se ainda questionar o fato de que a
pesquisa da doença pré-clínica através da busca de endofenótipos subclínicos não
faz sentido e é infrutífera na ausência de terapias neuroprotetoras, indisponíveis no
momento. Por outro lado, uma visão mais construtiva é a de que a DP é temporal e
fenomenologicamente muito maior do que seus sinais cardinais motores clássicos.
Essa visão está sendo construída hoje e abre janelas para o entendimento do proces-
so degenerativo sob uma ótica diferente e mais ampla que a dopaminérgica, descrita
no século passado.
Referências
1. Dickson DW, Fujishiro H, Delledonne A, et al. Evidence that incidental Lewy body disease is pre-symptomatic Parkinson’s disease.
Acta Neuropathol 2008;115:437-44.
2. Braak H, Del TK, Rub U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003;24:197-211.
3. Postuma RB, Aarsland D, Barone P et al. Identifying prodromal Parkinson’s disease: pre-motor disorders in Parkinson’s disease.
Mov Disord 2012;27:616-27.
4. Braak H, Del TK. Invited Article: Nervous system pathology in sporadic Parkinson disease. Neurology 2008;70:1916-25.
5. Hawkes CH. The prodromal phase of sporadic Parkinson’s disease: does it exist and if so how long is it? Mov Disord 2008;23:1799-807.
6. Barolin GS, Rupprecht A. Acute reversible Parkinson’s syndrome in encephalitis. Wien Z Nervenheilkd Grenzgeb 1967;25:76-84.
7. Brooks DJ. The early diagnosis of Parkinson’s disease. Ann Neurol 1998;44:S10-8.
8. Munhoz RP, Teive HA, Eleftherohorinou H, et al. Demographic and motor features associated with the occurrence of neuropsy-
chiatric and sleep complications of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013 ,20 mar) Epub ahead publication.
9. Gonera EG, van’t Hof M, Berger HJ, van Weel C, Horstink MW. Symptoms and duration of the prodromal phase in Parkinson’s
disease. Mov Disord 1997;12:871-6.
10. Berendse HW, Ponsen MM. Detection of preclinical Parkinson’s disease along the olfactory tract. J Neural Transm Suppl
2006:321-5.
80
11. Ross GW, Abbott RD, Petrovitch H, et al. Association of olfactory dysfunction with incidental Lewy bodies. Mov Disord
2006;21:2062-7.
12. Ross GW, Petrovitch H, Abbott RD, et al. Association of olfactory dysfunction with risk for future Parkinson’s disease. Ann Neurol
2008;63:167-73.
13. Berendse HW, Booij J, Francot CM, et al. Subclinical dopaminergic dysfunction in asymptomatic Parkinson’s disease patients’
relatives with a decreased sense of smell. Ann Neurol 2001;50:34-41.
14. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson’s disease. Ann Neurol 2004;56:173-81.
15. Iranzo A. Sleep-wake changes in the premotor stage of Parkinson disease. J Neurol Sci 2011;328:283-5.
16. Postuma RB, Lang AE, Massicotte-Marquez J, et al. Potential early markers of Parkinson disease in idiopathic REM sleep behavior
disorder. Neurology 2006;66:845-51.
17. Postuma RB, Arnulf I, Hogl B, et al., A single-question screen for rapid eye movement sleep behavior disorder: a multicenter
validation study. Mov Disord 2012;27:913-6.
18. Barone P, Antonini A, Colosimo C, et al. The PRIAMO study: a multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on
quality of life in Parkinson’s disease. Mov Disord 2009;24:1641-9.
19. Noyce AJ, Bestwick JP, Silveira-Moriyama L, et al., Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson
disease. Ann Neurol 2012;72:893-901.
20. Sánchez-Ferro A, Benito-León J, Louis ED, et al. Rate of cognitive decline in premotor Parkinson’s disease: a prospective study
(NEDICES). Mov Disord 2013;28:161-8.
21. Abbott RD, Petrovitch H, White LR, et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease. Neurology
2001;57:456-62.
22. Munhoz RP, Ribas CB. Body mass index in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2005;11:407.
81
7
medidas Neuroprotetoras
João Carlos Papaterra L imongi
7
A
vanços na compreensão dos mecanismos bioquímicos e fisiológicos envol-
vidos na fisiopatologia da doença de Parkinson (DP) levaram, nas últimas
décadas, ao desenvolvimento de terapias eficazes para o controle sintomá-
tico dessa afecção. Entretanto, o caráter progressivo do processo degenerativo e o
envolvimento de circuitos neurais mediados por outros neurotransmissores que
não a dopamina (DA) quase sempre resultam em redução significativa da eficácia
das terapias farmacológicas disponíveis. Dessa forma, tornou-se evidente a neces-
sidade de novas abordagens que pudessem retardar ou, de alguma forma, modifi-
car o curso natural da doença. Embora nenhuma intervenção desse tipo tenha se
mostrado eficaz até o presente, avanços significativos têm sido observados em anos
recentes e a obtenção desse objetivo começa a ser esperado em futuro próximo.
Neuroproteção é definida como uma intervenção que retarda ou interrompe a
progressão de uma doença através da proteção ou restauração da função neuronal.
Os termos modificação da doença ou retardo da velocidade de progressão clínica
são também utilizados e parecem ser mais adequados, uma vez que não há como se
determinar, in vivo, o número de neurônios e sua condição funcional1.
A obtenção de terapias neuroprotetoras eficazes depende de uma série de fa-
tores, alguns de ordem metodológica, que incluem: compreensão dos processos
etiopatogênicos envolvidos na morte celular, desenvolvimento de modelos animais
mais adequados e planejamento de estudos clínicos controlados.
Mecanismos etiopatogênicos
Embora esse tema seja objeto de outro capítulo deste livro, aqui serão discutidos
alguns aspectos relativos à etiopatogenia da DP que possam ter implicações tera-
pêuticas. Um dos maiores obstáculos para o desenvolvimento de terapias neuro-
protetoras é a compreensão ainda incompleta da causa primária da doença. Estudos
recentes apontam para a existência de processo ativo de toxicidade neuronal. A
natureza desse processo não é conhecida e está provavelmente relacionada a es-
85
tados de estresse oxidativo. Dos vários mecanismos provavelmente implicados, os

seguintes têm sido objeto de especial interesse: ação de neurotoxinas ambientais,
produção de radicais livres, disfunção mitocondrial, excitotoxicidade, agregação de
proteínas e predisposição genética2.
Fatores ambientais. Diversos agentes ambientais foram identificados como fatores

de risco, mas nenhum foi responsabilizado como sendo a causa primária da DP.
Na década de 1980, o relato de indivíduos jovens usuários de drogas que desenvol-
veram parkinsonismo de rápida evolução levou à identificação de uma neurotoxi-
na 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP). O MPTP é metabolizado pela
monoamino-oxidade B (MAO-B) e convertido em MPP+ para ser transportado
para dentro dos neurônios, local onde exerce atividade tóxica na mitocôndria. A
partir dessas observações, tiveram início estudos clínicos com inibidores da MAO-B
como possíveis candidatos a agentes neuroprotetores, como será discutido adiante.
A idade é um fator de risco para DP. Estudos epidemiológicos demonstram que
a incidência da doença aumenta progressivamente com a idade e atinge 120 de
100.000 habitantes por ano entre os 70 e 80 anos, valor seis vezes maior ao da inci-
dência na população geral. Essa forte associação, que ocorre também na doença de
Alzheimer, sugere a existência de algum fator intrínseco relacionado com a idade
que predispõe o aparecimento da doença3.
Inúmeros estudos sugerem que o consumo de cigarros e a exposição a outras
formas de tabaco reduzem o risco para o desenvolvimento de DP, e essa redução
parece ser dose-dependente, de modo que quantos mais cigarros consumidos, me-
nor o risco. Possíveis causas para essas observações incluem a hipótese de que a ex-
posição à nicotina possa ser neuroprotetora. Entretanto, outras explicações devem
ser levadas em consideração, como maior taxa de mortalidade entre fumantes ou a
menor chance de adquirir o hábito em função de hiposmia preexistente, no caso de
pacientes parkinsonianos4.
Da mesma forma, o consumo de cafeína parece reduzir o risco para DP, também
de modo dose-dependente. Além disso, essa associação foi igualmente observada
em indivíduos não fumantes. Quando comparados por gênero, o efeito protetor
da cafeína parece ser maior no sexo masculino. A cafeína age como inibidora dos
receptores da adenosina A2A, o que poderia resultar tanto em efeito antiparkinso-
niano sintomático ou, alternativamente, em efeito neuroprotetor, como sugerido
em modelos animais4.
Embora várias mutações genéticas tenham sido identificadas em formas fami-
liares da DP, a maioria dos casos ocorre de forma esporádica e não parece estar re-
lacionada a mutações genéticas específicas. Entretanto, mesmo nos casos esporádi-
cos, fatores de risco genéticos têm sido identificados e podem ter papel importante
nos mecanismos etiopatogênicos.
86
d o en ç a d e Pa r k in so n : M EDIDAS NE URO P ROTE TORAS | capí tulo 7
Fatores genéticos. Estudos relativos às formas monogênicas da DP têm demonstrado

a ocorrência de mecanismos celulares anormais que parecem estar diretamente en-
volvidos no processo degenerativo. Mutações em dois genes podem causar formas
autossômicas dominantes da DP. Embora mais raras, a identificação de mutações
no gene da alfa-sinucleína (α-sin) em famílias que apresentavam parkinsonismo
autossômico dominante marcou o início dos estudos genéticos na DP. Além disso,
o reconhecimento de que a α-sin é o principal componente dos corpos de Lewy, que
são inclusões intracitoplasmáticas presentes em todos os casos de DP, desencadeou
uma série de estudos que resultou na demonstração de que disfunções da α-sin de-
sempenham papel crítico na etiopatogenia dessa condição. Mutações, duplicações
ou triplicações no gene da α-sin podem causar DP. Essas observações sugerem que
a superexpressão da forma normal (wild type) da α-sin possa causar a doença e que
drogas que reduzem a sua produção possam ser neuroprotetoras.
Mutações do gene LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) são a causa mais comum
de DP autossômica dominante. Esse gene codifica a proteína dardarina, ou lrrk2,
que controla dois sistemas enzimáticos, GTPase e cinase. A penetrância é incom-
pleta, estimada entre 30% e 80%, e, consequentemente, mutações desse gene podem
ocorrer não só em casos comprovadamente familiares como também em formas
consideradas esporádicas. As características clínicas e patológicas de pacientes com
mutação do gene LRRK2 são, em geral, indistinguíveis da forma clássica da DP. A
demonstração de que mutações do gene LRRK2 estão associadas a aumento da ati-
vidade das quinases sugere que a disfunção dos mecanismos de fosforilação possa
contribuir para a degeneração neuronal e que drogas que bloqueiam a atividade das
quinases possam ser protetoras.
Das formas autossômicas recessivas, mutações dos genes parkin (PARK2), PINK1
(PARK6) e DJ-1 (PARK7) são as mais frequentes. Mutações do gene parkin são as mais
comuns e são responsáveis por metade dos casos de DP familiar compatíveis com
herança autossômica recessiva com início antes dos 45 anos5. Estudos demonstram
que as proteínas codificadas pelos genes parkin e PINK1 atuam de modo sinérgico
nos mecanismos de autofagia mitocondrial e parecem corroborar a hipótese de que
alterações da função mitocondrial desempenham um papel na etiopatogênese da
DP6. Dessa forma, drogas estabilizadoras de membrana mitocondrial ou que preser-
vem sua função podem estar associadas a efeito neuroprotetor ou modificador da DP.
Cada um desses mecanismos de processos celulares revelados a partir de muta-
ções genéticas sugerem novos alvos para o desenvolvimento de terapias neuropro-
tetoras para a DP7.
Modelos animais
O planejamento de estudos clínicos de drogas com possível propriedade neuropro-
87
tetora requer critérios prévios de aprovação que incluem: mecanismo de ação em

sítios provavelmente envolvidos no processo etiopatogênico, penetração através da
barreira hematoencefálica, boa segurança e tolerabilidade e eficácia em modelos
animais.
Na maioria dos estudos realizados, os modelos animais utilizados são obtidos
através de parkinsonismo induzido pelo MPTP ou outras neurotoxinas. Modelos
animais induzidos geneticamente, que podem ter maior relevância em relação à
etiopatogenia da DP, ainda não são utilizados na maioria dos estudos. Até o presen-
te momento, a maioria das drogas é testada em modelos de parkinsonismo induzido
agudamente e essas drogas são, em muitos casos, administradas antes da indução
da lesão, enquanto, em um contexto clínico, pacientes com DP provavelmente re-
ceberiam um agente protetor após o diagnóstico, quando o processo degenerativo
já estaria em franca atividade. Esse descompasso de ordem metodológica constitui
fator importante a ser considerado na interpretação dos resultados8.
Idealmente, estudos de drogas potencialmente neuroprotetoras deveriam se-
guir os seguintes critérios: [1] o modelo animal deveria ser o mais próximo da DP,
incluindo seu caráter progressivo; [2] a droga candidata deveria ser administrada
após a indução da neurodegeneração; [3] a demonstração final de eficácia deveria
ser obtida em modelos de primatas, uma vez que processos celulares provavelmen-
te diferem entre camundongos e primatas. Modelos que preenchem tais critérios
podem ser obtidos através de administração crônica de neurotoxinas ou através da
inoculação de genes mediados por vetores virais.
Estudos clínicos
A maioria dos estudos planejados para avaliação de agentes neuroprotetores apre-
senta limitações. Um dos desafios mais frequentes tem sido a distinção entre uma
real modificação da doença e um efeito sintomático da droga. Como discutido
adiante, várias drogas que mostraram um efeito modificador da doença também
apresentavam alguma propriedade dopaminérgica, de modo que os benefícios obti-
dos poderiam representar apenas um efeito sintomático sem qualquer influência no
curso clínico. Entretanto, agentes com efeito sintomático podem apresentar, adi-
cionalmente, efeito modificador da doença, de modo que certas drogas não podem
ser descartadas a priori, inclusive pelo fato de também possuírem propriedades
dopaminérgicas.
A natureza progressiva da DP e a existência de terapias sintomáticas eficazes
tornam quase que obrigatória, por razões éticas, a utilização de estudos de curta du-
ração. Por sua vez, tais estudos, realizados geralmente nas fases iniciais da doença,
podem ter resultados pouco relevantes para fases mais avançadas em que predomi-
nam disfunções mais extensas.
88
Tabela 1. Critérios de avaliação e desfecho clínico (endpoints).

ff Tempo para um evento relevante (necessidade de introdução de tratamento sintomático).
ff Alterações em escores clínicos (UPDRS).
ff Análise da progressão clínica.
ff Alterações em marcadores de neuroimagem (PET, SPECT).
Tabela 2. Tipos de desenhos em estudo clínicos.

Tipo Desenho Objetivo Características
Grupos paralelos Estudo duplo-cego, aleato- Detectar diferenças no des- Mais simples, mas não po-
rizado, controlado com pla- fecho clínico entre droga ati- dem excluir efeitos sintomá-
cebo com drogas sem efeito va e placebo. ticos.
sintomático.
Período de Estudo duplo-cego, aleato- Detectar diferenças na pro- Podem diferenciar efeito mo-
eliminação rizado, com descontinuação gressão da doença após dificador e efeito sintomático,
(washout) do tratamento após período completa eliminação de efei- mas o período de washout é
de tempo pré-determinado. to sintomático. geralmente limitado por ra-
zões éticas.
Início tardio Estudo duplo-cego, aleatori Detectar diferenças progres- Podem diferenciar efeito mo-
(em dois tempos) zado, controlado com place- sivamente maiores durante o dificador e sintomático, mas
bo, comparando início preco- primeiro período e manuten- a primeira fase é geralmente
ce vs início tardio. ção dessa diferença no fim curta, o que pode limitar seu
do segundo período. poder.
Os principais critérios de avaliação utilizados em estudos clínicos de neuro

proteção estão citados na Tabela 1 e as metodologias utilizadas são mostradas na
Tabela 2. Alguns desses estudos serão comentados adiante.
Tempo para um evento. O primeiro estudo de larga escala projetado para avaliar pos-
sível efeito protetor foi o DATATOP (deprenyl and tocopherol antioxidant therapy
of Parkinson’s disease). Esse estudo comparou os efeitos do deprenil (selegilina) e
tocoferol (vitamina E) com um grupo placebo. A medida de desfecho primário foi
o tempo decorrido para a necessidade de introdução de levodopa e o grupo do
deprenil mostrou superioridade significativa em relação aos outros grupos. Entre-
tanto, não está claro se esse resultado decorreu apenas de efeito sintomático ou da
combinação de efeito sintomático e neuroprotetor9. Embora o estabelecimento de
critérios de desfecho clínico (endpoints) seja uma estratégia que utiliza eventos bem
definidos e relativamente bem mensuráveis, esse tipo de estudo é mais confiável
quando a droga avaliada não possui efeito sintomático.
Estudos com períodos de eliminação (washout). Com o objetivo de evitar que um pos-
sível efeito sintomático influencie na interpretação dos resultados, têm se projetado
estudos que, em vez de critérios fixos de desfecho, usam variações em escalas clíni-
cas, como o UPDRS, e que incluem um período de eliminação da droga na fase final.
89
O estudo ELLDOPA, que avaliou três doses de levodopa comparadas com place-
bo, foi planejado com essa metodologia. Nesse estudo, embora a levodopa estivesse
associada com menor progressão medida pela escala UPDRS após período de elimi-
nação, não foi possível determinar se esses achados eram resultado de uma real mo-
dificação da doença ou de efeito sintomático residual, uma vez que, nesse estudo, o
período de eliminação foi de apenas duas semanas10. Em vista dessas dificuldades na
interpretação dos resultados, fica claro que o período de eliminação deve ser o mais
longo possível para evitar que qualquer efeito sintomático esteja ainda presente.
Estudo de início tardio (em dois tempos). Esse método utiliza dois períodos de trata-
mento: no primeiro, pacientes são aleatorizados para receber a droga ativa ou pla-
cebo; no segundo, ambos os grupos recebem a droga ativa. Se a droga em questão
possui atividade neuroprotetora (com ou sem atividade sintomática), o grupo que
recebeu droga ativa no primeiro período deverá mostrar melhores resultados que
o grupo tratado apenas no segundo período. Esse desenho foi utilizado no estudo
ADAGIO que avaliou duas doses de rasagilina, 1 mg e 2 mg. Nesse estudo, após 18
semanas, a dose de 1 mg foi associada a efeito provavelmente modificador da doen-
ça, enquanto que na dose de 2 mg esse efeito não foi observado. As causas para essa
discrepância não foram bem esclarecidas, mas não se pode descartar que um maior
efeito sintomático da rasagilina no grupo de 2 mg possa ter confundido a interpre-
tação dos resultados11,12.
O estudo PROUD avaliou o pramipexol, com esse mesmo desenho, na dose de
1,5 mg por dia, comparado com placebo. Estudos anteriores haviam comparado
pramipexol e levodopa em relação a mudanças em marcadores com neuroimagem,
e estudos in vitro sugeriam efeito neuroprotetor dos agonistas da dopamina. Entre-
tanto, o estudo PROUD não mostrou superioridade no grupo que iniciou a droga
ativa precocemente, tanto em relação aos escores clínicos como em relação a modi-
ficações no SPECT (tomografia por emissão de fóton único)13.
Utilização de biomarcadores
Admite-se que os primeiros sintomas motores da DP apareçam quando pelo me-
nos 80% da DA estriatal e 50% dos neurônios da substância negra foram perdidos.
Dessa forma, a detecção da doença nos estágios mais precoces é de importância
fundamental, uma vez que eventuais terapias neuroprotetoras, quando estiverem
disponíveis, serão provavelmente mais eficazes nessa fase. A identificação de mar-
cadores biológicos para a DP tem como objetivo permitir o diagnóstico pré-clínico,
contribuir para elucidação dos mecanismos etiopatogêncos e auxiliar no desenvol-
vimento e utilização de estratégias neuroprotetoras.
Estudos de neuroimagem em indivíduos com risco maior para DP (exposição
90
ao MPTP, porém assintomáticos, gêmeos não afetados quando o irmão idêntico

tem DP, portadores assintomáticos de mutação do gene LRRK2) têm demonstra-
do que técnicas de tomografia por emissão de pósitrons (PET-scan) possuem alta
sensibilidade para detecção de disfunção da via dopaminérgica nigroestriatal em
fases pré-sintomáticas. Além disso, em pacientes com mutação no gene LRRK2,
a progressão da doença está diretamente relacionada à redução de captação do
radio-marcador nos terminais pré-sinápticos. Métodos de neuroimagem têm sido
utilizados para o estudo de outros grupos considerados de risco, tais como parentes
de pacientes com DP e indivíduos que apresentam sintomas não motores, como
hiposmia e distúrbio de comportamento do sono REM14.
A utilização de biomarcadores de disfunção nigroestriatal poderia contornar al-
gumas limitações impostas pelos desenhos de estudos clínicos discutidos acima e
citados na Tabela 3. Vários desses estudos utilizaram alguns desses métodos e os
mais utilizados incluem o PET com 18F-fluoro-L-dopa (como medida de dopa-des-
carboxilação) e SPECT com β-CIT (que avalia a função de transporte da DA). Duas
drogas agonistas da DA, pramipexol e ropinirol, foram comparados com a levodopa
através de variações medidas pelo PET nos estudos CALM-PD e REAL-PET, res-
pectivamente15,16. Ambos os estudos sugeriram que os agonistas estavam associados
a menor declínio da função nigroestriatal, o que poderia indicar possível ação neu-
Tabela 3. Drogas avaliadas em estudos clínicos.

Droga Mecanismo de ação Resultado
Selegilina Inibidor da MAO-B, antioxidante Positivo
Rasagilina Inibidor da MAO-B, antioxidante Positivo
TCH 346 Antiapoptótico Negativo
Pramipexol Agonista da DA Negativo
Menor redução do β-CIT estriatal
Ropinirol Agonista da DA Menor redução do F-DOPA estriatal
Levodopa Precursor da DA Positivo para UPDRS mas com maior alteração do
β-CIT estriatal
Tocoferol Antioxidante Negativo
CoQ20 Antioxidante Três estudos (1 positivo,1 negativo, 1 não inferior)
Mitoquinona Antioxidante Negativo
Creatina Bioenergético Não inferior
CEP-1347 Inibidor de cinase Negativo
Imunofilina Antiapoptótico Não inferior
GDNF Trófico Negativo
Palirodeno Trófico Negativo
Riluzole Antagonista de glutamato Negativo
Minociclina Anti-inflamatório Não inferior
91
roprotetora dessas drogas. Entretanto, métodos de neuroimagem não estão isentos

de interpretações equivocadas. Admite-se atualmente que modificações induzidas
farmacologicamente em proteínas que interagem com os radiomarcadores possam
influenciar essas medidas e confundir os resultados17.
Conclusões e perspectivas
Critérios usualmente empregados para a seleção de pacientes não levam em conta
fatores que podem ser determinantes na progressão da doença. De fato, a DP não
é uma condição fenotipicamente homogênea, sendo que variáveis como a idade de
início, por exemplo, podem influenciar de modo decisivo a velocidade de progres-
são bem como determinar o aparecimento de alterações patológicas adicionais. Em
estudo longitudinal multicêntrico que avaliou a progressão da DP, pouco menos de
dois terços dos pacientes tinham idade de início entre 50 e 60 anos, progressão len-
ta, demência apenas nas fases mais avançadas e alterações neuropatológicas compa-
tíveis com sinucleinopatia pura; pouco menos de 1/3 dos pacientes iniciaram entre
os 65 e 70 anos de idade, tinham progressão mais rápida, mais quedas, demência
com início quatro anos após o diagnóstico e alterações neuropatológicas mistas,
com presença de placas de amiloide associadas à sinucleinopatia18. Esses achados
sugerem que a seleção de pacientes deve levar em conta a idade de início, com o
objetivo de tornar amostras mais homogêneas. Dessa forma, o estabelecimento de
critérios de desfecho, como surgimento de quedas ou demência, deve permitir re-
sultados mais confiáveis.
Outro aspecto de maior relevância tem sido a busca por métodos eficazes para
o diagnóstico pré-clínico da DP nas fases em que há relativa integridade do te-
cido neural. Nessas condições, estratégias neuroprotetoras teriam, obviamente,
maior benefício. Estudos clínicos, tais como planejados atualmente, avaliam pa-
cientes considerados clinicamente “em fase inicial”, porém em estágio já avançado
de degeneração neuronal. Dessa forma, estratégias potencialmente eficazes, como
neuroprotetoras em condições ideais, podem não resultar em qualquer benefício
clinicamente mensurável quando utilizadas “tarde demais”. A identificação de bio-
marcadores confiáveis e a consequente mudança de paradigmas no que se refere ao
conceito de fase inicial da DP deverá ter impacto significativo no estabelecimento
de estratégias para o estudo de terapias neuroprotetoras. É possível que, em um
futuro não distante, esses estudos tenham como critérios a utilização de múltiplos
marcadores em fases pré-clínicas com o objetivo de prevenir o surgimento de ma-
nifestações clínicas da DP.
92
Referências
1. Stocchi F, Olanow CW. Obstacles to the development of a neuroprotective therapy for Parkinson’s disease. Mov Disord 2013;28:3-7.
2. Hirsch EC, Jenner P, Przedborski S. Pathogenesis of Parkinson’s disease. Mov Disord 2013;28:24-30.
3. Kieburtz K, Wunderle KB. Parkinson’s disease: evidence for environmental risk factors. Mov Disord 2013;28:8-13.
4. Hernan MA, Takkouche B, Caamano-Isorna F, et al. A meta-analysis of coffee drinking, cigarette smoking, and the risk of Parkin-
son’s disease. Ann Neurol 2002;52:276-84.
5. Lucking CB, Durr A, Bonifati V, et al. Association between early-onset Parkinson’s disease and mutations in the parkin gene. N
Engl J Med 2000;342:1560-7.
6. Matsuda N, Sato S, Shiba K, et al. PINK-1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and
activates latent Parkin for mitophagy. J Cell Biol 2010;189:211-21.
7. Singleton AB, Farrer MJ, Bonifati V. The genetics of Parkinson’s disease: progress and therapeutic implications. Mov Disord
2013;28:14-23.
8. Bezard E, Yue Z, Kirik D, et al. Animal models of Parkinson’s disease: limits and relevance to neuroprotection studies. Mov Disord
2013;28:61-70.
9. The Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson’s disease. N
Engl J Med 1993;328:176-83.
10. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, Kieburtz K, Rudolph A, Lang A, et al. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. N Engl
J Med 2004;351:2498-2508.
11. Rascol O, Fitzer-Attas CJ, Hauser R, et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease (the ADAGIO
study): prespecified and post-hoc analyses of the need for additional therapies, changes in UPDRS scores, and non-motor out-
comes. Lancet Neurol 2011;10:415-23.
12. Olanow CW, Hauser RA, Jankovic J, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, delayed start study to assess rasagiline
as a disease modifying therapy in Parkinson’s disease (the ADAGIO study): rationale, design, and baseline characteristics. Mov
Disord 2008; 15;23:2194-201.
13. Schapira AH, Albrecht S, Barone P, et al. Rationale for delayed-start study of pramipexole in Parkinson’s disease: the PROUD
study. Mov Disord 2010;25:1627-32.
14. Agarwal PA, Stoessl AJ. Biomarkers for trials of neuroprotection in Parkinson’s disease. Mov Disord 2013;28:71-85.
15. Olanow CW, Jenner P, Brooks D. Dopamine agonists and neuroprotection in Parkinson’s disease. Ann Neurol; 1998;44(3 Suppl 1):
S167-74.
16. Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, et al. Slower progression of Parkinson’s disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET
study. Ann Neurol 2003;54:93-101.
17. Lang AE, Melamed E, Poewe W, Rascol O. Trial designs used to study neuroprotective therapy in Parkinson’s disease. Mov Disord
2013; 28:86-95.
18. Halliday G, Hely M, Reid W, Morris J. The progression of pathology in longitudinally followed patients with Parkinson’s disease.
Acta Neuropathol 2008; 115:409-15.
93
8
depressão e alterações
cognitivas
Laura Silveira-Moriyama
8
O
quadro clínico na doença de Parkinson (DP) é dominado pelas manifesta-
ções motoras representadas pela síndrome parkinsoniana, mas alterações
não motoras frequentemente estão presentes. Dessa forma, pacientes com
DP podem apresentar, além do quadro motor típico da moléstia, um amplo espec-
tro de alterações não motoras representadas por manifestações neuropsiquiátricas
(exs.: depressão e perdas cognitivas), transtornos do sono (ex.: transtorno compor-
tamental do sono REM [rapid eye movement]), distúrbios autonômicos (exs.: obsti-
pação intestinal, hipotensão postural e disfunções miccionais), entre outras, como
fadiga, hiposmia e dor.
Essas manifestações estão relacionadas a alterações neurobiológicas próprias da
DP e/ou efeito de drogas usadas no tratamento dessa doença. O substrato neural
subjacente envolve o comprometimento de circuitos frontoestriatais não motores,
núcleos serotoninérgicos da rafe mediana, núcleos noradrenérgicos (locus ceruleus
e subceruleus), centros autonômicos hipotalâmicos e no tronco cerebral (núcleo
dorsal do nervo vago) e vias olfatórias.
Na Figura 1, o quadro clínico da DP está ilustrado como um iceberg, no qual
a síndrome parkinsoniana representa apenas a parte que emerge na superfície da
água e é mais visível, enquanto as manifestações não motoras, que, no seu conjunto,
assumem uma grande proporção, são pouco aparentes, embora possam contribuir
de forma significativa para a perda da qualidade de vida. Neste capítulo, serão dis-
cutidos aspectos clínicos, fisiopatológicos e terapêuticos das duas mais importantes
manifestações neuropsiquiátricas da DP: a depressão e as perdas cognitivas.
Depressão
A depressão é o distúrbio neuropsiquiátrico mais comum na DP. Sua prevalência
varia bastante (4% a 70%) em diferentes estudos, dependendo da metodologia em-
pregada, porém situa-se em torno de 40% em pesquisas recentes1,2.
A depressão, assim como outras alterações psiquiátricas presentes na DP, fre-
97
Figura 1. Manifestações clínicas na DP.
quentemente não é reconhecida pelos médicos que atendem pacientes com DP. Por
meio de escalas específicas para depressão, Shulman et al.3 avaliaram 101 pacientes
que já estavam em acompanhamento neurológico. Em 21% desses pacientes, o mé-
dico que os acompanhava já havia identificado a presença de depressão, entretanto
em outros 23% esse quadro não havia sido reconhecido, mas foi detectado na ava-
liação paralela por escalas específicas.
Não há uma correlação bem estabelecida entre depressão e idade atual do pa-
ciente ou idade do paciente no início da DP, mas há evidências de que a depressão
é mais comum e grave em parkinsonianos em que a doença se instala mais preco-
cemente e especialmente naqueles com a forma rígido-acinética da doença4. Não
há também relação entre sintomas depressivos e duração da doença, como seria
esperado. Vários estudos demonstraram maior incidência de depressão entre pa-
cientes de sexo feminino com DP e indivíduos com história pessoal ou familiar de
depressão têm mais chance de tornarem-se deprimidos após o início da doença5.
A depressão na DP caracteriza-se pelo alto nível de ansiedade, pessimismo, tris-
teza, irritabilidade, ideação suicida, porém com baixa incidência de suicídio e, ao
contrário do que ocorre na depressão primária, os pacientes geralmente não apre-
sentam sentimento de culpa e autorreprovação6. Cerca de metade dos pacientes
deprimidos com DP se enquadra nos critérios de depressão maior, enquanto a outra
metade apresenta distimia ou depressão leve a moderada.
Pacientes com DP podem também apresentar apatia (falta de motivação, desin-
teresse) e anedonia (redução da capacidade de sentir prazer), sintomas que podem
apresentar-se associados à depressão ou isolados7. Entretanto, enquanto a depres-
são é uma manifestação precoce, podendo estar presente mesmo na fase pré-moto-
98
d o en ç a d e Pa r k in so n : d e p r essã o e alte rações cogni ti vas | capí tulo 8
ra da DP, a apatia geralmente se manifesta na fase moderada ou mais avançada da

evolução dessa moléstia.
Mecanismos fisiopatológicos. Há controvérsias sobre as causas da depressão na DP.

Seria um processo reativo a uma enfermidade crônica ou mais uma manifestação
das anormalidades neurobiológicas presentes nessa doença? Os seguintes argumen-
tos favorecem a segunda hipótese, mas é possível que haja uma contribuição de to-
dos os mecanismos: [1] frequentemente a depressão se manifesta antes das disfun-
ções motoras típicas da doença, podendo preceder o quadro motor em até vários
anos; [2] a depressão é mais prevalente em pacientes com DP do que em indivíduos
portadores de doenças crônicas igualmente incapacitantes; [3] a depressão não está
necessariamente correlacionada diretamente com a gravidade da doença; [4] a de-
pressão na DP tem características próprias (descritas anteriormente).
Em uma recente revisão sobre depressão na DP, Aarsland et al.4, consideraram
que os principais sistemas de neurotransmissores nessa manifestação psiquiátrica
da doença são o dopaminérgico (projeções mesocorticolímbicas) o serotoninérgico
(núcleos da rafe de tronco cerebral) e o noradrenérgico (locus ceruleus).
A participação da dopamina está vinculada ao acometimento de sistemas de
recompensa cujo substrato neural é representado vias dopaminérgicas mesocortical
e mesolímbica. O papel da dopamina nas alterações do humor é reforçado pela ob-
servação de que há piora na sintomatologia depressiva durante o período off.
Chen et al.8 demonstraram aumento de receptores serotoninérgicos pós-sináp-
ticos em pacientes parkinsonianos deprimidos. Além dessas evidências, o efeito po-
sitivo de antidepressivos que atuam especificamente em sistemas serotoninérgicos
indica a participação desse neurotransmissor nos mecanismos neurobiológicos da
depressão na DP.
Em um estudo com neuroimagem funcional que utilizou marcador de trans-
portador de noradrenalina, Remy et al.9 demonstraram evidência de redução da
captação no locus ceruleus (principal fonte de noradrenalina para o cérebro) em
pacientes com DP que apresentavam depressão.
Deve-se considerar ainda que em pacientes com DP que apresentam quadro
depressivo causas secundárias de depressão devem ser inicialmente descartadas. As
principais causas de depressão secundária a serem consideradas em pacientes com
DP10 estão relacionadas na Tabela 1.
Tratamento da depressão na doença de Parkinson. Entre as drogas comumente uti-

lizadas no tratamento da DP, a selegilina pode ter efeito antidepressivo. O efeito
antidepressivo do pramipexol tem sido demonstrado em estudos recentes, dentre
os quais o mais relevante é o de Barone et al.11.
Em relação ao tratamento da depressão na DP, embora existam poucos estudos
99
Tabela 1. Causas secundárias de depressão.

ff Hipotireoidismo
ff Baixos níveis de testosterona
ff Medicações
• Betabloqueadores
• Corticosteroides
• Inibidores da produção de ácido clorídrico: inibidores da bomba de prótons e de receptores de histamina (H2)
• Estatinas
• Estrógenos
• Benzodiazepínicos
• Anti-inflamatórios
• Diuréticos tiazídicos
bem controlados direcionados a essa questão, não há dúvida de que as diferentes

classes de antidepressivos aliviam a depressão na DP, incluindo-se os antidepressi-
vos tricíclicos (imipramina, amitriptilina e nortriptilina) e os inibidores seletivos da
recaptação da serotonina12-14.
Os antidepressivos tricíclicos apresentam riscos maiores representados por
transtornos cognitivos (pelo efeito anticolinérgico), arritmia cardíaca, hipotensão
e sedação. Dentre os antidepressivos dessa classe, a nortriptilina tem menos efeitos
colaterais. Entretanto, tais efeitos paralelos podem ser úteis a pacientes com insô-
nia e hiperatividade do detrusor com micções frequentes, especialmente durante
o período noturno e a sialorreia. Recentemente, em um estudo metanalítico, Pau-
mier et al.15 demonstraram um possível efeito neuroprotetor dos antidepressivos
tricíclicos.
Deve-se considerar ainda que, em pacientes fazendo uso da selegilina, introduzir
antidepressivos de qualquer classe implica risco, ainda que remoto, de desencadea-
mento da síndrome serotoninérgica, que se caracteriza por confusão mental asso-
ciada a graves distúrbios autonômicos.
A terapia cognitivo-comportamental também pode ser empregada como méto-
do alternativo ou auxiliar o tratamento da depressão na DP16.
A depressão da DP responde bem à eletroconvulsoterapia, observando-se ain-
da melhora transitória dos sintomas motores. No entanto, deve-se reservar essa
modalidade de tratamento a casos de depressão grave associada à DP, resistente à
terapêutica farmacológica. A estimulação magnética transcraniana (EMT) para tra-
tamento da depressão primária tem mostrado resultados efetivos. Particularmente
para pacientes com DP que apresentam depressão, Fregni et al.17, em um estudo
comparando EMT e fluoxetina, observaram resposta positiva e equivalente.
Não há estudos conclusivos sobre o efeito do tratamento cirúrgico da DP sobre
o humor dos pacientes, contudo são preocupantes os relatos de depressão grave e
100
Tabela 2. Critérios para diagnóstico de transtorno cognitivo leve (TCL) em DP14.

I. Critérios de inclusão
ff Diagnóstico de DP baseado nos critérios do UK - PD Brain Bank (Gibb, Lees).
ff Declínio gradual na habilidade cognitiva, no contexto de DP estabelecida, relatado pelo paciente ou infor-
mante ou observado pelo médico.
ff Déficits cognitivos em testes neuropsicológicos.
ff Os déficits cognitivos não são suficientes para interferir significativamente na independência funcional,
embora algumas dificuldades leves em tarefas funcionais complexas possam estar presentes.
II. Critérios de exclusão
ff Diagnóstico de demência da DP baseado nos critérios da Movement Disorders Society (Emre et al.).
ff Presença de outras causas para o déficit cognitivo (exs.: quadro confusional, acidente vascular cerebral,
depressão maior, alterações metabólicas, efeitos colaterais de medicamentos, trauma de crânio).
ff Ouras comorbidades associadas à DP que, segundo o médico, influenciam significativamente a avaliação
cognitiva (exs.: déficit motor, ansiedade intensa, depressão, sonolência excessiva diurna ou psicose).
III. Guia para avaliação neuropsicológica com baterias breves ou extensas indicadas para DP (vide
Tabelas 2 e 3 de Litvan et al.).
IV. Classificação de subtipos de TCL na DP: TCL de domínio único ou de múltiplos domínios).
suicídio após a implantação de eletrodos em estruturas dos núcleos da base para

estimulação cerebral profunda18.
Transtornos cognitivos na doença de Parkinson

O comprometimento cognitivo na DP, embora negligenciado até algumas décadas
atrás, tem grande repercussão sobre a qualidade de vida dos pacientes.
A DP pode afetar domínios cognitivos sem chegar a configurar quadro demen-
cial. Distúrbios visuoespaciais, alentecimento de processos decisórios, disfunção
executiva e déficit de memória são alterações cognitivas isoladas que também po-
dem surgir precocemente na evolução da DP, sem que representem a instalação de
um quadro demencial19.
A presença dessas alterações cognitivas na DP sem caracterizar um quadro de-
mencial, à semelhança do que havia ocorrido com a doença de Alzheimer, trouxe
para a DP o conceito de transtorno cognitivo leve (TCL). Os critérios para diag-
nóstico de TCL na DP foram propostos recentemente por Litvan et al.20 em 2012 e
constam na Tabela 2.
O quadro demencial na DP instala-se em fases mais adiantadas da evolução da
moléstia e suas características serão delineadas no tópico a seguir.
Demência na doença de Parkinson. Entre as alterações cognitivas na DP, a demência

associada à DP é a manifestação mais grave e eleva o risco de morte. Assim como
outras manifestações neuropsiquiátricas relacionadas a essa moléstia, como psicose
101
e depressão, o quadro demencial acarreta redução da qualidade de vida dos pacien-

tes e até mesmo de seus cuidadores. A prevalência da demência na DP varia entre
20% e 40%, mas a prevalência acumulada pode chegar a 80% em pacientes com DP
e idade superior a 70 anos, de acordo com Aarsland et al.21.
Fatores de risco para o desenvolvimento de demência associada à DP foram
avaliados em vários estudos e os resultados são por vezes conflitantes. Entretanto,
considerando-se o conjunto dos dados, é possível concluir que comprometimento
motor mais grave, forma rígido-acinética da doença, antecedentes de alucinações
induzidas por drogas, disfunção cognitiva preexistente, baixo nível educacional e
idade avançada são prováveis fatores de risco para o desenvolvimento da demência
associada à DP22,23.
O quadro demencial na DP instala-se em fases mais adiantadas da evolução da
moléstia e tem como principais características o alentecimento do processo cogni-
tivo, a apatia, o comprometimento da memória e das funções executivas frontais. É
um quadro, portanto, característico de demência frontossubcortical.
As funções executivas devem ser avaliadas por testes específicos nos quais pos-
sam ser detectadas.
A memória é secundariamente comprometida na DP e o armazenamento de
novas informações mantém-se relativamente preservado, notando-se que os pa-
cientes recordam de fatos após receberem pistas. Esse é o protótipo da alteração de
memória na demência associada à DP e é característico das demências frontossub-
corticais. Entretanto, alguns pacientes podem apresentar-se com perda da memória
como a principal alteração cognitiva, sem recordações após o fornecimento de da-
dos. Nesses casos, presume-se que se trata de DP associada à doença de Alzheimer.
Critérios para diagnóstico da demência da doença de Parkinson. Em pacientes com DP

que desenvolvem quadro demencial, o primeiro passo a seguir é investigar as causas
de comprometimento cognitivo não relacionado à DP. Essa investigação baseada
em anamnese, exame neurológico e exames complementares tem como principal
objetivo descartar as condições que constam na Tabela 3.
Para complementar esse tópico, é oportuno ressaltar que em outras doenças
neurodegenerativas além da DP, parkinsonismo e demência podem estar presentes.
Na Tabela 4, constam essas afecções e os principais elementos para diferenciá-las
da demência da DP.
Tabela 3. Investigação de quadro demencial em DP.

ff Efeito dose medicamentos ff Depressão/confusão mental ff Disfunção de tireoide
ff Deficiência de vitamina B12 ff Neurolues ff Hidrocefalia
ff Hematoma subdural ff Multinfarto ff Outras demências degenerati-
vas com parkinsonismo
102
A identificação de alterações cognitivas na DP oferece algumas dificuldades sa-

lientadas anteriormente.
Deve-se considerar que as dificuldades motoras nos parkinsonianos levam a
uma superestimação de seu comprometimento cognitivo. Os critérios do Manual
de Diagnóstico e Estatística de Doenças Mentais (DSM-IV), normalmente empre-
gados para caracterizar quadros demenciais, estão mais voltados ao diagnóstico de
doença de Alzheimer e desconsideram que uma grave dificuldade motora compro-
mete a autonomia do paciente. Por outro lado, a depressão, um dos critérios para
excluir demência no DSM-IV, está frequentemente presente na DP.
Diante dessas dificuldades de aplicação dos critérios do DSM-IV para o diag-
nóstico da demência da DP, Emre et al.24 propuseram critérios específicos para
diagnosticá-la. Tais critérios são baseados em quatro eixos: [I] características es-
senciais; [II] características clínicas associadas (cognitivas e comportamentais); [III
e IV] características que tornam incerto ou impossível estabelecer o diagnóstico
de demência da DP. Esses critérios têm sido amplamente aceitos e, além de serem
muito úteis na seleção de pacientes para pesquisa, podem ser utilizados como um
roteiro na prática clínica e, por essa razão, serão a seguir expostos nas Tabelas 5 a 8.
Mecanismos biológicos na demência da doença de Parkinson. Os mecanismos neu-

robiológicos implicados na demência da DP ainda não estão satisfatoriamente
elucidados, mas há dados indicativos de que devem participar desses processos os
seguintes componentes: comprometimento das alças dopaminérgicas que partem
Tabela 4. Doenças neurodegenerativas nas quais demência e parkinsonismo podem estar presentes.
ff Doença de Parkinson (parkinsonismo precede o quadro demencial em vários anos).
ff Demência com corpos de Lewy (demência presente desde o início da doença).
ff Degeneração corticobasal (parkinsonismo com marcada assimetria; presença de quadro distônico, mioclo-
nias, perda sensorial cortical e fenômeno da mão alienígena).
ff Doença de Alzheimer (quando presente, parkinsonismo instala-se em fase avançada).
ff Degenerações lobares frontotemporais (presença de transtornos comportamentais graves e precoces).
Tabela 5. Critérios para diagnóstico da demência da DP12.

I. Características essenciais
ff Diagnóstico de DP de acordo com UK – PD Brain Bank (Gibb, Lees).
ff Síndrome demencial com instalação insidiosa e progressão lenta desenvolvendo-se no contexto de DP
estabelecida, diagnosticada por história e exames clínico e mental e definida por:
• Comprometimento de mais de um domínio cognitivo;
• Representa um declínio da condição pré-morbida;
• Déficit cognitivo grave o suficiente para prejudicar a atividade profissional, ocupacional ou cuidados pessoais
independentemente dos prejuízos atribuíveis ao déficits motores e autonômicos.
103
Tabela 6. Critérios para diagnóstico da demência da DP.

II. Características clínicas associadas
ff Perfil de desempenho nos seguintes domínios cognitivos:
• Atenção: prejuízo da atenção espontânea e focalizada e baixo desempenho em tarefas atencionais. Nível
flutuante.
• Funções executivas: prejuízo em tarefas de iniciação, planejamento, formação de conceitos, regras, ma-
nutenção ou mudança de padrões. Bradifenia (alentecimento de processos cognitivos).
• Funções visuoespaciais: baixo desempenho em tarefas requerendo orientação visuoespacial, percepção
ou construção.
• Memória: prejuízo em evocação livre de eventos recentes ou em tarefas de aprendizado de informações
novas. Melhora com pistas.
• Linguagem: preservada. Eventualmente dificuldades para encontrar palavras ou compreender sentenças
complexas.
Tabela 7. Critérios para diagnóstico da demência da DP.

II. Características clínicas associadas
ff Alterações comportamentais:
• Apatia: redução da espontaneidade, motivação e interesse, comportamento forçado.
• Alterações na personalidade e no humor (depressão ansiedade).
• Alucinações geralmente visuais, complexas (figuras de animais ou pessoas).
• Delírios: geralmente paranoides (infidelidade, estranhos vivendo na casa).
• Sonolência excessiva diurna.
Tabela 8. Critérios para diagnóstico da demência da DP (DDP).

III. Características que não excluem a DDP, mas tornam o diagnóstico incerto
ff Coexistência de alguma outra anormalidade que por si só causa déficit cognitivo, mas, considerada
no contexto, não é a causa da demência. Ex.: presença de relevante doença vascular em exames de
neuroimagem.
ff Incerteza quanto ao intervalo entre manifestações motoras e cognitivas.
IV. Características sugerindo outras condições ou doenças como causa do quadro mental, que, quan-
do presentes, tornam impossível estabelecer o diagnóstico confiável de DDP
ff Alterações cognitivas ou comportamentais somente no contexto de outras condições, como:
• Quadro confusional agudo devido a doenças ou anormalidades sistêmicas b: intoxicação por drogas;
• Depressão de acordo com o DSM-IV.
ff Características compatíveis com demência vascular.
do mesencéfalo e constituem os circuitos frontoestriatais não motores, perdas neu-

ronais em núcleos noradrenérgicos e serotoninérgicos, acometimento de projeções
colinérgicas para o córtex cerebral, que tem origem em núcleos do prosencéfalo ba-
sal (ex.: núcleo basal de Meynert), e alterações neuropatológicas de tipo Alzheimer
que podem estar presentes, além dos corpos de Lewy em várias estruturas encefáli-
cas relacionadas à integração de funções cognitivas23.
104
Aspectos terapêuticos da demência da doença de Parkinson. Uma das principais con-

sequências da demência na DP é a restrição quanto ao uso de antiparkinsonianos,
visto que nessas circunstâncias esseas drogas são muito mais propensas a provo-
car efeitos colaterais neuropsiquiátricos. As implicações clínicas decorrentes são
controle precário das dificuldades motoras e redução da sobrevida. Dessa forma, o
manejo do quadro demencial na DP envolve uma rigorosa seleção de antiparkin-
sonianos a serem empregados, evitando-se o uso principalmente de fármacos com
ação anticolinérgica19.
Outra implicação relevante é a contraindicação para tratamento cirúrgico em
pacientes com evidências significativas de déficit cognitivo, mesmo sem chegar a
configurar quadro demencial.
Estudos recentes sobre o efeito de drogas de ação colinérgica empregadas no
tratamento da DA, como medicações anticolinesterásicas (rivastigmina, donezepil
e galantamina), têm mostrado resultados favoráveis sobre as alterações cognitivas
da DP, sem piora do quadro motor, embora com possível aumento de tremor.
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego e placebo-controlado, Emre et al.26
avaliaram o efeito da rivastigmina (dose de 3 mg a 12 mg) em 541 pacientes com DP
que apresentavam quadro demencial leve ou moderado. O período de seguimento
foi de 24 semanas e os autores observaram que os pacientes que receberam rivas-
tigmina, comparados aos que receberam placebo, apresentaram melhora moderada
do quadro demencial, embora tenha havido maior incidência de efeitos colaterais,
dentre os quais os mais importantes foram náuseas (29% no grupo ativo e 11,2% no
grupo placebo), vômitos (16,6% no grupo ativo e 1,7% no grupo placebo) e tremor
(10,2% no grupo ativo e 3,9% no grupo placebo). Apesar da maior ocorrência de
tremor no grupo que estava recebendo rivastigmina, não se constatou diferença sig-
nificativa nos escores motores da Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)
entre o grupo placebo e o grupo ativo.
A memantina, antagonista do receptor de glutamato, também pode ser útil para
o tratamento da demência associada à DP.
Referências
1. Prado RC, Barbosa ER. Depression in Parkinson’s disease: study of 60 cases. Arq Neuropsiquiatr. 2005;63:766-71.
2. Reijnders JS, Ehrt U, Weber WE, et al. Systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson´s disease. Mov Disord.
2008;23:183-9.
3. Shulman LM, Tabacki RL, Rabinstein AA, et al. Non-recognition of depression and other non-motor symptoms in Parkinson’s
disease. Parkinsonism Relat Disord. 2002;8:193-7.
4. Aarsland D, Pahlhagen S, Ballard CG, et al. Depression in Parkinson disease: epidemiology, mechanisms and management. Nat
Rev Neurol. 2011;8:35-47.
5. Rojo A, Aguilar M, Garolera MT, et al. Depression in Parkinson´s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2003;10:23-8.
6. Poletti M, De Rosa A, Bonuccelli U. Affective symptoms and cognitive functions in Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2012;
317:97-102.
105
7. Ziropadja LJ, Stefanova EM, Petrovic M, et al. Apathy and depression in Parkinson’s disease: the Belgrade PD study report.
Parkinsonism Rel Disord. 2012;18:339-42.
8. Chen CP, Alder JT, Bray L, et al. Post-synaptic 5-HT1A and 5-HT2A receptors are increased in Parkinson’s disease neocortex.
Ann N Y Acad Sci. 1998;861:288-9.
9. Remy P, Doder M, Lees A, et al. Depression in Parkinson’s disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic
system. Brain. 2005;128:1314-22.
10. Fráguas JR, Figueiró JAB. Depressões secundárias. São Paulo: Atheneu, 2001.
11. Barone P, Poewe W, Albrecht S. Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson´s disease: a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010;9:573-80.
12. Weintraub D, Morales KH, Moberg PJ, et al. Antidepressant studies in Parkinson’s disease: a review and metanalysis. Mov Disord.
2005;20:1161-9.
13. Devos D, Dujardin K, Poirot I, et al. Comparison of desipramine and citalopram treatments for depression in Parkinson’s disease:
a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Mov Disord. 2008;23:850-7.
14. Richard IH, McDermott MP, Kurlan R, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of antidepressants in Parkinson
disease. Neurology. 2012;78:1229-36.
15. Paumier K, Siderowf AD, Auinger P, et al. Tryciclic antidepressants delay the need for dopaminergic therapy in early Parkinson´s
disease. Mov Disord. 2012;27:880-7.
16. Dobkin RD, Menza M, Allen LA, et al. Cognitive behavioral therapy for depression in Parkinson’s disease: a randomized, controlled
trial. Am J Psychiatry. 2011;168:1066-74.
17. Fregni FF, Santos CM, Rigolino R, et al. Comparison of rapid-rate transcranial magnetic stimulation and fluoxetine in depressed
patients with Parkinson’s disease: a randomized trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:1171-4.
18. Strutt AM, Simpson R, Jankovic J, et al. Changes in cognitive-emotional and physiological symptoms of depression following
STN-DBS for the treatment of Parkinson´s disease. European J Neurol. 2012;19:121-7.
19. Melo LM, Barbosa ER, Caramelli P. Declínio cognitivo e demência associados à doença de Parkinson: características clinicas e
tratamento. Rev Psiquiat Clin. 2007;34:176-83.
20. Litvan I, Goldman JG, Tröster AI. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: movement disorder
Society Task Force Guidelines. Mov Disord. 2012;27:349-56.
21. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, et al. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson’s disease: a 8-year prospective
study. Arch Neurol. 2003;60:387-92.
22. Barbosa ER, Limongi JCP, Cummings J. Parkinson’s disease. Psychiat Clin. 1997;20:769-90.
23. Emre M. Dementia associated with Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2003;2:229-37.
24. Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical diagnosis criteria for dementia assocated with Parkinson´s disease. Mov Disord.
2007;22:1689-707.
25. Emre M, Aarsland D, Albanese A, et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. N Engl J Med.
2004;351:2509-18.
106
9
TRATAMENTO CLÍNICO
Vitor Tumas
9
O
tratamento farmacológico da doença de Parkison (DP) começou a ser uti-
lizado ainda no século XIX por Charcot, que prescrevia alcalóides naturais
obtidos da planta beladona1. Essas formulações apresentavam evidentes
efeitos anticolinérgicos, e foram substituídos mais tarde por anticolinérgicos sin-
téticos que da mesma forma que os alcalóides produzem um efeito benéfico dis-
creto sobre os sintomas parkinsonianos. Em realidade, o tratamento farmacológico
“efetivo” da DP surgiu no início dos anos de 1970, logo após algumas importantes
descobertas científicas2,3.
A levodopa
Na metade dos anos 1950, Arvid Carlson mostrou que 80% da dopamina cerebral
estariam concentradas nos gânglios da base4. Logo, Ehringer e Hornkiewicz obser-
varam que os cérebros de pacientes com DP apresentavam deficiência acentuada
de dopamina no estriado, especialmente no putâmen4. Isso deu origem à ideia de
que a DP seria uma doença causada pela deficiência de um único neurotransmissor.
Em seguida, Birkmayer e Hornkiewicz mostraram que a infusão intravenosa de um
precursor da dopamina, a L-dihidroxifenilalanina (L-dopa ou levodopa) produzia
uma dramática reversão dos sinais parkinsonianos4. Em 1967, Cotzias e colabora-
dores demonstraram a eficácia da administração oral da L-dopa no tratamento de
pacientes com DP4,5.
Desde então, o tratamento com a L-dopa é considerado como o tratamento pa-
drão para a DP5. Seu excepcional e até aqui insuperável efeito sobre os sintomas
parkinsonianos praticamente normalizou a expectativa de vida dos pacientes, além
de ter-lhes proporcionado um ganho evidente em qualidade de vida6. Hoje sabemos
que a DP é uma doença neurodegenerativa complexa que acomete vários sistemas
neurais além do sistema dopaminérgico, mas os principais sintomas motores decor-
rem principalmente da deficiência de dopamina estriatal6.
109
Figura 1. Ilustração esquematizada de uma sinapse dopaminérgica mostrando a síntese, liberação

e degradação da dopamina (DA); e destacando os pontos de ação das principais drogas dopaminér-
gicas. A L-dopa age como precursor na síntese de DA aumentando sua síntese, os agonis-
tas dopaminérgicos (AD) estimulam diretamente os receptores de DA, os inibidores da MAO-B
(IMAO) a inibem e diminuem a degradação de DA, os inibidores da COMT (ICOMT) também
reduzem a eliminbação de DA e aumentam sua concentração na sinapse.
Aspectos farmacológicos da L-dopa. No estriado, a dopamina é sintetizada nos ter-

minais dopaminérgicos a partir da tirosina, que é transportada ao sistema nervoso
central através de um processo ativo2,3,6. A L-tirosina é transformada em L-dopa
pela ação da tirosina-hidroxilase, e esse é o passo limitante dessa via metabólica. Em
seguida, a L-dopa é rapidamente convertida em dopamina pela enzima dopa-des-
carboxilase (Figura 1). A dopamina é então em grande parte captada e armazenada
em vesículas para ser liberada na fenda sináptica, aonde vai se ligar aos receptores
dopaminérgicos pós-sinápticos, ou ser recaptada pelos transportadores dopaminér-
gicos pré-sinápticos. A dopamina liberada é degradada pela monoamina oxidase
(MAO) e pela catecol-O-metil-transferase (COMT) dando origem a 2 metabólitos,
o ácido 3,4-diidroxifenilacético (DOPAC) e o ácido 3-metoxi-4-hidroxifenilacético
(HVA), esse último o principal metabólito da dopamina.
A administração de L-dopa, que é uma substância inerte, fornece às células o
precursor imediato da síntese de dopamina, aumentando assim a produção desse
neurotransmissor. Quando ela é administrada por via oral, é rápida e ativamente
absorvida no intestino delgado pelo mesmo sistema ativo que transporta os aminoá-
cidos aromáticos. O pico na concentração plasmática ocorre 30 minutos a 2 horas
após a tomada, e a sua meia-vida é muito curta (1 a 3 horas)6. A absorção no tubo
digestivo sofre interferência do tempo de esvaziamento gástrico, do pH gástrico
110
d o en ç a d e Pa r k i ns on: T RAT A M ENTO CLÍ NICO | c apít ul o 9
e da competição com os aminoácidos pelo transporte ativo. A administração da

L-dopa com as refeições ou o leite reduz sua absorção e sua concentração plasmá-
tica. A L-dopa pode ser convertida em dopamina em vários tecidos corporais antes
de chegar ao sistema nervoso, isso reduz sua disponibilidade eficaz e produz efeitos
colaterais pela síntese sistêmica de dopamina, tais como: hipotensão, náuseas, vô-
mitos, etc. Por isso hoje as formulações disponíveis no mercado sempre associam
a L-dopa a um inibidor da dopa-descarboxilase: carbidopa ou benserazida, que não
penetram no sistema nervoso central, e assim reduzem a conversão periférica da
L-dopa aumentando sua biodisponibilidade e reduzindo os seus efeitos colaterais.
O efeito terapêutico da L-dopa foi descrito por alguns como um “efeito mágico”,
por conta da sua eficácia sobre os principais sinais motores da DP7. Nas fases iniciais
da doença a L-dopa produz um efeito clínico significativo e prolongado, que dura
muito mais tempo que a própria meia-vida da droga. Supõe-se que isso ocorra por
conta de um processo de captação da droga pelos terminais dopaminérgicos rema-
nescentes no estriado, o que leva a síntese, armazenamento e liberação controlada
de dopamina. Porém, à medida que a doença avança, esse sistema de controle vai
ficando cada vez mais comprometido, e aí o efeito da droga começa a durar menos
e o paciente começa a perceber uma redução progressiva no tempo de duração do
efeito da droga. Ao ponto que, em fases mais avançadas, o efeito da L-dopa pode
durar o mesmo que a meia-vida da droga no plasma, cerca de 30 a 90 minutos. Essa
redução progressiva na duração do efeito da L-dopa ao longo do tratamento é de-
nominada de deterioração-de-fim-de-dose (wearing-off). Nessas fases, num mesmo
dia, o paciente oscila entre um estado sob efeito da L-dopa (estado “ON”) a outro
em que o efeito da droga desapareceu e os sinais de parkinsonismo voltaram à gra-
vidade original (estado “OFF”). Então, o paciente precisa tomar várias doses diárias
de L-dopa para permanecer o maior tempo possível no estado “ON”.
Outro fenômeno que também ocorre durante o tratamento crônico é o
aparecimento das discinesias8, que são movimentos involuntários do tipo coreico
ou distônico, provocados pela própria L-dopa. As discinesias resultam provavel-
mente de anomalias induzidas no sistema dos núcleos basais pela forma não fisioló-
gica de tentar repôr a dopamina. As tomadas da L-dopa por via oral geram uma va-
riação oscilante e pulsátil nas concentrações de dopamina no plasma e no estriado,
enquanto que a estimulação dopaminérgica fisiológica é normalmente tônica. Os
movimentos involuntários geralmente aparecem durante o pico de ação da L-dopa,
e são denominados como discinesia pico-de-dose, mas podem aparecer também
no início, no final ou durante todo o tempo de efeito da L-dopa. Muitas vezes é
necessário reduzir as doses de L-dopa de cada tomada para controlar as discinesias.
Foram desenvolvidas formulações de L-dopa de liberação controlada na tentativa
de prevenir esse problema, porém, na prática elas não mostraram a eficiência espe-
rada6. Para casos avançados de DP com complicações incontroláveis é possível se
111
obter um excelente controle dos sintomas parkinsonianos se for possível manter os

níveis séricos de L-dopa estáveis6. Na prática, isso é feito através de infusão enteral
contínua de uma formulação especial de L-dopa por meio de uma sonda de gas-
trostomia. Os resultados dessa terapia podem ser considerados bons, porém, o seu
custo é muito elevado e não está disponível no Brasil.
O tratamento com a L-dopa. Embora o tratamento da DP inclua várias outras medica-

ções além da L-dopa, muitas decisões terapêuticas dependem do conhecimento de
detalhes fundamentais sobre a utilização dessa droga, que como antes apontamos,
ainda é a mais importante para o tratamento da doença. Apesar de a L-dopa ter
modificado a expectativa, e a qualidade de vida dos pacientes de maneira evidente,
ela não é capaz de bloquear ou reduzir a velocidade de progressão do processo neu-
rodegenerativo que produz a DP8. Por outro lado, não há evidências clínicas de que
ela seja neurotóxica e acelere a perda de neurônios dopaminérgicos na substância
negra compacta8. Os efeitos da L-dopa são evidentes sobre a bradicinesia, a rigidez e
menos previsivelmente sobre os tremores. Sua eficácia se mantém ao longo de todo
o curso da doença, entretanto, pacientes com sintomas muito leves podem não per-
ceber seu benefício, e por outro lado, pacientes com quadro muito avançado costu-
mam apresentar outros problemas clínicos que não respondem bem ao tratamento
dopaminérgico, sejam eles motores como o freezing e a instabilidade postural, sejam
não motores como a perda cognitiva, psicose, etc. Assim, a L-dopa costuma ser
mais eficiente nos pacientes que estão numa fase inicial ou intermediária da doença,
e que assim apresentam uma ótima e duradoura resposta terapêutica à medicação.
O grande temor que os clínicos têm em relação a prescrever livremente a
L-dopa se deve ao fato de que cerca de 50% dos pacientes acaba desenvolvendo as
complicações motoras após aproximadamante 5 anos de uso da medicação. Entre
os inúmeros fatores que contribuem para o desenvolvimento desse problema pode-
mos destacar os fatores genéticos individuais, a própria evolução natural da doença,
o uso de doses elevadas da medicação, o tempo de tratamento com a L-dopa e a
idade do paciente, quanto mais jovem maior o risco5,6. Levando em conta todas
essas considerações, podemos traçar algumas regras para a indicação da L-dopa no
tratamento dos pacientes com DP. De uma maneira geral, a L-dopa deve sempre ser
prescrita quando os outros medicamentos antiparkinsonianos não são capazes de
controlar de maneira eficiente os sintomas parkinsonianos, ou quando não são ca-
pazes de melhorar suficientemente a capacidade funcional do paciente. Assim, em
indivíduos mais jovens na fase inicial da doença é racional tentar primeiro controlar
os sintomas com outras drogas que não a L-dopa, porém, não há porque não pres-
crever a medicação se houver necessidade de um controle melhor. Para indivíduos
com mais idade, que alguns definem de maneira arbitrária como sendo aos 70 anos,
a L-dopa poderia ser prescrita mais precocemente sem grandes receios, já que os
112
riscos para o desenvolvimento das complicações seriam menores. A L-dopa pode

e deve ser prescrita em associação com outras drogas antiparkinsonianas. Obvia-
mente isso aumenta o risco de ocorrerem efeitos colaterais, mas não há nenhuma
interação medicamentosa preocupante. Por outro lado, essas associações permitem
que se obtenha um melhor efeito da L-dopa utilizando doses menores da medica-
ção, e ajudam no controle e prevenção das complicações motoras.
Apesar de não existir nenhum estudo que estabeleça qual seria o melhor es-
quema posológico para o uso da L-dopa, a maioria dos especialistas sugere que o
tratamento inicial deva ser feito com doses individuais de 50 mg a 125 mg em pelo
menos 3 tomadas ao dia, e distribuídas preferencialmente no período em que o
paciente está ativo: cedo, no meio do dia e à tarde. Não há sentido em prescrever
a medicação a cada 8 horas, já que desejamos um efeito mais evidente durante o
período de maior atividade física. Doses noturnas só são justificadas para pacientes
em estágios avançados que apresentam os sintomas de forma acentuada no período
noturno e durante o sono. Embora alguns pacientes nas fases iniciais da doença
possam notar que apenas uma dose alta de L-dopa pela manhã seja capaz de contro-
lar os seus sintomas durante todo o dia, teoricamente, seria mais indicado distribuir
a dose total diária em várias tomadas, diminuindo a irregularidade e a pulsatilidade
da reposição dopaminérgica. Quando o paciente começa a apresentar a deterio-
ração-de-fim-de-dose, então, as tomadas podem ser aproximadas na tentativa de
reduzir a sensação da perda de efeito de cada dose. Outra estratégia para aumentar
a duração do efeito da L-dopa seria aumentar as doses em cada tomada. Porém,
dessa forma, estaríamos novamente aumentando a pulsatilidade da estimulação do-
paminérgica e favorecendo os mecanismos que causam o aparecimento e o agrava-
mento das complicações motoras. As tomadas de L-dopa podem ser aproximadas
em alguns casos para intervalos de até 90 a 120 minutos, porém devemos sempre
levar em consideração a capacidade de o paciente aderir ao esquema proposto e o
aparecimento dos efeitos colaterais. Entre eles, devemos manter vigilância sobre a
tendência que alguns pacientes desenvolvem para “abusar” do uso da medicação,
levando ao que chamamos de síndrome de desregulação dopaminérgica9. Não há
uma dose máxima definida para a L-dopa, em geral são os efeitos colaterais que li-
mitam a sua prescrição. A maioria dos pacientes nas fases intermediária e avançada
da doença usa de 450 mg a 800 mg ao dia, mas alguns podem tomar até 1200 mg
ou 1600 mg por dia. Existem várias formulações de L-dopa disponíveis no mercado,
e os comprimdos são geralmente fracionados para utilizarmos a dose individual
desejada e mais conveniente para cada paciente.
Outras drogas antiparkinsonianas

Outras drogas são também utilizadas para tratar os sintomas motores da DP, mas
113
todas elas apresentam potência terapêutica inferior à da L-dopa. Assim, elas são
utilizadas em monoterapia nas fases iniciais da doença ou como coadjuvantes ao
tratamento com a L-dopa. Nas fases avançadas elas são indicadas com o objetivo de
reduzir as doses de L-dopa, especialmente quando o paciente apresenta discinesias,
ou com a finalidade de ajudar a reduzir os períodos em “estado OFF” do paciente.
Como veremos, a maioria tem como mecanismo de ação alguma interferência sobre
o metabolismo da dopamina (Figura 1), ou então, agem como agonistas dos recep-
tores dopaminérgicos. Apenas os anticolinérgicos e a amantadina têm mecanismos
de ação diferentes.
Os agonistas dopaminérgicos. Os agonistas dopaminérgicos (AD) são drogas que es-

timulam diretamente os receptores na região pós-sináptica, substituindo a ação da
dopamina6. Seu efeito terapêutico é inferior ao da L-dopa, mas nas fases iniciais da
doença podem ser tão efetivos quanto ela. Os AD são divididos em 2 grupos far-
macológicos principais: os agonistas ergolínicos, que são os mais antigos, como a
bromocriptina, a pergolida e a cabergolina, e os AD não-ergolínicos como o prami-
pexol, o ropinirol e a rotigotina. No Brasil estão disponíveis atualmente para pres-
crição na DP apenas a bromocriptina e o pramipexol, sendo que a primeira é muito
pouco utilizada. A principal desvantagem dos AD ergolínicos é a maior incidência
de efeitos colaterais graves como a indução de fibrose retroperitoneal e pulmonar e
a lesão de válvulas cardíacas, que são praticamente inexistentes nos AD não-ergolí-
nicos. Os efeitos colaterais mais comuns dos AD são: náuseas, vômitos, hipotensão
postural, ganho de peso e edema de membros inferiores. A indução de sonolência
excessiva também é comum e pode provocar “ataques súbitos de sono”, por isso os
pacientes que dirigem devem ser alertados sobre esse feito adverso. Outros efeitos
colaterais mais raros, mas não menos importantes, e que devem sempre ser obser-
vados são os transtornos de controle do impulso com o aparecimento de compor-
tamentos do tipo “jogo patológico”, hipersexualidade, compulsão por compras, etc.
Os AD são pouco tolerados se forem introduzidos já em doses terapêuticas, por
isso é preciso escalonar as doses gradualmente e iniciar o tratamento sempre com
doses baixas. O pramipexol é prescrito com doses iniciais de doses iniciais de 0,125
mg 3 vezes ao dia com aumentos graduais até a dose de 0,5 mg 3 vezes ao dia. A dose
máxima utilizada é de 4,5 mg ao dia, mas aparentemente não se observa muita van-
tagem no efeito clínico de doses elevadas. Atualmente existe disponível uma formu-
lação de liberação lenta de pramipexol que pode ser ingerida apenas uma vez ao dia.
Os AD podem ser utilizados em monoterapia ou associados a outras drogas an-
tiparkinsonianas e têm um custo de tratamento muito mais elevado que a L-dopa.
Além disso, não apresentam grandes diferenças entre si em termos de eficácia clí-
nica. Sua vantagem é produzir um efeito sintomático razoável, especialmente nas
fases iniciais da doença, o que permite protelar o início do uso da L-dopa por algum
114
tempo. Pacientes tratados desde o início com AD demoram mais tempo para desen-
volver as complicações motoras, já que ficam sem utilizar a L-dopa por um período
maior ao longo do curso da sua doença. Porém, quando se torna necessário associar
o uso da L-dopa, a vantagem desaparece e o risco para o desenvolvimento das com-
plicações motoras é praticamente o mesmo de quem foi tratado desde o início com
a L-dopa. A principal vantagem em se usar um AD em combinação com a L-dopa,
é que frequentemente se pode reduzir a dose dessa última, poupando o seu uso.
A apomorfina é um AD muito potente, que somente é eficiente se aplicado por
via subcutânea6. Essa droga tem início de ação muito rápido, mas seu efeito é de
curta duração. Costuma ser utilizado como “tratamento de resgate” em momentos
“OFF”, em que o paciente está sem efeito da L-dopa. A apomorfina não é disponível
no Brasil, mas na Europa também é utilizada para infusão subcutânea contínua por
bomba especial com excelentes resultados em pacientes em fase avançada e muitas
flutuações na resposta à L-dopa.
Os inibidores da MAO-B. A selegilina e a rasagilina são inibidores da enzima MAO-B,

e por isso diminuem a degradação de dopamina, aumentando a sua concentração
na fenda sináptica. O efeito antiparkinsoniano dessas drogas é evidente, porém em
geral mais discreto e variável que dos AD6. Elas se mostraram eficazes tanto em
monoterapia quanto associados à L-dopa. A utilização de doses maiores que as ha-
bituais são capazes de inibir também a enzima MAO A, o que não traz maiores
benefícios terapêuticos e eleva muito o risco dos pacientes apresentarem reações
do tipo “cheese effect”. Outro efeito temido é a eventual indução de “síndrome sero-
toninérgica”, especialmente em pacientes em uso concomitante de antidepressivos.
Porém, esse problema é raro e freqüentemente os inibidores da MAO são prescritos
em pacientes tomando antidepressivos. A selegilina é o único inibidor da MAO-B
disponível no Brasil, seu catabolismo leva à produção de derivados anfetamínicos,
o que explica um dos seus principais efeitos adversos que é a insônia. A selegilina é
prescrita na dose máxima de 10 mg pela manhã, ou 5 mg pela manhã e no almoço.
Um estudo levantou a suspeita de que o tratamento crônico com essa droga poderia
elevar o risco de ocorrerem eventos cardiovasculares e morte súbita, o que não foi
confirmado por outros10,11. Entretanto, vale a pena ser cauteloso na prescrição dessa
droga em pacientes cardiopatas. A rasagilina é prescrita na dose de 1 mg uma vez
ao dia pela manhã, mas ainda não está disponível no mercado brasileiro. Como no
seu catabolismo não há produção de derivados anfetamínicos, ela teria a vantagem
produzir menos efeitos colaterais dos tipos: hipotensão postural e insônia. Infe-
lizmente não há estudos comparativos sobre a eficácia dessas duas drogas, mas a
experiência prática sugere que não há diferenças significativas entre os seus efeitos
antiparkinsonianos. Como ambas essas drogas apresentam um efeito antioxidante
importante, elas são assinaladas como potenciais drogas neuroprotetoras6.
115
Os inibidores da COMT. A entacapona e a tolcapona são drogas que agem como inibi-
dores da enzima COMT, e assim inibem a metabolização da L-dopa por essa enzi-
ma. O efeito disso é uma modificação na farmacocinética da L-dopa aumentando a
sua meia-vida e a área sob a curva de concentração plasmática. Como resultado há
uma maior disponibilidade de L-dopa no sistema nervoso central6. Por isso, quando
administradas, essas drogas produzem uma potenciação no efeito da L-dopa e au-
mentam a duração do seu efeito nos pacientes com deterioração-de-fim-de-dose.
Elas não produzem nenhum efeito antiparkinsoniano se prescritas isoladamente. A
tolcapona inibe a COMT periférica e a localizada no sistema nervoso central, en-
quanto que a entacapona só age perifericamente. Assim, a tolcapona é mais poten-
te e eficaz. Os inibidores da COMT são especialmente indicados para ajudarem a
controlar os episódios de deterioração-de-fim-de-dose que ocorrem nas fases mais
avançadas da doença. Seu uso aumenta os efeitos clínicos da L-dopa, mas dessa
forma produzem o mesmo efeito de prescrever doses elevadas de L-dopa, ou seja,
aumentam o risco para o desenvolvimento das discinesias. A tolcapona é prescrita
na dose de 100 mg até 3 vezes ao dia, e devido ao risco de hepatotoxicidade, as en-
zimas hepáticas devem ser monitoradas. A entacapona é prescrita em doses de 200
mg a cada dose de L-dopa, até a dose máxima de 1600 mg/dia.
A amantadina. A amantadina é uma droga que tem efeitos anticolinérgicos e antiglu-

tamatérgicos além de aumentar a liberação de dopamina na fenda sináptica. É uma
das drogas mais antigas usadas no tratamento da DP e seu efeito antiparkinsoniano
é discreto6,12. Ela pode ser indicada nas fases iniciais da doença para esse fim. Nas
fases mais avançadas da doença ela é mais utilizada para controlar as discinesias
causadas pelo L-dopa6. Esse efeito se deve supostamente aos seus efeitos antigluta-
matérgicos. A posologia mais utilizada é de doses de100 mg a 200 mg tomadas por
2 a 3 vezes ao dia. Seus principais efeitos colaterais são: a insônia, o livedo reticula-
res, e sintomas devido aos seus efeitos anticolinérgicos como constipação, retenção
urinária, etc.
Os anticolinérgicos. Os anticolinérgicos são as drogas mais antigas utilizadas para o

tratamento da DP1. O seu mecanismo de ação é mal conhecido, mas acredita-se que
na DP ocorra uma hiperatividade colinérgica compensatória nos núcleos da base,
que acaba por ter um efeito deletério sobre a sua função. Dessa forma, bloquear a
transmissão colinérgica anormal justificaria o efeito antiparkinsoniano observado.
Seu efeito clínico principal ocorre sobre os tremores, eles são pouco eficazes sobre
a rigidez e bradicinesia13. São drogas com potenciais efeitos colaterais como: boca
seca, constipação, borramento visual e especialmente sobre os pacientes mais ido-
sos, podem produzir perda ou piora da memória, confusão mental, alucinações e
retenção urinária. Por isso devem ser utilizados com muita cautela. Os anticolinér-
116
Tabela. Visão geral das drogas antiparkinsonianas.

Grupo Droga Dose/Dia Observações
Anticolinérgicos biperideno 1,5 mg a 12 mg Cuidado com efeitos colaterais (glauco-
trihexifenidila 1,5 mg a 12 mg ma, memória, constipação, retenção
urinária. Indicado para tratamento dos
tremores.
Inibidor MAOB selegilina 5 mg a 10 mg Efeito antiparkinsoniano discreto, pode

rasagilina 1 mg causar insônia, observar risco cardíaco
nos que usam selegilina.
Antiglutamatérgico amantadina 200 a 600 mg Tem efeitos anticolinérgicos, cuidado
e anticolinérgico com efeitos colaterais. Ótimo para reduzir
discinesias induzidas pela levodopa
Agonistas bromocriptina 15 mg a 45 mg Introdução lenta e gradual até a dose efi-
dopaminérgicos pramipexol 1,5 mg a 4,5 mg caz. Frequentes efeitos colaterais (náu-
sea, vômitos, etc). Efeito antiparkinsonia-
no moderado.
Inibidores da tolcapona 200 mg a 400 mg Monitorar enzimas hepáticas. Só funcio-
COMT entacapona 200 mg a 1.600 mg nam se indicados em pacientes em uso
de levodopa. Reduzem os períodos OFF.
Podem aumentar as discinesias provoca-
das pela levodopa.
Levodopa L-dopa/carbidopa 75 mg a 1200 mg Droga antiparkinsoniana mais eficaz.
L-dopa/benzerasida
gicos mais usados no Brasil são: o biperideno e a trihexifenidila, que são prescritos
na dose de 3 mg a 12 mg/dia, divididos em 2 a 4 tomadas.
Aspectos gerais do tratamento da DP

O manuseio clínico de um paciente com DP é bastante complexo, e é recomendá-
vel que alguma vez o paciente seja avaliado, e se necessário, acompanhado por um
neurologista, ou se possível, por um especialista em distúrbios do movimento14. É
comum que os pacientes com DP tomem vários medicamentos antiparkinsonianos
ao mesmo tempo. Para cada paciente precisamos ponderar vários aspectos quando
consideramos seu tratamento, como: a forma de apresentação clínica da doença, a
sua idade, seu grau de atividade, sua tolerância aos medicamentos, seu poder eco-
nômico, a presença de sintomas não-motores, etc. Essas informações vão nortear a
nossa opção terapêutica.
Os objetivos principais do tratamento são: controlar os sintomas, manter a ca-
pacidade funcional e melhorar e manter o quanto for possível a qualidade de vida
dos pacientes. Dessa forma, o tratamento não se restringe apenas ao controle dos
sintomas motores, mas a todos os problemas clínicos que se manifestam ao longo
117
do curso da doença. Para alguns pacientes num certo momento, pode ser mais im-
portante diagnosticar e tratar uma depressão, que controlar os sintomas motores
parkinsonianos. A depressão é uma das principais responsáveis pela perda na qua-
lidade de vida desses pacientes. De outra forma, algumas vezes os próprios medica-
mentos antiparkinsonianos podem desencadear ou agravar outros sintomas como
produzir sintomas psicóticos, que são a principal causa para internação do paciente
em asilos. Nesse caso, os pacientes devem ter seu esquema terapêutico revisado e
algumas drogas antiparkinsonianas devem ser retiradas, seguindo essa ordem re-
comendada: primeiro anticolinérgicos, a seguir amantadina, inibidores da MAO-B,
AD, inibidores da COMT e por último a L-dopa. Dessa maneira, o clínico deve ter a
experiência necessária para priorizar e equilibrar o tratamento dos problemas mais
urgentes a cada momento.
A reabilitação na DP
Como dissemos antes, certos problemas motores como os distúrbios de marcha,
o desequilíbrio, as alterações da fala e da deglutição não respondem bem ao trata-
mento com as drogas dopaminérgicas e nem a outras drogas. Por isso, muitas vezes
é necessário empregar métodos específicos de reabilitação para obtermos alguma
melhora desses problemas. Frequentemente o paciente é tratado por uma equipe
multiprofissional que inclui além do médico, o profissional de enfermagem, o fi-
sioterapeuta ou educador físico, o fonoaudiólogo, o psicólogo e até mesmo o tera-
pêuta ocupacional. Existem poucos estudos bem elaborados mostrando evidências
definitivas da eficácia dessas intervenções na reabilitação dos pacientes, porém, a
atividade física em geral é recomendada aos pacientes por vários motivos15. Vários
métodos de fisioterapia são utilizados para tratar os pacientes com DP, e habitual-
mente benefícios discretos especialmente sobre a marcha e o equilíbrio, mas faltam
estudos mais informativos sobre a eficácia desses tratamentos16. O treinamento in-
tensivo da voz, usando especialmente o método de Lee Silverman produz benefícios
mensuráveis na qualidade da voz e na deglutição17.
Referências
1. Teive HA. A contribuição de Charcot para a doença de Parkinson. Arq Neuropsiquiatr 1998;56:141-5.
2. Fahn S. The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. Mov Disord 2008;23(Suppl 3):S497-508.
3. Goetz CG. The history of Parkinson’s disease: early clinical descriptions and neurological therapies. Cold Spring Harb Perspect
Med 2011;1:a008862.
4. Hornykiewicz Oç. A brief history of levodopa. J Neurol 2010;257(Suppl 2): S249-52.
5. Hauser RA. Levodopa: past, present, and future. European Neurol 2009;62:1-8.
6. Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease (2009). Neurology
2009;72(21 Suppl 4):S1-136.
118
7. Mercuri NB & Bernardi G. The ‘magic’ of L-dopa: why is it the gold standard Parkinson’s disease therapy? Trends Pharmacol Sci
2005;26:341-4.
8. Fahn S. “A new look at levodopa based on the ELLDOPA study.” J Neural Transm 2006;70(Supl):419-26.
9. Becker N, Munhoz RP, Teive HA. Lees’s syndrome: a case series. Arq Neuropsiquiatr 2011;69:756-9.
10. Lees, AJ. Comparison of therapeutic effects and mortality data of levodopa and levodopa combined with selegiline in patients with
early, mild Parkinson’s disease. Parkinson’s Disease Research Group of the United Kingdom. BMJ 1995;311:1602-7.
11. Fabbrini G, Abbruzzese G, Marconi S, Zappia M. Selegiline: a reappraisal of its role in Parkinson disease. Clin Neuropharmacol
2012;35:134-40.
12. Hubsher G, Haider M, Okun MS. Amantadine: the journey from fighting flu to treating Parkinson disease. Neurology 2012;78:1096-9.
13. Fernandez HH. Updates in the medical management of Parkinson disease.” Clev Clin J Med 2012;79:28-35.
14. Giroux ML. Parkinson disease: managing a complex, progressive disease at all stages. Clev Clin J Med 2007;74:313-4.
15. Ahlskog JE. Does vigorous exercise have a neuroprotective effect in Parkinson disease? Neurology 2011;77:288-94.
16. Tomlinson CL, Patel S, Meek C et al. Physiotherapy intervention in Parkinson’s disease: systematic review and meta-analysis.
BMJ 2012;345: e5004.
17. Fox C, Ebersbach G, Ramig L, Sapir S. LSVT LOUD and LSVT BIG: Behavioral Treatment programs for speech and body movement
in Parkinson disease. Parkinsons Dis 2012;2012:391946.
119
10
co m p licaç ões do
trat am ento
farm acológico
Luiz Augusto Franco de Andrade
10
I
números aspectos da terapêutica farmacológica da doença de Parkinson me-
recem uma revisão devido às dificuldades encontradas no dia a dia dos pacien-
tes, as quais apresentam verdadeiros desafios aos especialistas. O tratamento da
doença de Parkinson, entre todas as enfermidades crônicas neurológicas, é, pos-
sivelmente, o que traz maiores dificuldades para o neurologista em longo prazo e
enormes desafios a serem superados. As complicações do tratamento nos pacientes
mais idosos são frequentes, mas os mais jovens e os que iniciaram mais precoce-
mente a doença de Parkinson continuam a ser um desafio particular no contexto
global dos parkinsonianos, devido a sua extrema tendência de rapidamente desen-
volver as complicações de longo prazo da levodopaterapia (no caso, transformadas
em reações de curto ou médio prazo). Além disso, passou-se a considerar como
crítica para a produção das flutuações e discinesias nos pacientes tratados com a
levodopa não apenas o tempo de tratamento, mas o tamanho das doses da droga e
a intensidade da perda neuronal dopaminérgica.
Complicações associadas a drogas não dopaminérgicas

Antes de nos alongarmos nos aspectos relacionados à terapia com os agentes dopa-
minérgicos, devemos rever aqueles dos demais medicamentos não dopaminérgicos.
Os agentes anticolinérgicos (triexifenidila, biperideno) estão em fase decadente de
uso em muitos países, principalmente a partir dos dados que sugerem que os pa-
cientes que receberam esse tipo de medicação ao longo dos anos desenvolvem com
maior frequência distúrbios cognitivos e demência que os demais. O efeito anti-
colinérgico, ao lado das manifestações sistêmicas de alentecimento ainda maiores
do trato digestivo, da redução de produção de saliva, da interferência na visão por
retardo da acomodação visual, do aumento da pressão intraocular, entre outros
efeitos colaterais, interferem na memória e facilitam, especialmente em pacientes
idosos, períodos de desorientação temporal e espacial, ilusões ou alucinações visuais
(vultos, pessoas à distância, crianças, animais de vários tipos), que ocorrem mais no
período final do dia ou à noite. Manifestações desse tipo podem ocorrer pela into-
123
lerância às doses prescritas ou em períodos de mudanças da homeostase por febre,

infecções, diarreia e desidratação, ou simplesmente por prescrição simultânea de
outros fármacos com atividade anticolinérgica. Deve-se atentar para as situações
mentais do tipo pseudo-demenciais de início rápido, que exigem a retirada desses
fármacos, temporaria ou definitivamente.
A amantadina é uma substância que tem efeito inibitório nos receptores glu-
tamatérgicos cerebrais, além de também mostrar ação anticolinérgica. No meca-
nismo fisiopatológico das discinesias, a hiperatividade glutamatérgica na região
subtalâmica, entre outros distúrbios simultâneos, pode ser atenuada pela ação da
amantadina, com a subsequente redução dos movimentos involuntários. Ela pode
também ser origem de manifestações clínicas semelhantes às descritas anterior-
mente, em relação aos anticolinérgicos. Em situações de sintomas mentais mais
intensos, deve também ser reduzida ou retirada, como no caso dos anticolinérgicos.
Nessas duas classes de medicamentos, com o aumento da idade dos pacientes, espe-
cialmente acima dos 65 ou 70 anos, acaba sendo necessária sua retirada do regime
terapêutico. Ocorre um afunilamento do espectro de medicamentos nas faixas mais
elevadas de idade, de modo que os pacientes acabam tolerando apenas a levodopa e,
às vezes, a entacapona, que aumenta a disponibilidade sérica da levodopa, esta não
atravessando a barreira hematoencefálica.
Complicações associadas a drogas com ação no sistema dopaminérgico

A selegilina, um inibidor de MAO-B utilizado entre nós há mais de duas décadas,
tem algumas ações cerebrais, como, por exemplo, facilitar a liberação da dopamina
nas sinapses dopaminérgicas a partir das vesículas pré-sinápticas, o que lhe confere
um efeito dopaminérgico indireto. Pela via da inibição da MAO-B, também pro-
move ação de acúmulo de dopamina e serotonina no sistema estriatal. Seu efeito
sintomático é de pequena monta. O efeito que sempre se buscou é o de uma preten-
sa ação neuroprotetora, mas isso nunca foi cabalmente demonstrado. Existe uma
ação modificadora da história natural na evolução da enfermidade, aumentando os
prazos necessários para aumentos de dosagem dos medicamentos dopaminérgicos,
como os agonistas dopaminérgicos e a levodopa, provavelmente por produzir um
reset nos mecanismos compensatórios utilizados pelo cérebro ao longo da enfermi-
dade (poupando esses mecanismos?). Ou seja, os efeitos que vemos podem não ser
uma ação no mecanismo básico da doença, impedindo-a de degenerar os neurônios
dopaminérgicos, porém apenas nos mecanismos compensatórios. Algumas com-
plicações com essa substância, habitualmente bem tolerada, podem ser uma facili-
tação ao desenvolvimento de hipotensão ortostática. Em pacientes parkinsonianos,
que também podem desenvolver essa complicação por disautonomia, o fato é ob-
servado em doentes muito crônicos e idosos, mas, uma vez detectada, essa droga
124
Doenç a de Pa r k in so n : c o m p lic a ç õ es d o tr atam e nto farm acoló gi co | capí tulo 10
deve ser descontinuada. Com isso, há boa chance de que essa tendência desapareça.
Logicamente, outras drogas dadas simultaneamente também devem ser observa-
das e, eventualmente, reduzidas ou interrompidas, como antidepressivos tricíclicos,
anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatadores, entre outras. Insônia e falta de ape-
tite com emagrecimento no curso de um tratamento com a selegilina pode se dar
por sua ação anfetamínica. O mesmo pode se dizer de uma insônia que se acentuou
após a introdução do medicamento.
Em pacientes idosos, a tolerância à droga pode ser reduzida se ocorrerem sinto-
mas mentais, como surtos psicóticos, pensamentos paranoides e alucinações, como
com as demais drogas de nosso arsenal antiparkinsoniano. Os pacientes, de modo
geral, são submetidos a regimes de politerapia e deve-se observar com detalhes sin-
tomas desse tipo. A experiência local com a rasagilina, outra droga da mesma classe
ainda não comercializada no Brasil, porém já utilizada por muitos pacientes aqui,
mostra que efeitos anfetamínicos não são observados, porém os demais aspectos
mencionados em relação à selegilina devem também ocorrer, pois essas reações, e
talvez também os efeitos sobre a enfermidade, devem obedecer a um efeito de classe.
Os medicamentos dopaminérgicos que atuam diretamente no cérebro (agonis-
tas dopaminérgicos, levodopa, selegilina, rasagilina) ou de maneira indireta (tolca-
pona e entacapona) podem produzir as mais importantes complicações ao longo do
tratamento, que são as que mais dificultam a condução dos casos em longo prazo.
Pela importância do tema, vamos nos ater inicialmente a um ponto básico e decisi-
vo para os resultados de longo prazo, que é o início do tratamento, especialmente
com as drogas dopaminérgicas.
Os formadores de opinião na área de transtornos dos movimentos, nós inclusi-
ve, fomos todos responsáveis por favorecer uma atitude negativa para a introdução
“precoce” dos medicamentos dopaminérgicos, à exceção da selegilina, promovendo
um retardo da introdução destes pelo tempo possível. Criou-se em muitos médicos,
e também em muitos pacientes, uma verdadeira “levodopafobia”, e em alguns deles
uma recusa sistemática em aceitar a introdução do medicamento. Favorecíamos o
uso, nas fases iniciais dos anticolinérgicos, da amantadina ou da selegilina, drogas
conhecidas de longa data. Estávamos “protegendo” os pacientes das complicações
tardias dos medicamentos dopaminérgicos, especialmente da levodopa. Obviamen-
te a qualidade de vida dos pacientes melhorava muito pouco com esse enfoque, o
que não dizer da manutenção da capacidade de trabalho de indivíduos em idade
ainda de alta produção (40 a 60 anos). Muitos perderam seus empregos devido às
deficiências motoras, mas não só por esse motivo. Um preconceito dos emprega-
dores e da sociedade em geral pelos acometidos por esse tipo de enfermidade se
encarregou de inviabilizar muitos pacientes que mantinham suas capacidades de
trabalho intactas apesar dos sintomas motores. Eles, mesmo assim, foram despedi-
dos; logicamente, por outros motivos alegados.
125
Em relação à, atualmente chamada, “teoria Schapira-Obeso”1,2, devemos relem-

brar alguns fatos que formam a sua base. Até recentemente, a proposição feita pe-
los clínicos, neurologistas e formadores de opinião nessa área era que deveríamos
postergar a introdução da levodopa no tratamento até que, na evolução da doença,
o paciente começasse a perder a funcionalidade, a ponto de realmente necessitar
de algo mais impactante, o que às vezes levava vários anos. Criou-se até grande
preocupação em um número expressivo de pacientes quanto ao uso da levodopa,
por conta das alegações levantadas por todos nós de que aqueles que tomavam
levodopa estariam sob o risco de desenvolver discinesias e flutuações motoras, es-
pecialmente os mais jovens. Os autores da nova teoria, Anthony Schapira e José
Obeso, propuseram-se a fazer uma releitura dos achados de importantes estudos
clínicos representativos dos últimos dez anos e muito citados na literatura desta
área, juntamente com o estudo DATATOP3,4, primeiro grande ensaio multicêntrico
a pesquisar um efeito neuroprotetor, realizado muitos anos atrás. Neste estudo, ao
longo de cinco anos (especialmente nos primeiros dois anos) houve uma diferença
em termos de escores motores entre os pacientes que estavam recebendo selegilina
e aqueles que estavam recebendo placebo, quando necessitaram suplementação por
levodopa. Os pacientes tratados com selegilina necessitaram da suplementação 6 a
9 meses mais tarde que os pacientes do grupo placebo. Ao final de cinco anos, foi
feita uma nova randomização, de forma que o braço que estava recebendo placebo
(complementado por levodopa) passou a utilizar também selegilina. Ao sétimo ano
de estudo, confrontou-se o grupo tratado por selegilina durante todos os anos e o
grupo que a recebera apenas nos últimos dois, com melhores escores motores no
primeiro grupo, demonstrando-se de maneira cabal, segundo seus autores, um efei-
to neuroprotetor do medicamento.
Há outras maneiras de se observar os resultados, como veremos a seguir. O es-
tudo ELLDOPA5 foi composto por quatro braços, um com placebo e três com doses
diferentes de levodopa (150 mg, 300 mg e 600 mg). Depois de 40 semanas de trata-
mento e uma interrupção de duas semanas (período considerado na época suficien-
te para que todo o efeito da levodopa se desvanecesse), mostrou-se uma diferença
na avaliação motora entre os pacientes que receberam qualquer uma das três doses
de levodopa e aqueles que receberam apenas placebo, em favor dos pacientes que
receberam a droga ativa. Esse estudo foi feito para demonstrar um possível efeito
tóxico da levodopa, e não para mostrar um efeito protetor, pois na época havia
muita suspeita de que ela poderia ser tóxica. A partir dos resultados observados,
concluiu-se que é preferível iniciar o uso de levodopa mais precocemente.
O estudo TEMPO6 introduziu uma nova metodologia de observação de longo
prazo em ensaios clínicos com drogas: o delayed onset, ou seja, o início tardio da
droga ativa em um dos braços, ao contrário do que sempre se fez (com droga ativa e
placebo iniciados ao mesmo tempo no estudo). Os pacientes iniciaram com rasagi-
126
lina, 1 mg ou 2 mg, ou placebo desde o “dia zero”, durante seis meses. Depois disso,
o grupo placebo passou a receber rasagilina. As curvas se mantiveram paralelas até
o final do estudo, mostrando que os que iniciaram mais precocemente mantiveram
um nível de menor deficiência motora comparado ao que iniciou mais tarde o uso
da droga5. Na época, concluiu-se também que o uso precoce do medicamento teria
um efeito protetor, pois caso se tratasse simplesmente de um efeito sintomático, as
curvas teriam se encontrado logo depois.
Essas foram as interpretações originais desses três estudos. Na releitura de Scha-
pira e Obeso, os autores consideram que esses três grandes ensaios podem ser in-
terpretados sob a óptica de que o uso precoce dos medicamentos dopaminérgicos,
como a própria levodopa e a rasagilina (ou mesmo a selegilina, ao nosso ver), deve
conferir uma melhora da fisiologia intrínseca dos circuitos envolvidos com os mo-
vimentos nos núcleos da base. Mecanismos compensatórios impediriam o apare-
cimento dos sintomas, pois as manifestações da doença de Parkinson só aparecem
depois de uma grande degeneração neuronal dopaminérgica, estimada em 70%
ou 80%. Elas surgem quando esses mecanismos são exauridos. O uso precoce dos
medicamentos, segundo essa teoria, pode provocar uma melhora da fisiologia in-
trínseca, poupando esses mecanismos compensatórios, de modo que os núcleos da
base funcionem em um nível semelhante ao que havia antes de ocorrer essa grande
deficiência dopaminérgica (efeito de reset do mecanismo estriatal, já mencionado
anteriormente). Esse efeito poderia, então, até não ser propriamente neuroprotetor,
mas seria explicado por essa nova interpretação.
Desde então, esses três grandes ensaios e essa teoria de interpretação dos seus
resultados passaram a ser usados para defender a antecipação do tratamento me-
dicamentoso dos pacientes, procurando-se poupar os mecanismos compensatórios
e melhorar a fisiologia intrínseca do sistema extrapiramidal. Essa proposta repre-
sentou uma mudança em relação à abordagem terapêutica tradicional, que tendia
a adiar a introdução dos medicamentos, passando-se a introduzi-los mais precoce-
mente. Hoje, se prioriza a qualidade de vida e a empregabilidade. Muitos grupos co-
meçaram, então, a antecipar o tratamento medicamentoso, mas antecipar quanto?
Já no primeiro dia após o diagnóstico? Ou mais precocemente do que antes se pro-
punha, mas nem tanto assim? Mais recentemente, foram feitas críticas a respeito
dessa teoria na literatura, mas, de qualquer maneira, ela lança um questionamento
muito sério à tendência anterior de postergar o início dos medicamentos dopa-
minérgicos, especialmente nos pacientes mais jovens. Justifica-se, assim, deixar a
cautela excessiva de antes em favor de uma introdução mais precoce dos medica-
mentos, porém ainda não há consenso sobre qual seja o momento exato.
Passaremos agora a tratar de alguns aspectos relevantes sobre a fisiopatologia
das alterações motoras nos pacientes submetidos ao tratamento com a levodopa. Há
muitos anos, o grupo liderado por Thomas Chase, nos EUA, produziu informações
127
muito interessantes nesse assunto. Em experiências com ratos, demonstraram que

a utilização de levodopa de maneira pulsátil, ou seja, com doses intermitentes, pro-
vocando uma estimulação fásica, repetitiva, nos receptores estriatais do animal, era
o que produzia uma modificação na sensibilidade desses receptores, o que levaria
em última análise às suas reações inconvenientes ao estímulo dopaminérgico. Esse
fenômeno, uma vez iniciado, passa a ser definitivo para o animal, com um efeito de
priming que não se desfaz ao longo do tempo. O mais intrigante foi ter-se conse-
guido esse mesmo efeito com poucas doses alternantes da levodopa, enquanto pode
ser obtido com uma simples dose. Esses dados vêm de encontro ao conhecimento
clínico de longo tempo, com experiências de farmacologia clínica do próprio grupo
do NIH, entre muitos outros, de que a administração contínua por infusão endove-
nosa de levodopa diminui muito as flutuações motoras e discinesias dos pacientes2,7.
Outra fonte de evidências nesse sentido são as experiências realizadas pelo gru-
po de Andrew Lees, em Londres, com a utilização de apomorfina através de uma
bomba de infusão subcutânea contínua. A apomorfina, o paradigma de droga ago-
nista de receptores dopaminérgicos, foi administrada de forma contínua em pacien-
tes que apresentavam intensas flutuações e discinesias pelo uso crônico de levodo-
pa; eles passavam a não mais apresentar as alterações motoras, recebendo apenas a
nova droga, sem a levodopa. Dessa maneira, o fator mais importante na produção
do desarranjo dos receptores dopaminérgicos, que em última instância deságua nas
manifestações motoras aberrantes, não é apenas o fato da estimulação artificial e
crônica que submetemos os pacientes com a levodopa, mas, muito mais essencial,
é que essa estimulação se faça por uma sucessão de estímulos pulsáteis. É provável
que a fisiologia normal desses receptores apresente uma estimulação tônica com a
dopamina endógena. Há evidências mais recentes que outros receptores acoplados
aos dopaminérgicos, como os de adenosina A-2 e de canabinoides, também par-
ticipam no fenômeno de desarranjo das respostas dos receptores dopaminérgicos
estriatais na produção de movimentos involuntários anormais. A extrapolação pura
e simples desses dados em experimentos animais para o que ocorre nos huma-
nos, em condições cerebrais muito diferentes, com um processo patológico ainda
não bem esclarecido, é sempre problemática, porém serve de bússola para nossas
estratégias, até que tenhamos maneiras simples de verificar e testar os receptores
dopaminérgicos humanos como ferramenta de trabalho na elaboração de um plano
de tratamento individualizado.
O que ocorre no cérebro de animais jovens, ou mesmo de pacientes mais jovens,
que os torna mais suscetíveis à manipulações farmacológicas que cérebros mais
adultos ou senescentes ainda é fonte de especulações. As evidências clínicas nos
mostram que esse tipo de fenômeno ocorre nos humanos. Para um exemplo dessa
diferença de resposta dependendo do grupo etário que esteja sendo exposto a de-
terminada droga, vamos relembrar o que ocorre em pacientes psicóticos jovens in-
128
duzidos ao uso crônico de neurolépticos em oposição ao mesmo tipo de tratamento

em pacientes da faixa geriátrica. Nos jovens, predominam as reações motoras no
sentido de síndromes distônicas (distonia tardia), ocorrendo nos membros e eixo
corporal; enquanto, nos idosos, predominam as reações discinéticas (discinesia tar-
dia), nitidamente privilegiando a face. O sistema estriatal, com o amadurecimento
e envelhecimento, modifica sua maneira de reagir, provavelmente com diferentes
respostas nos seus receptores dopaminérgicos. Como consequência desses fatos,
até recentemente não víamos como não levar isso em consideração quando se pla-
nejava um tratamento inicial em um paciente mais jovem.
Vamos apresentar uma breve menção às complicações motoras mais comuns
durante o tratamento com a levodopa, que também podem ocorrer com o trata-
mento com os agonistas dopaminérgicos de forma mais branda e remota.
Os principais tipos de complicações motoras do tratamento com levodopa são
as flutuações do rendimento terapêutico e as discinesias.
Flutuações do rendimento terapêutico. Deterioração de fim de dose (wearing-off). É o

tipo mais comum de flutuação associada à levodopa e, frequentemente, uma das
primeiras a aparecer. Caracteriza-se basicamente por um encurtamento do efeito
da levodopa. A mesma dose dessa droga, que antes proporcionava um efeito ho-
mogêneo ao longo do dia, passa a ter uma duração cada vez menor, de cerca de 3
ou 4 horas, e com o tempo chega a durar apenas 1 ou 2 horas. Ocorre um gradual
desgaste do efeito e o paciente, muitas vezes, aumenta progressivamente, por sua
própria decisão, a frequência das doses. Esse tipo de complicação pode começar
no primeiro ano de tratamento, entretanto é mais comum que ocorra depois de 3
ou 4 anos de levodopa. Ao longo dos cinco primeiros anos de tratamento, cerca de
50% a 80% dos pacientes vão apresentar esse tipo de complicação, que é atribuída a
uma capacidade progressivamente decrescente de armazenagem da dopamina nas
vesículas sinápticas pelos neurônios dopaminérgicos acometidos pelo processo pa-
tológico que se desenrola ao longo do tempo.
Fenômeno “on/off”. São também conhecidas como flutuações randômicas ou efeito

ioiô. Nessa complicação o paciente passa bruscamente de períodos de completa
imobilidade (período off) para um estado de mobilidade, muito frequentemente
acompanhado de discinesias (período on). Não há, aparentemente, uma relação
com as tomadas individuais de levodopa, e os períodos off tendem a predominar
ao longo do dia.
Discinesias. As discinesias secundárias ao tratamento da doença de Parkinson po-

dem manifestar-se com qualquer tipo de movimentos anormais, como coreia, ate-
tose, distonia, discinesia orofacial, mioclonias e tiques. No paciente com esse tipo
129
de complicação, muitas vezes observamos que nem todas as tomadas da levodopa

são acompanhadas de movimentos involuntários.
Caracteriza-se por movimentos coreoatetósicos acome-

tendo as extremidades, com maior intensidade, e a região axial e a face, um pouco
menos intensamente. Muitas vezes diferencia-se de outros quadros coreicos por
apresentar certa estereotipia, com os movimentos assumindo um determinado
padrão, como pronação-supinação das mãos em movimentos sucessivos ou movi-
mento de lateralização dos pés de um lado ao outro. Os movimentos involuntários
do tipo distônico podem superajuntar-se aos coreicos, mas tendem a predominar
na região axial, particularmente no pescoço (torcicolo). Como o nome diz, a dis-
cinesia ocorre no meio do período útil de ação da droga e pode durar de poucos
minutos a cerca de uma ou duas horas.
Discinesia bifásica. São movimentos involuntários, principalmente distônicos, que

ocorrem no início e no final da ação da levodopa. As distonias podem afetar as
extremidades, mas ocorrem principalmente na região do tronco e cervical. As bifá-
sicas podem estar associadas a dor nos locais acometidos. Parece que a oscilação no
nível plasmático da levodopa é o determinante para o aparecimento desse tipo de
discinesia. Costumam ser observadas nos pacientes mais jovens.
Discinesia em onda quadrada ou discinesia contínua. Os movimentos involuntários

acontecem assim que a levodopa começa sua ação e duram todo o tempo do efeito.
Podem ser movimentos coreoatetósicos, mioclônicos, distônicos, tiques ou a com-
binação deles.
Discinesias do período off. Geralmente são movimentos do tipo distônico, predomi-

nando nas extremidades, particularmente nos pés, e ocorrem nas quedas no nível
plasmático de levodopa. Ocorrem no final do efeito da droga e no período matinal,
muitas vezes despertando o paciente do sono.
Discinesias inclassificáveis. Muitos pacientes apresentam movimentos involuntários

de uma forma que não é possível classificá-los dentro das formas anteriormen-
te descritas. Alguns pacientes podem, em um mesmo dia, ter vários subtipos de
discinesia.
Manejo das complicações motoras

Vamos relatar aqui de forma prática como lidar com as flutuações motoras e as
discinesias.
130
Manejo das flutuações motoras. O wearing-off costuma ser o primeiro tipo de flu-
tuação a se manifestar. A deterioração de fim de dose, em um primeiro momento,
pode ser tratada simplesmente pelo aumento da dose diária da levodopa e com uma
diminuição do intervalo entre as doses do medicamento. A selegilina, por um efeito
potencializador da levodopa, aumenta a eliminação da dopamina na fenda sináptica
(efeito do tipo anfetamínico) e em muitos pacientes mostra-se eficaz para aumentar
a resposta da levodopa, pelo menos em uma fase inicial. Devemos nos lembrar de
que esse tipo de flutuação apenas nos alerta para o fato de que, em algum tempo,
passaremos a ter as outras complicações motoras. Nesse instante, especialmente
nos pacientes mais jovens e com reconhecida tendência a desenvolver as formas
mais graves de flutuações e discinesias, devemos considerar a utilização de estra-
tégias com possível utilidade na prevenção dessas anormalidades. A introdução
no mercado farmacêutico de drogas inibidoras da catecol-orto-metiltransferase
(COMT), como a tolcapona e a entacapona, que agem aumentando a disponibilida-
de de levodopa no sangue com um aumento da duração do efeito da droga, veio nos
fornecer armas importantes para uma otimização da terapia com a levodopa. As
drogas são mais indicadas para pacientes com uma queda importante do rendimen-
to da levodopa, com flutuações do tipo períodos off resistentes ou deterioração de
fim de dose6,8.
Tendo em mente a pronunciada tendência dos pacientes mais jovens de desen-
volver complicações, a apresentação da deterioração de fim de dose deve nos ense-
jar a oportunidade de introduzir algum agonista dopaminérgico no regime diário do
paciente. Naqueles ainda não expostos a esse tipo de medicamento, temos indicado
o pramipexol; havendo a necessidade de interrompê-lo, por qualquer motivo, indi-
camos o inibidor de COMT. Em certas ocasiões, os pacientes são tratados com a le-
vodopa, associada ao inibidor de COMT, e, simultaneamente, com o pramipexol. O
laboratório produtor da entacapona oferece um medicamento com a combinação
da levodopa com a carbidopa e a entacapona. Outra situação relativamente comum
é a de que haja períodos refratários de resposta à levodopa, em que o paciente se
apresenta acinético e rígido por longos períodos, horas, às vezes, não respondendo
à ingestão de novas doses de levodopa. São os períodos off prolongados, também
chamados de períodos off resistentes. Podem ocorrer ao final do efeito de uma
dose, como um prolongamento de uma deterioração de fim de dose, ou de for-
ma randômica ao longo do dia; isso perturba muito as atividades do paciente que
se sente sem capacidade de prever os seus momentos bons. Estímulos psíquicos
desfavoráveis podem desencadear um período desse tipo. Uma dessensibilização
aguda dos receptores dopaminérgicos (down regulation) provavelmente está por
trás desse fenômeno, e a forma dispersível (solubilizável) da combinação levodopa/
benserazida pode ser utilizada como uma terapia de resgate. No caso dos pacientes
que não conseguem uma resposta favorável a essa estratégia, indicamos o uso do
131
inibidor de COMT, devido à rapidez com que começa a produzir resultados, ou

então os agonistas dopaminérgicos. Infelizmente, há casos muito pronunciados de
períodos off resistentes, nos quais todas essas estratégias acabam se revelando
infrutíferas. Aqui, devemos considerar a possibilidade cirúrgica de tratamento, pois
essa forma de flutuação motora geralmente vem acompanhada de importantes dis-
cinesias nos períodos on.
A mais temível e invalidante das flutuações é a definida como o fenômeno on/
off. Trata-se de uma situação imprevisível, podendo ocorrer em qualquer momen-
to, não guardando relação com o momento da ingestão das doses de levodopa nem
com as dosagens plasmáticas da droga. Pode ocorrer nos instantes de concentração
sanguínea máxima do medicamento, pois acontece devido a variações abruptas de
sensibilidade dos receptores dopaminérgicos. Tem, portanto, natureza farmacodi-
nâmica. Conforme já comentamos anteriormente, tem relação fisiopatológica com
a estimulação pulsátil produzida pelas doses intermitentes de levodopa, podendo
ser agravada por problemas de origem farmacocinética, por alentecimento do esva-
ziamento gástrico e dificuldades para a absorção intestinal da levodopa. Os pacien-
tes apresentam bloqueios abruptos da atividade da droga quando ficam em estado
off, acinéticos e rígidos, muito ansiosos pela situação de imobilidade, que pode
durar de 20 minutos a até algumas horas, quando, de maneira muito rápida, rever-
tem esse quadro ficando em estado on, livres para seus movimentos, porém, in-
variavelmente, com muitas discinesias córeo-distônicas9-11. O paciente encontra-se
ora imóvel, ora movendo-se excessivamente, de maneira que não está bem em ne-
nhuma situação. Esses ciclos são randômicos, o que traz uma deficiência funcional
muito pronunciada. Existe unanimidade acerca das imensas dificuldades para o tra-
tamento eficaz dessa forma complexa de flutuação. Adicione-se a isso o fato de que
os pacientes apresentam, além dessa, outras complicações motoras e não motoras,
dificultando mais o estabelecimento de uma estratégia racional de tratamento.
Manipulações de todos os tipos com a levodopa, usando as formulações lentas
isoladamente ou associadas com as formas regulares, são ineficazes. Os inibidores
da COMT, por produzirem um aumento da disponibilidade da levodopa, também
não produzem o efeito desejado. Um enfoque mais racional é o da introdução gra-
dual de um agonista dopaminérgico, atingindo doses elevadas, de modo a diminuir
a necessidade de levodopa e, em longo prazo, obter uma diminuição da flutuação.
Uma nova estratégia para o tratamento dessas flutuações incapacitantes, que inuti-
lizam os pacientes para suas vidas profissionais e pessoais, é a utilização de um mé-
todo com infusão duodenal contínua de medicação. Desenvolveu-se um gel de le-
vodopa que pode ser administrado diretamente no duodeno, por via de uma sonda,
colocada por gastrostomia, e uma bomba de infusão externa especial que mantém
uma administração contínua do gel. Isso resulta em uma concentração plasmática
estável contínua que permite o controle das discinesias e flutuações. É um méto-
132
do muito dispendioso, pois exige uma gastrostomia, e, além disso, está disponível
apenas na Europa e nos EUA. Da mesma maneira, o uso de uma bomba de infusão
contínua subcutânea com grandes doses de apomorfina, como há anos vem sendo
feito (especialmente na Inglaterra, muito preconizado por Andrew Lees e seu gru-
po), embora produza resultados positivos nos pacientes, é de difícil acesso ao nosso
meio, por vários motivos. As cirurgias com implante do DBS (eletrodos de estimu-
lação profunda do cérebro) também podem ser indicadas nessas circunstâncias.
Manejo das discinesias. A discinesia mais comum que encontramos nos pacientes
é a chamada discinesia de pico de dose. São movimentos involuntários que podem
ser localizados apenas em um membro, em vários membros, no tronco, pescoço e
segmento cranial, isoladamente ou de maneira generalizada. Variam em intensi-
dade, desde pequenos gestos ou posturas anormais não percebidos pelos pacien-
tes ou seus familiares, a movimentos ou posturas anormais de tal intensidade que
tornam o doente incapacitado de sair da cama. O padrão temporal em relação à
ingestão da dose do medicamento nem sempre é tão nítido, com a fase de término
dos movimentos involuntários já se sucedendo com o fim do efeito da dose. Nesses
casos, pode haver confusão com outro tipo de discinesia que veremos mais adiante,
a discinesia bifásica, que ocorre quando esta aparece apenas no final do efeito da
dose da levodopa. Esse caso, entretanto, costuma ser mais do tipo distônico, com
menor movimentação coreica, com posturas distônicas mais fixas, predominando
em pacientes mais jovens. Quando as discinesias ocorrem desde o início do efeito
da levodopa e se mantém até o desaparecimento, ou seja, todo o período de efeito
é preenchido com discinesias, são chamadas de discinesias contínuas ou em onda
quadrada. Nessas condições, a tentativa de simplesmente fracionar mais as doses
de levodopa ou reduzir a dosagem total diária da droga não trazem o efeito desejado
de reduzir ou abolir as discinesias. Se as doses administradas são muito pequenas,
não terão nenhum efeito e, se atingirmos uma dose maior, suficiente para produzir
efeito clínico, já aparecem as discinesias.
Existe um grande estreitamento da janela terapêutica, onde a dose ideal não é
fácil de ser obtida. Os mecanismos subjacentes a essas formas de discinesias são
de vários tipos, mas envolvem modificações na fisiologia dos receptores dopami-
nérgicos9-11. Pacientes que apresentem graus reduzidos, ou mesmo médios, desse
sintoma podem não precisar de modificações no seu regime de drogas. Desde que
se necessite atuar no sentido de melhorar o quadro, uma das estratégias que vem
sendo repetidamente utilizada é a de baixar a dose de levodopa em cada uma das to-
madas, aumentando o número destas, com maior fragmentação da dose total diária.
Nem sempre isso traz o benefício que se procura, pois as doses menores podem não
ser tão eficazes nos momentos livres de discinesias. As preparações farmacêuticas
de levodopa de ação prolongada, infelizmente, não se mostraram de utilidade na
133
prevenção das complicações motoras, conforme sua indicação original. Seria uma
estratégia produzir uma estimulação mais uniforme, duradoura, não pulsátil. No
entanto, na prática, isso não resultou em menor ocorrência de discinesias. Além
disso, vemos que os pacientes com muitas ocorrências desse sintoma tendem a pio-
rar quando utilizam as preparações de ação lenta.
Nos pacientes medicados apenas com a levodopa, a introdução de agonista do-
paminérgico com redução da dose da levodopa pode ser de utilidade, assim como
a retirada da selegilina. Como os agonistas dopaminérgicos produzem menos dis-
cinesias que a levodopa e poderiam atuar como uma proteção da fisiologia estriatal
em longo prazo, temos indicado a introdução dessas drogas, junto com a levodopa,
nesses pacientes. Uma reação colateral com o uso de doses terapêuticas do prami-
pexol é a produção de surtos de súbita sonolência, o que tem facilitado acidentes
automobilísticos em motoristas parkinsonianos recebendo a droga. Há vários anos,
há conhecimentos de estudos experimentais mostrando que a região subtalâmica
(o núcleo de Luys), cujas aferências são glutamatérgicas (aminoácido excitatório)
e participam do circuito indireto palidotalâmico (circuito estriado - globo pálido
lateral - núcleo subtalâmico - globo pálido interno - tálamo ventrolateral), no pa-
ciente parkinsoniano, está superestimulada, com atividade aumentada, e é uma
importante fonte de movimentos involuntários. Curiosamente, uma das drogas
antiparkinsonianas mais antigas, a amantadina, tem efeito antiglutamatérgico. Por
esse motivo, tem sido dada maior ênfase nessa droga em pacientes com discinesias,
no sentido de reduzi-las. As doses úteis podem chegar até a 500 mg ao dia. Outra
estratégia, em casos de discinesias muito importantes, é utilizar a clozapina em do-
ses baixas (12,5 mg até 100 mg ou mais, dependendo da tolerância dos pacientes).
Trata-se de um neuroléptico atípico com ação de bloqueio dos receptores D4 que
não produzem sinais extrapiramidais, ou seja, não pioram o parkinsonismo dos
pacientes. Nas pequenas doses, como utilizamos, praticamente não vemos casos
de redução acentuada dos glóbulos brancos, mas a monitorização hematológica é
obrigatória8,12.
Um terceiro tipo de discinesia é a discinesia bifásica. Nesse tipo, o paciente rece-
be a dose de levodopa em uma fase de ausência de efeito, quando está bradicinético
e rígido e, no momento em que os níveis plasmáticos da droga estão aumentando
e iniciando o seu efeito clínico, aparece uma discinesia geralmente na forma distô-
nica, sem os movimentos coreicos, que dura alguns minutos e desaparece, dando
lugar a uma melhora acentuada dos sintomas, fazendo o paciente ficar muito bem.
Após algumas horas de pleno benefício, ao término do efeito daquela dose, rea-
parece a discinesia distônica semelhante a do início, que também dura minutos e
desaparece, ficando o paciente novamente bradicinético e rígido como no início do
ciclo. Uma nova dose poderá provocar a mesma sucessão de eventos. Vemos, com
frequência, o paciente exibir apenas uma das fases de discinesia, habitualmente no
134
final do efeito da dose (discinesia de final de dose) ou, então, apenas no início do
efeito da dose (discinesia de início de dose). Esses pacientes já costumam demons-
trar outras complicações motoras ou não motoras do uso crônico de levodopa. São
mais frequentes nos indivíduos jovens, com DP de início precoce. Uma alternativa
é a elevação das doses da levodopa e um maior número destas, de modo a manter
um nível de estimulação dopaminérgica mais constante. A combinação de levodopa
de ação regular com doses adicionais de levodopa de ação lenta poderia trazer be-
nefício nesses casos. Aqui, também, o mais racional seria a introdução de agonistas
dopaminérgicos para um tratamento combinado.
O aparecimento de uma distonia nos pés e pernas na forma de uma contração
muscular intensa e dolorosa, geralmente unilateral, no lado das manifestações mais
intensas, que ocorre logo ao despertar da manhã e que dura até 30 minutos ou mais,
chamada de distonia da manhã (distonia matinal), é mais um tipo de discinesia re-
lacionada à levodopa. Ocorre devido ao fato de que o paciente se encontra há várias
horas distante de sua última ingestão de levodopa, após uma noite de sono em que
os seus receptores dopaminérgicos estiveram menos estimulados pela dopamina.
Estão em um estado de supersensibilidade e isso se manifesta pela produção de uma
distonia nos membros inferiores. O curioso é que a manifestação é de tipo distônica
e nos membros inferiores. Vale a pena relembrar que as distonias não relacionadas
à DP, na infância, também tendem a se manifestar preferencialmente nos membros
inferiores, assim como as distonias que podem se relacionar a uma forma de parkin-
sonismo, como a distonia dopa-responsiva (doença de Segawa e as formas descritas
por Nygaard), além do fato de que a discinesia tardia relacionada ao uso crônico de
neurolépticos em pacientes jovens, ao invés de desencadear movimentos coreicos
ou estereotipias coreicas faciais, costumam produzir distonias. Conseguem-se bons
resultados aconselhando-se o paciente para que tome uma pequena dose de levodo-
pa logo ao despertar, antes de se levantar da cama, aguardando até 30 minutos para
o fazer, para com isso eliminar as distonias da manhã. Abalos musculares abruptos
na forma de mioclonias podem ocorrer em pacientes ao longo do tratamento com
levodopa, ou mesmo com os agonistas dopaminérgicos. De modo geral, não reque-
rem um tratamento específico, pois não trazem maiores dificuldades ou preocupa-
ções aos pacientes. Quando passam a ser um problema, podem ser tratadas com as
drogas antimioclônicas correntes, como o clonazepam ou o ácido valproico.
Complicações não motoras

Nos parkinsonianos mais idosos, existem problemas adicionais que dificultam o
tratamento. Uma crescente dificuldade na tolerância aos fármacos com o aumentar
da idade, com sintomas colaterais gerais (urinários, intestinais, oculares e visuais,
cardiovasculares, hipotensão ortostática), sonolência, alterações da vigília, distúr-
135
bios psiquiátricos (psicose farmacotóxica) e acentuação de distúrbios cognitivos

com confusão mental e desorientação, são um desafio constante, diário, no trata-
mento. De modo geral, as linhas mestras das estratégias utilizadas para enfrentar
a evolução natural da enfermidade são as mesmas que já apresentamos, desde que
haja uma boa tolerância do paciente aos fármacos.
Apesar das flutuações motoras terem monopolizado as atenções até bem pouco
tempo, o reconhecimento de flutuações de natureza não motora vem agora mais e
mais sendo motivo de preocupações dos especialistas dessa área. Sintomas de várias
ordens podem aparecer nas fases mais avançadas da enfermidade, ocorrendo princi-
palmente nos períodos off, mas também durante os períodos on. Pelo menos três
grupos de sintomas podem ser reconhecidos nessas flutuações. Um primeiro grupo,
das flutuações sensitivas, abrange manifestações de dores, formigamentos, queima-
ção e parestesias/adormecimento, que podem ocorrer em determinadas áreas do
corpo, nos membros ou no tronco, durante principalmente os períodos off. Um
segundo grupo com flutuações cognitivas/psiquiátricas manifestam-se com depres-
são psíquica, ansiedade, alucinações, hipomania, mania, estados bipolares, confusão
mental, disfunção cognitiva, distúrbios sexuais (hipersexualidade), acatisia, tremor
interno, fadiga e pensamento alentecido. O terceiro grupo se refere à flutuações
autonômicas, com sintomas gastrointestinais, urinários, sudorese profusa, altera-
ção da temperatura e da pressão sanguínea. Essas manifestações costumam ocorrer
nos momentos em que a ação da levodopa vai diminuindo, perturbando acentua-
damente os pacientes, e depois há uma melhora, quando desapare por completo
com a entrada do efeito da nova dose da medicação. As estratégias que permitem
uma maior estabilidade da ação da levodopa podem minimizar essas manifesta-
ções. Os medicamentos analgésicos, os antidepressivos, os tranquilizantes menores
ou maiores e outras tentativas de tratar os sintomas costumam ser pouco eficazes.
Esses aspectos serão mais extensamente abordados em outro capítulo deste livro.
Uma sinalização clínica de prognóstico mais complicado são as manifestações
psiquiátricas, que ocorrem com a utilização dos mais variados medicamentos. A
primeira estratégia a ser utilizada nessas circunstâncias é a de reduzir as doses dos
medicamentos em um terço ou metade da dose em uso e, depois, retirar aqueles
fármacos mais implicados com as reações. A retirada acontece primeiro com os
anticolinérgicos, a selegilina, a amantadina, os antidepressivos tricíclicos (se esti-
verem em uso) e, a seguir, reduz-se as doses dos agonistas dopaminérgicos e, fi-
nalmente, da levodopa. Essa droga, felizmente, é a mais eficaz e a melhor tolerada
pelos pacientes. Em algumas circunstâncias, apenas a levodopa pode ser mantida no
regime diário. Os medicamentos antipsicóticos atípicos, especialmente a clozapina
e a quetiapina, em doses baixas, são os melhores medicamentos para as reações
psicóticas13. Quando são quadros psíquicos transitórios, os antipsicóticos podem
ser retirados, mas há muitos pacientes que necessitam de uma continuidade desses
136
medicamentos ao longo do tratamento. São muito eficazes para os sintomas pro-

dutivos mentais, porém costumam aumentar a sonolência e diminuir a atenção e
a vigília, com consequente aumento da confusão mental e desorientação. Quando
esses são os sintomas predominantes, sem manifestações psicóticas, podemos in-
dicar drogas com ação anticolinesterásica central, como a donepezila e a rivastig-
mina, esta especialmente na forma de patch cutâneo. Pacientes que já apresentam
algum grau de deficiência cognitiva, às vezes ainda não aparente para os familiares
e o médico assistente, são muito sensíveis aos medicamentos antiparkinsonianos.
Embora do ponto de vista estritamente farmacológico fosse previsível uma piora
dos sintomas parkinsonianos com as drogas anticolinesterásicas centrais, em nossa
experiência muitos pacientes podem se beneficiar com sua utilização, à exceção do
tremor, que pode aumentar. Embora os anticolinesterásicos centrais tenham sido
mais utilizados nas manifestações de confusão mental, desorientação e déficit de
atenção, também podem ter muita utilidade nas manifestações de tipo alucinatória,
psicótica. Os neurolépticos clássicos, reconhecidamente maléficos para os pacien-
tes parkinsonianos, em determinadas situações muito especiais, como em uma crise
psicótica aguda de grande intensidade, podem ser indicados por um período muito
breve, até que o paciente melhore, para que então se possa medicá-lo com os antip-
sicóticos atípicos.
Pacientes em tratamento com a levodopa, ou mesmo com agonistas dopami-
nérgicos (frequentemente em tratamento conjunto), especialmente em altas doses,
podem desenvolver outra sorte de distúrbios psíquicos, uma parte deles englobada
em uma síndrome de desregulação crônica dopaminérgica (chronic dopaminergic
dysregulation syndrome), também cunhada por Andrew Lees como hedonistic dys-
regulation syndrome. São pacientes que costumam tomar a si o controle de suas
doses dos medicamentos, ávidos por controlar as flutuações que apresentam, au-
mentando-as muito. Comportam-se como verdadeiros dependentes químicos da
levodopa. Apresentam flutuações não motoras (angústia, irritabilidade, mal estar,
depressão, agressividade, anedonia, entre outras) nos momentos off e melhoram
aumentando a frequência ou o volume das doses. Distúrbios de controle de im-
pulsos, com variadas compulsões, como por jogo (jogo patológico), por sexo, por
comer (binge eating), por comprar, por beber, entre outras, também são comuns.
Esses distúrbios estão mais relacionados ao uso dos agonistas dopaminérgicos e
devem ser tratados com reduções suficientes desses agentes ou com sua comple-
ta retirada, podendo esta ser auxiliada com antidepressivos inibidores de recep-
tação de serotonina, como a fluoxetina. Um curioso distúrbio psíquico também
ocorrendo nessas circunstâncias é o punding (palavra sueca ainda sem tradução
para outras línguas). Punding é um termo inicialmente descrito em pacientes de-
pendentes de anfetaminas para definir um comportamento complexo, prolongado,
estereotipado, aparentemente sem propósito, diferente dos comportamentos com-
137
pulsivos onde existe uma grande ansiedade para sua realização, e com frequentes
sentimentos de culpa posteriores. Indivíduos acometidos por esse distúrbio podem
passar horas montando e desmontando aparelhos, saindo de casa e andando sem
destino ou dirigindo o automóvel por longo tempo, voltando depois a sua atividade
habitual, sem haver ansiedade ou recriminação. Fenomenologicamente é diferente
dos comportamentos obsessivo-compulsivos ou da mania. Redução nas doses dos
medicamentos dopaminérgicos e o uso dos neurolépticos atípicos, como a clozapi-
na ou a quetiapina, devem ser considerados para seu controle14.
Em 1999, foi descrito um distúrbio do sono que ocorre em pacientes tomando o
pramipexol ou o ropirinol, como um “ataque de sono” (sleep attack) abrupto, pareci-
do com o que ocorre na narcolepsia, que foi fonte de muitos acidentes automobilís-
ticos15. Nesse caso, podemos reduzir as doses desses agentes, pois costumam ocorrer
com aqueles que ingerem doses, geralmente, acima dos 2 mg de pramipexol ao dia.
Em pacientes idosos, especialmente, podem ocorrer manifestações de falência
adrenérgica durante o tratamento, com selegilina, agonistas dopaminérgicos ou le-
vodopa. Hipotensão ortostática acentuada com estados sincopais que podem levar
pacientes a cair ao solo não são infrequentes, ao lado de incontinência urinária.
Nessas circunstâncias, deve-se rever o restante da prescrição dos pacientes, remo-
vendo-se ou diminuindo outros medicamentos que possam facilitar essas manifes-
tações, como hipotensores, diuréticos, vasodilatadores, antidepressivos tricíclicos,
entre outros. A seguir, também diminuir ou retirar as drogas antiparkinsonianas
acima citadas.
A sudorese excessiva que muitos pacientes se queixam, chegando a ponto de te-
rem de trocar de roupa durante a noite, ou mesmo durante o dia, ocorre em pacien-
tes que recebem doses maiores de levodopa, podendo se apresentar como uma das
flutuações não motoras de natureza autonômica, como apontamos anteriormente.
O propranolol pode ser uma solução para essa situação. O tratamento ativo dessa
complicação pode ser realizado com a fludrocortisona com doses iniciando em 0,1
mg ao dia e tituladas acima conforme a necessidade. Devem ser cuidadosamente
monitorizadas a função cardíaca, a formação de edemas nos membros inferiores
ou mesmo a precipitação de uma insuficiência cardíaca ou edema pulmonar. O
midodrine também pode ser utilizado, em doses variando de 2,5 mg a 10 mg ao
dia. Trata-se de um agonista alfa que possui uma ação periférica bastante eficaz na
hipotensão ortostática, com poucas manifestações colaterais.
Referências
1. Brooks DJ. Diagnosis and management of atypical parkinsonian syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72(Suppl 1):I10-6.
2. Chase TN. The significance of continuous dopaminergic stimulation in the treatment of Parkinson’s disease. Drugs 1998;55(Suppl
1):1-9.
138
3. Shoulson I, Parkinson Study Group. Deprenyl and tocopherol antioxidative therapy of parkinsonism (DATATOP). Acta Neurol Scand
Suppl 1989;126:171-5.
4. Schapira AH, Obeso JA. Compensatory mechanism in Parkinson´s disease. Mov Disord 2009;24:153-4.
5. Schapira AH, Obeso J. Timing of treatment initiation in Parkinson´s disease: A need for reappraisal? Ann Neurol 2006;59:559-62.
6. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol 2002;59:
1937-43.
7. Chase TN. Levodopa therapy: consequences of the nonphysiologic replacement of dopamine. Neurology 1998;50(Suppl 5):S17-25.
8. Fahn S. Parkinson disease, the effect of levodopa, and the ELLDOPA trial. Earlier vs Later L-DOPA. Arch Neurol 1999;56:529-35.
9. Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative
literature. Mov Disord 2001;16:448-58.
10. Jankovic J. Motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson’s disease: clinical manifestations. Mov Disord 2005;20(Suppl.
11):S11-6.
11. Encarnacion EV, Hauser RA. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: etiology, impact on quality of life, and treat-
ments. Eur Neurol 2008;60:57-66.
12. Klivenyi P, Vecsei L. Novel therapeutic strategies in Parkinson’s disease. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:119-25.
13. Thomas AA, Friedman JH. Current use of clozapine in Parkinson disease and related disorders. Clin Neuropharmacol 2010;33:
14-6.
14. Evans AH, Katzenschlager R, Paviour D, et al. Punding in Parkinson’s disease: its relation to dopamine dysregulation syndrome.
Mov Disord 2004;19:397-405.
15. Frucht S, Rogers JD, Greene PE, et al. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and
ropinirole. Neurology 1999;52:1908-10.
139
11
D oença de Parkinson:
tra t am ento ci rúrgico
Artur F. Schumacher Schuh
Carlos R. de Melo Rieder
11
O
tratamento cirúrgico da doença de Parkinson (DP) desenvolveu-se antes
do advento da levodopa, ainda na década de 1950, quando os primeiros
procedimentos ablativos dos núcleos da base (talamotomias e palidoto-
mias) começaram a ser utilizados em maior escala1. Esses procedimentos apresen-
tavam risco de sequelas permanentes e, por apresentarem muitas complicações
quando realizados bilateralmente, sua indicação ficou reservada para o controle de
sintomas unilaterais em casos selecionados. A introdução da levodopa na década de
1960 desencadeou uma revolução no tratamento da DP, com melhora não apenas
do tremor, mas também dos sintomas rígido-acinéticos; os procedimentos cirúrgi-
cos passaram a ser utilizados em casos excepcionais.
Apesar do grande benefício obtido com a levodopa, o uso crônico dessa medi-
cação associa-se a complicações, como flutuações da resposta motora e discinesias,
que interferem na qualidade de vida do paciente e são um desafio em termos de
controle. Com o objetivo de obter melhor domínio sobre essas complicações, na
década de 1980 foi proposto o tratamento do implante estereotáxico de eletrodos
para estimulação cerebral profunda (Deep Brain Stimulation – DBS) em pacientes
selecionados com DP2,3. Desde então, farta evidência vem sendo construída em prol
do uso desse tratamento. Este capítulo fará uma breve revisão sobre os principais
aspectos do tratamento com DBS, com ênfase na indicação e seleção dos pacientes.
Estimulador cerebral profundo

O ressurgimento da cirurgia na DP foi motivado pela busca de alternativas terapêu-
ticas que pudessem compensar as complicações motoras induzidas pelo tratamento
farmacológico. Diversos fatores foram fundamentais para o sucesso desse proce-
dimento, como o melhor entendimento do funcionamento dos núcleos da base.
Ressalta-se ainda a melhoria da técnica neurocirúrgica de estereotaxia que, soma-
da aos avanços da neuroimagem, possibilitou a visualização e a localização precisa
dos alvos. A monitorização transoperatória, disponível em alguns centros, também
trouxe importantes avanços nesse processo.
143
A terapia com DBS consiste no implante, em geral bilateral, de um eletrodo

quadripolar que fica em contato com o alvo cerebral profundo através de orifício de
trepanação, com o paciente acordado, para controle fisiológico e monitorização de
paraefeitos da estimulação. Ele é implantado por técnica de estereotaxia, semelhan-
te às utilizadas em procedimentos ablativos, e utiliza-se de imagem de ressonância
magnética e tomografia computadorizada, ambas e em fusão, para a localização
precisa das coordenadas do alvo. Como procedimento opcional, pode-se valer de
monitorização neurofisiológica transoperatória para a confirmação da localização
do alvo. Após estimulação do local do implante e averiguação da resposta clínica,
os eletrodos são deixados na localização e, sob anestesia geral, são implantados sob
a pele dos pacientes cabos extensores que ligam os eletrodos ao neuroestimulador.
Este fica localizado usualmente na região subclavicular, à semelhança dos marca-
passos cardíacos.
Após o procedimento neurocirúrgico, costuma-se aguardar um período entre
duas e quatro semanas para que o neuroestimulador seja ligado. Utilizando-se de
um programador, por telemetria, consegue-se selecionar qual ou quais dos eletro-
dos quadripolares ficarão ativos, manter a configuração mono ou bipolar e contro-
lar parâmetros elétricos (amplitude, frequência e comprimento de onda). Todas
essas variáveis podem ser manipuladas até a obtenção de resposta clínica ótima ou
sempre que se julgar necessário. O ajuste desses parâmetros pode ser considerado
uma verdadeira “arte” e requer tempo, paciência, habilidade técnica e cooperação
do paciente.
Indicação e seleção dos pacientes. Talvez um dos pontos mais críticos para o sucesso
do uso do DBS na DP é saber qual o paciente é adequado para o procedimento e
o momento certo para sua aplicação. Os critérios para uma seleção adequada de
pacientes estão apresentados na Tabela 1. Uma avaliação sistemática e cuidadosa
deve ser realizada a fim de se assegurar de que determinado paciente pode obter
benefício e, assim, evitar falsas expectativas4.
A primeira etapa é a confirmação do diagnóstico de DP e obter a maior certeza
possível de que não se trata de um caso de Parkinson atípico ou secundário. Aten-
ção especial deve ser dada aos critérios diagnósticos da doença5 e deve ser cuidado-
samente revisada a presença de sinais sugestivos de Parkinson atípico:
ff Instabilidade postural proeminente nos primeiros três anos de doença;

ff Fenômeno de congelamento da marcha (freezing) nos primeiros três anos de
doença;
ff Alucinações não relacionadas à medicação nos primeiros três anos de doença;
ff Declínio cognitivo antecedendo os sintomas motores ou surgindo dentro do pri-
meiro ano de doença;
144
D o en ç a d e Pa r k in so n: tratam e nto ci rúrgi co | capí tulo 11
Tabela 1. Quando considerar ou não cirurgia de implante de DBS na doença de Pakinson

Quando considerar cirurgia? Quando não considerar cirurgia?
ff Pacientes com doença de Parkinson idiopática. ff Comorbidades clínicas graves.
ff Flutuação motora com períodos off e/ou disci- ff Sinais atípicos da doença.
nesia incapacitantes a despeito de tratamento
farmacológico otimizado.
ff Tremor incapacitante de difícil controle farmaco- ff Transtorno psiquiátrico não compensado. Inclui de-
lógico. pressão, ansiedade e sintomas psicóticos que não
sejam induzidos pela terapia antiparkinsoniana.
ff Considerável resposta motora após teste de de- ff Declínio cognitivo significativo.
safio de levodopa (melhora > 30% da UPDRS
III), exceto nos casos de tremor.
ff Claro entendimento por parte do paciente de que ff Incapacidade predominantemente provenientes
se trata de um procedimento adjuvante ao trata- de sintomas não responsivos ao uso de DBS.
mento e que necessitará de acompanhamento
periódico mais frequente.
ff Ressonância magnética de crânio com lesão in-
tracraniana ou extensa atrofia cortical e lesão de
substância branca.
ff Paralisia do olhar vertical;

ff Sinais de lesão de neurônio motor superior;
ff Disautonomia grave e precoce;
ff Documentação de condição que possa produzir quadros parkinsonianos.
A resposta à levodopa é outro aspecto importante ao se considerar o procedi-

mento cirúrgico. Quanto maior a resposta à levodopa, maior a chance do paciente
obter benefício com o implante do DBS. Essa resposta à levodopaterapia pode ser
estimada através da história clínica, mas, preferencialmente, recomenda-se a uti-
lização de teste de desafio de levodopa, com o controle da pontuação do escore
motor da escala UPDRS antes e após o uso da droga4. Não existe padronização para
esse teste na literatura, mas usualmente o paciente deve ser examinado pela manhã,
após estar há pelo menos 12 horas sem o uso da medicação, e ser novamente anali-
sado depois de tomar uma dose de 200 mg de levodopa e estar no pico do benefício
clínico. Uma melhora mínima ao redor de 25% a 50% desse escore é recomendada
para que o paciente seja candidato cirúrgico. Uma exceção a essa regra deve ser
registrada: pacientes com sintoma predominante de tremor, que pode ser em algu-
mas situações pouco responsivo à levodopa, ainda assim são candidatos cirúrgicos
e poderão obter benefício com o implante do DBS, mesmo sem a presença do nível
de melhora do escore da UPDRS preconizado.
Como critério de indicação, o paciente deve apresentar ainda controle insatis-
fatório dos sintomas motores apesar do melhor esquema farmacológico disponível.
145
Esse controle insatisfatório manifesta-se pela presença da flutuação da resposta mo-

tora, que é a perda do efeito da medicação antes do período desejável (wearing-off),
ou pela presença de discinesias, que são usualmente movimentos hipercinéticos
do tipo coreia que ocorrem mais comumente no pico do efeito da medicação. O
manejo farmacológico dessas complicações inclui o uso de esquema posológico
complexo de levodopa e de outras medicações, o que algumas vezes requer manejo
por centros com experiência no tratamento clínico da DP. Pacientes com quadro
predominante de tremor que seja refratário aos medicamentos também são bons
candidatos, mesmo que não apresentem flutuações motoras ou discinesias. Aqueles
com intolerância aos medicamentos, em situações específicas, também podem ser
considerados candidatos à cirurgia.
É importante estar atento para aqueles sintomas que, em geral, são pouco res-
ponsivos à cirurgia; também é recomendável que isso seja claramente discutido
com o paciente antes do procedimento, para não gerar falsas expectativas. De modo
geral, todos aqueles sintomas que melhoram com o uso da levodopa, mais o tre-
mor, podem melhorar com o DBS. Sintomas axiais, instabilidade postural, quedas,
distúrbios da fala, disfagia, disautonomia e distúrbios cognitivos e comportamen-
tais não costumam melhorar com o tratamento6,7. Usualmente, o congelamento da
marcha também não melhora com o DBS, exceto aquele que ocorre exclusivamente
durante o período off. Um sumário dos sintomas de acordo com a resposta ao
implante do DBS está mostrado na Tabela 2.
A maioria dos estudos conduzidos excluiu pacientes com menos de 75 anos e
alguns estudos encontraram benefício apenas modesto em pacientes idosos após
o implante do DBS no núcleo subtalâmico (STN)8. A incidência de delirium no
pós-operatório também tende a ser maior nessa população, e declínio cognitivo foi
descrito após implante no STN nesses pacientes9. Apesar dessas limitações, mais
importante que a idade cronológica, deve ser avaliada a presença de comorbidades
clínicas, que aumentarão o risco cirúrgico, e de sintomas não responsivos à levo-
dopa, com especial atenção para declínio cognitivo. Avaliação específica de cada
Tabela 2. Responsividade dos sintomas ao DBS.

O que melhora com o DBS? O que não melhora com o DBS?
ff Tremor ff Distúrbios da fala
ff Rigidez ff Distúrbios da deglutição
ff Bradicinesia ff Distúrbios do equilíbrio e quedas
ff Flutuação motora ff Congelamento da marcha sem relação ao período off
ff Discinesia ff Disautonomia
ff Transtornos do humor
ff Declínio cognitivo
146
caso, pesando-se os riscos e benefícios, deve ser conduzida, e idosos saudáveis com
ausência de declínio cognitivo e grande resposta ao desafio com levodopa podem
ser bons candidatos cirúrgicos.
Demência na DP é uma complicação frequente, com cerca de metade dos pa-
cientes evoluindo para esse quadro ao longo da evolução da doença10,11. O tratamen-
to cirúrgico é contraindicado em pacientes com quadros demenciais estabelecidos,
uma vez que representa um estágio avançado da doença, com o processo degenera-
tivo acometendo de maneira mais difusa o encéfalo12. São pacientes que, em geral,
apresentam muitos sintomas não responsivos à levodopa e uma doença que tende
a uma progressão mais rápida; também pode se perder a cooperação do paciente
no momento em que se faz o ajuste dos parâmetros de estimulação. O uso de DBS
em pacientes com algum grau de declínio cognitivo ainda não foi extensamente es-
tudado, e o mais prudente é submeter o paciente a uma testagem neuropsicológica
formal com pessoal capacitado caso haja suspeita de declínio cognitivo. Devido à
natureza neurodegenerativa da doença, uma vez detectada disfunção cognitiva, é
plausível prever que o risco desse paciente desenvolver demência no futuro seja
maior, o que o tornaria mau candidato para a cirurgia. O instrumento de rastreio
para disfunção cognitiva mais acessível ao clínico, o Mini Exame do Estado Mental,
é insuficiente para avaliação desses pacientes, uma vez que faz uma análise apenas
superficial e com maior ênfase em déficits de linguagem, domínio pouco acometido
na demência na DP. O MoCA (Montreal Cognitive Assessment) é sugerido como um
instrumento de rastreio cognitivo mais adequado para pacientes parkinsonianos13.
Transtornos psiquiátricos na doença de Parkinson são comuns, especialmen-
te ansiedade e depressão, esta última com uma prevalência estimada entre 20% a
50%14. Transtornos psicóticos, especialmente alucinações visuais, também podem
estar presentes, em geral secundários à terapia farmacológica. A literatura sobre
o efeito do DBS nos sintomas neuropsiquiátricos é controversa15,16, porém parece
haver uma maior incidência de suicídio no pós-operatório17. Recomenda-se ava-
liação específica e sistemática de sintomas psiquiátricos e de risco de suicídio em
pacientes candidatos à cirurgia, e deve ser instituído tratamento farmacológico ade-
quado para aqueles em que essas condições sejam identificadas. Sintomas de de-
pressão e ansiedade adequadamente controlados e com boa resposta ao tratamento
são essenciais para candidatos ao procedimento cirúrgico. Em relação aos sintomas
psicóticos, atenção deve ser dada caso eles não sejam secundários ao tratamento
farmacológico da própria doença, e ajustes na medicação devem ser considerados.
Pacientes com sintomas psicóticos leves e claramente induzidos pela terapia anti-
parkinsoniana ainda assim podem ser considerados ao tratamento cirúrgico.
Exame de imagem no pré-operatório é mandatório, preferencialmente resso-
nância magnética. Através desse exame pode ser avaliada a presença de outras pa-
tologias intracranianas que contraindiquem o procedimento neurocirúrgico, e pode
147
até auxiliar no diagnóstico das síndromes parkinsonianas atípicas. Além disso, o

grau de atrofia e dilatação ventricular são parâmetros que devem ser considerados
no paciente candidato. Alguns centros contraindicam a cirurgia nesses pacientes,
tendo em vista a possibilidade de processo degenerativo mais difuso e a maior difi-
culdade técnica para se atingir o alvo estereotáxico4.
Até o momento, o consenso é de que o candidato ideal seja aquele com pelo
menos cinco anos de doença; essa janela de tempo é útil por diversos motivos. Em
primeiro lugar, para se obter maior grau de certeza do diagnóstico de doença de
Parkinson, pelo menos três anos de evolução são necessários para se excluir a pre-
sença de sinais que indiquem doença atípica, o que contraindicaria a cirurgia. Em
segundo lugar, a resposta farmacológica dos pacientes nos primeiros anos de doen-
ça costuma ser bastante satisfatória. As complicações motoras, que são a principal
indicação para a cirurgia, costumam desenvolver-se ao longo da evolução da doen-
ça. Espera-se que, em cerca de cinco anos, metade dos pacientes terão começado a
apresentar flutuação motora18. Apesar dessa recomendação, a impressão de grande
parte dos centros especializados em DBS ao redor do mundo é a de que os pacientes
são referidos de maneira tardia para o procedimento. Parte desse fato deve-se ao
desconhecimento da real utilidade do método por parte dos clínicos assistentes que,
por vezes, imaginam que a cirurgia sirva apenas para aqueles pacientes com grave
incapacidade e refratariedade ao tratamento. Buscando estudar essa questão, re-
centemente foi publicado o estudo EARLYSTIM, que randomizou para tratamento
precoce com DBS pacientes com doença de Parkinson ainda com sintomas motores
leves e com pouca complicação motora. O grupo de neuroestimulação precoce foi
superior ao grupo de melhor tratamento farmacológico disponível, especialmente
no que se refere a questões de qualidade de vida19.
Escolha do alvo. O tratamento cirúrgico de escolha para a doença de Parkinson é o

uso do DBS; entretanto, o alvo mais adequado para realizar a estimulação ainda é
motivo de debate. Usualmente, os alvos são o núcleo subtalâmico (NST) ou o glo-
bo pálido interno (GPi), e ambos mostraram-se equivalentes na resposta motora
a curto prazo20. A melhora esperada para a rigidez e a bradicinesia proporcionada
exclusivamente pela neuroestimulação do STN em 12 meses após o procedimento
foi de 63% e 52%, respectivamente21, valores próximos aos obtidos pela estimulação
do GPi22. Esse efeito positivo sobre a rigidez se manteve em estudos de seguimento
maior, de até 10 anos, com queda do benefício apenas para a bradicinesia23,24. A
estimulação do GPi mostrou, ainda, tendência discreta de melhora de sintomas não
motores, e parece estar associada a menor incidência de distúrbios cognitivos e
comportamentais25. Esse alvo ainda parece prover um efeito antidiscinético direto,
sem necessidade de diminuição das doses dos medicamentos, o que nem sempre é
algo desejável. Entretanto, a maioria dos centros prefere o uso do implante no STN,
148
cuja principal vantagem é a diminuição da dose das drogas antiparkinsonianas, com

a consequente diminuição dos seus efeitos colaterais. Também há menor consumo
de bateria na estimulação do STN, por se tratar de um núcleo menor. Estudos de
seguimento de longo prazo também parecem indicar que a resposta à estimulação
é mais sustentada no STN26.
Riscos do procedimento. O risco do procedimento neurocirúrgico em si é consi-

derado baixo e os estudos apontam menor mortalidade que nos procedimentos
ablativos. Em uma série de 100 casos consecutivos, não houve nenhum registro de
morte ou sequela neurológica, e a média de internação hospitalar foi de 3,1 dias27.
Papel da cirurgia ablativa

Apesar do desenvolvimento da cirurgia de implante de DBS em algumas circuns-
tâncias, ainda há lugar para cirurgia ablativa. O implante de DBS no nosso meio
ainda possui um custo elevado do procedimento, e, além disso, exige que o pa-
ciente tenha possibilidade de visitas periódicas para programação do estimulador.
O fato de alguns pacientes residirem a longas distâncias dos centros que realizam
o procedimento pode ser uma limitação para implante de DBS. Portanto, tanto a
talamotomia quanto a palidotomia possuem ainda algum papel na cirurgia da DP.
A talamotomia pode ser indicada naqueles pacientes com predomínio de tremor e
em formas unilaterais ou marcadamente assimétricas que não toleram os medica-
mentos antiparkinsonianos. A palidotomia unilateral pode ser indicada nas formas
complicadas com flutuações e discinesias não satisfatoriamente controladas com o
tratamento medicamentoso.
Conclusão
O método cirúrgico de escolha para o tratamento da doença de Parkinson é o im-
plante do estimulador cerebral profundo, e cirurgias ablativas podem ser consi-
deradas apenas em casos bastante específicos. As vantagens do implante do DBS
são o fato de não produzir lesão, ser reversível e possibilitar o ajuste de diversos
parâmetros, maximizando o benefício do procedimento ao longo do tempo. O risco
cirúrgico associado é baixo e, quando bem indicado, promove melhora funcional
significativa. O ponto mais crítico para o sucesso desse procedimento é a indica-
ção e o melhor momento para sua realização. O paciente candidato é aquele com
diagnóstico de doença de Parkinson idiopática por pelo menos cinco anos, sem
achados sugestivos de parkinsonismo atípico, sem comorbidade clínica significativa
e que apresenta sintomas motores incapacitantes, especialmente flutuação motora,
discinesia e tremor, a despeito de tratamento farmacológico ótimo. Com exceção
149
para os casos de tremor refratário, resposta motora significativa após o teste com
levodopa (>30% de melhora no escore motor da UPDRS) é outro forte fator predi-
tor de boa resposta ao procedimento. Atenção especial deve ser dada para a função
cognitiva, pois pacientes com demência não devem ser submetidos ao procedimen-
to e aqueles com transtornos neuropsiquiátricos devem ter seus sintomas satisfato-
riamente controlados no pré-operatório.
O uso do DBS no tratamento da doença de Parkinson e nos distúrbios neuropsi
quiátricos em geral é um campo em evolução e novas indicações e procedimentos
vêm sendo estudados. O uso do DBS em pacientes com DP em fase mais inicial tem
demonstrado sucesso nos últimos ensaios clínicos e novos alvos vêm sendo testados
na tentativa de melhorar outros sintomas, como o uso da estimulação no núcleo
pedunculopontino para instabilidade postural.
Referências
1. Scott RM, Brody JA, Cooper IS. The effect of thalamotomy on the progress of unilateral Parkinson’s disease. J Neurosurg 1970;
32:286-8.
2. Benabid AL, Pollak P, Gervason C, et al. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate
thalamic nucleus. Lancet 1991;337:403-6.
3. Schwalb JM, Hamani C. The history and future of deep brain stimulation. Neurotherap 2008;5:3-13.
4. Lang AE, Houeto JL, Krack P, et al. Deep brain stimulation: preoperative issues. Mov Disord 2006;21(Suppl 14):S171–96.
5. Hughes AJ, Ben-Schlomo Y, Daniel SE, Lees AJ. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson’s disease:
a clinicopathologic study. Neurology 1992;42:1142-6.
6. Gervais-Bernard H, Xie_Brustolin J, Martens P, et al. Bilateral subthalamic nucleus stimulation in advanced Parkinson’s disease:
five year follow-up. J Neurol 2009;256:225-33.
7. Klostermann F, Ehlen F, Vesper J, et al. Effects of subthalamic deep brain stimulation on dysarthrophonia in Parkinson’s disease.
J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008;79:522-9.
8. Charles PD, Van Blercom N, Krack P, al. Predictors of effective bilateral subthalamic nucleus stimulation for PD. Neurology
2002;59:932-4.
9. Saint-Cyr JA, Trépanier LL, Kumar R, et al. Neuropsychological consequences of chronic bilateral stimulation of the subthalamic
nucleus in Parkinson’s disease. Brain 2000;123:2091-8.
10. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, et al. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective
study. Arch Neurol 2003;60:387-92.
11. Castrioto A, Lozano AM, Poon YY, Lang AE, Fallis M, Moro E. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an
8-year prospective study. Arch Neurol 2003;60:387-392.
12. Saint-Cyr JA & Albanese A. STN DBS in PD: selection criteria for surgery should include cognitive and psychiatric factors. Neurol-
ogy 2006;66:1799–1800.
13. Zadikoff C, Fox SH, Tang-Wai DF, et al. A comparison of the mini mental state exam to the Montreal cognitive assessment in
identifying cognitive deficits in Parkinson’s disease. Mov Disord 2008;23:297-9.
14. Weintraub D, Stern MB. Psychiatric complications in Parkinson disease. Am J Geriatr Psychiatry 2005;13:844-51.
15. Funkiewiez A, Ardouin C, Caputo E, et al. Long term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on cognitive function,
mood, and behaviour in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:834-9.
16. Saint-Cyr JA, Trépanier LL. Neuropsychologic assessment of patients for movement disorder surgery. Mov Disord 2000;15:
771-83.
17. Voon V, Krack P, Lang AE, et al. A multicentre study on suicide outcomes following subthalamic stimulation for Parkinson’s
disease. Brain 2008;131:2720-8.
18. Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative
literature. Mov Disord 2001;16:448-58.
150
19. Schuepbach WMM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J
Med 2013;368:610-22.
20. Okun MS, Fernandez HH, Wu SS, et al. Cognition and mood in Parkinson’s disease in subthalamic nucleus versus globus pallidus
interna deep brain stimulation: the COMPARE trial. Ann Neurol 2009;65:586-95.
21. Hamani C, Riechter E, Scwalb JM, Lozano AM. Bilateral subthalamic nucleus stimulation for Parkinson’s disease: a systematic
review of the clinical literature. Neurosurg 2008;62(Suppl 2):863-74.
22. Follett KA, Weaver FM, Stern M, et al. Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med
2010;362:2077-91.
23. Fasano A, Romito LM, Daniele A, et al. Motor and cognitive outcome in patients with Parkinson’s disease 8 years after subthalamic
implants. Brain 2010;133:2664-76.
24. Castrioto A, Lozano AM, Poon YY, et al. Ten-year outcome of subthalamic stimulation in Parkinson disease: a blinded evaluation.
Arch Neurol 2011;68:1550-6.
25. Vitek JL. Deep brain stimulation for Parkinson’s disease. A critical re-evaluation of STN versus GPi DBS. Stereotact Funct Neu-
rosurg 2002;78:119-31.
26. Volkmann J, Allert N, Voges J, et al. Long-term results of bilateral pallidal stimulation in Parkinson’s disease. Ann Neurol
2004;55:871-5.
27. Goodman RR, Kim B, McClelland S 3rd, et al. Operative techniques and morbidity with subthalamic nucleus deep brain stimulation
in 100 consecutive patients with advanced Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:12-7.
151
12
Coreia , atetose e
balismo
Roberta Arb Saba
12
C
oreia (do grego “dança”) caracteriza-se por movimentos involuntários, irre-
gulares, rápidos e arrítmicos que podem acometer qualquer parte do corpo,
incluindo face, tronco e extremidades. Os movimentos são desprovidos de
qualquer propósito, muitas vezes rápidos, e mais intensos nas extremidades distais.
A gravidade é variável; pode ser discreta, na qual há uma sensação de inquietude,
como se o indivíduo não conseguisse ficar parado, ou, ainda, apresentar movimen-
tos de revirar os olhos e de elevação rápida dos ombros. Quando os movimentos são
mais intensos e generalizados, vários segmentos do corpo são acometidos, levando
o paciente a um estado de intensa inquietude e fadiga muscular, sendo estes os
casos de coreia generalizada. Há ainda os casos de hemicoreia, caracterizados por
movimentos que ocorrem apenas em um hemicorpo. Utilizamos o termo síndrome
coreica, pois geralmente os indivíduos apresentam outros sintomas além do movi-
mento coreico.
As primeiras associações entre coreia e etiologias específicas datam do século
XVII. Em 1661, Felix Meyer observou a associação entre coreia e gravidez. Em 1675,
Sir Thomas Sydenham fez uma descrição detalhada da manifestação coreica que
ocorria na infância, descrevendo pela primeira vez a “coreia reumática”. O caráter
hereditário de algumas coreias foi descrito pela primeira vez, em 1808, por Irving
Lyon, e, em 1872, George Huntington descreveu detalhadamente aquela que ele
denominou “coreia hereditária”1. Recentemente, a coreia tem sido associada a di-
ferentes doenças sistêmicas, ao uso de determinadas drogas e a distúrbios metabó-
licos. De um modo geral, pode-se dizer que a coreia é um distúrbio decorrente de
anormalidade no funcionamento dos núcleos da base.
Os termos coreia, atetose e balismo às vezes são utilizados indiscriminadamen-
te. O balismo e a atetose são os principais distúrbios do movimento que devem ser
lembrados no diagnóstico diferencial.
Balismo é caracterizado por movimentos involuntários acometendo preferen-
cialmente a porção proximal dos membros; possui grande amplitude, levando a
amplo deslocamento das extremidades. Costuma manifestar-se de um único lado
do corpo e, nesse caso, é denominado hemibalismo.
155
Atetose é o movimento anormal mais comumente confundido com a coreia.

Nesses casos, há uma impossibilidade para manter os segmentos corporais em uma
determinada posição, sendo a manutenção da postura interrompida por movimen-
tos lentos e sinuosos, semelhante a movimentos tentaculares. Eles predominam nas
extremidades distais, sendo vistos com mais frequência nos dedos das mãos e dos
pés; são mais lentos, o que faz os pacientes desenvolverem tendência a assumir pos-
turas anormais nas mãos que se repetem em intervalos mais ou menos regulares.
Esses aspectos são os que diferenciam a atetose da coreia. Frequentemente, essas
duas manifestações ocorrem simultaneamente e, tal é a mescla dos movimentos, que
se torna impossível distingui-las, sendo esta, então, conhecida como coreoatetose.
Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na produção dos movimentos corei-
cos ainda não são totalmente esclarecidos. Há particularidades quanto à fisiopatolo-
gia das coreias, as quais dependem de sua etiologia, porém, em linhas gerais, elas são
secundárias à atividade dopaminérgica aumentada e à atividade glutamatérgica di-
minuída. Isso acontece em decorrência do aumento da liberação de dopamina (DA)
nas projeções da substância negra ao estriado associado à redução de receptores
dopaminérgicos estriatais, gerando maior oferta de DA em detrimento de recep-
tores e excitabilidade alterada dos receptores da droga no estriado. O aumento da
DA sobre receptores estriatais D1 e D2 (estimulando D1 e inibindo D2) causará, na
via direta (D1), inibição do sobre o GPi (globo pálido interno), que é mediado pelo
GABA (neurotransmissor inibitório). Na via indireta (D2), resultará em pouca ini-
bição do GPe (globo pálido externo), que passará a inibir excessivamente o núcleo
subtalâmico, resultando em atividade diminuída da via núcleo subtalâmico - GPi,
que é excitatória. O resultado final é o GPi pouco ativo, inibindo pouco o tálamo;
este, por não sofrer inibição, estimula muito o córtex através da via tálamo-cortical,
que é excitatória (mediada pelo neurotransmissor glutamato que produz excitação).
A expressão clínica dessas alterações é o aparecimento da coreia (Figura 1)2.
Figura 1. Fisiopatologia das

coreias
NST: núcleo subtalâmico; GPi: glo-

bo pálido interno; SNc: substância
negra pars compacta; SNr: substân-
cia negra pars reticulata; VL: núcleo
ventrolateral do tálamo (adaptado
de Obeso et al., 2002)2.
156
C o rei a, atetose e bali s m o | c apí tulo 12
Com o advento da eletromiografia (EMG), foi possível estudar mais profunda-

mente esses movimentos. Estudo feito em indivíduos com doença de Huntington
(DH), utilizando-se eletrodos de superfície, observou incapacidade para sustentar a
ação muscular, com abolição abrupta do potencial de ação dos músculos agonistas
e antagonistas, sugerindo que, não apenas as contrações musculares involuntárias
ativas que ocorrem via motoneurônio, mas também a inibição ativa da inervação,
de origem cortical, servem como substrato para o movimento coreico. Com eletro-
dos de superfície, observa-se que os movimentos coreicos são irregulares, com con-
trações musculares espontâneas rápidas. A inervação recíproca associada a múscu-
los hipertônicos está preservada na coreia, enquanto que, nos músculos com tônus
normal ou hipotônico, há contração simultânea de agonistas e antagonistas, suge-
rindo haver mecanismos diversos envolvidos na gênese do movimento coreico3.
Do ponto de vista anatomopatológico, atrofia do estriado, globo pálido e núcleos
subtalâmicos estão presentes na maioria das síndromes coreicas, embora na DH es-
sas alterações sejam mais proeminentes, particularmente no estriado. Este funciona
como um regulador das atividades motoras, assim, sua degeneração levaria à perda
desse controle com a produção dos movimentos coreicos.
De acordo com a etiologia, as coreias podem ser classificadas em hereditárias,
metabólicas, imunológicas, infecciosas, vasculares, estruturais e secundárias ao uso
de drogas (Tabela 1).
Tabela 1. Principais causas de coreia.

Coreias hereditárias Coreias metabólicas Coreias imunológicas
ff Doença de Huntington ff Hiperglicemia / hipoglicemia ff Coreia de Sydenham
ff Síndrome Huntigton-like ff Hipernatremia / hiponatremia ff Coreia gravídica
ff Coreia benigna familiar ff Hipocalcemia ff Lúpus eritematoso sistêmico
ff Neuroacantocitose ff Hipomagnesemia ff Encefalite pós-vacinal
ff Coreatetose cinesiogênica paroxística ff Encefalopatia hepática ff Encefalite pós-infecciosa
ff Atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana ff Encefalopatia renal ff Síndrome de Behçet
ff Ataxia espinocerebelar (tipo 2,3,17) ff Hipertireoidismo ff Coreias paraneoplásicas
ff Ataxia telangiectasia ff Hipoparatideoidismo
ff Doença de Wilson
Coreias secundárias ao uso de drogas Coreias estruturais e funcionais do cérebro
ff Antiparkinsonianos ff Infarto ou hemorragia dos núcleos da base
ff Anticonvulsivantes ff Angioma venoso
ff Bloqueadores do canal de cálcio ff Policitemia
ff Bloqueadores dopaminérgicos ff Malformação arteriovenosa
ff Psicoestimulantes ff Pós-trauma
ff Esteroides ff Tumor primário ou metastático
ff Outras (lítio, antidepressivos tricíclicos, ff Hematoma subdural
baclofeno, ciclosporina, digoxina, álcool) ff Kernicterus
ff Coreia senil
ff Estado pós-epiléptico
157
Coreias hereditárias
Um exemplo clássico de coreia hereditária é a doença de Huntigton, a qual tem
herança autossômica dominante e caracteriza-se pelo aumento do número de base
CAG no braço curto do cromossomo 4. Tal doença será discutida no Capítulo 13
- Doença de Huntington e síndromes Huntington-like. Dentre as coreias hereditá-
rias, podemos destacar ainda a coreia familiar benigna e a atrofia dentato-rubro-
-pálido-luisiana (DRPLA).
Coreia familiar benigna. Descrita pela primeira vez por Haerer, em 1967, a coreia fa-
miliar benigna (CFB) é uma doença autossômica dominante rara que manifesta-se
por movimentos coreicos que se instalam nos primeiros anos de vida e caracteriza-
-se pela ausência de comprometimento mental marcante e progressivo, tal como
ocorre na doença de Huntington, permanecendo com quadro estável no decorrer
dos anos4. Além dos movimentos coreicos, outros sintomas podem estar associa-
dos, como ataxia, disartria, sinais piramidais e tremor postural. O gene associado,
NKX2-1 (anteriormente chamado TITF1), é essencial para a organogênese da tiroi-
de, gânglios da base e pulmões5. Estudo realizado recentemente analisou achados
clínicos, genéticos, de tratamento e dados de acompanhamento em 28 pacientes
de 13 famílias com NKX2-1 mutante. Todos os pacientes apresentavam mutação,
incluindo sete novas formas, três anteriormente relatadas e três deleções esporádi-
cas abrangendo o gene NKX2-1. Hipotonia e coreia estavam presentes no início da
infância, sendo que distonia, mioclonia e tiques estavam frequentemente associa-
dos, assim como o déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Como conclusão, o
estudo mostra que coreia de início precoce precedida por hipotonia é sugestivo de
BHC (coreia hereditária benigna); distúrbios respiratórios ou alteração da tireoide
podem apoiar ainda mais o diagnóstico e a tetrabenazina pode ser uma opção inte-
ressante para tratamento dos movimentos coreicos6.
Atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana. Doença autossômica dominante extremamente

rara, caracterizada por perda celular e gliose no núcleo denteado, núcleo rubro,
globo pálido e núcleo subtalâmico. Há também atrofia do cerebelo e perda de fibras
mielínicas, o que acarreta um quadro clínico muito variável, composto por coreoa-
tetose, mioclonias, ataxia cerebelar, demência, epilepsia e sintomas psiquiátricos. O
quadro clínico depende da idade de início, pois em indivíduos que iniciam o quadro
quando adultos ou jovens predominam os sintomas de coreia, ataxia e demência, já
na criança o quadro de epilepsia, mioclonia e ataxia são predominantes7. O defeito
genético ocorre no cromossomo 12 (p13.31), que codifica a proteína atrofina 1. Ao
exame de imagem de ressonância magnética (RM) observamos lesões difusas da
substância branca e atrofia cerebral.
158
Coreia autoimune
As coreias de etiologia autoimunes mais comuns estão relacionadas ao lúpus erite-
matoso sistêmico e aos quadros infecciosos por estreptococo, ocasionando a coreia
de Sydenham. Tais doenças serão discutidas no Capítulo 14 - Transtornos dos mo-
vimentos associados a doenças infecciosas e autoimunes.
Coreia senil
Os movimentos coreicos ocorrem de forma insidiosa, em indivíduos a partir dos 60
anos de idade, sem comprometimento cognitivo, envolvendo os membros e, pos-
teriormente, podendo se tornar generalizada. Não há história familiar sendo sua
etiologia indeterminada.
Coreia gravídica
Gravidez é uma condição não neurológica que pode raramente cursar com movi-
mentos coreicos, é o que denominamos coreia gravídica (CG). Tal quadro é mais
frequente em mulheres com antecedente de episódios coreicos, em especial a coreia
de Sydenham. Atualmente, devido ao adequado tratamento com antibioticoterapia
dos quadros de febre reumática, a maioria dos casos de coreia que surgem durante
a gravidez é causada por outras doenças como, por exemplo, lúpus eritematoso
sistêmico e doença de Huntington. Cerca de metade dos casos é idiopática, seguida
por febre reumática e síndrome antifosfolípide8. A causa mais provável da coreia
gravídica é a reativação, por algum mecanismo de lesão subclínica, dos núcleos da
base, resultante de encefalopatia reumática anterior. Contraceptivos orais e possi-
velmente outros mecanismos podem ativar o mesmo mecanismo. Uma teoria é de
que hormônios como o estrógeno e a progesterona podem sensibilizar os recepto-
res de dopamina no estriado e induzir a coreia em indivíduos que são vulneráveis
a essa complicação em virtude de patologia preexistente nos núcleos da base. A
maioria dos pacientes com coreia gravídica é jovem, geralmente com ocorrência no
primeiro trimestre da gravidez, sendo que um terço surge no segundo semestre9.
Recidivas podem ocorrer em gestações subsequentes, particularmente se a síndro-
me antifosfolípide é a causa.
Coreoatetose cinesiogênica paroxística

Caracteriza-se por crises de distonia ou coreia com duração de poucos minutos,
recorrentes (podem se repetir até 100 vezes) e desencadeadas pelo movimento. Ou-
tros fatores de deflagração são estresse, hiperventilação, excitação e sobressaltos10. É
159
frequentemente transmitida por herança autossômica dominante. O seu tratamen-

to eficaz é a partir de drogas anticonvulsivantes que desativam os canais de sódio,
como a carbamazepina e a fenitoina.
Coreoatetose não cinesiogênica (distônica) paroxística

São crises de distonia e coreia como as acima descritas, porém mais duradouras
(horas) e menos frequentes, tendo como fatores desencadeantes o estresse e a
ingestão de café e álcool. A transmissão é autossômica dominante e o tratamen-
to é com clonazepam. Essas duas formas, cinesiogênicas e não cinesiogênicas,
serão discutidas com mais profundidade no Volume 2 - Capítulo 4 - Discinesias
paroxísticas .
Coreia de origem vascular

Nos quadros de hemibalismo ou hemicoreia, uma das principais etiologias é a vas-
cular ou estrutural. Tanto lesões no núcleo subtalâmico ou nas vias que envolvem
os núcleos da base, como as vias córticoestriatal e subtálamo palidal, podem causar
coreia ou balismo. Outras áreas como caudado, putâmen, tálamo e coroa radiata
também podem sofrer insulto vascular, levando ao aparecimento de movimentos
anormais. Várias são as etiologias vasculares, como isquemia, hemorragia e má
formação arteriovenosa. O surgimento do movimento é abrupto, com reversão do
quadro em até quatro semanas, mas há casos em que tais movimentos podem per-
manecer por longos períodos. Naqueles pacientes em que há comprometimento
das atividades diárias, o uso de baixas doses de neurolépticos pode trazer benefício
no controle dos movimentos, em especial com a clozapina, por esta apresentar me-
nos efeitos extrapiramidais como parkinsonismo e discinesia tardia11.
Coreia e balismo de origem metabólica

Distúrbios metabólicos, como os citados na Tabela 1, podem levar ao aparecimen-
to de movimentos coreicos. Hiper e hipoglicemia são causas conhecidas de coreia
e hemibalismo. O lobo temporal, hipocampo, núcleos da base e substância negra
são as áreas mais suscetíveis nos casos de hipoglicemia20. Os núcleos da base são
vulneráveis às variações dos níveis glicêmicos, isso pode ser observado através de
RM, a qual pode mostrar comprometimento do núcleo caudado, lobos temporais e
hipocampo12. Movimentos coreicos e balismo são observados nos casos de hipergli-
cemia não cetótica em indivíduos diabéticos mais velhos. Os pacientes afetados são
predominantemente do sexo feminino e de origem da Ásia Oriental, o que sugere
uma possível predisposição genética. Geralmente, a coreia é unilateral, e não gene-
160
Figura 2. [A] Tomografia computado-

rizada mostrando hiperdensidade no
putâmen esquerdo. [B] RM mostrando
lesão hiperintensa em imagem ponde-
rada em T1.
ralizada, fato que é o oposto do que deveríamos esperar de um distúrbio metabóli-

co sistêmico. Exames de imagem dos núcleos da base mostram alteração de sinal,
particularmente no caudado e no putâmen, conforme observamos na Figura 213. O
processo pode ser unilateral ou bilateral. Em uma revisão de 53 casos, todos os pa-
cientes apresentaram lesões hiperintensas, em T1, nos núcleos da base. O putâmen
estava envolvido em todos os casos (isoladamente em 31 pacientes e com lesões
em outros núcleos em 22 deles)14. Os mecanismos fisiopatológicos ainda não são
totalmente conhecidos. Muitas causas têm sido sugeridas, incluindo insuficiência
vascular cerebral, disfunção grave secundária à hiperglicemia ou à hiperosmolarida-
de, hiperviscosidade, síntese diminuída de GABA e acetilcolina. O hipertiroidismo
também pode ser causa do surgimento de coreia, e a manifestação coreica é muito
semelhante a que ocorre nas outras manifestações metabólicas, ou seja, pode ser uni
ou bilateral, persistente ou paroxística, e tente a desaparecer com a normalização
dos níveis dos hormônios tiroidianos.
Hipoparatireoidismo manifesta-se mais frequentemente com síndrome parkin-
soniana, sendo incerto se essa sintomatologia decorre do metabolismo anormal do
cálcio e fósforo ou secundário à calcificação dos
gânglios da base. Há um tipo específico de calci-
ficação intracraniana que acomete simetricamen-
te os núcleos da base e os núcleos denteados do
cerebelo, o qual é denominado calcinose estria-
do-pálido-denteada ou doença de Fahr, no qual
o principal método diagnóstico é a tomografia
computadorizada (Figura 3). Existem pelo menos
três condições patológicas associadas: idiopático,
familiar e, o mais comum, associado a distúrbios
do metabolismo do cálcio e do fósforo (hipopa- Figura 3. Tomografia de crânio mostrando
imagem hiperatenuante no núcleo caudado
ratireoidismo, pseudo-hipoparatireoidismo). Os e globo pálido, bilateral (depósito de cálcio).
161
núcleos da base têm sido exaustivamente estudados por estarem relacionados com
a motricidade e com diferentes aspectos do comportamento humano. As manifes-
tações clínicas dessa patologia, quando presentes, podem ser neurológicas, psiquiá-
tricas ou neuropsicológicas, caracterizadas por distúrbios do movimento (parkin-
soniano, tremor, rigidez, distonia, mioclonia, coreia, atetose, mutismo, hemicoreia,
hemibalismo), crises epilépticas, alterações cognitivas, distúrbios do comportamen-
to com apatia, retraimento social, abandono das atividades habituais, transtorno
obsessivo-compulsivo, alterações de personalidade, psicose esquizofreniforme e
dependência química15.
Coreias por doença priônica

As doenças priônicas podem causar coreia, apesar de a mioclonia ser o movimento
mais usual e característico, nos pacientes com deterioração cognitiva progressiva16.
Coreia induzida por drogas e de origem tóxica

Várias são as drogas causadoras de coreia, sendo as mais frequentes as anfetaminas,
cocaína, anticolinérgicos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes (especial-
mente a fenitoína) e contraceptivos orais. Os neurolépticos podem causar diversos
distúrbios do movimento cuja natureza depende principalmente do tempo de uso
e da dose; no caso das coreias, é o que denominamos discinesia tardia, que se ca-
racteriza predominantemente pela instalação, em mulheres mais idosas, de movi-
mentos involuntários e mastigatórios do tipo coreico na boca e língua. A suspensão
do neuroléptico, se possível, pode trazer benefícios, mas não é garantia de que o
movimento pare. A fisiopatologia envolvida é o desenvolvimento de uma hiper-
sensibilidade dopaminérgica pós-sináptica dos receptores estriatais. Várias toxinas
já foram associadas ao desenvolvimento de coreia, como monóxido de carbono,
manganês, tálio e tolueno17.
Coreia neoplásica e paraneoplásica

A coreia paraneoplásica já foi descrita em associação com carcinoma de pequenas
células de pulmão, carcinoma renal e linfoma não Hodgkin. O tratamento do cân-
cer pode melhorar o transtorno do movimento. Os anticorpos a serem pesquisados
no soro e no líquido cefalorraquidiano são o CRMP-5 IgG e anti-hu, que é positivo
em 50% dos pacientes. Com exceção do linfoma primário do sistema nervoso cen-
tral, raramente uma neoplasia cerebral envolve os núcleos da base e desencadeia
coreia focal em um membro17.
162
Paralisia cerebral
A forma espástica é de longe o tipo clínico mais comum de paralisia cerebral (PC),
com uma prevalência de cerca de 80%, seguido pela forma discinética, que possui
aproximadamente 6,5% e 14,4%18. De acordo com a SCPE (Surveillance of Cerebral
Palsy in Europe), a PC discinética é caracterizada por movimentos involuntários,
arrítmicos, recorrentes, por vezes estereotipados, nos quais os padrões reflexos pri-
mitivos predominam e tônus muscular é variável19. A distonia é o movimento mais
frequente, porém a coreoatetose também pode ser observada nos casos de PC disci-
nética. É sabido que o surgimento da distonia e da coreoatetose está principalmente
associado a lesões cerebrais nos núcleos da base; no entanto, a sua fisiopatologia é
complexa e não completamente elucidada.
Referências
1. Huntington G. On chorea. Medical and Surgical Reporter 1872;26:317-21.
2. Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Rodríguez M, et al. The basal ganglia and disorders of movement: pathophysiological mecha-
nisms. News Physiol Sci 2002;17:51-5.
3. Kanazawa I. Clinical pathology of basal ganglia disease. In Vinken PJ, Bruyn GW, Klawans HL (eds). Handbook of clinical neurol-
ogy: Extrapyramidal disorders. Elsevier, Amsterdam, 1986;5:65-86.
4. Haerer AF, Currier R, Jackson JF. Hereditary nonprogressive chorea of early onset. N Engl J Med 1967;276:1220-4.
5. Devos D, Vuillaume I, De Becdelievre A, et al. New syndromic form of benign hereditary chorea is associated with a deletion of
TITF-1 and PAX-9 contiguous genes. Mov Disord 2006;21:2237-40.
6. Gras D, Jonard L, Roze E, Chantot-Bastaraud S, et al. Benign hereditary chorea: phenotype, prognosis, therapeutic outcome and
long term follow-up in a large series with new mutations in the TITF1/NKX2-1 gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:
956-62.
7. Becher MW, Rubinsztein DC, Leggo J, et al. Dentatorubral and pallidoluysian atrophy (DRPLA). Clinical and neuropathological
findings in genetically confirmed North American and European pedigrees. Mov Disord 1997;12:519-30.
8. Dike GL. Chorea gravidarum: a case report and review. Md Med J 1997;46:436-39.
9. Willson P, Preece AA. Chorea gravidarum. Arch Intern Med 1932;49:471-533, 671-97.
10. Menezes MA. Paroxysmal non-epileptic events. J Pediatr (Rio J). 2002;78(Supl. 1):S73-88.
11. Bashir K, Manyam BV: Clozapine for the control of hemiballismus. Clin Neuropharmacol,1994;17:477-80.
12. Fujioka M, Okuchi K, Hiramatsu K, et al. Specific changes in human brain after hypoglcyemia injury. Stroke 1997;28:584-7.
13. Chang CV, Felicio AC, Godeiro C de O Jr, et al. Chorea-ballism as a manifestation of decompensated type 2 diabetes mellitus.
Am J Med Sci 2007;333:175-7.
14. Oh SH, Lee KY, Im JH, et al. Chorea associated with non-ketotic hyperglycemia and hyperintensity basal ganglia lesion on T1-
weighted brain MRI study: a meta-analysis of 53 cases including 4 present cases. J Neurol Sci 2002;200:57-62.
15. Goldscheider HG, Lischewski R, Claus D, et al. Clinical, endocrinological, and computerized tomography cans for symmetrical
calcification of the basal ganglia. Arch Psychiatr Nervenkr 1980;228:53-65.
16. Lahiri N, Mead S, Tabrizi SJ. Chorea in the prion diseases. In: Walker RH, editor. The differential diagnosis of chorea. Oxford
University Press; New York. 2011:188-205.
17. Alarcón F, Giménez-Roldán S. Systemic diseases that cause movement disorders. Parkinsonism Relat Disord 2005;11:1-18.
18. Bax M, Tydeman C, Flodmark O. Clinical and MRI correlates of cerebral palsy. The European cerebral palsy study. JAMA
2006;296:1602-8.
19. Krägeloh-Mann I, Petruch U, Weber P-M. SCPE Reference and Training Manual (R&TM). Grenoble: Surveillance of Cerebral Palsy
in Europe, 2005.
20. Lai SL, Tseng YL, Hsu MC, et al. Magnetic resonance imaging and single-photon emission computed tomography changes in
hypoglycemia-induced chorea. Mov Disord 2004;19:475–478.
163
13
DO ENÇA DE HUNT INGTON
e Sí ndromes
h unt i ng ton-like
Mônica Santoro Haddad
13
A
doença de Huntington (DH) é uma afecção heredodegenerativa do sistema
nervoso central (SNC) caracterizada por alterações motoras e mentais pro-
gressivas. Foi descrita em 1872 por George Huntington, de modo sucinto
porém preciso, e, por isso, em pouco tempo seu nome estava definitivamente vin-
culado à doença em todo o mundo. A DH é o protótipo de coreia genética, sendo
possivelmente a forma mais comum de coreia degenerativa no adulto. Entretanto,
as manifestações clínicas da DH são muito mais extensas do que a presença do mo-
vimento involuntário do tipo coreico, sendo por isso preferível o termo DH ao invés
de Coreia de Huntington.
Especialmente a partir de 1970, grande quantidade de conhecimentos têm se
acumulado sobre a DH, culminando com a descoberta de seu defeito genético no
início da década de 19901. Esforços colaborativos concentram-se na compreensão
dos mecanismos fisiopatológicos da doença e na busca de possibilidades terapêuti-
cas eficazes que possam alterar o prognóstico das famílias acometidas.
Epidemiologia e manifestações iniciais

Embora a DH tenha sido relatada em praticamente todos os países e ocorra em
todas as raças, afetando igualmente ambos os sexos, o gene aparentemente ocorre
com mais frequência entre indivíduos brancos. Estima-se a prevalência ocidental
da DH em 1:10.000. O diagnóstico da DH depende basicamente de avaliação clínica
detalhada e do estabelecimento de história familiar positiva, podendo ser confir-
mado atualmente através do uso de técnicas de genética molecular (PCR - Proteín
Chain Reaction - para DH).
Os sintomas iniciais da DH são insidiosos, tornando-se frequentemente difícil
afirmar a idade exata em que se manifestaram. A idade média de início varia entre
35 e 45 anos, podendo, entretanto, manifestar-se em qualquer período da vida. Em
aproximadamente 10% dos casos, o início dos sintomas ocorre antes dos 20 anos,
sendo então denominada DH juvenil. Em 25% dos casos, se manifesta após os 50
anos de idade, utilizando-se o termo DH de início tardio.
167
O tempo médio de sobrevida na DH varia de 14 a 17 anos, podendo, porém, ser

tão longo quanto 40 anos. As causas de óbito estão relacionadas com complicações
da imobilidade, como aspirações de alimentos e asfixia ou traumatismos.
A queixa inicial isolada mais frequente é a falta de “coordenação” e abalos in-
voluntários ocasionais em diversos segmentos corpóreos, o que usualmente pode
ser atribuído à presença da coreia. Uma pequena proporção de pacientes nunca
desenvolve coreia típica, podendo apresentar-se com rigidez progressiva generali-
zada, associada ou não à lentificação global dos movimentos voluntários, forma essa
que constitui a variante clínica de Westphal (ou variante rígida de Westphal), que
costuma acontecer na forma juvenil.
Outras anormalidades motoras precoces incluem movimentos oculares sacádi-
cos interrompidos ou sacadas hipométricas, impersistência na protrusão da língua
e dificuldades em realizar movimentos alternados rápidos.
Alterações de comportamento frequentemente são relatadas precedendo a
desordem do movimento em até uma década. Sintomas de natureza emocional
ou alterações da personalidade, precedendo o início dos movimentos coreicos ou
concomitantes com estes, são relatados em pelo menos metade dos pacientes com
diagnóstico de DH. Os pacientes são descritos como excessivamente irritáveis,
impulsivos, instáveis ou agressivos; o sintoma psiquiátrico precoce mais comum é
a depressão. O quadro de abertura pode ser ainda uma psicose franca.
Sinais e sintomas motores

A característica mais marcante da DH é a presença de movimentos involuntários
coreicos, observados em aproximadamente 90% dos indivíduos afetados. No início,
a coreia pode ser mínima, acometendo apenas a face ou porções distais dos mem-
bros, mas, com o tempo, torna-se generalizada, interferindo em toda a movimen-
tação voluntária. Os movimentos coreicos na DH são menos abruptos e menos
rápidos que na coreia de Sydenham. Gradualmente, com o progredir da doença,
vão se tornando mais lentos em sua natureza, assumindo um caráter atetoide e,
posteriormente, distônico2.
Outros movimentos involuntários, como tremores e mioclonias de intenção,
podem raramente estar presentes.
A disartria é outro sintoma proeminente que surge precocemente no curso da
doença, como lentificação ou hesitação na fala, que pouco a pouco torna-se explo-
siva, irregular, intercalada por longos silêncios e com chances de evolução para uma
completa desorganização e mutismo.
A disfagia, comum nas fases avançadas da DH, frequentemente é responsável
por asfixia e aspiração, sendo relatadas broncopneumonias aspirativas em até 85%
das mortes ocorridas.
168
D O EN Ç A D E H U N TIN G TO N e Sí ndro m es hunti ng to n- li ke | ca pí tul o 13
Sinais cerebelares, tanto axiais como apendiculares, são bastante raros na DH.
A marcha dos pacientes com DH é característica, constantemente parasitada
por movimentos coreicos, assumindo caráter incoordenado na sua aparência e po-
dendo chegar a tornar-se impossível. Os pacientes apresentam também instabilida-
de postural e alterações primárias do equilíbrio, com quedas frequentes e fraturas e
traumatismos cranioencefálicos delas decorrentes.
Desordens da movimentação ocular extrínseca são comuns e, através de técni-
cas de eletro-oculografia, são demonstradas em 60% a 80% dos pacientes; ocorrem
como lentificação de sacadas (latência aumentada e velocidade diminuída) em to-
das as direções do olhar, além de diminuição da fase rápida do nistagmo vestibular
e optocinético e dismetria de sacadas.
Embora o tono muscular possa ser normal ou diminuído (hipotonia), especial-
mente nas fases iniciais, pacientes com DH desenvolvem hipertonia em alguma
fase da doença. Essa hipertonia pode ser do tipo rigidez (com ou sem sinal da roda
denteada) ou espasticidade (com ou sem sinal do canivete). A rigidez ocorre mais
comumente nos extremos etários. Os sinais piramidais, incluindo espasticidade, hi-
perreflexia, resposta plantar em extensão, abolição do reflexo cutâneo-abdominal e
clono, podem estar presentes em até um terço dos casos.
Bradicinesia, associada ou não à rigidez, acontece nas fases mais avançadas da
doença, com lentificação extrema de todos os movimentos. Esse sintoma está dire-
tamente relacionado com a incapacidade funcional dos pacientes e ocorre indepen-
dentemente da coreia.
Incontinência esfincteriana, tanto vesical quanto anal, é frequente, sobretudo
nas fases terminais da DH. Há evidências de disfunção autonômica como hiperidro-
se e alterações na regulação da pressão arterial. Crises convulsivas tônico-clônicas
generalizadas podem ocorrer em até 3% dos adultos com DH e em aproximada-
mente 40% dos pacientes com início precoce da doença (abaixo dos 20 anos), assim
como podem acontecer outros tipos de crises epilépticas.
Assim, observa-se que, além dos movimentos involuntários, há na DH um pre-
juízo da motricidade voluntária como um todo, o que fica evidente pelas alterações
já descritas3.
Alterações mentais
Alterações psiquiátricas e cognitivas podem preceder as manifestações motoras,
serem concomitantes a elas ou ocorrerem após, e apenas excepcionalmente não são
observadas na DH. A demência é considerada um dos sinais cardinais dessa doença.
Testes neuropsicológicos padronizados têm sido utilizados para a avaliação do
declínio cognitivo na DH, nos quais os pacientes demonstram grande prejuízo nas
tarefas motoras, solução de problemas, memória e concentração.
169
Os pacientes com DH são mais prejudicados no aprendizado, na flexibilidade

mental e atenção. A disfunção executiva é característica dos pacientes com DH e
pode ser percebida precocemente, mesmo na ausência de queixas por parte dos
pacientes ou familiares. Inclui dificuldades no planejamento, organização e progra-
mação de atividades, funções atribuídas ao lobo frontal e suas conexões. As fun-
ções cognitivas estão mais fortemente correlacionadas com a capacidade funcional
do que os sintomas motores. Os testes de fluência verbal (semântica e fonêmica),
Stroop e Digit Symbol estão bem estabelecidos como sensíveis para DH e estão entre
os incorporados nos programas de avaliação longitudinal e testes clínicos para DH
(Escala de Avaliação Unificada para DH - UHDRS).
Alterações psiquiátricas
A presença de sintomas psiquiátricos entre os pacientes com DH varia de 35% a
73%, e uma multiplicidade de distúrbios é relatada: alterações de personalidade,
transtornos do humor, psicoses e outros, além de associações entre eles. Os distúr-
bios psiquiátricos são muito desafiadores, em termos de tratamento, e acarretam
grandes problemas ao paciente e aos cuidadores, em termos funcionais4.
Alterações de personalidade são os sintomas psiquiátricos mais comumente en-
contrados, e incluem irritabilidade, apatia, labilidade emocional, impulsividade e
agressividade.
Alterações de humor, notadamente depressão, ocorrem em cerca de 30% dos
pacientes. A depressão é mais comum naqueles com início tardio da DH; pode pre-
ceder os sintomas motores e parece ser mais frequente em algumas famílias que em
outras.
A frequência de suicídios na DH é 4 a 6 vezes maior que na população geral,
e tais índices elevam-se para 8 a 20 vezes nos pacientes acima de 50 anos. Idea-
ção suicida está presente em aproximadamente 10% dos indivíduos diagnosticados
com DH.
Episódios de mania também podem ser encontrados, menos comumente, e
psicose esquizofreniforme ocorre de 6% a 25% dos casos; esta é caracterizada por
quadros paranoides, com delírios persecutórios, de ciúme e alucinações auditivas.
Os quadros com apresentação psicótica costumam ser mais frequentes entre os
pacientes com idade de início mais precoce.
Outros distúrbios psiquiátricos incluem: irritabilidade, agitação e agressivi-
dade, transtorno e comportamento obsessivo-compulsivos, queixas psicosso-
máticas, ansiedade, alterações de comportamento sexual e parafilias.
Além dessas manifestações, podem ocorrer, sem explicação razoável, emagre-
cimento intenso, que chega à caquexia nos estágios avançados, e envelhecimento
precoce.
170
Aspectos genéticos e fisiopatológicos

Trata-se de uma afecção de caráter hereditário autossômico dominante, cujo de-
feito genético (expansão de trinucleotídeos CAG) foi localizado no braço curto do
cromossomo 4, no gene que codifica a proteína huntingtina (4p16.3), hoje denomi-
nado gene Htt. A huntingtina é uma poliglutamina. Nos indivíduos não portadores
do defeito genético, o número de repetições CAG é 35 ou menos. Expansões acima
de 40 repetições causam DH com penetrância completa. Entre 36 e 39 repetições,
temos a chamada zona de penumbra, nas quais a penetrência é incompleta mas,
mesmo assim, muito alta. Entre 27 e 35 repetições CAG considera-se um alelo in-
termediário, sendo que o indivíduo com esse alelo não terá o fenótipo de DH, mas
poderá gerar um filho com uma expansão acima de 36 e, portanto, com a expressão
fenotípica da doença, especialmente na linhagem paterna, em decorrência da ins-
tabilidade do número de repetições CAG durante a espermatogênese. De forma
geral, quanto maior o número de repetições CAG no gene Htt, mais cedo a doença
se manifestará. Isso é particularmente verdadeiro nos pacientes que apresentam
mais de 60 repetições, os quais, quase invariavelmente, têm início juvenil. Entre 36
e 60 repetições, não é possível prever exatamente quando a DH irá se manifestar
em determinado indivíduo. A estabilidade no número de repetições CAG na DH
foi examinada na transmissão entre gerações; quando a mãe passa o gene para a
criança, há uma pequena instabilidade no número de repetições, ocorrendo um
aumento ou diminuição de 3 ou 4 delas, apenas. Entretanto, quando o pai transmite
o gene, pode haver um aumento marcante, que é utilizado para explicar por que,
na vasta maioria dos casos juvenis (70%), o gene foi herdado do pai. O número de
repetições CAG também responde por 50% da variabilidade clínica da doença e seu
ritmo de evolução.
A huntingtina é uma proteína de aproximadamente 300 kDa, que não é relacio-
nada com nenhuma outra proteína conhecida, e localiza-se intracelularmente no
citoplasma das células somáticas e no citoplasma e núcleo dos neurônios. Ainda
não se conhece a função normal do gene e como sua mutação na DH produz a
doença; sabe-se, entretanto, que a huntingtina é essencial para a vida.
A proteína mutante forma agregados intranucleares, porém o modo como isso
leva à neurodegeneração permanece não estabelecido, havendo hipóteses envolven-
do desrregulação transcricional de fatores de crescimento neural, excitotoxicidade,
alterações no metabolismo energético, transporte axonal e transmissão sináptica.
Embora a huntingtina se expresse em qualquer tecido e seja largamente difusa no
sistema nervoso central, o striatum é a estrutura que apresenta perda neuronal
mais proeminente, seguida pelo córtex cerebral. De fato, a característica anatomo-
patológica mais marcante da DH é a degeneração dos gânglios da base, sendo mais
afetados o núcleo caudado e o putâmen, havendo progressiva e intensa atrofia e
171
gliose dessas estruturas. Alterações no córtex cerebral, tálamo e núcleo subtalâmico

também podem ser observadas, embora em menor intensidade. Os exames de neu-
roimagem podem detectar essas atrofias mesmo antes das manifestações clínicas
estarem completamente instaladas.
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial da DH inclui, a princípio, todas as condições clínicas que
podem apresentar-se com quadro coreico proeminente mas que, na prática, podem
ser facilmente distinguidas. Pode haver mais dificuldade na distinção de doenças
em que, além das manifestações coreicas, exista componente hereditário ou fami-
liar, algumas das quais discorremos mais à frente. Em geral, apresentam-se como
quadros de evolução crônica e progressiva, nos quais comumente se associam ou-
tros sinais e sintomas neurológicos. Os diferentes modos de herança, curso clíni-
co e prognóstico, além de achados de exames complementares em algumas dessas
moléstias, tornam essa diferenciação possível. As causas genéticas das coreias são
muitas e elas só vêm crescendo.
Entre as doenças não hereditárias, as discinesias tardias podem oferecer alguma
dificuldade. Pacientes com DH com apresentação predominantemente psiquiátrica
podem ser, a princípio, diagnosticados como portadores de esquizofrenia ou de-
pressão. O advento de movimentos involuntários pode ser incorretamente inter-
pretado como complicação da terapêutica, mas o que pode fazer a diferença é a
história familiar detalhada.
Cumpre ressaltar, entretanto, que a ausência de história familiar não exclui, de
modo algum, um quadro genético, podendo ocorrer em casos de doenças com pe-
netrância reduzida, doenças autossômicas recessivas em famílias pequenas, muta-
ções, morte precoce do genitor afetado ou paternidade duvidosa5. Também é rele-
vante, independente da história familiar, que, em pacientes com síndromes coreicas
na juventude (até 40 a 45 anos), seja descartada doença de Wilson, pedindo-se sem-
pre a dosagem de ceruloplasmina. Diante do extenso diagnóstico diferencial das
coreias de causa genética sugerimos como regra prática de abordagem diagnóstica
que, em pacientes adultos, com quadros coreicos crônicos e progressivos (com ou
sem história familiar), seja inicialmente solicitada PCR para DH. Naqueles em que
esse teste é negativo, ou seja, não se demonstra a expansão de trinucleotídeos CAG
no gene Htt, abrimos a chave para outros diagnósticos, que, genericamente, podem
ser chamados de fenocópias para DH6. Isso ocorre em aproximadamente 2% a 7%
dos casos com fenótipo típico de DH. Inicialmente, esses casos sem diagnóstico fo-
ram denominados como sendo portadores de doenças Huntington-like (HL), sendo
pacientes com quadro clínico muitas vezes indistinguível dos portadores de DH,
mas sem o defeito genético. Atualmente, inclui-se nesse grupo, além dos casos de
172
HL1-4, cujas características descreveremos em detalhes mais abaixo, outros diag-

nósticos raros e que podem se apresentar clinicamente como fenocópias de DH.
Dentre esses casos, apenas em 2,8% consegue-se outro diagnóstico conhecido, atra-
vés de testes genéticos mais dificilmente obtidos7. Assim, esses pacientes podem
ser portadores de doenças denominadas de Huntington-like tipos 1 até 4 ou outras
coreias genéticas. Os principais diagnósticos diferenciais da DH são neuroacanto-
citose, ataxia espinocerebelar 17, doença de Huntington-like tipo 2 (HDL2), ataxia
de Friedreich, doenças de acúmulo de ferro e atrofia dentato-rubro-palido-luisiana
(DRPLA). Essas e outras causas de fenocópias de DH serão abordadas de forma ge-
ral a seguir. O teste preditivo para DH, embora disponível comercialmente, nunca
deve ser pedido sem antes discutirem-se todos os aspectos éticos e sociais envolvi-
dos na questão. Além disso, as informações acima devem ser levadas em conta, pois
se um indivíduo julga-se em risco para DH, mas seu parente afetado já faleceu e teve
seu diagnóstico feito apenas em bases clínicas, há o risco do indivíduo atual, tendo
PCR negativo para DH, vir a manifestar quadro clínico no futuro se, na realidade,
seu parente tivesse sido portador de uma síndrome HL (fenocópia). Daí a importân-
cia do diagnóstico molecular de certeza em pelo menos um indivíduo afetado pelos
sintomas em cada núcleo familiar.
Doença de Huntington-like tipo 1 (HDL1) é uma doença rara resultante de mu-
tações da proteína priônica localizada no cromossomo 20p12. Ocorre uma altera-
ção de personalidade em adultos jovens até indivíduos de meia idade, seguida de
coreia, rigidez, disartria, mioclonias, ataxia e, ocasionalmente, crises epilépticas.
HDL2 é uma desordem que se manifesta na terceira ou quarta década de vida
com diversos distúrbios do movimento, que incluem coreia, distonia ou parkinso-
nismo, variando na evolução da doença e associando-se a déficit cognitivo e altera-
ções comportamentais, tal como é visto na DH. Esse é o tipo mais frequente de HL, e
o que mais se assemelha à DH. O defeito genético consiste em uma expansão CTG/
CAG no cromossomo 16q24.3, no gene da junctofilina-3 (JPH3). A junctofilina-3
parece estar envolvida nas estruturas juncionais de membrana e pode representar
um papel na regulação do cálcio intracelular. A neuropatologia da HDL2 é idêntica
à vista na DH. Todos os pacientes relatados até o presente têm ancestrais africanos.
A HDL3 é uma doença autossômica recessiva que acomete crianças, e foi des-
crita em apenas uma família.
Ataxias espinocerebelares (SCAs) e atrofia dentato-rubro-palido-luisiana: os fe-
nótipos das SCAs podem incluir distúrbios do movimento atribuíveis à disfunção
dos gânglios da base em adição à degeneração cerebelar. Essas doenças são her-
dadas em padrão autossômico dominante, porém com penetrância muitas vezes
baixa. Em geral, a maioria dos casos é devido à expansões de trinucleotídeos em
diferentes genes. Pacientes com SCA2 e SCA3 podem apresentar coreia, embora a
SCA 17 seja o tipo que se apresenta com parkinsonismo, coreia e distonias, além da
173
ataxia, demência e hiperreflexia. Uma família reportada como sendo portadora de

Huntington-like tipo 4, na verdade, apresentava homozigoze para SCA17.
A atrofia dentato-rubro-palido-luisiana é mais frequente em indivíduos de ori-
gem japonesa, porém já foi descrita em outras etnias. A apresentação clínica inclui
coreia e mioclonias, além de ataxia, distonia e demência. Em geral afeta indivíduos
jovens e deve ser diferenciada da DH juvenil.
A coreia hereditária benigna (CHB) é uma doença autossômica dominante, cuja
mutação encontra-se no gene da transcrição do fator 1 tiroidiano (TITF-1), tam-
bém conhecido como NKX2.1. Tal defeito, porém não é encontrado em todas as
famílias. Essa coreia pode responder à levodopa e pode ocasionalmente vir acom-
panhada de distonias e mioclonias, além de retardo mental e hipotireoidismo con-
gênito em alguns casos, assim como alterações pulmonares. A coreia começa na
infância e costuma melhorar com o passar dos anos em muitas situações.
Neuroacantocitose causa coreia associada com distonia e tiques, especialmente
discinesias automutilantes oro-mandíbulo-linguais. Os pacientes podem também
apresentar parkinsonismo, demência e crises convulsivas. Em geral afeta adultos
jovens e o início do quadro pode revelar-se com alterações psiquiátricas e compor-
tamentais. Há diversas afecções que podem apresentar acantocitose e coreia, entre
elas a coreoacantocitose autossômica recessiva, a Síndrome de McLeod ligada ao X,
a HDL2, neurodegenerações associadas à pantoteno quinase (PKANs), entre outras.
Os pacientes com coreoacantocitose e com síndrome de McLeod costumam ter, além
do quadro neurológico acima descrito, comprometimento de sistema nervoso perifé-
rico, com arreflexia profunda e elevação de creatinofosfoquinase (CPK), o que auxilia
na diferenciação clínica com a DH. A mutação responsável pela coreoacantocitose é a
VPS13A e está no cromossomo 9q21, que codifica uma proteína denominada coreína,
cuja ausência nos eritrócitos em ensaios western-blot confirma o diagnóstico, embo-
ra isso só esteja disponível em pesquisas. Trata-se de herança autossômica recessiva.
Infelizmente, assim como ocorre na DH, o tratamento das doenças acima cita-
das permanece apenas sintomático.
Tratamento
Até o presente momento, é possível apenas o tratamento sintomático, visando re-
duzir os sintomas motores e comportamentais e, assim, maximizar a capacidade
funcional do indivíduo afetado. O tratamento da coreia é feito com antagonistas
dopaminérgicos com alta afinidade por receptores D2, levando-se em considera-
ção que haveria uma hiperfunção dopaminérgica, ao menos relativa, contribuindo
para os movimentos coreiformes na DH. O tratamento da coreia deve ser instituído
quando ela causa prejuízo funcional, como disfagia e quedas, ou prejuízo social,
com estigmatização pela presença dos movimentos involuntários.
174
Entre as drogas que podem ser utilizadas, destacamos a olanzapina e a risperido-

na, mas, frequentemente, na evolução do quadro, necessitamos dos neurolépticos
típicos, tal como o haloperidol, para um controle mais satisfatório, muitas vezes
sendo necessárias doses elevadas. Trabalhos recentes confirmam a eficácia da tetra-
benazina no controle dos movimentos coreicos, porém, devido à alta incidência de
depressão nos pacientes tratados com essa droga, seu uso é limitado em DH. Não
há estudos controlados mostrando superioridade de um determinado neurolépti-
co sobre os demais em DH. A dose deve ser individualizada, iniciando-se sempre
com doses baixas e aumentando até que o controle dos movimentos involuntários
seja satisfatório do ponto de vista funcional. Os pacientes geralmente toleram doses
altas de neurolépticos convencionais sem apresentarem sintomas de impregnação
extrapiramidal inequívocos.
Entre medicações com diferentes mecanismos de ação para a coreia, podemos
citar os inibidores de receptores de glutamato NMDA, como a amantadina e a me-
mantina. A primeira pode auxiliar no controle temporário das discinesias induzidas
pela levodopa; o efeito anticoreico da memantina é menos evidente8. A depressão
na DH costuma responder aos antidepressivos clássicos, como inibidores seletivos
de recaptação de serotonina ou inibidores duais nas mesmas doses, habitualmente
utilizados para tratamento de depressão em geral. Quadros ansiosos, assim como
com irritabilidade excessiva, podem ser tratados com benzodiazepínicos. Os pa-
cientes agressivos podem beneficiar-se tanto do uso de neurolépticos como de an-
tidepressivos.
Não há estudos adequados sobre o uso de drogas no tratamento da demência
do paciente com DH, embora a memantina possa melhorar a sua função executiva.
O risco e o benefício do uso de todas essas drogas sintomáticas deve ser ponderado
em cada portador de DH.
Tratamentos de suporte, como fisioterapia, fonoaudiologia, terapia ocupacional,
orientação nutricional e psicoterapia familiar, também devem ser considerados na
abordagem do paciente com DH.
A maior compreensão da patogênese da DH tem identificado potenciais novos
alvos terapêuticos9. Em particular, enfatiza-se o papel de histonas alteradas (desre-
gulação da transcrição), excitotoxicidade decorrente da ação sinérgica de vias do-
paminérgicas e glutamatérgicas, o efeito neuroprotetor do BDNF (brain derived
neurothrofic factor) e a restauração de transporte axonal. A possibilidade mais pro-
missora, entretanto, é a de reduzir a expressão da huntingtina mutante e seus efei-
tos deletérios através do uso de RNA interferente ou RNA silente. Evidentemente,
todos esses tratamentos ainda estão em fase experimental pré-clínica.
175
Referências
1. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable
on Huntington’s disease chromosomes. Cell 1993;72:971-973.
2. Haddad MS, Cummings J. Huntington’s disease. Psychiatr Clin North Am 1997;20:791-807.
3. Cardoso F. Huntington disease and other choreas. Neurol Clin 2009;27:719-736.
4. Haddad, MS. Doença de Huntington. In: Demência e Transtornos Cognitivos em Idosos. Eds: Bottino, Laks & Blay. Guanabara-
Koogan, 2006:227-237.
5. Walker R. Other Choreas. In: Schapira AH, Lang AE, Fahn S, Eds. Movement Disorders 4. Saunders/Elsevier, Philadelphia,
2010:558-86.
6. Rosenblatt A, Raven NG, Rubinsztein DC, Stine OC, Margolis RL, Wagster MV. Patients with features similar to Huntington’s
disease, without CAG expansion in huntingtin. Neurology 1998;51:215-220.
7. Wild EJ, Mdanohwo EE, Sweeney MG, et al. Huntington’s disease phenocopies are clinically and genetically heterogeneous. Mov
Disord 2008;23:716-20.
8. Ondo WG, Mejia NI, Hunter CB. A pilot study of the clinical efficacy and safety of memantine for Huntington’s disease. Parkinsonism
Relat Disord. 2007;13:453-4.
9. Roze E, Saudou F, Caboche J. Pathophysiology of Huntington´s Disease : from huntingtin functions to potential treatments. Curr
Opin Neurol 2008; 21:497-503.
176
14
Trans tornos dos
m ovim ent os associados
a doen ças infecciosas e
aut oim u nes
Ricardo H.O. Maciel
Débora Pal ma Maia
Francisco Cardoso
14
D
oenças sistêmicas autoimunes e infecciosas frequentemente afetam o sis-
tema nervoso central e os transtornos dos movimentos podem ser a ma-
nifestação inicial ou predominante do seu acometimento. Diferentes me-
canismos podem contribuir, isoladamente ou em associação, para produção de um
movimento anormal em doenças sistêmicas, incluindo lesão direta sobre os núcleos
da base e suas conexões, inflamação mediada por anticorpos e isquemia secundária
a vasculite1. São doenças mais prevalentes na população jovem e, portanto, com
grande impacto socioeconômico sobre uma população. Durante a investigação
clínica de um distúrbio do movimento, é importante estar atento à possibilidade
dessas etiologias no diagnóstico diferencial, devido à chance de tratamento e rever-
sibilidade do quadro.
As Tabelas 1 e 2, a seguir, listam as principais doenças infecciosas e autoimunes
relacionadas a transtornos dos movimentos em nosso meio. A esclerose múltipla
não será abordada neste capítulo, porém pode-se encontrar uma recente revisão
sobre o tema em Mehanna e Jankovic2.
Coreia de Sydenham
A coreia de Sydenham (CS) foi originalmente descrita por Thomas Sydenham no
século XVII, embora existam registros de movimentos coreicos na literatura mé-
dica desde Paracelsus, na Idade Média. A CS é uma das manifestações da febre
reumática, doença autoimune pós-infecciosa relacionada à infecção pelo estrepto-
coco beta-hemolítico do grupo A. A CS ainda é a principal causa de coreia aguda
em crianças, apesar da diminuição da incidência da doença em países industriali-
zados. A sua fisiopatologia está relacionada ao ataque autoimune dos núcleos da
base induzido por autoanticorpos produzidos contra a proteína M do estreptococo.
Pacientes com CS apresentam hiperperfusão dos núcleos da base3 e maior con-
centração no soro de anticorpos antigânglios da base, em relação a pacientes com
febre reumática sem coreia ou controles sadios4. Os anticorpos antinúcleos da base
provocam movimentos hipercinéticos em ratos com disfunção prévia da via dopa-
179
Tabela 1. Principais causas infecciosas de transtornos do movimento.

Doenças infecciosas Transtorno do movimento
HIV Tremor, parkinsonismo, mioclonias, opsoclonus-mioclonus, distonia
Toxoplasmose Coreia, tremor de Holmes, distonia
Criptococcus Parkinsonismo
Tuberculose Coreia, tremor, distonia, mioclonias, parkinsonismo
Influenza A Coreia, distonia, tremor, parkinsonismo
Herpes simplex Coreia, tiques, discinesias
Arboviroses Parkinsonismo
Enteroviroses Parkinsonismo, coreia
Epstein-Barr Coreia, opsoclonus-mioclonus
Paromixovirus Coreia
Rubéola Coreia
Varicella-zoster Parkinsonsimo, coreia, opsoclonus-mioclonus
Herpes zoster Mioclonias
Citomegalovirus Coreia, distonia
Sarampo Mioclonias, parkinsonismo, coreia
Streptoccocus do grupo A Coreia, tiques, encefalite letárgica
Malária Ataxia, coreia, tremor, parkinsonismo, distonia, opsoclonus-mioclo-
nus, tiques
Neurocisticercose Parkinsonismo, tremor, coreia, distonia, mioclonias, espasmo
hemifacial
Esquistossomose Mioclonia segmentar
Coqueluche Ataxia
Difteria Coreia
Legionelose Coreia
Micoplasma Parkinsonismo, coreia, distonia, tiques e ataxia
Salmonelose Parkinsonismo, ataxia, tremor, coreia, mioclonias
Doença de Whipple Paralisia supranuclear do olhar, parkinsonismo, ataxia, mioclonias e
miorritmia oculomastigatória
Modificado de Cardoso F. Infectious and transmissible movement disorders. In: Jankovic J, Tolosa E, editors. Parkinson’s
disease and movement disorders. Philadelphia: Lippincott Williams & Williams; 2002.
minérgica (induzida por infusão de 6-hidroxidopamina) após transferência passiva,

o que sugere sua relevância patogênica na doença5. A idade média de início dos
sintomas é de oito a nove anos, sendo mais comuns no sexo feminino. Os pacientes
tipicamente desenvolvem coreia entre seis semanas a seis meses após um quadro
de faringite estreptocócica, podendo ocorrer coreia generalizada ou hemicoreia em
até 20% dos casos6,7. Sinais de impersistência motora, como o sinal da ordenha (im-
persistência do aperto da mão durante a preensão dos dedos do examinador), são
encontrados, além da hipotonia, que, em casos extremos, pode impedir a deambu-
lação do paciente (chamada coreia paralítica, presente em até 8% dos casos).
180
Transtornos dos movimentos associados a doenças infecciosas e aut oimunes | capí t ulo 14
Tabela 2. Principais causas autoimunes de transtornos do movimento.

Doença Distúrbios dos movimentos Tumores associados /
associados anticorpos relacionados
Coreia de Sydenham Coreia, parkinsonismo, tiques Desconhecido
Lúpus e SAAF Coreia, mioclonia, parkinsonis- Anticoagulante lúpico, anticar-
mo, distonia, tremor, síndrome diolipina IgG e IgM
corticobasal
Encefalite anti-NMDA Discinesia orofacial, coreia, dis- Teratoma de ovário ou testícu-
tonia, tremor, mioclonias, ataxia lo, câncer de mama, linfoma de
Hodgkin ou câncer de pequenas
células pulmonar
Encefalite anti-LGI-1 Mioclonia, parkinsonismo, tre- Câncer de pequenas células
mor, ataxia e coreia pulmonar, timoma, teratoma de
ovário
Encefalite anti-CASPR2 Mioquimia e neuromiotonia Idem
Síndrome do homem rígido Espasmos musculares, mioqui- Anti-GAD, anti-anfifisina (câncer
mia, mioclonias, ataxia, tremor de mama e pulmão), anti-GABA-
palatal RAP, anti-receptor de glicina
Encefalopatia responsiva a Mioclonia, tremor, coreia, ataxia, Anti-TPO (não patogênico)
corticosteroides associada tremor palatal
à tireoidite autoimune
Concomitante ao transtorno motor, uma gama de manifestações neuropsiquiá-

tricas relacionadas à disfunção dos núcleos da base e de suas conexões tem sido
recentemente descritas na doença. Os pacientes exibem comprometimento do pla-
nejamento e diminuição da fluência verbal e do tempo de processamento de infor-
mações em testes cognitivos, característicos de disfunção executiva8. A frequência
de sintomas obsessivo-compulsivos e de déficit de atenção e hiperatividade é maior
entre paciente com CS do que entre pacientes com febre reumática sem coreia ou
entre controles sadios9,10. Raramente, pode ocorrer psicose. Tiques (tanto motores
como vocais) são frequentemente descritos na doença, embora cautela deva ser
exercida na caracterização de um movimento anormal como tique na presença de
coreia, especialmente na ausência de sintomas premonitórios associados. Devido ao
reconhecimento da maior frequência de sintomas psiquiátricos e neurológicos em
pacientes com CS e febre reumática, foi proposta a existência da síndrome PANDAS
(Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus),
caracterizada pelo surgimento agudo de tiques, sintomas obsessivo-compulsivos e
outros problemas comportamentais relacionados à infecção prévia pelo estreptoco-
co beta-hemolítico do grupo A. Os critérios diagnósticos propostos são: [1] presen-
ça de distúrbio obsessivo-compulsivo ou tiques; [2] início após os três anos e antes
da puberdade; [3] início abrupto ou com exacerbações ou remissões recorrentes;
[4] associação com distúrbios neurológicos; e [5] associação temporal com infecção
pelo estreptococo beta-hemolítico do grupo A. No entanto, grande controvérsia
181
existe sobre a validade do conceito de PANDAS. De fato, um estudo caso-controle

recente não encontrou um risco aumentado de infecção estreptocócica prévia entre
pacientes com síndrome de Tourette, transtorno obsessivo-compulsivo ou tiques11.
Tendo em vista os problemas em torno da validade da síndrome PANDAS, o con-
ceito de CANS (Childhood Acute Neuropsychiatric Symptoms) foi proposto para
abranger a situação clínica de transtornos neuropsiquiátricos agudos em crianças
associadas a infecções não especificadas12. O diagnóstico de CS se fortalece na pre-
sença de critérios de suporte, como a presença de história prévia compatível com
febre reumática, presença de lesões cardíacas compatíveis ou evidência laboratorial
de infecção estreptocócica prévia. No entanto, recomenda-se a exclusão de outras
causas comuns de coreia a depender da situação clínica, como, por exemplo, o exa-
me de imagem nos casos de hemicoreia ou a exclusão de doenças infecciosas, ence-
falites ou de doença de Wilson em casos com evolução progressiva. Deve-se atentar
principalmente para a possibilidade de coreia relacionada ao lúpus ou anticorpos
antifosfolípides, uma vez que são doenças que se manifestam, em geral, na mesma
faixa etária, e podem se tratar da primeira manifestação da doença, na ausência de
outros critérios clínicos.
A CS foi classicamente descrita como uma doença autolimitada, com em média
nove meses de duração da coreia; porém, investigações recentes demonstram que
a coreia pode se manter por pelo menos dois anos ou exigir medicações anticoreia
em até metade dos pacientes, situação classificada como coreia persistente13. Re-
corrências podem acontecer mesmo na ausência de reinfecções estreptocócicas14
ou em associação à terapia anticoncepcional ou gravidez15. O tratamento da CS se
baseia na profilaxia secundária de reinfecções estreptocócicas e no uso de medica-
ções anticoreicas quando necessárias. Recomenda-se o uso de ácido valpróico como
primeira escolha e a prescrição de neurolépticos como risperidona ou haloperidol
como segunda escolha, devido a maior sensibilidade dos pacientes com CS ao de-
senvolvimento de parkinsonismo secundário16. Em casos refratários, a pulsoterapia
com metilprednisolona pode ser útil17. Além do tratamento anticoreico, é impor-
tante manter os pacientes em profilaxia com penicilina benzatina contra novas in-
fecções estreptocócicas, principalmente para evitar valvopatia reumática sequelar.
Lúpus eritematoso sistêmico e síndrome do anticorpo antifosfolípide

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) pode afetar qualquer região do sistema nervo-
so central em qualquer fase da doença, de maneira difusa ou focal, com uma gama
de sintomas e sinais neurológicos associados. A Academia Americana de Reumato-
logia classificou, em 1999, as principais manifestações neurológicas no LES em 19
grandes síndromes, com critérios diagnósticos padronizados. Os transtornos dos
movimentos foram reconhecidos como uma das possíveis manifestações de neu-
182
rolúpus, sendo manifestação rara da doença, com prevalência em torno de 0,5%,

correspondendo, principalmente, à coreia lúpica18.
A coreia secundária ao LES acomete em sua maioria mulheres, em média na
terceira década de vida. A presença de anticorpos antifosfolípides é encontrada em
cerca de 80% a 90% dos pacientes. Na série de Cervera et al., 58% dos pacientes
com coreia associada a anticorpos antifosfolípides apresentavam LES com síndro-
me do anticorpo antifosfolípide (SAAF) secundário, e em 30% dos casos tratava-se
de SAAF primário19. A coreia é unilateral em cerca de metade dos pacientes, e pode
estar associada a outras manifestações neurológicas secundárias ao LES, principal-
mente isquemia ou síndromes psiquiátricas, ou outras manifestações sistêmicas
(em um contexto de flare). No entanto, na grande maioria dos casos, a coreia é
a primeira manifestação da doença, tratando-se, portanto, de pacientes em que o
preenchimento de critérios diagnósticos formais de LES pode demorar de meses
a anos, dificultando o diagnóstico19,20. Recorrência da coreia pode ocorrer em até
30% dos pacientes, em especial durante uso de anticoncepcionais orais. Estudos de
imagem têm mostrado que a fisiopatologia da coreia no LES e na SAAF, na maioria
dos casos, não está relacionada a insultos isquêmicos nos núcleos da base, como
primeiramente reconhecido. De fato, a presença de hipermetabolismo no caudado
ou putâmen contralateral em paciente com hemicoreia reforça a hipótese de in-
flamação local por mecanismo autoimune, o que não está totalmente elucidado21.
O tratamento com corticoides ou neurolépticos é eficaz para o controle da coreia
na maioria dos pacientes. Tratamento imunossupressor deve ser reservado a casos
graves com múltiplas manifestações neurológicas e sistêmicas da doença. Antipla-
quetários ou anticoagulantes podem ser utilizados, principalmente nos pacientes
com anticorpos antifosfolípides ou na presença de manifestações trombóticas rela-
cionadas à SAAF22.
Embora o transtorno do movimento mais comumente associado ao LES e à
SAAF seja a coreia, recentemente inúmeros trabalhos têm chamado a atenção para
outros possíveis movimentos anormais decorrentes de lesões dos núcleos da base
nas doenças. Foram descritos distonia focal, blefaroespasmo, mioclonias, tiques,
síndrome corticobasal, ataxia e parkinsonismo em ambas as patologias. Alguns
desses pacientes apresentavam alterações na ressonância magnética de crânio, em
grande parte fora da região dos núcleos da base, podendo ocorrer isquemia, lesões
inflamatórias ou atrofia cortical. Hipermetabolismo putaminal foi encontrado em
um paciente com parkisonismo reversível secundário ao LES23.
Encefalites autoimunes
As encefalites autoimunes são um grupo de doenças neurológicas subagudas as-
sociadas a anticorpos que reconhecem antígenos neuronais (incluindo proteínas
183
intracelulares, receptores sinápticos ou proteínas secretadas pelo neurônio). Em sua

maioria, trata-se de doenças de etiologia autoimune, podendo estar relacionadas, a
depender do anticorpo relacionado, a fenômeno paraneoplásico em maior ou me-
nor grau.
A encefalite por anti-receptor de NMDA (subunidade NR1) foi descrita em
2005. A maioria dos pacientes é criança (40%) e do sexo feminino (90%)24. A doença
progride de forma subaguda, inicialmente sendo comuns transtornos do humor,
sintomas comportamentais, psicose e problemas de memória, evoluindo para um
quadro encefalopático que inclui crises convulsivas, coma, instabilidade autonô-
mica grave e hipoventilação central. Transtornos dos movimentos acontecem em
até 86% dos pacientes, sendo frequentes discinesias oromandibulares, seguidas de
coreia, distonia, tremor, mioclonias e ataxia25. A RM (imagem de ressonância mag-
nética) de crânio pode ser normal em até 50% dos pacientes ou mostrar hipersinal
no FLAIR no córtex do lobo temporal medial. Aproximadamente 50% dos pacientes
apresentam tumor subjacente, mais comumente teratoma de ovário. O tratamento
consiste na retirada do tumor, se presente, e tratamento com imunoglobulina e
pulsoterapia de metilprednisolona. Em casos refratários, podem ser utilizados ci-
clofosfamida e rituximabe.
A encefalite por anti-VGKC (anticorpo contra canal de potássio voltagem-de-
pendente), como era anteriormente descrita, foi recentemente reconhecida como
secundária aos anticorpos anti-CASPR2 (contactin-associated protein 2), respon-
sáveis por quadro de encefalite e hiperexcitabilidade dos nervos periféricos (com
mioquimias e neuromiotonia), e ao anticorpo anti-LGI1 (leucine-rich glioma inac-
tivated 1), o qual é relacionado à encefalite límbica com hiponatremia e transtor-
no comportamental do sono REM. Na fase prodrômica da doença, ocorrem crises
epilépticas tônicas dimidiadas envolvendo face e membro superior, breves e recor-
rentes. Seu reconhecimento é importante pois o tratamento precoce pode estar
relacionado a melhor prognóstico. Transtornos dos movimentos associados às duas
condições incluem mioclonia, parkinsonismo, tremor, ataxia e coreia.
Síndrome do homem rígido

A síndrome do homem rígido caracteriza-se por espasmos musculares dolorosos e
rigidez, tipicamente acometendo a região lombar e membros inferiores. Os pacien-
tes apresentam postura hiperlordótica característica, que se mantém mesmo duran-
te o decúbito. Os espasmos podem piorar com estímulos táteis ou sonoros súbitos.
Nas formas mais graves, a marcha é gravemente afetada e os pacientes podem se
tornar acamados. A presença do reflexo de retração da cabeça pode ser encontrada
na maioria dos pacientes, embora seja inespecífica para o diagnóstico. A eletroneu-
romiografia revela atividade muscular contínua nos músculos envolvidos. A doença
184
em geral se inicia na quinta ou sexta década de vida e 86% dos pacientes são do sexo
feminino. Diabetes mellitus tipo 1 está presente em cerca de 35% dos pacientes26.
Raramente, podem ocorrer formas incompletas da doença, acometendo apenas um
dos membros superiores ou inferiores. O tratamento envolve terapia imunomodula-
dora com imunoglobulina ou plasmaférese, além de benzodiazepínicos, baclofeno e
relaxantes musculares para alívio sintomático. Em 85% dos pacientes, a doença está
associada à presença de anticorpos contra a isoforma 65 da descarboxilase do ácido
glutâmico (GAD-65). O anti-GAD também foi associado a outras síndromes neuro-
lógicas, como ataxia cerebelar, encefalite límbica, tremor palatal e epilepsia refratá-
ria. Outros anticorpos relacionados à doença são a anti-anfifisina (usualmente asso-
ciada a câncer de pequenas células de pulmão ou de mama), antiproteína associada
ao receptor de GABAA (GABARAP) e anti-subunidade α do receptor de glicina.
A síndrome do homem rígido pode fazer parte do espectro da encefalomielite
progressiva com rigidez, em que, além dos sintomas citados, os pacientes apresen-
tam sinais de acometimento do tronco cerebral, como nistagmo, oftalmoparesia,
disartria, disfagia, surdez neurossensorial, opsoclonus e instabilidade autonômica
grave. Nessa variante da doença, a resposta ao tratamento em geral é incompleta e a
maioria dos pacientes tende ao óbito após cerca de dois ou três anos27.
Encefalopatia responsiva a corticosteroides associada à tireoidite

autoimune
Anteriormente conhecida como encefalite de Hashimoto, a síndrome SREAT (ste-
roid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis) acomete
em sua maioria mulheres (70% dos pacientes) com idade entre 27 e 84 anos (média
de 56 anos). A doença tem evolução subaguda, caracterizada por declínio cognitivo,
transtorno do humor e problemas comportamentais, distúrbios do sono e crises
convulsivas. Em cerca de 60% dos pacientes ocorrem tremor, mioclonias ou ata-
xia28. A doença está associada a altos títulos de anticorpos anti-TPO que, entre-
tanto, não se correlacionam com a gravidade da doença e, provavelmente, não têm
relevância patológica direta. A maioria dos pacientes são eutireoidianos ou apresen-
tam hipotireoidismo leve. A doença tem, por definição, boa resposta à pulsoterapia
por metilprednisolona, embora possa haver recorrência com necessidade de novo
tratamento. Em pacientes dependentes de corticoterapia, ciclofosfamida ou azatio-
prina podem ser utilizadas como poupadoras de corticoide.
Transtornos do movimento associados à infecção pelo HIV

Complicações neurológicas em pacientes portadores de HIV, incluindo transtornos
dos movimentos, foram descritas desde o início da epidemia pelo vírus. A inci-
185
dência estimada de movimentos anormais é de 2% a 3% nessa população, embora

alguns estudos estimem que até cerca de 50% dos pacientes apresentarão algum
movimento anormal (principalmente tremor e parkinsonismo) durante o curso de
sua doença29. Comumente, a disfunção dos núcleos da base em pacientes com HIV
está relacionada à presença de infecções oportunistas, como a toxoplasmose ou tu-
berculose, embora seja reconhecida e bem estabelecida a possibilidade de acometi-
mento pelo próprio vírus do HIV, particularmente através do chamado Complexo
Demencial pelo HIV, uma síndrome de demência subcortical progressiva associada
a parkinsonismo não responsivo à levodopa, normalmente relacionada à encefalite
pelo próprio retrovírus. Outros movimentos anormais, como coreia, hemibalismo,
distonia, ataxia, mioclonia e tremor em geral, estão associados a lesões focais nos
núcleos da base ou em suas conexões por infecções oportunistas, em especial pela
toxoplasmose ou, menos comumente, pelo criptococo, tuberculose e vírus JC (no
contexto da leucoencefalopatia multifocal progressiva). Também deve ser conside-
rada a possibilidade de linfoma primário do SNC, a depender das características clí-
nicas encontradas30. Recentemente, a síndrome de opsoclonia-mioclonia-ataxia foi
descrita em associação ao HIV, em alguns casos no contexto de soroconversão, ou
da síndrome de reconstituição imune associada ao início da terapia antirretroviral31.
Neurocisticercose
A infecção pelo cisticerco da Taenia solium é a principal doença parasitária do siste-
ma nervoso central no Brasil. Embora o envolvimento dos núcleos da base pelos cis-
ticercos seja frequente, raramente essas lesões produzem sintomas, sendo, em sua
maioria, silenciosas32. O principal transtorno do movimento associado à doença é o
parkinsonismo reversível secundário à hidrocefalia obstrutiva em casos de neurocis-
ticercose ventricular. Em pacientes com infecção maciça do SNC, o parkinsonismo
pode acontecer no contexto de encefalite pela cisticercose, associado a outros sinais
neurológicos como confusão mental e crises convulsivas. Raramente foram relata-
dos casos de tremor, distonia, mioclonia, hemibalismo, coreia e espasmo hemifacial.
Tuberculose
Movimentos anormais podem ocorrer entre 16% a 19% dos pacientes com menin-
gite tuberculosa33. Os transtornos dos movimentos mais frequentes são tremor e
coreia. O tremor, em geral, é unilateral, postural e cinético, e podem acontecer
hemicoreia ou coreia generalizada. Também foram descritos distonia, focal ou ge-
neralizada, mioclonias e parkinsonismo. O principal mecanismo proposto para a
ocorrência de distúrbios dos movimentos em pacientes com meningite tuberculosa
é a ocorrência de infartos nos núcleos da base ou tálamo secundários à vasculite
186
tuberculosa. Adicionalmente, hidrocefalia pode ser a causa de parkinsonismo de

rápida evolução nesses pacientes.
Até 30% dos pacientes com tuberculomas no SNC apresentam distúrbios dos
movimentos. Desses, apenas 30% apresentam lesões no núcleos da base34. Coreia
e distonia tendem a se correlacionar melhor com lesões profundas contralaterais,
enquanto que tremor e mioclonia, com lesões corticais. A presença de déficit motor
na mesma topografia do movimento anormal associado é comum.
Micoplasma e outros agentes bacterianos

A encefalite é a principal manifestação neurológica da infecção pelo Mycoplasma
pneumoniae em crianças; raramente esse quadro ocorre em adultos. Foram des-
critos parkinsonismo e distonia associados à necrose estriatal bilateral na doença,
assim como outros transtornos dos movimentos associados, como coreia, tiques e
ataxia. Transtorno obsessivo-compulsivo foi relatado como manifestação aguda ou
tardia da doença, indicando a possibilidade de manifestações não motoras associa-
das à disfunção dos núcleos da base em alguns pacientes.
Manifestações neurológicas podem ser o primeiro ou único sintoma de infecção
pelo Tropheryma whippelii. De fato, cerca de 70% dos pacientes com doença de
Whipple apresentam evidência de infecção assintomática do SNC. Quando pre-
sentes, os transtornos de movimento mais comuns são paralisia supranuclear com
parkinsonismo, o qual pode simular quadro de paralisia supranuclear progressi-
va, ataxia e mioclonias. Em geral, declínio cognitivo e sintomas psiquiátricos es-
tão associados. Quando ocorrem em associação, demência e mioclonias subagudas
podem mimetizar o quadro de Creutzfeldt-Jakob, inclusive com proteína 14-3-3
falso-positiva. Miorritmia oculomastigatória (desvio periódico dos olhos associados
a movimentos rítmicos de boca e mandíbula) é virtualmente patognomônica da
doença, porém ocorre em menos de 20% dos casos. O prognóstico da doença é re-
servado na presença de manifestações neurológicas e o diagnóstico pode ser difícil
na ausência de manifestações sistêmicas, dependendo da identificação do trepone-
ma em biópsia do intestino delgado ou de outros tecidos acometidos.
Movimentos anormais podem também ocorrer como manifestação de encefali-
te ou meningite durante infecção por outros agentes bacterianos, como Salmonella,
Legionella pneumophila, Borelia burgdorferi, Treponema pallidum, Haemophilus
influenzae, Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitides.
Encefalites virais
A encefalite letárgica relacionada ao vírus da influenza foi descrita em 1917 como
uma das principais causa de parkinsonismo pós-encefalítico. Desde 1930, a doen-
187
ça se encontra praticamente extinta, com apenas alguns poucos casos relatados,

em associação a outras infecções, como o vírus Epstein-Barr, ou à autoimunidade
pós-estreptocócica, nenhum desses casos ocorrendo no nosso meio. Atualmente, a
encefalite japonesa é a principal causa, no mundo, de transtornos dos movimentos
associados à encefalite viral, podendo causar parkinsonismo, coreia, tremor, mio-
clonias ou distonia. A doença é endêmica no sudeste asiático e não existem casos
relatados no Brasil. Foram descritos movimentos anormais em outras encefalites
virais, como pelo vírus herpes simples, varicela, citomegalovírus, Epstein-Barr, sa-
rampo, caxumba, rubéola, dengue e vírus do Oeste do Nilo. Usualmente, os movi-
mentos anormais são transitórios e reversíveis. A ressonância magnética de crânio
pode ser normal ou mostrar lesão hiperintensa nos núcleos da base ou tálamo. O
exame do líquido cefalorraquidiano mostra pleocitose linfocítica com aumento de
proteínas. Em casos mais graves, pode haver necrose estriatal com parkinsonismo
ou mutismo acinético sequelar. Em pacientes com encefalite herpética, é importan-
te diferenciar verdadeira distonia de postura distônica associada a manifestações
epilépticas focais. A encefalite relacionada ao vírus da dengue pode causar, rara-
mente, parkinsonismo leve e reversível35.
Referências
1. Alarcón F, Giménez-Roldán S. Systemic diseases that cause movement disorders. Parkinsonism Relat Disord 2005;11:1-18.
2. Mehanna R, Jankovic J. Movement disorders in multiple sclerosis and other demyelinating diseases. J Neurol Sci 2013;328:1-8.
3. Barsottini OG, Ferraz HB, Seviliano MM, Barbieri A. Brain SPECT imaging in Sydenham’s chorea. Braz J Med Biol Res
2002;35:431-6.
4. Church AJ, Cardoso F, Dale RC, et al. Anti-basal ganglia antibodies in acute and persistent Sydenham’s chorea. Neurology
2002;59:227-31.
5. Doyle F, Cardoso F, Lopes L, et al. Infusion of Sydenham’s chorea antibodies in striatum with up-regulated dopaminergic recep-
tors: A pilot study to investigate the potential of SC antibodies to increase dopaminergic activity. Neurosci Lett 2012;523:186-9.
6. Cardoso F, Eduardo C, Silva AP, Mota CC. Chorea in fifty consecutive patients with rheumatic fever. Mov Disord 1997;12:701-3.
7. Nausieda PA, Grossman BJ, Koller WC, et al. Sydenham chorea: an update. Neurology 1980;30:331-4.
8. Beato R, Maia DP, Teixeira AL, Cardoso F. Executive functioning in adult patients with Sydenham’s chorea. Mov Disord
2010;25:853-7.
9. Maia DP, Teixeira AL, Cunningham, MCQ, Cardoso F. Obsessive compulsive behavior, hyperactivity, and attention deficit disorder
in Sydenham chorea. Neurology 2005;64:1799-801.
10. Swedo SE, Rapoport JL, Cheslow DL, et al. High prevalence of obsessive-compulsive symptoms in patients with Sydenham’s
chorea. Am J Psychiatry 1989;146:246-9.
11. Schrag A, Gilbert R, Giovannoni G, et al. Streptococcal infection, Tourette syndrome, and OCD: is there a connection? Neurology
2009;73:1256-63.
12. Singer HS, Gilbert DL, Wolf DS, et al. Moving from PANDAS to CANS. J Pediatr 2012;160:725-31.
13. Cardoso F, Vargas AP, Oliveira LD, et al. Persistent Sydenham’s chorea. Mov Disord 1999;14:805-7.
14. Korn-Lubetzki I, Brand A, Steiner I. Recurrence of Sydenham chorea: implications for pathogenesis. Arch Neurol 2004;61:1261-4.
15. Maia DP, Fonseca PG, Camargos ST, et al. Pregnancy in patients with Sydenham’s Chorea. Parkinsonism Relat Disord 2012;18:
458-61.
16. Teixeira AL, Cardoso F, Maia DP, Cunningham MC. Sydenham’s chorea may be a risk factor for drug induced parkinsonism. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1350-1.
188
17. Teixeira AL, Maia DP, Cardoso F. Treatment of acute Sydenham’s chorea with methyl-prednisolone pulse-therapy. Parkinsonism
Relat Disord 2005;11:327-30.
18. Unterman A, Nolte JES, Boaz M, et al. Neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. Semin
Arthritis Rheum 2011;41:1-11.
19. Cervera R, Asherso RA, Font J, et al. Chorea in the antiphospholipid syndrome. Clinical, radiologic, and immunologic characteris-
tics of 50 patients from our clinics and the recent literature. Medicine (Baltimore) 1997;76:203-12.
20. Reiner P, Galanaud D, Leroux G, et al. Long-term outcome of 32 patients with chorea and systemic lupus erythematosus or
antiphospholipid antibodies. Mov Disord 2011;26:2422-7.
21. Krakauer M, Law I. FDG PET brain imaging in neuropsychiatric systemic lupus erythematosis with choreic symptoms. Clin Nucl
Med 2009;34:122-3.
22. Bertsias GK, Ioannidis, JPA, Aringer M, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus
with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann Rheum Dis
2010;69:2074-82.
23. Lee PH, Joo US, Bang OY, Seo CH. Basal ganglia hyperperfusion in a patient with systemic lupus erythematosus-related parkin-
sonism. Neurology 2004;63:395-6.
24. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies.
Lancet Neurol 2008;7:1091-8.
25. Baizabal-Carvallo JF, Stocco A, Muscal E, Jankovic J. The spectrum of movement disorders in children with anti-NMDA receptor
encephalitis. Mov Disord 2013;28:543-7.
26. Saiz A, Blanco Y, Sabater L, et al. Spectrum of neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies:
diagnostic clues for this association. Brain 2008;131:2553-63.
27. Barker RA, Revesz T, Thom M, et al. Review of 23 patients affected by the stiff man syndrome: clinical subdivision into stiff
trunk (man) syndrome, stiff limb syndrome, and progressive encephalomyelitis with rigidity. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1998;65:633-40.
28. Castillo P, Woodruff B, Caselli R, et al. Steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis. Arch Neurol
2006;63:197-202.
29. Cardoso F. HIV-Related Movement Disorders: Epidemiology, Pathogenesis and Management. CNS Drugs 2002;16:663-8.
30. Tse W, Cersosimo MG, Gracies J-M, et al. Movement disorders and AIDS: a review. Parkinsonism Related Disord 2004;10:323-34.
31. Scott KM, Parker F, Heckmann JM. Opsoclonus-myoclonus syndrome and HIV-infection. J Neurol Sci 2009;284:192-5.
32. Cosentino C, Velez M,Torres L, Garcia HH. Cysticercosis lesions in basal ganglia are common but clinically silent. Clin Neurol
Neurosurg 2002;104:57-60.
33. Alarcón F, Dueñas G, Cevallos N, Lees AJ. Movement disorders in 30patients with tuberculous meningitis. Mov Disord 2000;
15:561-9.
34. Alarcón F, Maldonado JC, Rivera JW. Movement disorders identified in patients with intracranial tuberculomas. Neurologia 2011;
26:343-50.
35. Misra UK, Kalita J. Spectrum of movement disorders in encephalitis. J Neurol 2010;257:2052-8.
189
15
D oen ça de Wilson
e trans tor nos do
m ovim ent o associados
a depósito de metais
Alexandre Aluízio Costa Machado
15
E
ntre os 23 elementos químicos com funções fisiológicas conhecidas no or-
ganismo humano, 12 são metais, que desempenham funções estruturais, re-
gulatórias e catalíticas em diferentes tipos de proteínas (enzimas, receptores
e transportadores) cruciais para preservação das células e, como consequência, da
vida1. Deficiências de aporte nutricional, alterações genéticas e por outro lado ex-
posição a níveis tóxicos desses metais podem levar a uma série de condições pato-
lógicas entre as quais várias que envolvem o sistema nervoso central. De particular
importância no campo dos transtornos do movimento estão as afecções relaciona-
das a quebra da homeostase do cobre, do ferro e do manganês.
Doença de Wilson
A doença de Wilson (DW) ou degeneração hepatolenticular progressiva foi ini-
cialmente descrita por Samuel A.K. Wilson em 19122. É de ocorrência universal,
sendo mais prevalente em populações com maior consanguinidade, já que é doença
genética com padrão autossômico recessivo, com penetrância completa. Os indiví-
duos homozigotos sempre desenvolvem a moléstia, e o risco dos irmãos é de 25%,
devendo ser obrigatoriamente investigados. A prevalência da DW situa-se entre
1 para 30.000 e 1 para 40.000, e a prevalência de heterozigotos (carreadores) é de
aproximadamente 1 para 903.
O gene afetado é o da proteína ATP7B (13q14.3), que é essencial no transporte
e distribuição do cobre no hepatócito. Mais de 400 tipos de mutações que levam à
disfunção variável da ATP7B já foram descritas nesse gene. No Brasil, em estudo
realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo (FMUSP), encontrou-se um predomínio das mutações 3042DelC (mis-
sence mutation) e L708P (point mutation), que foram detectadas em quase metade
dos casos analisados4. Por outro lado, em recente estudo desenvolvido por Bem et
al.5 no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina Universidade Federal do
Paraná, os autores constataram que, entre as mutações no gene da ATP7B encon-
193
tradas em pacientes com DW, houve amplo predomínio da mutação His1069Gln,

que tem alta prevalência na Europa central, o que mostra que composição étnica
dos indivíduos incluídos nessa pesquisa era bastante diferente daquela realizada em
São Paulo por Deguti et al4.
A ATP7B é uma proteína de membrana semelhante a outros transportadores
de metal ATP-dependentes e está envolvida na via de transporte do cobre para
incorporação dese metal na apoceruloplasmina, na síntese da ceruloplasmina e na
sua excreção biliar, regulando o balanço sistêmico. A disfunção da ATP7B acarreta
acúmulo progressivo de cobre no fígado e, posteriormente, em diversos outros te-
cidos, sendo mais suscetíveis o sistema nervoso central, rins e córnea. Os principais
mecanismos e alterações metabólicas envolvidos na etiopatogenia da DW constam
na Figura 1.
Quadro clínico e diagnóstico. Na DW, as manifestações clínicas geralmente se apre-

sentam na segunda e terceira décadas de vida. O comprometimento hepático está
sempre presente, podendo ser silente. A história natural da DW está ilustrada na
Figura 2.
As manifestações clínicas da DW constam na Figura 3. As manifestações neuro-
lógicas estão presentes em 50% ou mais dos pacientes, têm instalação pouco mais
Mutações no Gene da ATP7B
↓ Síntese / ↓ Níveis séricos de

ceruloplasmina < 20mg/dl ↓ Excreção biliar de cobre
↓ Níveis séricos de Acúmulo de cobre no fígado

cobre total < 50 µg > 250 µ/g de tecido
↓ Cobre livre sérico
↑ Excreção renal de cobre Acúmulo de cobre em

> 150 µg/24h tecidos extrahepáticos
Figura 1. Etiopatogenia da DW.
194
D o en ç a d e W ilso n e transto rnos
d o m o vim en to a sso c ia d o s a d epó s i to d e m etai s | capí tulo 15
tardia, na segunda ou terceira décadas de vida, e são tipicamente distúrbios do mo-

vimento com aparecimento insidioso ou mesmo em poucos dias, de forma suba-
guda. Disartria e distonia e o típico “risus sardonicus” são as manifestações mais
frequentes, seguidas de parkinsonismo, tremor postural (tremor em bater de asas),
coreia e ataxia. A maioria dos pacientes com comprometimento neurológico apre-
senta distúrbio psiquiátrico precedendo o quadro6.
Manifestações
hepáticas
Manifestações
Anemia neurológicas e
Assintomático hemolítica psiquiátricas
I. Acúmulo II. Liberação e III. Acúmulo do Oftalmológicas/

progressivo de redistribuição do cobre em tecidos Esqueléticas /
cobre no fígado cobre para outros extrahepáticos Renais
órgãos e tecidos
Manifestações
hepáticas
Figura 2. História natural da DW.
Doença de Wilson
Manifestacões Manifestacões Manifestações

Sistêmicas Neurológicas Psiquiátricas
Hepáticas Distonia
Oftalmológicas Parkinsonismo
Esqueléticas Quadro cerebelar
Hematológicas
Renais Disartria
Cardíacas Alterações da marcha
Dermatológicas
Figura 3. Manifestações clínicas da DW.
195
Figura 4. Alterações de RM (T2) na DW. [A] 4A: Hipersinal em núcleo caudado e putâmen. [B] 4B: Hipersinal em mesencéfalo
(Sinal do Panda).
A ressonância magnética (RM) de encéfalo está alterada na grande maioria dos

casos neurológicos, com hipersinal nas sequências T2 e Flair no striatum (Figura
4A), tálamo, tegmento mesencefálico (sinal da “face do panda” - Figura 4B), ponte,
pedúnculos cerebelares e cerebelo. Alterações na RM em gânglios da base e, conco-
mitantemente, em tronco cerebral são altamente sugestivas de DW7.
É relevante considerar para o diagnóstico da DW que, virtualmente, todos os
pacientes portadores da DW com manifestações neurológicas apresentam o anel de
Kayser-Fleischer (K-F), o qual se forma na superfície interna do limbo corneano, na
membrana de Descemet, provavelmente devido à ligação do cobre a uma metalo-
tioneína. É frequentemente visível à inspeção simples, mas o exame com lâmpada
de fenda é sempre desejável para documentação.
O diagnóstico da DW é relativamente fácil na presença de manifestações neu-
rológicas, mas deve-se considerar que o mesmo é confirmado sempre com base em
um conjunto de evidências8:
ff Presença do anel de K-F confirmada por exame oftalmológico com lâmpada de

fenda.
ff Ceruloplasmina sérica baixa em 90% dos pacientes (menor que 20 e, frequente-
mente, abaixo de 5 mg/dl).
ff Cobre sérico total baixo, pois 90% dele está ligado à ceruloplasmina.
ff Cobre sérico livre (não ligado à ceruloplasmina) alto, mas de determinação tec-
nicamente complexa.
ff Cobre urinário de 24 horas alto, geralmente acima de 150 mcg/dl.
ff Hipersinal nas sequências T2 e Flair em gânglios da base e tronco cerebral.
196
Nos pacientes com DW que apresentam apenas manifestações hepáticas, o

diagnóstico diferencial com outras hepatopatias pode ser difícil. Assim, a biópsia
hepática pode ser necessária para confirmação diagnóstica (concentração de cobre
no tecido hepático acima de 250 mcg por grama de tecido, na DW, para valor nor-
mal entre 20 mcg a 50 mcg).
O teste genético para diagnóstico da DW ainda não é utilizado rotineiramente
na prática clínica. Tem como principal limitação o elevado número de mutações já
descritas. Atualmente, a aplicação desse método é mais fácil para rastreamento de
familiares de pacientes com DW já diagnosticada e com o tipo de mutação já co-
nhecida, porque somente uma mutação é pesquisada (permite o diagnóstico da mo-
léstia nos primeiros anos de vida). Com o avanço das técnicas de biologia molecular,
futuramente poderemos ter, com mais facilidade, o sequenciamento completo do
gene ATP7B no diagnóstico da DW.
A evolução clínica é invariavelmente fatal quando os pacientes não são tratados.
Por outro lado, é uma das poucas doenças genéticas em que podemos oferecer um
tratamento eficaz, principalmente quando diagnosticada precocemente. Sendo as-
sim, é obrigatório investigar DW em todos pacientes com menos de 40 anos (em
alguns casos, mesmo em pacientes acima de 40 anos) com distúrbios do movimen-
to de aparecimento recente, sem diagnóstico. Adolescentes ou adultos jovens com
manifestações psiquiátricas graves com características atípicas de psicoses primá-
rias devem ser investigados para DW.
Tratamento. O tratamento da DW baseia-se em promover o balanço negativo do

cobre. A primeira medida é orientar o paciente e cuidadores a evitar alimentos com
alto teor desse metal, tais como café, feijão, chocolate, frutos do mar e fígado.
Os quelantes de cobre, D-Penicilamina (DP) e trietilenotetramina são conside-
rados as drogas com maior eficácia no tratamento da DW, e a primeira continua
sendo a droga mais utilizada9.
A DP ou ββ-dimetil-cisteína é um efetivo quelante de cobre, zinco, mercúrio
e chumbo, promovendo a excreção desses metais na urina. A administração oral
dessa droga promove significativa elevação dos níveis plasmáticos de cobre livre e,
consequentemente, da sua taxa de excreção urinária, levando a um balanço negati-
vo desse metal, que determina a gradual remoção dos depósitos teciduais anormais.
A titulação deve ser lenta, iniciando-se com um comprimido (250 mg) distante das
refeições, com aumento gradual a cada 4 a 7 dias conforme a tolerância, até a dose
de 4 tomadas/dia, podendo se chegar a doses maiores conforme resposta clínica e
parâmetros laboratoriais.
Os efeitos colaterais da DP a curto prazo são: reação alérgica, leucopenia e, o
mais temido, piora do quadro neurológico (10% a 20% dos casos), que geralmente
é reversível mas pode ser definitiva. Em longo prazo, o efeito colateral mais grave
197
que obriga a suspensão da medicação é a nefropatia por imunocomplexos. Deve-se

ressaltar ainda que o uso da DP leva à espoliação de vitamina B6 que, portanto, deve
ser suplementada em dose diária de 25mg, desde o início do tratamento.
O dicloridrato de trietilenotetramina (trientine) é um quelante de cobre, ainda
não comercializado no Brasil, que pode ser empregado como alternativa à DP no
tratamento da DW. Embora seu efeito cuprurético seja inferior ao da DP, essa droga
tem se mostrado capaz de promover balanço negativo de cobre com bons resulta-
dos clínicos. O seu uso é indicado para pacientes com efeitos colaterais graves da
DP e, mais recentemente, para tratamento inicial da moléstia em pacientes com
manifestações neurológicas, com o propósito de reduzir o risco da piora neuroló-
gica que pode ocorrer com a DP. As doses são semelhantes às da DP: 250 mg em 4
tomadas diárias, sempre com introdução gradual.
A toxicidade do trientine é inferior à da outra droga, mas a experiência clínica
com o seu uso é muito menor que a já acumulada com a DP; sua disponibilidade
ainda é restrita a um número limitado de países.
Os sais de zinco (acetato de zinco na dose de 170 mg, 3 vezes ao dia e sulfato
de zinco, 220 mg, 3 vezes ao dia, sendo possível utilizar doses maiores), através de
uma indução da síntese de metalotioneína nos enterócitos, determinam um acen-
tuado bloqueio da absorção intestinal do cobre, aumentando consideravelmente
sua excreção fecal. A metalotioneína é um polipeptídeo com alto teor de cisteína
(35%) que oferece sítios de ligação para metais, como o cobre, o zinco, o cádmio e
o mercúrio, formando mercaptídeos sem capacidade para ultrapassarem a mem-
brana basolateral dos enterócitos e, portanto, atingirem a corrente sanguínea. Entre
esses elementos, o de maior avidez para as moléculas de metalotioneína é o cobre,
de forma que os enterócitos ficam repletos desse metal e, à medida que ocorre o
processo normal de descamação da mucosa intestinal, há uma maciça eliminação
do mesmo pelas fezes. A metalotioneína é encontrada ainda em outros órgãos e
tecidos, tais como o fígado e o cérebro, locais onde possivelmente a ação indutora
de sua síntese também ocorra, contribuindo para neutralizar os efeitos tóxicos do
cobre que ocorrem na DW.
Os sais de zinco são indicados especialmente nos pacientes assintomáticos (de-
tectados devido ao acometimento de um familiar), em gestantes e naqueles com
efeitos colaterais graves devidos aos quelantes.
Os quelantes promovem um balanço negativo de cobre mais rápido que os sais
de zinco, sendo, até o momento, as drogas de primeira escolha para tratamento da
DW. Entretanto, em função do risco de piora inicial do quadro neurológico com o
uso dos quelantes, especialmente da DP, alguns autores defendem o uso dos sais de
zinco como primeira escolha no tratamento de pacientes com DW com manifesta-
ções neurológicas. Porém, não há até o momento evidências que permitam definir a
questão. A controvérsia persiste, mas a vasta experiência com os quelantes favorece
198
ainda estes últimos como opção inicial. Ressalte-se que, nos pacientes com manifes-
tações com quadro hepático, sem manifestações neurológicas, o uso dos quelantes
para início do tratamento não é questionado.
A associação dos quelantes com os sais de zinco, mesmo que em horários distin-
tos, pode prejudicar a ação de ambas medicações, não sendo portanto uma opção
de tratamento que se possa recomendar.
O tetratiomolibidato é outra droga em estudo há vários anos para o tratamento
de pacientes com DW com manifestações neurológicas, como uma opção de menor
risco de piora neurológica.
A ação depletora de cobre do tetratiomolibdato é peculiar e envolve dois meca-
nismos. O primeiro ocorre no lúmen intestinal, onde essa droga forma complexos
com o cobre dos alimentos evitando sua absorção. A outra forma de atuação da
droga se desenvolve quando é ingerida distante das refeições; nessa situação, é rapi-
damente absorvida e, no sangue, forma complexos tripartidos com a albumina e o
cobre livre, neutralizando a ação tóxica desse metal. A dose recomendada é de seis
tomadas diárias de 20 mg, sendo três às refeições e outras três nos intervalos das
mesmas.
O tetratiomolibdato pode ter efeito tóxico sobre a medula óssea, provocando
depressão medular. Por essa razão, a proposta de uso dessa droga é apenas para fase
inicial do tratamento, por um período curto de oito semanas, quando então deve
ser substituída por outra menos tóxica para a fase de manutenção. O seu uso ainda
não está aprovado.
O transplante de fígado é indicado somente para os casos com comprometi-
mento hepático grave que não respondem ao tratamento com quelantes ou falência
hepática aguda10.
O tratamento sintomático pode trazer benefícios significativos nos pacientes
com distonia importante. O emprego da toxina botulínica e a correção cirúrgica
ortopédica de posturas articulares fixas trazem melhora funcional, quando criterio-
samente indicadas.
Os principais parâmetros para se avaliar a eficácia do tratamento são: evolução
do quadro clínico (a melhora é lenta, ao longo de meses), níveis de excreção urinária
de cobre (devem cair gradativamente), regressão do anel de K-F (ao longo de meses
ou anos) e regressão, ainda que geralmente parcial, das alterações na RM11.
Neurodegenerações com acúmulo de ferro

As neurodegenerações com acúmulo cerebral de ferro (NACF), conhecidas na lite-
ratura anglo-saxônica pela sigla NBIA (neurodegeneration with brain iron accumu-
lation), constituem um grupo heterogêneo de doenças de causa genética associadas
a depósitos anormais desse metal no cérebro, afetando principalmente os núcleos
199
da base, particularmente o globo pálido, e manifestando-se com vários tipos de dis-

túrbios do movimento. Portanto, o acúmulo de ferro no cérebro, que pode ser evi-
denciado em estudo histológico com o método de Perl, é a principal característica
anatomopatológica das NACF.
As afecções que fazem parte das NACF constam na Tabela 1. Nesse grupo de
doenças raras, a de maior prevalência é a neurodegeneração associada à pantote-
nato kinase (Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration - PKAN) que, por
essa razão, será analisada com mais detalhes. As características genéticas, clínicas e
de neuroimagem das NACF estão também expostas na Tabela 1.
Há ainda um contingente significativo de casos que apresentam características
clínicas, de neuroimagem ou até mesmo patológicas sugestivas de uma NACF, mas
nos quais nenhuma das mutações conhecidas é encontrada. Esses casos são de-
signados como neurodegenerações com acúmulo cerebral de ferro idiopáticas. O
acúmulo cerebral de ferro pode também ser encontrado em outras afecções neu-
rodegenerativas, como a ataxia de Friedreich, a degeneração dentato-palido-rubro-
-luisiana e a síndrome de Woodhouse-Sakati, que habitualmente não são incluídas
nesse grupo por apresentarem características distintas.
Deve-se ressaltar, ainda, que várias tentativas terapêuticas têm sido feitas nas
NACF com o intuito de remover os depósitos anormais de ferro, especialmente
com o uso de quelantes, com resultados promissores; entretanto, o tratamento des-
sas condições ainda é essencialmente sintomático24.
Neurodegeneração associada à pantotenato kinase - NAPK (Pantothenate Kinase-Asso-

ciated Neurodegeneration - PKAN). Conforme assinalado anteriormente, a NAPK é a
forma mais comum das NACF, nas quais o defeito genético já foi identificado, e re-
presenta, entre estas, cerca de metade dos casos12. Essa condição, anteriormente co-
nhecida como doença de Hallervorden-Spatz, é uma doença autossômica recessiva
caracterizada por mutações no locus 20p13-p12.3 do gene da PANK2 mitocondrial.
A prevalência da PANK2 é estimada em 1 a 3 por milhão13. Nos casos mais típicos
dessa moléstia, a instalação é na infância ou na adolescência, com manifestações
neurológicas em que geralmente predomina um quadro distônico envolvendo, ti-
picamente, no início, a região oromandibular, com consequente disartria e even-
tualmente riso sardônico. Frequentemente estão presentes associadas ao quadro
distônico e sinais de disfunção piramidal. Podem ainda ser encontradas as seguintes
manifestações neurológicas: crises epilépticas, comprometimento cognitivo, dis-
túrbios psiquiátricos, distúrbios oculomotores (incluindo paresia supranuclear do
olhar vertical), atrofia óptica e retinopatia pigmentar (em cerca de 40% dos casos).
Nos casos de instalação na idade adulta, o parkinsonismo pode predominar ente as
manifestações neurológicas. Outro fenótipo incomum é a apresentação com hipo-
-pré-betalipoproteinemia, acantocitose, retinite pigmentosa e degeneração palidal,
200
Tabela 1. Neurodegenerações com acúmulo cerebral de ferro.

Gene padrão
Condição de herança Quadro clínico Imagens de RM
NDA à Pantotenato Kinase / Pantotenato- Forma precoce com predomínio de Sinal do olho de tigre
Pantothenate Kinase-AND Kinase2 distonia e forma tardia com distonia
Doença de Hallervorden- AR e parkinsonismo (vide texto)
Spatz
NDA à Fosfolipase A2G6 FosfolipaseForma da infância: alterações mo- Hiposinal (T2) na SN e
/ Phospholipase A2G6- A2G6 toras e mentais progressivas, ata- Striatum
Associated ND14. AR xia cerebelar, hipotonia de tronco,
disfunção piramidal, atrofia óptica
/ Forma tardia: distonia, parkinso-
nismo, alterações oculomotoras,
declínio cognitivo e TPQ
NDA à Proteína de Membrana C19orf12 Na infância: disartria e dificuldade à Hiposinal (T2) no GP e SN
Mitocondrial / Mitochondrial AR marcha. Na evolução: paraparesia
19
Membrane Protein-AND crural espástica, distúrbios do mo-
vimento (parkinsonismo ou coreia),
neuropatia, atrofia óptica e TPQ
NDA à Ácido-Graxo Ácido-Graxo Início na infância: transtorno da Hiposinal no GP (T2), atrofia
Hidroxilase/ Fatty Acid 2 Hidroxilase marcha, paraparesia, ataxia cere- cerebelar e de corpo caloso,
Hydroxylase-AND, SPG35 AR belar grave e distonia alterações de SBP
NDA à Proteína Beta Hélice / WDR45 Retardo do desenvolvimento psico- Hiposinal (T2) no GP e SN (ou
Beta-Propeller Protein-AND20 AR motor na infância (encefalopatia es- hipersinal com hiposinal cen-
tática) / Na adolescência ou idade tral na SN)
adulta: quadro de rápida instalação
com parkinsonismo/ distonia e de-
terioração cognitiva
Doença de Kufor-Rakeb21,22 ATP13A2 Parkinsonismo juvenil, síndrome Atrofia cortical e subcortical di-
AR piramidal, TPQ, perda cognitiva, fusa Pode haver hiposinal (T2)
mioclonias faciais no striatum
23
Aceruloplasminemia Ceruloplasmina Perda cognitiva, discinesias crânio- Hiposinal (T2) em striatum,
AR -faciais, ataxia cerebelar e degene- GP, tálamo e cerebelo
ração retiniana
Neuroferritinopatia23 Cadeia leve Instalação na idade adulta Alterações císticas, necrose
de ferritina aoreia/distonia palidal, hiposinal (T2) em GP,
AD striatum, SN e NR
NDA: Neurodegeneração associada; AND: Associated Neurodegeneration; SN: Substância negra; GP: Globo pálido; SBP: Substância
branca periventricular; NR: Núcleo rubro; TPQ: Transtornos psiquiátricos; SPG35: Spastic Paraplegia 35.
conhecida pela sigla HARP (Hypoprebetalipoproteinemia, Acanthocytosis, Retinitis

pigmentosa, and Pallidal degeneration).
Na maioria dos casos da neurodegeneração associada a mutações do gene
PANK-2 (e mesmo nos pré-sintomáticos), está presente o sinal do olho de tigre
(eye-of-the-tiger-sign), que é uma alteração no globo pálido constatada nas imagens
de RM em T2 em que uma área central de hipersinal (vacuolização e gliose) é cir-
cundada por outra de hiposinal (depósito patológico de ferro), conforme pode ser
observado na Figura 5. Ao exame anatomopatológico, as anormalidades predomi-
nam no globo pálido e estruturas adjacentes (cápsula interna e putâmen), represen-
tadas por depósitos granulares de ferro nos neurônios e na células da glia. Ainda
201
quanto às alterações histológicas, estão

presentes, com distribuição mais difusa
que os depósitos de ferro, os corpos es-
feroides (balonamentos axonais focais),
aspecto que inclui a NAPK no que diz
respeito às suas caraterísticas anatomo-
patológicas no grupo das degenerações
neuroaxonais.
Os mecanismos etiopatogênicos en-
volvidos na NAPK ainda permanecem
obscuros. O que se sabe é que a proteína
relacionada ao gene PANK2 controla o
primeiro passo regulatório na síntese da
Figura 5. RM (T2), corte axial mostrando alterações de si- coenzima A, que é essencial no metabo-
nal em globo pálido: hipersinal central e hiposinal periférico
(eye-of-the-tiger sign). lismo dos ácidos graxos14.
Distúrbios do movimento relacionados ao manganês

O manganês (Mn) é um metal essencial da dieta, necessário como ativador de en-
zimas e constituinte de metaloenzimas. A intoxicação por Mn é conhecida como
manganismo. O cérebro capta manganês, que em excesso leva a diversas vias apop-
tóticas de stress oxidativo, com comprometimento mais importante mitocondrial
e na produção de ATP. As áreas preferencialmente comprometidas, devido ao grau
elevado de metabolismo, são o globo pálido, o striatum e a substância negra.
A principal etiologia é a exposição ocupacional com a inalação de compostos
contendo Mn. A intoxicação por Mn em operários trabalhando em minas de extra-
ção desse metal, causando parkinsonismo e distonia, frequentemente associados a
distúrbios psiquiátricos (“loucura mangânica”), é um fato conhecido desde a des-
crição de John Couper, há mais de 150 anos15. A inalação de Mn tem sido descrita
também em trabalhadores de indústrias de fundição, solda e baterias.
Posteriormente, quadros neurológicos semelhantes foram descritos em doença
crônica hepática e em indivíduos recebendo nutrição parenteral.
Cerca de 1% a 2% dos pacientes com insuficiência hepática crônica desenvolvem
a degeneração hepatocerebral adquirida16. Acredita-se que o aspecto central da fi-
siopatologia dessa condição seja a intoxicação crônica pelo manganês, e a presença
de shunts portossistêmicos contribui para o quadro. As manifestações neurológicas
têm início, geralmente, na quinta ou sexta década de vida, com instalação insidiosa
de distúrbios do movimento, geralmente parkinsonismo e ataxia, e, eventualmente,
discinesias bucolinguais, coreia, tremores, disartria e alterações cognitivas. O qua-
dro crônico, sem alteração importante do estado de alerta, distingue essa entidade
202
da encefalopatia hepática aguda. Tipicamente, observa-se hipersinal no globo páli-

do nas sequências em T1 da RM de encéfalo, mas sem alterações significativas nas
sequências em T2 e Flair. Esse padrão na RM também é observado na encefalopatia
hepática aguda, em pacientes com nutrição parenteral, e nas intoxicações por expo-
sição ao Mn acima descritas.
Mais recentemente, foi descrito no leste da Europa um quadro de intoxicação
por Mn em toxicômanos expostos ao psicoestimulante efedrônio (“coquetel rus-
so”), sintetizado em laboratório clandestino, utilizando o permanganato de potás-
sio como oxidante e usado em injeção intravenosa. No quadro neurológico, estão
presentes transtornos do movimento semelhantes aos anteriormente analisados1.
Tuschl et al. descreveram uma doença causada por mutações em homozigose no
gene SLC30A10 que codifica um transportador de Mn e se manifesta com quadro
clínico semelhante ao da DW: distonia/parkinsonismo e cirrose hepática17. Uma
característica dessa condição, para diferenciá-la da DW, é a presença de hiperman-
ganesemia e policitemia. Da mesma forma que a doença de Wilson, essa condição
pode ser tratada com quelantes para remover o excesso do metal. Esse método de
tratamento pode também ser utilizado nas formas anteriormente descritas de into-
xicação por Mn e os resultados dependem, em grande extensão, da precocidade de
sua introdução18.
Referências
1. Farina M, Avila DS, Rocha JBT, Aschner M. Metals, oxidative stress and neurodegeneration: a focus on iron, manganese and
mercury. Neurochem Int 2013;62:575-94.
2. Wilson SAK. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain
1912;34:295–507.
3. Reilly M, Daly L, Hutchinson M. An epidemiologycal study of Wilson’s disease in Ireland. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1993;56:298-300.
4. Deguti M, Genschel J, Cançado ER, et al. Wilson disease: novel mutations in the ATP7B gene and clinical correlation in Brazilian
patients. Hum Mutat 2004;23:398-406.
5. Bem RS. Avaliação Clínica e Genética de uma Amostra Sul-Brasileira de Pacientes com Doença de Wilson. Tese de Doutorado.
Universidade Federal do Paraná, 2011.
6. Machado AAC, Chien HF, Deguti MM, et al. Neurological manifestations in Wilson’s disease: report of 119 cases. Mov Disord
2006;21:2192-6.
7. Prashanth LK et al. Do MRI features distinguish Wilson’s disease from other early onset extrapyramidal disorders? An analysis of
100 cases. Mov Disord 2010; 25: 672-678.
8. Weiss KH, Stremmel W. Evolving perspectives in Wilson disease: diagnosis, treatment and monitoring. Curr Gastroenterol Rep
2012;14:1-7.
9. Barbosa ER, Machado AAC. Doença de Wilson. In Melo-Souza SE. Tratamento das Doenças Neurológicas. Rio de Janeiro, Gua-
nabara Koogan, 2013:928-30.
10. EASL (European Association for the Study of the Liver). EASL clinical practice guidelines: Wilson’s disease. J Hepatol 2012;56:
671-85.
11. Costa MDL, Spitz M, Bacheschi LA, et al. Wilson’s disease: two treatment modalities. Correlations to pre and post-treatment brain
MRI. Neuroradiology 2009;51:627-33.
12. Gregory A, Polster BJ, Hayflick SJ. Clinical and genetic delineation of neurodegeneration with brain iron accumulation. J Med
Genet 2009;46:73-80.
203
13. Rump P, Lemmink HH, Verschuuren-Bemelmans CC, et al. A novel 3-bpdeletion in the PANK2 gene of Dutch patients with panto-
thenate kinase-associated neurodegeneration: evidence for a founder effect. Neurogenetics 2005;6:201-7.
14. Schneider SA, Hardy J, Bhatia KP. Syndromes of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA): an update on clinical
presentations, histological and genetic underpinnings, and treatment considerations. Mov Disord 2012;27:42-52.
15. Guilarte TR. Manganese and Parkinson’s Disease: A Critical Review and New Findings. Environ Health Perspect 2010;118:
1071-80.
16. Fernández-Rodriguez R, Contreras A, De Villoria JG, et al. Acquired Hepatocerebral Degeneration: Clinical chacteristics and MRI
findings. Eur J Neurol 2010;17:1463-70.
17. Tuschl K, Clayton PT, Gospe SM, et al. Syndrome of hepatic cirrhosis, dystonia, polycythemia, and hypermanganesemia caused
by mutations in SLC30A10, a manganese transporter in man. Am J Hum Genet 2012;90:457-66.
18. Martinez-Finley EJ, Gavin CE, Aschner M, Gunter TE. Manganese neutotoxicity and the role of reactive oxygen species. Free Radic
Biol Med 2013;(in press).
19. Hogarth P, Gregory A, Kruer MC, et al. New NBIA subtype: Genetic, clinical, pathologic, and radiographic features of MPAN.
Neurology 2013;80:268-75.
20. Saitsu H, Nishimura T, Muramatsu K, et al. De novo mutations in the autophagy gene WDR45 cause static encephalopathy of
childhood with neurodegeneration in adulthood. Nature Genetics 2013;45:445-9.
21. Di Fonzo A, Chien HF, Socal M, et al. ATP13A2 missense mutations in juvenile parkinsonism and young onset Parkinson’s disease.
Neurology 2007;68:1557-62.
22. Chien HF, Bonifati V, Barbosa ER. ATP13A2-related neurodegeneration (PARK9) without evidence of brain iron accumulation. Mov
Disord 2011;26:1364-5.
23. Schipper HM. Neurodegeneration with brain iron accumulation - Clinical syndromes and neuroimaging. Biochim Biophys Acta
2012;1822:350-60.
24. Zorzi G, Zibordi F, Chiapparini L, et al. Therapeutic advances in neurodegeneration with brain iron accumulation. Semin Pediatr
Neurol 2012;19:82-6.
204
Apoio:
�1�0�6��-2013��VIR-00676-2013

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Orlando Graziani Povoas Barsottini. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.

Patrícia Maria de Carvalho Aguiar. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.

Ricardo H.O. Maciel. Neurologista da Clínica de Distúrbios de Movimentos, Serviço de Neurologia,

Vivian M. Andrade. Neuropsicóloga do Ambulatório de Parkinson e Distúrbios do Movimento do HU

Capítulo 1 FISIOLOGIA DOS NÚCLEOS DA BASE

Capítulo 2 Parkinsonismo genético

Capítulo 3 Parkinsonismo atípico

Capítulo 4 Doença de Parkinson: Diagnóstico

Capítulo 5 doença de Parkinson: ETIOPATOGENIA

Capítulo 6 Doença de Parkinson: fase pré-motora

Capítulo 7 Doença de Parkinson: medidas Neuroprotetoras

Capítulo 8 doença de Parkinson: depressão e alterações cognitivas

Capítulo 9 doença de Parkinson: TRATAMENTO CLÍNICO

Capítulo 10 doença de Parkinson: complicações do tratamento farmacológico

Capítulo 11 Doença de Parkinson: tratamento cirúrgico

Capítulo 12 Coreia, atetose e balismo

Capítulo 13 DOENÇA DE HUNTINGTON e Síndromes huntington-like

Capítulo 14 Transtornos dos movimentos associados a

Capítulo 15 Doença de Wilson e transtornos do movimento

ff O estriado (composto pelo núcleo caudado e pelo putâmen);

O estriado é a estrutura nervosa de origem evolutiva mais recente entre os gân-

Figura 1. Corte axial de ressonân-

entre a cápsula interna e a cápsula externa. As fibras da cápsula interna formam

acometem o NST e regiões próximas provocam o aparecimento de hemibalismo8.

Uma hipótese sobre o funcionamento dos gânglios da base

Modelo funcional do circuito motor: conceitos fundamentais

similar à alça motora, são descritas pelo

Segundo conceito: “o estriado é o principal Tálamo

pois voltam ao córtex cerebral, fechando o circuito da alça córtico-ganglionar basal-

triado) até os núcleos de saída (GPi/SNr)4,6,10,14. Elas atuariam de maneira antagôni-

Quinto conceito: “o estriado recebe aferências muito importantes da via dopaminérgica

Uma hipótese para a fisiopatologia dos transtornos do movimento

mecanismos que levariam ao aparecimento dos distúrbios do movimento3,4,6,9,14. Na

A função dos núcleos da base

Outras variantes mais raras estarão relacionadas na Tabela 1. As implicações fi-