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Mecanismos epidemiológicos e moleculares que

associam obesidade e câncer


RESUMO

Aproximadamente 25% dos casos de câncer são decorrentes do excesso de peso e


do modo de vida sedentário. Esses resultados são alarmantes, pois o mundo vive
uma pandemia de obesidade e, consequentemente, de resistência à insulina. A
obesidade pode aumentar o risco de vários tipos de câncer por diversos mecanismos,
incluindo aumento dos hormônios sexuais e metabólicos, e de inflamação. Neste
trabalho, apresentamos uma revisão das evidências epidemiológicas e moleculares
que relacionam a obesidade ao câncer – em particular aos cânceres colorretal,
mamário na pós-menopausa, endometrial, pancreático, prostático avançado,
hepatocelular, de bexiga, renal e esofágico. O aumento esperado da incidência de
câncer relacionado à obesidade em um futuro próximo torna o conhecimento dessa
área de grande importância, uma vez que este é fundamental para o
desenvolvimento de estratégias preventivas e terapêuticas para a doença.

Descritores: Neoplasias; obesidade; sobrepeso; resistência à insulina

INTRODUÇÃO

Desde a década de 1980, o mundo tem vivido um notável aumento na prevalência de sobrepeso
e obesidade. Esse fenômeno tem começado nos países desenvolvidos, mas, hoje em dia,
também é comum a muitas outras regiões populosas do mundo, como a Ásia e a América Latina,
e está se tornando um problema de Saúde Pública (1,2). No final do último milênio, quase dois
terços dos adultos nos Estados Unidos estavam sobrepeso ou obesos, e sua prevalência continua
a aumentar nesta década (3). A incidência de diabetes tipo 2 durante este mesmo período de
tempo tem espelhado a epidemia de obesidade, e que se presume ser um resultado direto do
mesmo.

Existem estudos epidemiológicos que ligam a adiposidade e o risco de vários cânceres adultos.
A investigação de mecanismos fisiopatológicos e intervenções clínicas aplicadas ao processo de
excesso de peso corporal e carcinogênese tornou-se, assim, um campo de pesquisa interessante.
Esta revisão descreve as evidências epidemiológicas e clínicas que implicam excesso de peso
corporal, tanto no aumento do risco de câncer e seu impacto sobre a mortalidade em certas
neoplasias. São exploradas algumas hipóteses que explicam estas observações epidemiológicas,
especialmente os efeitos metabólicos e endócrinos da obesidade, bem como as alterações que
induzem na produção de hormônios peptídicos, esteróides e vias inflamatórias.

EPIDEMIOLOGIA DA ADIPOSIDADE E DO RISCO DO CANCRO

Evidências de estudos epidemiológicos indicam que a adiposidade contribui para um risco


elevado de desenvolver alguns tipos de câncer e também pode influenciar os resultados da
doença. Tanto a Agência Internacional para a Investigação do Cancro (IARC) (4) como, mais
recentemente, o World Cancer Research Fund (WCRF) (5) concluíram que, entre os diferentes
sítios de cancro, esta associação é positiva para o adenocarcinoma esofágico, Do pâncreas,
colorectum, peito pós-menopausa, endométrio e rim, além da evidência de uma provável
associação com risco de câncer de vesícula biliar.

Esses resultados foram ainda confirmados aos cânceres de alta prevalência listados acima e
estendidos para revelar associações com malignidades menos comuns em uma grande coorte
britânica, o Million Women Study e em uma revisão sistemática multi-étnica e meta-análise
(tabela 1). É importante observar que essa análise multiétnica encontrou uma associação
constante entre o índice de massa corporal (IMC) eo câncer em todas as populações, exceto no
caso do câncer de mama pré-menopáusico, em que se observou associação positiva com
aumento do IMC nas populações da Ásia-Pacífico , Mas uma associação inversa nas demais
regiões (6,7). Existem também outras semelhanças constantes na maioria das evidências
epidemiológicas. O efeito do IMC sobre o risco diferiu significativamente de acordo com o
estado da menopausa (e, por extrapolação, influências hormonais) da seguinte forma: risco
aumentado em mulheres pré-menopáusicas para câncer colorretal e melanoma maligno,
enquanto aumento do risco em mulheres pós-menopausa para mama e endométrio Cancros (6).
Como uma preocupação para as comparações inter-gênero, existem diferenças nas associações
em alguns locais, principalmente cólon, reto e rim (8).

EXCESSO DO PESO CORPORAL E RESULTADO DO CANCRO

Dado que o IMC é consistentemente associado com risco de câncer em vários locais, não é
surpreendente que o aumento da adiposidade pode ter um efeito negativo sobre o resultado
do tratamento ea sobrevivência final. Dados de uma grande coorte americana publicada por
Calle e cols. (9) foi a evidência germinal de que a obesidade pode ser um fator prognóstico
desfavorável em pacientes diagnosticados com câncer. Os membros mais pesados desta coorte
(aqueles com um índice de IMC de, pelo menos, 40) tinham taxas de mortalidade de todos os
cancros combinados, e eles eram 52% mais elevados para os homens e 62% mais elevados para
as mulheres do que as taxas em homens e mulheres De peso normal. Estes resultados foram
recentemente confirmados por Reeves e cols. (6) em outra grande coorte britânica. Estas
observações em estudos em humanos são apoiadas por dados pré-clínicos que observaram
resultados diferentes em modelos de câncer. Nesses estudos, eles foram piores nos modelos
animais de obesidade induzida pela dieta (10), e melhores nos de restrição energética (11).

CANCERES RELACIONADOS COM A OBESIDADE

Câncer colorretal

A obesidade tem sido associada com maior risco de câncer colorretal. No entanto, existem
diferenças importantes relacionadas ao gênero e sites. A associação entre o IMC eo risco de
câncer de cólon é positiva nos homens, RR = 1,24, mas as evidências são mais fracas nas
mulheres, RR = 1,09 (8). Além disso, a associação com câncer retal também é mais fraca e está
presente apenas em homens, RR = 1,09.

Existem algumas hipóteses para essa diferença de gênero. Um deles é que a adiposidade central,
bastante mais freqüente nos homens, pode ter um papel importante na fisiopatologia
subjacente à associação entre obesidade abdominal e aumento do risco de câncer de cólon. Isso
poderia ser esperado, uma vez que a obesidade abdominal tem se mostrado mais fortemente
associada a anormalidades metabólicas do que a obesidade glúteofemoral (12). Esta hipótese
tem sido apoiada por evidências epidemiológicas que associam aumento da circunferência da
cintura ou aumento da razão cintura-quadril com risco de câncer de cólon em homens e
mulheres, enquanto peso corporal e IMC estão associados ao risco de câncer de cólon em
homens, mas não em mulheres (13,14) . Em contraste com o risco de câncer de cólon, esses
resultados antropométricos não foram reproduzidos como fator de risco para câncer de reto.
Esses dados epidemiológicos são apoiados por resultados consistentes que associam a
resistência à insulina e a hiperinsulinemia subseqüente como fatores de risco para câncer de
cólon (15).
Níveis aumentados de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) -1 biodisponível, que é
conhecido por ter efeitos cancerígenos, estão relacionados com a hiperinsulinemia. Além disso,
a insulina interage com o eixo, reduzindo a síntese de proteínas de ligação a IGF (IGFBP) (16). O
sistema IGF-1 tem sido associado à malignidade colorretal por uma convergência de dados de
fontes epidemiológicas, clínicas e laboratoriais (16-18). Resultados recentes também implicaram
níveis mais elevados de pré-diagnóstico de peptídeo C plasmático e níveis mais baixos de pré-
diagnóstico de IGFBP-1 plasmática com aumento da mortalidade entre pacientes com câncer
colorretal ressecado cirurgicamente (19). Estes resultados levam à hipótese de que a insulina
circulante ea IGFBP-1 são mediadores potenciais da associação entre fatores de estilo de vida e
mortalidade após ressecção do câncer colorretal.

EPIDEMIOLOGIA DA ADIPOSIDADE E DO RISCO DO CANCRO

Evidências de estudos epidemiológicos indicam que a adiposidade contribui para um risco


elevado de desenvolver alguns tipos de câncer e também pode influenciar os resultados da
doença. Tanto a Agência Internacional para a Investigação do Cancro (IARC) (4) como, mais
recentemente, o World Cancer Research Fund (WCRF) (5) concluíram que, entre os diferentes
sítios de cancro, esta associação é positiva para o adenocarcinoma esofágico, Do pâncreas,
colorectum, peito pós-menopausa, endométrio e rim, além da evidência de uma provável
associação com risco de câncer de vesícula biliar.

Esses resultados foram ainda confirmados aos cânceres de alta prevalência listados acima e
estendidos para revelar associações com malignidades menos comuns em uma grande coorte
britânica, o Million Women Study e em uma revisão sistemática multi-étnica e meta-análise
(tabela 1). É importante observar que essa análise multiétnica encontrou uma associação
constante entre o índice de massa corporal (IMC) eo câncer em todas as populações, exceto no
caso do câncer de mama pré-menopáusico, em que se observou associação positiva com
aumento do IMC nas populações da Ásia-Pacífico , Mas uma associação inversa nas demais
regiões (6,7). Existem também outras semelhanças constantes na maioria das evidências
epidemiológicas. O efeito do IMC sobre o risco diferiu significativamente de acordo com o
estado da menopausa (e, por extrapolação, influências hormonais) da seguinte forma: risco
aumentado em mulheres pré-menopáusicas para câncer colorretal e melanoma maligno,
enquanto aumento do risco em mulheres pós-menopausa para mama e endométrio Cancros (6).
Como uma preocupação para as comparações inter-gênero, existem diferenças nas associações
em alguns locais, principalmente cólon, reto e rim (8).

Em relação às citocinas e hormônios derivados do tecido adiposo, denominados coletivamente


adipocinas, os resultados recentes podem envolvê-los na tumourigese. Em primeiro lugar, a
leptina, cujos níveis circulantes estão intimamente relacionados com a quantidade de tecido
adiposo e também está relacionada à resistência à insulina, tem sido relacionada à progressão
do câncer de cólon em estudos experimentais (16,20-22). Este hormônio transmite informações
ao cérebro sobre o tamanho do armazenamento de energia e seus níveis são aumentados pela
sobrealimentação (23). Em contraste, a restrição energética, um fator protetor bem
estabelecido contra o câncer (24), diminui os níveis hormonais (24,25). À luz desta evidência, a
leptina foi sugerida como uma ligação entre a obesidade eo cancro do cólon. Esta hipótese é
apoiada por dois estudos caso-controle (22,26) que demonstraram associações significativas de
leptina com risco de câncer de cólon, mas não de câncer de reto. Em contraste, a adiponectina,
uma adipocina diminuída na obesidade, está inversamente associada ao desenvolvimento de
resistência à insulina e tem uma forte função anti-inflamatória (3). Existem dados controversos
relacionados aos baixos níveis de adiponectina plasmática com maior risco de câncer colorretal
em homens, e há necessidade de mais estudos prospectivos para investigar essa associação
(27,28).

Câncer de mama

As evidências que ligam a obesidade ao risco de câncer de mama dependem do estado da


menopausa. Há evidência consistente para esta associação em mulheres pós-menopáusicas,
mas não em pré-menopausa. De fato, há alguns registros de uma modesta redução no risco
entre mulheres com IMC elevado, o que pode ser devido à tendência para essas mulheres ter
ciclos menstruais anovulatórios e níveis mais baixos de hormônios esteróides circulantes -
principalmente de progesterona e estradiol.

Além disso, estudos que examinaram ambos os fatores descobriram que o ganho de peso adulto
geralmente está mais associado ao aumento do risco de câncer de mama pós-menopausa do
que o IMC (29); Este poderia também ser um efeito dos ciclos menstruais anovulatórios nas
mulheres jovens obesas. Quanto ao resultado do câncer de mama, o IMC> 40 kg / m2 está
associado a maior mortalidade, RR = 2,12 (9). Este pior prognóstico pode ser devido ao
verdadeiro efeito biológico da adiposidade na sobrevivência ou secundário ao diagnóstico tardio
em mulheres mais pesadas.

No que se refere aos esteróides sexuais, a maior expressão da aromatase, que produz
estrógenos a partir de precursores androgênicos, pode ter um papel importante na
fisiopatologia subjacente à associação entre câncer de mama pós-menopausa e risco de câncer
em mulheres obesas. Há provas convincentes que relacionam a associação do IMC com o risco
de câncer de mama pós-menopausa a ser quase inteiramente mediada por níveis sanguíneos
elevados de estradiol (30). Estas análises também demonstraram que as concentrações
sanguíneas elevadas de androgénios estão associadas a um risco aumentado de cancro da mama
em mulheres pré e pós-menopáusicas e, assim, os andrógenos podem ser potenciais candidatos
ligando a obesidade ao cancro da mama. Em contraste com os homens, as concentrações de
testosterona estão positivamente relacionadas com a obesidade em mulheres (30).

Além das influências de esteróides, vários estudos associaram hiperinsulinemia, medida como
altos níveis circulantes de peptídeo C sérico, com elevado risco de câncer de mama pós-
menopausa (31-33), embora essas associações fossem inconsistentes com o câncer de mama
pré-menopausa (32-34 ). Além disso, estudos de coorte e um suporte de meta-análise
aumentaram os níveis de IGF-1, um efeito indireto da hiperinsulinemia, como fator de risco para
câncer de mama pré-menopáusico (17,35). Além disso, a resistência à insulina é um fator
prognóstico adverso para câncer de mama (36).

Em relação às adipocinas, uma revisão recente de Vona-Davis e Rose (37) encontrou resultados
inconsistentes relacionados à leptina como fator de risco de câncer de mama. Em contraste, dois
estudos de caso-controle relataram simultaneamente uma associação inversa entre
adiponectina e cancro da mama; Significante para pré e pós-menopausa em um (38), e para
mulheres pós-menopáusicas apenas no outro (39). Claramente, são necessários estudos
prospectivos para examinar o papel dos biomarcadores da obesidade no desenvolvimento do
cancro da mama.

Carcinoma endometrial

A associação mais forte, 2,5-3,0 vezes maior risco, entre obesidade e risco de câncer é relatado
para carcinoma endometrial (6,8). A fisiopatologia subjacente a esta associação, como para o
câncer de mama, está associada à exposição aos estrogênios. Esta hipótese é apoiada por
estudos epidemiológicos que relacionaram altos níveis de estrona e estradiol como fatores de
risco para o risco de câncer de endométrio em mulheres pós-menopausa. Além disso, o
hiperandrogenismo também pode desempenhar um papel central ligando a obesidade ao risco
de cancro do endométrio em mulheres pré-menopáusicas, uma vez que conduz a níveis
diminuídos de progesterona e anovulação contínua. A hipótese é que a falta de progesterona
promove exposição estrogénica sem oposição e estímulo de proliferação contínua às linhas
celulares endometriais, o que pode aumentar o risco de câncer de endométrio, enquanto que
em pós-menopausa o excesso de peso pode continuar aumentando o risco principalmente
através de níveis plasmáticos elevados de Estrog�ios biodispon�eis e secund�ia
�express� mais elevada da aromatase, na aus�cia de s�tese de progesterona ov�ia.
Al� disso, para al� de um aumento dos estrog�ios e dos androg�ios, o excesso de peso
leva a uma diminui�o da globulina de liga�o ao horm�io plasm�ico no plasma (40). Em
um estudo prospectivo multicêntrico em mulheres pós-menopáusicas (41), os estrogênios e
andrógenos circulantes mostraram-se positivamente associados ao risco de câncer de
endométrio e uma associação inversa foi relatada para a globulina ligadora de hormônio sexual.

Com relação à resistência à insulina, especulou-se que estrogênios elevados e baixa


progesterona promovem aumento na bioatividade de IGF-1 no tecido endometrial, resultante
da síntese de IGF-1 induzida por estrogênio e reduções na IGFBP-1, levando ao desenvolvimento
e crescimento de endométrio Tumores (40). Além disso, os biomarcadores de hiperinsulinemia,
como peptídeo C, têm se mostrado associados ao aumento do risco de câncer de endométrio
(42).

Carcinoma pancreático

Durante algum tempo, houve controvérsia entre a ligação entre obesidade e carcinoma
pancreático. Estudos de caso-controle precoce encontraram associação fraca, mas acredita-se
que tenha sido parcial devido à alta mortalidade ou dependência em entrevistas por procuração
(53). Um número considerável de estudos prospectivos e metanálises examinaram este assunto
nos últimos anos (9,54) e mostraram resultados positivos (13). Recentemente, esses resultados
foram reforçados pela Iniciativa de Saúde da Mulher nos Estados Unidos, que encontrou um
risco de 70% de excesso de câncer de pâncreas para mulheres no quintil mais alto da proporção
cintura / quadril, em comparação com mulheres no quintil mais baixo (55) .

Várias evidências implicam hiperinsulinemia e hiperglicemia na fisiopatologia do câncer


pancreático (56). No entanto, como é importante para o eixo IGF, um estudo caso-controle
aninhado dentro de quatro grandes estudos de coorte não encontrou associação entre os níveis
plasmáticos pré-diagnósticos de IGF-1, IGF-2 e IGFBP-3 eo risco de câncer pancreático. O papel
exato que a obesidade ea resistência à insulina desempenham dentro desses processos ainda
não foram definidos.

Câncer de próstata

Evidências epidemiológicas são conflitantes e não conseguiram mostrar associações


significativas entre a obesidade eo risco de câncer de próstata (4), embora uma meta-análise
tenha sugerido uma associação positiva fraca significativa, com um aumento estimado no risco
de câncer de próstata de 1,05 por 5 kg / M2 (58). No entanto, em relação aos resultados do
câncer de próstata, há evidência convincente que indica que os homens obesos com câncer de
próstata são mais propensos a ter doença agressiva que se repete após a prostatectomia radical
do que os homens não obesos (59).
Alguns estudos associaram positivamente níveis elevados de IGF-1 circulante com risco de
cancro da próstata, enquanto os níveis totais de IGFBP-3 foram negativamente associados (60).
Existe claramente a necessidade de estudos adicionais sobre esta questão com um número
maior de pacientes para examinar os possíveis efeitos da obesidade e da resistência à insulina
na fisiopatologia do cancro pancreático.

Câncer hepatocelular e da vesícula biliar

A relação entre obesidade e risco de câncer de vesícula biliar tem sido recentemente investigada
em algumas meta-análises e estudos de coorte (6,7,61). A maioria deles encontrou uma relação
dose-resposta com o aumento do peso ou IMC (RR = 1,15 naqueles que estavam acima do peso,
e RR = 1,66 naqueles que eram obesos). O risco foi maior para as mulheres (RR = 1,88) do que
para os homens (RR = 1,35). Os mecanismos pelos quais a obesidade pode afetar o risco de
câncer da vesícula biliar são pouco claros até agora. No entanto, a formação de cálculos biliares
é um importante fator de risco para esta doença e obesidade é um dos fatores que aumentam
a formação de cálculos biliares.

A obesidade, bem como a diabetes tipo 2, também são provavelmente fatores de risco para o
câncer hepatocelular (62). Sugere-se que o aumento da incidência de doença hepática
gordurosa não-alcoólica pode ser o mecanismo subjacente relacionado ao recente aumento do
risco de carcinoma hepatocelular, uma vez que ele pode progredir para esteato-hepatite e
cirrose.

OUTROS CÂNCERES

Câncer de pulmão

Vários estudos relataram uma associação inversa entre obesidade e câncer de pulmão, embora
estes dados possam ser secundários a efeitos confundidores do tabagismo. No entanto, em
populações não-fumantes, não foi encontrada qualquer associação para ligar a obesidade como
fator de risco para câncer de pulmão (9,63).

Carcinoma cervical

A literatura é exígua sobre a associação entre obesidade e câncer cervical. Em geral, não há
associação relatada (28), porém um estudo caso-controle americano mostrou um risco
aumentado de adenocarcinomas do colo do útero, não extensivo aos carcinomas de células
escamosas do colo do útero (RR = 1,6). Claramente, estudos adicionais sobre esta questão com
um número maior de pacientes são necessários para investigar a associação entre obesidade e
câncer cervical.

cancro do ovário

Uma revisão sistemática recente encontrou uma associação fraca (1,3 vezes) entre obesidade e
risco para câncer de ovário (65). Especulou-se que a associação entre obesidade e ganho de peso
poderia ser restrita a alguns subtipos de câncer de ovário, mas esta hipótese não foi confirmada
em um estudo caso-controle australiano, que não encontrou associação com o IMC ou ganho
de peso para qualquer dos estudos histológicos Subtipos (66). Esses resultados somam à
evidência atual de que a obesidade aumenta o risco de uma mulher desenvolver subtipos
histológicos distintos de câncer de ovário.
Neoplasias hematopoiéticas

Várias evidências de meta-análise ou estudos de coorte grande encontraram associação fraca


entre a obesidade e cânceres linfo-hematopoiéticos, incluindo linfomas, leucemia aguda e
crônica (67) e mieloma múltiplo (6,7,68). Outros estudos prospectivos desta questão com um
maior número de pacientes são necessários para examinar o possível papel da obesidade como
um fator de risco para neoplasias hematopoiéticas.

RESUMO DA EVIDÊNCIA EPIDEMIOLÓGICA

Após a revisão de um grande número de literaturas, há atualmente evidências suficientes de


que a obesidade aumenta o risco de adenocarcinoma esofágico e cânceres de pâncreas,
colorectum, mama pós-menopausa, endométrio e rim, além de provável associação com risco
de câncer de vesícula biliar E câncer hepatocelular. Os estudos mais recentemente publicados
sugerem que a obesidade também pode aumentar o risco de câncer de próstata em estágio
avançado. Também é sugerido que a obesidade é um fator de risco para neoplasias
hematopoiéticas. No entanto, esta associação pode ser fraca, e há necessidade de mais estudos
para explorar os mecanismos moleculares da obesidade que poderiam explicar esses resultados.

MECANISMOS PROPOSTOS

Hormônios endógenos

A associação entre excesso de peso corporal e risco de câncer pode ser explicada por alterações
no metabolismo de hormônios endógenos - incluindo insulina, fatores de crescimento
semelhantes à insulina e esteróides sexuais - que podem levar à distorção do equilíbrio normal
entre proliferação celular, diferenciação e apoptose . No entanto, os mecanismos
fisiopatológicos e biológicos subjacentes a essas associações estão apenas começando a ser
compreendidos.

A gênese tumoral ocorre como resultado de mutações que conferem um conjunto de marcas
distintivas específicas do cancro, incluindo a auto-suficiência em sinais de crescimento e a
evasão da apoptose. Muitos genes causadores de cancro codificam proteínas cinases; De facto,
o domínio de proteína quinase é o domínio funcional mais comummente encontrado conhecido
nos genes de cancro. À medida que as proteínas quinases ocupam posições apicais em cascatas
de transdução de sinal, integram-se com muitas outras vias de sinalização e regulam a actividade
ou abundância de factores de transcrição, os efeitos celulares da actividade aberrante de
proteína cinases são amplos.

A importância funcional desta capacidade adquirida para a manifestação da doença tem sido
ainda validada pela aprovação de inibidores de tirosina quinase como terapêuticas contra o
cancro - mais notavelmente as que visam as vias de sinalização BCR Abl e cKIT. O pioneiro da
prova clínica do conceito de inibidores da tirosina quinase é o Imatinib (Gleevec, Novartis) que
tem como alvo o BCR Abl e o receptor cKIT (69). O imatinib foi aprovado para o tratamento de
doentes com leucemia mielóide crónica e tumor estromal gastrointestinal. Numerosos ensaios
clínicos em curso procuram expandir as aplicações de cada um dos inibidores da via de tirosina
quinase, e dezenas de outros inibidores da tirosina quinase estão a ser clinicamente avaliados.

O mesmo é verdadeiro para a sinalização hormonal endógena, que se integra com outras
cascatas de transdução de sinal para controlar uma variedade de processos - incluindo a
expressão gênica. Nos últimos anos, observou-se uma crescente apreciação da extensão em que
componentes de hormônios endógenos são remodelados ou desregulados no câncer. Resta
saber se estas alterações são condutores que são necessários para manter o fenótipo
transformado. Nesta seção, revisamos os componentes centrais dos sistemas de sinalização de
hormônios endógenos, com foco no papel da insulina, fator de crescimento semelhante à
insulina e esteróides sexuais em um aspecto crucial do fenótipo do câncer - o controle da
proliferação celular.

Insulina e factor de crescimento semelhante à insulina

No início da década de 1990, McKeown-Eyssen (70) e Giovannucci (71) observaram que os


fatores de risco para o câncer ocidentalizado eram notavelmente semelhantes aos da resistência
à insulina e sugeriram que a hiperinsulinemia poderia contribuir para o desenvolvimento do
câncer Níveis de insulina. Além de sua importância na homeostase da glicose, está bem
estabelecido que a insulina é um hormônio crucial nos processos anabólicos envolvidos no
crescimento e desenvolvimento precoce e pode ser também um mediador forte do efeito
adverso da obesidade no prognóstico do câncer.

O excesso de peso corporal, o aumento dos níveis plasmáticos de triglicerídeos, baixos níveis de
atividade física e certos padrões alimentares podem favorecer níveis elevados de insulina
circulante. As concentrações de insulina cronicamente aumentadas reduzem a síntese de IGFBP-
1 e 2, resultando em níveis aumentados de IGF-1 Bio-Active® livre, e mudanças concomitantes
no ambiente celular, que favorecem o desenvolvimento tumoral (72). É também sugerido que o
IGF-1 pode sinergizar com outros factores de crescimento para produzir efeitos mitogénicos
aumentados e pode funcionar através de uma forma endócrina, parácrina ou autocrina para
regular o crescimento celular, a sobrevivência celular, a transformação celular e a diferenciação
celular.

A hormona do crescimento (GH) fornece o estímulo principal para a síntese de IGF-1 no fígado,
que é a fonte de mais de 80% de IGF-1 circulante, eo balanço de energia nutricional exerce
efeitos profundos e complexos na síntese e atividade biológica de IGF -1. Em pacientes com
diabetes tipo 1, ou em jejuns crônicos, a baixa produção de insulina, que causa uma redução nos
níveis hepáticos do receptor GH, também resulta na resistência à GH e na redução dos níveis
sanguíneos e da síntese de IGF-1. A biodisponibilidade de IGF-1 para o receptor de tecido é
também reduzida pelos níveis aumentados de IGFBP-1 e IGFBP-2. Por outro lado, os pacientes
com diabetes tipo 2, ou em estados de excesso de nutrição, têm altos níveis de insulina
endógena e hepática GH-receptor, produzindo grandes quantidades de IGF-1 (73).
Paradoxalmente, no entanto, as pessoas obesas têm níveis sanguíneos mais baixos de IGF-1 do
que indivíduos com peso normal e bem nutridos (21). Estudos recentes demonstraram uma
relação não linear entre IGF-1 e índices antropométricos de adiposidade, com os níveis mais
elevados de IGF-1 a um IMC de cerca de 24-27 kg / m2 e níveis mais baixos para homens e
mulheres, Ou maiores categorias de IMC (74,75). Uma explicação para os níveis baixos de IGF-1
no sangue em indivíduos obesos, apesar do aumento da sensibilidade à GH do fígado e de outros
tecidos, é que as reduções nos níveis de IGFBP-1 e IGFBP-2 aumentam o feedback negativo pelo
IGF-1 livre na secreção pituitária de GH, Resultando em síntese reduzida de IGF-1 e
concentrações plasmáticas reduzidas de IGF-1 (21).

Muitos modelos in vitro e in vivo fornecem provas convincentes de um papel do receptor de


IGF-1 (IGF-1R) em diferentes formas de cancro. Experiências in vitro iniciais demonstraram que
o aumento das concentrações de IGF-1 induziu um aumento dose-dependente na proliferação
de células de cancro da mama humana (76). Modelos in vivo utilizando mutações associadas
com níveis baixos de IGF-1 ou níveis reduzidos de ligando mostraram que o crescimento tumoral
in vivo é influenciado pela fisiologia de IGF-1 do hospedeiro (77,78). O trabalho de Creighton e
cols. (79) mostraram que um padrão de expressão gênica induzido pelo IGF-1 representa vias de
maior agressividade e possivelmente independência hormonal em cânceres de mama clínicos.

Conforme ilustrado na Figura 1, tanto a insulina como o IGF-1 activam a via de receptor de
crescimento de tirosina quinase importante, o receptor de insulina (IR) e IGF-1R,
respectivamente, bem como o IGF-1 / IR híbrido - todos expressos em Níveis mais altos em
células malignas e resistentes à regulação negativa típica de receptores em células não-malignas
expostas à insulina (80). A activação destes receptores resulta na regulação positiva do substrato
de resposta à insulina 1 (IRS-1), conduzindo à activação a jusante da via de quinase da proteína
activada mitogénica (MAP) e da via fosfoinositida-3 quinase / Akt (PI3K-Akt) - duas das mais
importantes cascatas de sinalização frequentemente desregulamentadas no câncer. Além disso,
há evidências acumuladas de que essas vias podem cooperar para promover a sobrevivência de
células transformadas (81).

O PI3K é recrutado para a membrana após estimulação por vários factores de crescimento e
citoquinas diferentes. Neste local, a enzima é activada e, na proximidade do seu substrato
lipídico, fosfatidilinositol (4,5) -bisfosfato [PtdIns (4,5) P2], gera PtdIns (3,4,5) P3 (82). O
supressor tumoral PTEN actua com a inversão da acção de PI3K, desfosforilando PtdIns (3,4,5)
P3 e é, portanto, um supresor essencial da sinalização PI3K. Esta função PTEN é perdida em
vários tipos de câncer em estágio avançado. As prote�as efectoras com dom�ios de
homologia de pleckstrina (PH), tais como as prote�as-cinases de prote�a quinase 1 (PDK1)
dependentes de AKT / PKB e de 3-fosfoinositide, utilizam PtdIns (3,4,5) P3 como s�io de
acoplamento. PKB fosforila vários substratos envolvidos em diversos processos, incluindo a
sobrevivência celular (inativação da proteína proapoptótica BAD), síntese de glicogênio
(regulação negativa da glicogênio sintase quinase-3) e transcrição gênica (fatores de transcrição
FOXO) (82); No entanto, o PKB também promove o crescimento de células e organismos a
jusante do PI3K. Os mecanismos que indicam como a via insulina-PI3K-PKB induzem crescimento
foram recentemente esclarecidos pela descoberta de que o PKB fosforila e inativa (83) tuberina
- também conhecido como complexo de esclerose tuberosa 2 (TSC2) - um inibidor do
crescimento celular, inactivando assim A função do complexo supressor tumoral TSC1-TSC2.
TSC1-TSC2 é um complexo das proteínas hamartin (TSC1) e tuberin (10) que atua inibindo
GTPase ativando a atividade da proteína do GTPase pequeno, Rheb (84). A activação de PI3K
induzida pela insulina mostrou aliviar esta actividade inibitória (84), resultando na activação de
Rheb. Esta indução de Rheb conduz à activação da via mTOR e uma serina / treonina cinase
regulada por mTOR, S6K.

A sinalização através da via mTOR é importante na biogênese dos ribossomas e no crescimento


celular (85), e sua indução após a ativação de PI3K e inativação de TSC1-TSC2 por PKB pode
explicar a ativação seqüencial de PKB e S6K pela insulina. Como demonstrado recentemente, a
fosforilação de tuberina pela quinase S6 ribossomal p90 (Rsk1) (87) tem um efeito inibitório
semelhante ao de PKB em TSC1-TSC2, deste modo promovendo a sinalização mTOR; Contudo, a
fosforilação da tuberina pela proteína quinase activada por AMP (AMPK) em resposta a níveis
de energia celular reduzidos pode actuar de forma oposta para regular positivamente a função
TSC1-TSC2 (88).

O crescimento celular é controlado em parte por mTOR-raptor que fosforila o motivo


hidrofóbico de S6K1, activando esta quinase. MTOR-raptor também fosforila e inibe 4E-BPs,
proteínas que inibem a tradução dependente de eIF4E de mRNAs capped (85). Evidências
persuasivas sugerem a existência de um loop de feedback negativo que permite que a via mTOR-
raptor, sensível a nutrientes, através de S6K1, dessensibilize a sinalização de insulina (89). S6K1
medeia o feedback fosforilando e inativando IRS1.

A cascata MAP quinase-Ras-Raf é centralmente importante na condução da proliferação de


células tumorais. A cascata Ras / Raf / MEK / ERK associa sinais de receptores de superfície
celular a factores de transcrição, que regulam a expressão de genes. Além disso, esta cascata
também regula a actividade de muitas proteínas envolvidas na apoptose.

A família de genes Raf é constituída por três proteínas, denominadas A-Raf, B-Raf e Raf-1 (C-
Raf). Raf é uma quinase serina / treonina (S / T), normalmente activada por uma série complexa
de eventos, incluindo: (i) interacção com Ras e subsequente recrutamento para a membrana
plasmática; (Ii) dimerização de proteínas Raf; (Iii) fosforilação / desfosforilação em diferentes
domínios; (V) associação com complexos de andaimes (por exemplo, supressor de cinase de Ras,
(KSR), proteínas de chaperonina tais como Bag1, 14-3-3 (90) e calor A proteína de choque 90
(Hsp90) modula a actividade de Raf (91).

Quando activado, Raf fosforila o resíduo serina no ciclo de activação de Mek (MAPKK) (92). O
Mek1 / 2 activado fosforila a proteína MAPK, ERK, em resíduos de treonina e tirosina adjacentes.
Active ERK fosforila proteínas citoplasmáticas e citoesqueléticas múltiplas (93), incluindo MAPK-
ativado proteína quinases ea família de aproximadamente 90-kDa ribosomal S6 cinases (Rsk).
Adicionalmente, ERK activo e Rsk1 / 2 translocam-se para o núcleo, onde ERK fosforila e activa
vários factores de transcrição, tais como Sp1, E2F, Elk-1 e AP-1 (94). A AP-1 é composta por duas
proteínas de curta duração, Jun e Fos, que são o produto de genes precoces imediatos (IEGs).
Esta via pode controlar vários processos celulares tais como proliferação, migração e
diferenciação.

Parte da acção da insulina e do IGF-1 é também mediada pela crosstalk destas vias com a da via
do receptor de estrogénio nas células da mama.

Esteróide sexual

Com relação aos esteróides sexuais, a adiposidade influencia a síntese ea biodisponibilidade dos
hormônios através, pelo menos, de três mecanismos. Em primeiro lugar, o tecido adiposo
expressa uma variedade de enzimas metabolizadoras de esteróides sexuais, como a aromatase,
que promovem a formação de estrógenos a partir de precursores androgênicos, que são
secretados pelas gônadas ou glândulas adrenais. O tecido adiposo é o principal local de síntese
de estrogênio em homens e mulheres pós-menopáusicas, com níveis de aromatase e níveis
circulantes de estrona e estradiol fortemente relacionados ao IMC (95).

Uma segunda hipótese é que a obesidade resulta num aumento dos níveis circulantes de insulina
e bioactividade de IGF-1. A insulina e o IGF-1 inibem a síntese de globulina de ligação aos
hormônios sexuais (SHBG) - a principal proteína transportadora para a testosterona eo estradiol
no plasma - e podem levar a um aumento na quantidade de esteróides sexuais não ligados
disponíveis para a bioatividade (96 ). Em um estudo, as mulheres obesas (IMC> 30 kg / m2)
apresentaram concentração média de SHBG que foi metade daquela de mulheres com IMC <22
kg / m2 (97).

SHBG pode actuar directamente em células de cancro da mama inibindo a proliferação celular
induzida pelo estradiol. A ligação desta proteína à membrana celular induz o segundo cAMP de
mensageiro na linha de células de cancro da mama MCF-7 (98) e conduz a uma inibição completa
da proliferação celular induzida por estradiol (99). Além disso, a pré-incubação de células MCF-
7 com SHBG antes do tratamento com estradiol neutraliza o efeito antiapoptótico da hormona
(100). Assim, a SHBG previne a acção do estradiol em células de cancro da mama, actuando
como um factor anti-proliferativo, cuja perda poderia contribuir para a tumorigénese em
mulheres obesas.

Estradiol (E2) e IGFs também atuam como mitógenos em células de câncer de mama através da
ativação da atividade transcricional de ERalpha. Eles agem em conjunto e reciprocamente. Além
disso, a insulina em doses suprafisiológicas pode reproduzir os efeitos de IGF-1 em células de
mama. Foi demonstrado nas linhas celulares de cancro da mama que E2 interage com todas as
vias de transdução do IGF (101). Os IGF actuam através de dois receptores de membrana: IGF-
1R e receptores de tipo 2 (IGF-2R). No entanto, a maioria dos efeitos dos IGFs são mediados pelo
IGF-1R. A activa�o pelo ligando conduz a uma autofosforila�o e liga�o a prote�as
adaptadoras de sinaliza�o, como substrato de receptor de insulina (IRS) -1 e Shc, que activam
as vias ERK e PI3Kinase.

Finalmente, níveis elevados de insulina podem aumentar a síntese de androgênios ovarianos e


possivelmente também adrenais e podem causar o desenvolvimento da síndrome do ovário
policístico em algumas mulheres pré-menopáusicas geneticamente suscetíveis (102). A PCOS é
caracterizada por hiperandrogenismo ovariano e anovulação crônica, o que resulta na
estimulação estrogênica contínua do endométrio sem oposição à progesterona (103). Nas
mulheres pré-menopáusicas com SOP, o hiperandrogenismo ovariano provavelmente aumenta
o risco de câncer de endométrio ao diminuir a síntese de IGFBP-1 uterina local, o que por sua
vez aumenta a biodisponibilidade do IGF-1, favorecendo a formação de tumores. A síndrome
dos ovários policísticos e a obesidade estão associadas ao aumento do risco de câncer de
endométrio em mulheres pré e pós-menopáusicas, respectivamente (73,105), e compartilham
caminhos mecanicistas que se sobrepõem entre os sistemas de estrogênio, progesterona,
androgênio e IGF.

O risco de câncer de mama ea maioria dos fatores de risco estabelecidos para câncer de
endométrio, como menarca precoce, menopausa tardia e obesidade, provavelmente agem por
meio de caminhos que refletem uma maior exposição ao estrogênio durante a vida. A nível
molecular, as acções de estrogénio são mediadas pelos receptores de estrogénio (ERalpha ou
ERbeta). As ações genômicas ER envolvem seu papel como um fator de transcrição por ligação
direta ao DNA através de elementos de resposta estrogênica, ou amarrando ao DNA através da
interação com outras proteínas. No entanto, o estrogénio pode também exibir efeitos
pleiotrópicos através de interacções não-fenom�icas com vias de sinaliza�o do factor de
crescimento, incluindo a fosfatidilinositol 3 quinase (PI3K) / Akt e as vias de prote�a cinase
activadas mitog�ica (106). Deste modo, além de ER estar predominantemente localizado no
núcleo em células de cancro da mama MCF-7 privadas de esteróides, uma proporção substancial
é translocada para a membrana plasmática por estimulação com E2, contribuindo para a
sinalização do receptor do factor de crescimento.

Inflamação e câncer da obesidade

Uma relação causal entre câncer e inflamação é suspeita por milhares de anos. Galen foi o
primeiro a notar a relação e Virchow, no século XIX, demonstrou que os leucócitos estavam
presentes nos tecidos malignos, alegando que os tumores surgem de locais de inflamação
crônica (107). Infecção crônica ea inflamação consecutiva que ocorre pode afetar células de
tecido normal, transformando essas células e pode até mesmo afetar as células de tumores
através da interação com as células circundantes. As mortes por cancro (15% -20%) podem estar
ligadas à inflamação e infecção. Por exemplo, os principais fatores de risco para o carcinoma
hepatocelular (HCC) são infecções crônicas do vírus da hepatite B (HBV) e do vírus da hepatite C
(HCV), ea maioria dos cânceres gástricos está associada a infecções por Helicobacter pylori (108).
A colite ulcerativa e outras doenças inflamatórias do intestino são pensadas para aumentar o
risco de câncer colorretal (109), ea irritação e inflamação das vias aéreas por partículas
transportadas pelo ar e fumaça do tabaco podem ser importantes promotores da carcinogênese
pulmonar (110).

Paralelamente, existe uma grande quantidade de evidências que ligam a obesidade, a


inflamação e o desenvolvimento da resistência à insulina (111,112). No tecido adiposo obeso há
recrutamento de macrófagos, o que, por sua vez, resulta em um estado pró-inflamatório. Sabe-
se que os macrófagos que são infiltrados noutros tecidos segregam grandes quantidades de
factor de necrose tumoral (TNF), levando a um estado inflamatório crónico com uma diminuição
da deposição de triglicéridos e aumento da lipólise, o excesso de triglicéridos circulantes e ácidos
gordos livres resulta na interrupção do normal Funções metabólicas como a fosforilação
oxidativa mitocondrial eo transporte de glicose estimulada pela insulina, desencadeando assim
a resistência à insulina.

A fosforilação da serina do IRS são mecanismos principais que suprimem a via da insulina
levando à resistência à insulina (113). A este respeito, a JNK, um membro da família de MAP
quinase que pode ser activada por TNFalfa, pode servir como um inibidor de retroalimentação
durante a estimulação com insulina. A activação de JNK induz a fosforilação inibitória de serina
307 (Ser307) de IRS-1. O Ser307 está localizado junto ao domínio de ligação à fosfotirosina (PTB)
no IRS-1 e a sua fosforilação inibe a interacção do domínio PTB com o motivo NPEY fosforilado
no IR activado, causando resistência à insulina (114). Estudos anteriores sugerem que, para além
da JNK, a fosforilação de IKKbeta também aumenta a fosforilação de serina da IRS-1. Assim, o
complexo IKK parece ser outro candidato que desempenha um papel chave na fosforilação de
IRS-1 e na regulação da sensibilidade à insulina.

O fator nuclear kappaB (NF-kappaB) via desempenha um papel central na inflamação e


imunidade. Os fatores de transcrição, que integram sinais de estresse e orquestram respostas
imunes conhecidas como proteínas NF-kappaB, têm sido recentemente ligados às características
de carcinogênese, e estudos experimentais recentes têm demonstrado as vias mecânicas pelas
quais a sinalização NF-kappaB (Figura 2) e JNK contribui A esses aspectos (115, 116). Greten e
cols. (115) utilizaram o knockout condicional IKKbeta para testar o papel da via de ativação NF-
kappaB no controle da tumorigênese em um modelo associado à colite para câncer. Em outro
estudo relacionado, Maeda e cols. (116) mostraram que a perda de IKKbeta nos hepatócitos
realmente promoveu a hepatocarcinogênese induzida por produtos químicos através de um
mecanismo envolvendo a produção aumentada de ROS ea ativação de JNK com morte celular
associada, levando a uma resposta compensatória em hepatócitos sobreviventes.

Os resultados consistentes de estudos epidemiológicos ligando a adiposidade eo risco de vários


cânceres adultos torna plausível a hipótese de que os mecanismos moleculares da
carcinogênese podem ser mediados por vias inflamatórias. Em face da notável prevalência da
obesidade, a compreensão dos mecanismos moleculares exactos que ligam os dois pode ser
crucial para o tratamento desta patologia.

CONCLUSÃO
Em vários estudos, a obesidade tem sido associada com risco e prognóstico para vários cânceres,
e vários mecanismos têm sido propostos para explicar as ligações entre obesidade e câncer. A
confirmação do papel da obesidade no risco de câncer e prognóstico emergiu de ensaios clínicos
e metanálises nas últimas décadas. Melhoria do conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos
que ligam obesidade e câncer seria necessária para estabelecer intervenções de Saúde Pública
para a redução do impacto do câncer.

Divulgação: Nenhum potencial conflito de interesse relevante para este artigo foi relatado.