Far Maco Genetic A

28/1/2019 Gil del Valle
Revista Cubana de Farmacia, Vol. 51, No. 1

(2017)
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Actualidades sobre la farmacogenética y

las bases moleculares de la respuesta
variable a los fármacos
Updating on the pharmacogenetics and the

molecular bases for the variable drug
response
Lizette Gil del Valle, Carlos Luis Rabeiro Martínez, Rosario Gravier
Hernández, María Carla Hernández González-Abreu, Yusimit
Bermudez Alfonso
Departamento Investigaciones Farmacológicas, Instituto de

Medicina Tropical "Pedro Kourí". La Habana, Cuba.
RESUMEN
La variabilidad interindividual de la respuesta a un fármaco es

multifactorial, destacándose las diferencias genéticas de los
individuos que determinan variaciones en las proteínas
relacionadas con los procesos farmacocinéticos, farmacodinámicos
e inmunológicos. Todo esto puede incidir en la evaluación de
eficacia, las manifestaciones de reacciones adversas y las
interacciones del tratamiento farmacológico.
Por tanto, el conocimiento detallado de la genética de las personas
relacionada con las biomoléculas implicadas en las bombas de
transporte, canales iónicos, receptores y enzimas del metabolismo
de fármacos puede influir en el diseño de tratamientos específicos
para cada sujeto. La farmacogenética estudia cómo influye la
genética en la respuesta farmacológica.
La revisión realizada compila las definiciones y características de
los polimorfismos genéticos de mayor interés, así como, presenta
ejemplos de las principales variantes polimórficas de las proteínas
http://www.revfarmacia.sld.cu/index.php/far/rt/printerFriendly/190/83 1/25
transportadoras y de algunas dianas terapéuticas. Para ello se

consultaron las bases de datos Google académico y PubMED, se
definen como términos de búsqueda las palabras farmacogenética,
polimorfismo, reacciones adversas y efectividad en el periodo de
2000-2016, resultando en la selección de un total de 70 artículos
que incluyen revisiones bibliográficas, trabajos originales, libros,
tesis y reportes. Los fármacos pueden ser empleados para intentar
restaurar la salud y prevenir la enfermedad, pero la existencia de
polimorfismos en los individuos puede influir en la efectividad y la
seguridad de estos. El diagnóstico de estos puede ser una
herramienta de aplicación clínica para contribuir al uso racional de
los medicamentos y a la calidad de vida de los pacientes.
Palabras clave: farmacogenética; polimorfismos genéticos;

reacciones adversas; efectividad; fármacos.
ABSTRACT
The inter-individual variability of drug response is multifactorial

among these factors genetic differences in individuals regulate
variations in proteins related to the pharmacokinetics,
pharmacodynamics and immunological process. All this may affect
the effectiveness, the adverse reactions, and interaction response
of pharmacotherapy.
Therefore, the detailed knowledge of the individual genetic
characters related to transport bombs, ion channels, receptors and
enzymes involved in drug metabolism could influence the design of
specific treatments for respectively subject. Pharmacogenetics
explore how genetic influences on drug response. The
pharmacogenetics research demonstrates the inter-individual
variability association to drug response resulting from genetic
differences.
The review compiled the definitions and characteristics of the most
interest genetic polymorphisms, as well as presenting examples of
major polymorphic variants related to drug metabolism, transport
proteins and some therapeutic targets. For actual revision
Academic google and Pub Med were used, defining
pharmacogenetics, genetic polymorphism, adverse reactions, and
effectiveness as word for search. A total of 70 articles including
literature reviews, original papers, technical records, books,
lectures and reports were consulted in the period 2000-2016.
Drugs may be used to try to restore health and prevent diseases,
but individuals' polymorphisms can influence its effectiveness and
safety. The polymorphisms diagnosis can be achieve for clinical
application which contribute to medicines rational use and also to
quality of life.
Key words: pharmacogenetics; genetic polymorphism; adverse

reactions; effectiveness; drugs.
INTRODUCCIÓN
Uno de los principales problemas al que se enfrenta la
farmacología clínica en la actualidad es la gran variabilidad
interindividual que existe en la respuesta a los medicamentos,
tanto en lo referente a la efectividad como a la toxicidad. La
experiencia en la práctica clínica nos evidencia que la
administración de un mismo medicamento a diferentes pacientes a
las dosis recomendadas puede producir respuestas distintas
(efectivo en la mayoría de ellos, sin efecto en otros). Lo anterior es
debido a diversos factores entre los que podemos identificar los
genéticos y no genéticos.1 En cuanto a los primeros y mediante la
Biología Molecular y Celular aplicada al genoma, se han
identificado, aislado y caracterizados los genes que contienen la
información para las más variadas estructuras y funciones
celulares y tisulares, entre ellos, los responsables de las diferentes
respuestas a los fármacos.2
El genoma es el conjunto de material genético de un organismo

(contiene genes y regiones intergénicas) y está constituido por una
secuencia de unos tres mil millones de nucleótidos presentes en el
ácido dexorribonucléico (ADN). Un gen es un segmento de la
secuencia de ADN que codifica un producto, habitualmente una
proteína, de función bien definida y que se encuentra localizado en
un cromosoma concreto.3
Las variaciones en la secuencia nucleotídica del ADN, entre

individuos de una misma especie, se conoce como polimorfismo
genético. Las variantes genéticas, reflejadas en el polimorfismo de
los genes, tienen implicaciones en el metabolismo de xenobióticos
y además determinan las respuestas aumentadas, normales o
disminuidas durante la administración de algunos.4
Esta revisión compila las definiciones y características de los

polimorfismos genéticos de mayor interés, así como, presenta
ejemplos de las principales variantes polimórficas de las proteínas
transportadoras y de algunas dianas terapéuticas. Para ello se
consultaron las bases de datos Google académico y PubMED
definiendo como términos de búsqueda las palabras
farmacogenética, polimorfismo, reacciones adversas y efectividad
en el periodo de 2000-2016, resultando en la selección de un total
de 70 artículos que incluyen revisiones bibliográficas, trabajos
originales, libros, tesis y reportes.
DESARROLLO
NOCIONES BÁSICAS DE LA INTERACCIÓN DE LOS FÁRMACOS CON
EL SISTEMA BIOLÓGICO
Muchos genes se relacionan con las reacciones adversas a los

medicamentos (RAM) y las fallas terapéuticas de fármacos
administrados a dosis predeterminadas y siguiendo protocolos

establecidos. Es por esto que las herramientas de caracterización
genética molecular se aplican en muchos países, con el fin de
adaptar estos protocolos a cada individuo, es decir, personalizar la
terapia farmacológica, donde las dosificaciones son evaluadas de
acuerdo con las características genéticas de la persona, para evitar
o prevenir reacciones adversas a medicamentos (RAM) en
individuos predispuestos.4-7
El estudio del Proyecto del Genoma Humano ha permitido conocer

la importante variabilidad genotípica y fenotípica interindividual
que caracteriza a la especie humana y relacionarla con la aparición
de efectos adversos como la toxicidad y la falla terapéutica. De
hecho, se calcula que con respecto al genoma humano estándar,
existe 0,1 % de variación interindividual, con polimorfismo de un
solo nucleótido (SNP) cada 300 bases nitrogenadas, sumado a
otros tipos de variabilidad genética como los polimorfismos de
número de copia.8,9 Así, los polimorfismos genéticos pueden ser
silenciosos (no generar cambios fenotípicos) o pueden, si se ubican
en una zona propicia, generar un aumento de las copias de un
gen, modificaciones en la eficacia de la transcripción o traducción
de sus productos o en la eficacia enzimática de estos, o inclusive
truncar la expresión del gen. Así la Farmacogenética (PGx por sus
siglas en inglés), estudia la manera en que el perfil genético de un
individuo afecta la respuesta a los fármacos tanto desde el punto
de vista de la farmacodinamia (PD por sus siglas en inglés), como
de la farmacocinética (PK por sus siglas en inglés).5,6,10,11
Es relevante el hecho de que la gran mayoría de los tratamientos

autorizados actualmente resulten inefectivos en los pacientes, lo
mismo sucede con la toxicidad. Todos los medicamentos tienen
efectos adversos potenciales que no aparecen en todos los
pacientes a los cuales se les administra el fármaco y además,
estos lo padecen con diferentes intensidades.4,12
A pesar de que el efecto de un fármaco conlleva un fenotipo

complejo que depende de muchos factores, la herencia tiene una
influencia importante en el efecto de un fármaco y la tolerancia de
un paciente al mismo. Hoy en día se plantea que la genética
influye 20-95 % de la variabilidad en la disponibilidad de un
fármaco y sus efectos. La expresión de los genes, más que la
propia dotación génica, y los polimorfismos existentes en ellos es
lo que explica y condiciona las diferencias de los individuos en la
respuesta a los tratamientos.3,13,14
Sin duda, el objetivo principal de la PGx es "optimizar el

tratamiento de las enfermedades a nivel individual", e ir hacia una
"terapia personalizada más segura y eficiente".1 La PGx puede
cambiar la forma de prescribir en la práctica clínica habitual en
lugar de seguir el método de "ensayo y error", donde los pacientes
prueban diferentes dosis de un mismo fármaco o diferentes para

alcanzar el beneficio deseado.15-17
GENERALIDADES SOBRE POLIMORFISMOS GENÉTICOS
Para que un locus sea considerado polimórfico el alelo más común

de dicho locus debe tener una frecuencia poblacional menor del 99
% y al menos 2 % de la población debe ser heterocigótica para
ese locus.18
Los polimorfismos genéticos son caracteres estables que se

transmiten por herencia mendeliana simple y constituyen una
expresión de la diversidad genética entre individuos de la misma
especie. Los polimorfismos de ADN hípervariables poseen tal
capacidad de identificación que son considerados hoy en día un
instrumento de elección en múltiples disciplinas científicas.19
Los polimorfismos pueden ir desde la modificación de una sola

base hasta cambios en número y tamaño en la unidad de
repetición. Se pueden clasificar en función del tipo de cambio que
se produce en:
Polimorfismos de secuencia: son los que se producen por el

cambio de uno o más nucleótidos en una secuencia de ADN, sin
modificación de tamaño. Suelen ser poco polimórficos y son típicos
del ADN codificante, como por ejemplo el sistema de antígenos
leucocitarios humanos (HLA por sus siglas en inglés).20,21
Polimorfismos de longitud: son los que se producen por la

inserción o deleción de uno o más nucleótidos. Este tipo es el más
abundante en las secuencias repetidas, sobre todo en el ADN mini
y microsatélite.22
En el ADN codificante existe poca variabilidad individual,

exceptuando la región HLA.23 El margen de variación es muy bajo
y los polimorfismos suelen acompañarse de modificaciones
fenotípicas. El ADN no codificante, por el contrario, al no estar
sujeto a presión selectiva intensa, puede soportar grandes niveles
de variabilidad sin que se produzca una repercusión fenotípica.
Esta característica convierte a este tipo de ADN en la mayor fuente
de investigación de polimorfismos.
También pueden ser clasificados en base al número de alelos que

presentan en:
Polimorfismos bialélicos: son los que se presentan únicamente con

dos variantes posibles. Ejemplo de ellos son los polimorfismos de
nucleótido simple (SNP por sus siglas en inglés) y polimorfismos
de inserción/deleción.
Polimorfismos multialélicos: son los que presentan más de dos

variantes para el mismolocus.22 Algunos ejemplos son los de
secuencias repetidas (minisatélites, microsatélites) o el sistema

HLA.24
Los polimorfismos más variables y de mayor aplicación clínica en la

actualidad son los de nucleótido simple y los de secuencias
repetidas.25
Polimorfismos de nucleótido simple: los SNP consisten en la

sustitución de un nucleótido por otro y pueden dar lugar a
variaciones en la secuencia del ADN. Se localizan por todo el
genoma. Son típicamente bialélicos, raramente pueden observarse
SNP tri y tetraalélicos. En conjunto, constituyen hasta el 90 % de
todas las variaciones genéticas humanas, estimándose que uno de
cada 200-300 nucleótidos varía entre los distintos individuos.
Actualmente, en el "dbSNP" (base pública de datos de SNP, por
sus siglas en inglés) se han catalogado más de 9 millones de
variantes de SNP en la secuencia de ADN.18
Aunque la mayoría de los SNP se encuentran en regiones no

funcionales del ADN o son sinónimos (el cambio de nucleótido
genera el mismo aminoácido), careciendo de efecto biológico,
también los hay que afectan a regiones codificantes o funcionales
del genoma, pudiendo modificar el sentido de un codón o alterar la
expresión de un gen. Estos últimos pueden ser los responsables de
gran parte de las diferencias hereditarias entre individuos,
pudiendo determinar la respuesta individual a factores ambientales
y farmacológicos y la predisposición genética a muchas
enfermedades, especialmente complejas.22
De acuerdo con su importancia funcional y su amplia localización,

ya sea en la estructura del gen o del ARNm de los genes que
sintetizan proteínas, los SNP funcionales se clasifican en rSNP,
srSNP y cSNP. Cada uno de ellos puede afectar, en último término,
a la cantidad y actividad de las proteínas codificadas en los
respectivos genes. Los rSNP localizados en regiones reguladoras
específicamente en los promotores de los genes que sintetizan
proteínas y afectan a los niveles de expresión génica. Los srSNP se
encuentran tanto en los ARNm primarios (transcritos que
contienen intrones) como en los secundarios (transcritos que ya no
contienen intrones), esto incluye a las regiones no traducidas
(regiones terminal 5'UTR e inicial 3'UTR), regiones intrónicas y
codificantes (sin que ocurra un cambio de aminoácido), llegando a
afectar a la estructura y función de los ARN, incluyendo el corte y
empalme, la regulación de la traducción de los ARNm a proteínas,
la funcionalidad de las proteínas y la estabilidad de los ARNm, la
poliadenilación de los ARNm, entre otros procesos biológicos
normales de las células-tejidos. Los cSNP se encuentran en
regiones codificantes (exones) y pueden estar representados por
SNP's sinónimos (sSNP) o no sinónimos (nsSNP).22
Los SNP poseen gran interés en la genética poblacional y

evolutiva, además de su creciente interés y utilización para los
estudios de asociación entre factores genéticos y enfermedad.3
Secuencias repetidas
Entre los polimorfismos que presentan gran variedad de alelos se

encuentran las secuencias satélite, los minisatélites o número
variable de repeticiones en tándem (VNTR por sus siglas en inglés)
y los microsatélites o repeticiones cortas en tándem (STR por sus
siglas en inglés). Estos tres componentes del ADN repetitivo
adoptan un patrón de distribución cromosómica diferente el ADN
satélite se sitúa en la región centromérica, el ADN minisatélite en
los telómeros o en sus proximidades, y el ADN microsatélite
aparece disperso por todo el cromosoma.26
Las secuencias satélite son secuencias poco polimórficas entre

poblaciones, a diferencia de mini y microsatélites. Las unidades de
repetición pueden tener una longitud similar a las de mini y
microsatélites,5-10 par de bases nitrogenadas (pb), o ser mucho
mayores, >200 pb, y se organizan típicamente en grandes grupos
(más de 100 millones de pb) en las regiones heterocromáticas de
los cromosomas. No tienen transcripción a ARN. Tanto los mini
como microsatélites consisten en repeticiones consecutivas de un
número determinado de nucleótidos, diferenciándose tanto por el
tamaño de la secuencia como por el número de nucleótidos que
constituyen el núcleo repetitivo. El número de veces que se repite
este núcleo en un mini o microsatélite particular constituye los
distintos alelos del locus, y puede diferir entre los dos cromosomas
homólogos de un individuo y de un individuo a otro. Estos
marcadores son altamente informativos, ya que presentan gran
número de alelos, siendo muy elevada la probabilidad de encontrar
dos alelos diferentes (heterocigosidad) en el mismo individuo.18
En los minisatélites el núcleo repetitivo presenta entre 7 y 100

nucleótidos, llegando a alcanzar una longitud total de 500 a 30
000 nucleótidos. Los minisatélites se localizan mayoritariamente
en las regiones subteloméricas de los cromosomas, y suelen estar
implicadas en la replicación de esta región terminal.18
Los microsatélites presentan un núcleo repetitivo entre 1 y 6

nucleótidos y la longitud final puede variar entre 100-500 pb.
Estos se encuentran ampliamente repartidos por todo el genoma,
en las regiones intergénicas o en intrones. Los que se encuentran
en intrones se transcriben en ARNm, no se traducen a ningún tipo
de proteína, mientras que los de regiones intergénicas ni siquiera
se transcriben. Su función se desconoce, aunque algunos autores
sugieren que algunos microsatélites concretos pueden tener algún
papel en la regulación de la expresión génica e incluso participar
en la patogenia de algunas enfermedades. Los loci microsatélite
tienen muchos alelos presentes en las poblaciones, teniendo por
tanto una elevada variabilidad entre individuos y haciendo que la
probabilidad de que un individuo sea heterocigótico para un locus

dado normalmente sea superior al 70 %. Esta variabilidad permite
a los microsatélites ser la base de la mayoría de sistemas de
tipificación de ADN utilizados en la metodología científica.18,25
LA FARMACOGENÉTICA EN LOS PROCESOS FARMACOCINÉTICOS Y

FARMACODINÁMICOS
En la respuesta farmacológica intervienen, entre otros factores, las

enzimas responsables del metabolismo de los fármacos, las
proteínas transportadoras de fármacos, los receptores o dianas
terapéuticas en general y las proteínas con efecto indirecto sobre
la respuesta al tratamiento. Todos estos factores presentan
variantes genéticas que condicionan la eficacia terapéutica y la
toxicidad de cualquier tratamiento medicamentoso.27
Farmacogenética de las Enzimas que metabolizan los fármacos
A través del metabolismo generalmente se convierten los fármacos

en metabolitos más hidrosolubles y, por tanto, más fácilmente
excretables. También pueden transformarse profármacos en
productos terapéuticamente activos, e incluso puede dar lugar a
compuestos más tóxicos. En los humanos existen más de 30
familias de enzimas metabolizadoras de fármacos. Todas tienen
variaciones genéticas, muchas de las cuales se traducen en
cambios funcionales en las proteínas codificadas. Por ello, un
polimorfismo o una marcada diferencia en la expresión génica
puede llevar a una disminución en la actividad de la enzima
codificada por ese gen que ocasione una gran toxicidad en
fármacos con un estrecho índice terapéutico, o una disminución en
la eficacia de los medicamentos que requieren ser metabolizados
para ser activos.13
Las reacciones de biotransformación de medicamentos se han

clasificado en dos tipos principales, reacciones de fase I y de fase
II, que pueden ocurrir secuencialmente pero no necesariamente y
que sirven para terminar la actividad biológica y favorecer la
eliminación. Las reacciones de fase I introducen o activan (vía
oxidación, reducción o hidrólisis) un grupo funcional dentro de la
molécula del fármaco o sustrato que sirve como sitio para las
reacciones de conjugación de fase II.27
Polimorfismo de las Enzimas de la fase I del metabolismo
Las enzimas de la fase I del metabolismo se encargan de modificar

químicamente a sus sustratos a fin de conseguir compuestos más
hidrófilos, y por tanto más fácilmente eliminables en etapas
posteriores. Dentro de las variantes genéticas relacionadas con el
metabolismo de fármacos se encuentran las enzimas del complejo
citocromo P450 (CYP450). Este sistema enzimático comprende 63
genes, muchos de ellos polimórficos. Los principales genes en
términos de metabolismo de fármacos y tóxicos son CYP2D6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y CYP3A5, cuyos productos

metabolizan 90 % de los fármacos. Para CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19 se ha descrito la existencia de fenotipos de
metabolización (metabolizadores lentos (ML), intermedios (MI),
rápidos (MR) y ultrarrápidos (MU)) según diversas combinaciones
genotípicas homocigotas o heterocigotas. Para CYP2D6 y CYP2C19
se ha descrito el fenotipo ultrametabolizador. Dichos fenotipos
pueden significar para el paciente tanto concentraciones en sangre
subterapéutica como superiores al intervalo terapéutico
dependiendo de si el fármaco funciona como fármaco o como
profármaco, respectivamente.19
CYP3A: esta subfamilia se compone de al menos 4 genes

diferentes: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 y CYP3A43. Debido a la gran
similitud catalítica entre CYP3A4 y CYP3A5 así como a la casi
exclusiva localización fetal de CYP3A7 y la aparentemente nula
funcionalidad de CYP3A43, estas enzimas se suelen denominar
conjuntamente como CYP3A. La actividad de las enzimas de la
subfamilia CYP3A presenta una alta variabilidad interindividual
entre la población. Uno de los mecanismos que está detrás de esta
alta variabilidad es que estas enzimas son altamente modulables,
ya sea por otros fármacos (inductores o inhibidores),
enfermedades, la dieta, factores ambientales o genéticos. Se han
identificado numerosas variantes para CYP3A4 y CYP3A5 que
presentan frecuencias muy variadas y que son generalmente
distintas entre grupos étnicos diferentes.28
CYP2D6: es una enzima que es expresada polimórficamente e

implicada en el metabolismo de un gran número de fármacos
relevantes, representando casi 25 % del total de fármacos
metabolizados por el CYP450. Es probablemente el citocromo más
conocido y caracterizado de todas las enzimas de su clase. El
CYP2D6 está implicada en la transformación de >40 entidades
terapéuticas, incluyendo varios β-bloqueadores, antiarrítmicos,
antidepresivos, antipsicóticos y derivados de la morfina. La
administración de fármacos metabolizados por CYP2D6 a ML tiene
como consecuencia niveles plasmáticos elevados de los mismos,
con los consiguientes posibles efectos adversos, o lo que sería el
caso contrario, el consumo de dichos fármacos por MU puede
derivar en una falta de eficacia terapéutica. Debido a esto, la
mayoría de compañías farmacéuticas intentan descartar
candidatos farmacéuticos que sean metabolizados exclusivamente
por enzimas polimórficas como CYP2D6. La fenogenotipación
puede ser recomendada hoy como complemento a la
determinación de niveles plasmáticos, cuando se sospeche una
anormal capacidad metabólica de CYP2D6, especialmente en
terapias que incluyan fármacos con una estrecha ventana
terapéutica.29,30
CYP1A2: existen grandes diferencias interindividuales en la

actividad enzimática CYP1A2, que es altamente inducible, tanto in
vivo como in vitro. Es improbable que esta variabilidad

interindividual tenga, al menos en su mayor parte, una base
genética, ya que aunque existen variantes alélicas del gen, el
carácter polimórfico de CYP1A2 no está todavía claro. No existen
alelos inactivos y la variante más característica identificada hasta
ahora (CYP1A2*1F), manifestándose por un cambio -163C>A en la
zona reguladora del gen, parece provocar únicamente un aumento
de inducibilidad de la enzima.19
CYP2C9: la subfamilia CYP2C representa aproximadamente 20 %

del total de CYP450 en microsomas hepáticos humanos. Esta
subfamilia está compuesta por cuatro miembros: CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C18 y CYP2C19, siendo CYP2C9 la isoforma 2C más
abundante en el hígado humano. Es genéticamente polimórfica y
metaboliza algunos medicamentos con estrecho margen
terapéutico. Los alelos *2 y *3 son los más estudiados y se
relacionan con disminución de hasta 90 % de la actividad de la
enzima, dependiendo del fármaco sustrato de tal manera que la
dosis de sustratos de la enzima, administrada a sujetos portadores
de estos alelos debería ser menor que la utilizada normalmente si
se quieren evitar RAM que pudieran ser importantes.31,32
CYP2C8: media la biotransformación de ácido araquidónico hacia

numerosos metabolitos llamados ácidos epoxieicosatrienóicos
(EET) implicados en procesos tan importantes como la
homeostasis o la inflamación, dicha biotransformación se lleva a
cabo por esta enzima principalmente en órganos como el cerebro.
Un SNP de este gen (CYP2C8*3) afecta significativamente a la
producción de EET, pudiendo afectar a procesos en los que estas
sustancias están implicados, tales como el flujo sanguíneo en los
vasos cerebrales.33
CYP2C19: esta es una enzima polimórfica de la cual existen quince

variantes alélicas conocidas, con una prevalencia que presenta una
marcada variabilidad interétnica. Realiza principalmente el
metabolismo de antidepresivos, barbitúricos e inhibidores de la
bomba de protones. De todas estas variantes CYP2C19*2 y
CYP2C19*3 son responsables del 95 % de fenotipos ML, el cual
está presente en 1-5 % de la población de piel blanca. Mientras
que el alelo CYP2C19*1 se caracteriza por presentar una actividad
aumentada y conferir un fenotipo MU. En un estudio
farmacocinético del omeprazol, se obtuvo que los individuos
portadores del alelo CYP2C19*1 (MR), necesitaban cuatro veces la
dosis diaria recomendada, para alcanzar la eficacia terapéutica en
el tratamiento del Helycobacter pylori y en la prevención de las
úlceras gástricas y duodenales.30,34
CYP2A6: es una enzima polimórfica y como tal presenta una

marcada variabilidad interindividual, siendo los individuos ML
mucho más frecuentes en poblaciones asiáticas que en europeas.
Se han identificado hasta 29 variantes alélicas distintas para este
gen, estando demostradain vivo la no funcionalidad de varias de

ellas.19
CYP2E1: es una enzima clave en las reacciones de toxicidad, ya

que está implicada en la activación de numerosos procarcinógenos
y protoxinas, y metaboliza además numerosos xenobióticos. Se ha
reportado que el alelo mutante C2 del gen CYP2E1 es responsable
de una mayor actividad de la enzima. Los niveles de CYP2E1
varían interindividualmente debido sobre todo a su inducibilidad
por xenobióticos como el etanol y compuestos orgánicos volátiles.
Además de lo mencionado anteriormente existen varios
polimorfismos genéticos identificados que también pueden
contribuir a esta variabilidad de la actividad enzimática, sin
embargo, la relación genotipo-fenotipo no está aún consolidada.19
Polimorfismo de las Enzimas de la fase II del metabolismo
Las enzimas de la fase II del metabolismo aprovechan grupos

electrofílicos presentes originalmente en la molécula sustrato, o
bien introducidos por las enzimas de fase I, para llevar a cabo
reacciones de conjugación, usando para ello moléculas de bajo
peso molecular, como glutatión, uridina difosfato, ácido
glucurónico o acetil coenzima A. Estas reacciones generalmente
producen una inactivación farmacológica o detoxificación de la
sustancia conjugada.27
Glutatión S-Transferasas (GST): componen una superfamilia de

enzimas que catalizan la conjugación con glutatión de mutágenos,
carcinógenos, contaminantes ambientales, fármacos y algunos
compuestos endógenos, para facilitar su eliminación. Además
estas enzimas participan en otros procesos como la protección de
la célula contra el estrés oxidativo. Estas enzimas son codificadas
por la superfamilia de genes GST. Existen polimorfismos bien
caracterizados que están asociados a una actividad disminuida:
GSTM1, GSTM3, GSTM4, GSTP1, GSTT1 y GSTZ1. De estas, las
variaciones genéticas de GSTM1, GSTT1 y GSTP1 han sido
ampliamente estudiadas en poblaciones sanas y en relación a
varias enfermedades. El polimorfismo más importante en el locus
GSTM1 es una deleción parcial que conlleva una pérdida total de
actividad enzimática. La frecuencia de este polimorfismo es 50 %
en personas de piel blanca pero puede llegar hasta más del 60 %
en otras poblaciones. GSTT1 también presenta una mutación
asociada a ausencia de actividad enzimática cuya presencia es
menor en personas de piel blanca (20 %). Finalmente GSTP1
presenta un polimorfismo relativamente frecuente (GSTPVal105)
que conlleva una reducción de la actividad glutatión transferasa.
Las variaciones genéticas en GSTs han sido asociadas con un
aumento en la supervivencia de los pacientes que padecen de
cáncer de colorectal que son tratados con oxaliplatino.27,35,36
Arilamina N-acetiltransferasas (NAT): estas enzimas detoxifican o

bioactivan una gran variedad de aminas heterocíclicas y
aromáticas presentes en diferentes xenobióticos. En humanos se

han identificado más de 25 polimorfismos en los genes NAT1 y
NAT2 en distintas poblaciones. Uno de los polimorfismos genéticos
más ampliamente reconocidos es el polimorfismo NAT2.
Aproximadamente 50 % de los caucásicos y afroamericanos en
Norteamérica son fenotípicamente ML, por lo que un gran número
de personas tiene riesgo de desarrollar RAM, como la hemólisis
inducida por sulfasalazina, la neuropatía periférica inducida por
hidrazina o arilamina, el lupus eritematoso sistémico inducido por
isoniazida o procainamida, y el síndrome de Stevens Johnson o la
necrólisis epidérmica tóxica con la administración de
sulfonamida.36
UDP-glucuroniltransferasas (UGT): esta superfamilia de enzimas

catalizan la conjugación (con ácido glucurónico) de una gran
variedad de fármacos, toxinas de la dieta y endobióticos como la
bilirrubina y hormonas esteroideas. Se han descubierto varios
polimorfismos en las familias UGT1 y UGT2 que dan lugar a una
actividad enzimática disminuida. De estos, una mutación en la caja
TATA del gen UGT1A1 (UGT1A1*28) ha sido objeto de numerosos
estudios al estar frecuentemente asociado al síndrome de Gilbert
en caucásicos, donde presenta una frecuencia alélica del 30 %.37
Asimismo UGT1A1*28 también está asociado a efectos adversos
serios, tras el tratamiento con el antineoplásico irinotecan,
metabolizado por esta enzima.38-40 En 2004, un pequeño ensayo
clínico mostró que en los individuos homocigóticos al UGT1A1*28
era asociado con un mayor riesgo de neutropenia severa y la
diarrea severa, en relación con la capacidad disminuida de
conjugación del metabolito activo/tóxico SN-38 del irinotecan. Un
estudio reciente hace pensar que la supresión de UGT2B17 juega
un importante papel en el metabolismo de exemestano, un
inhibidor de aromatasa de tercera generación usado en el
tratamiento del cáncer de mama en las mujeres
postmenopáusicas. La reducción para formar 17-
dihidroxiexemestane y las subsecuentes glucuronidación al
exemestane-17-O-glucuronido es la principal vía para el
metabolismo del exemestano. Los datos de la literatura sugieren
que los polimorfismos por deleción en UGT2B17 pudieran jugar un
papel en el metabolismo del exemestano.33,41,42
Epóxido hidrolasa (EH): es una enzima que hidroliza xenobióticos

epóxidos y usualmente lleva a su detoxificación pero que en
algunos casos significa la bioactivación de mutagénicos
medioambientales. Hay dos sitios polimórficos en el locus del gen
EH. Uno de ellos conlleva una sustitución Hys113Tyr en la
secuencia proteica, mientras que el otro es un cambio Hys139Arg.
Las proteínas codificadas por estos alelos muestran capacidades
metabólicas in vitro diferentes de la proteína codificada por el gen
silvestre.35,43
Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT): el polimorfismo genético en

esta enzima constituye uno de los ejemplos mejor desarrollados de
la PGx clínica. Es una enzima citosólica que cataliza la S-metilación
de los compuestos sulfidrilos heterocíclicos y aromáticos,
incluyendo agentes tiopurínicos tales como azatioprina,
mercaptopurina y tioguanina. Numerosos estudios señalan que la
aparición de toxicidad hematopoyética grave, a veces mortal, en
pacientes tratados con dosis convencionales de tiopurinas, es por
formación del compuesto tioguanina nucleótido preferentemente
cuando en el tejido hematopoyético la actividad de la enzima TPMT
es baja. Se reconocen al menos ocho variantes alélicas con baja
actividad de la enzima TMPT. En este aspecto, los alelos TPMT*2,
TPMT*3A, TPMT*3B y TPMT*3C representan cerca del 95 % de las
variaciones alélicas en TPMT. De los estudios de población se
deduce que aproximadamente 90 % de los individuos tienen
actividad alta, 10 % actividad intermedia y 0,3 % actividad baja o
no detectable, presentando toxicidad severa e incluso muerte
frente al tratamiento con tiopurinas (ej. azatioprina). En la
actualidad, con la tecnología de los chips de ADN es posible
detectar todas las mutaciones conocidas del gen codificador que
conducen a la inhibición de la actividad de la TPMT, con una
elevada confiabilidad. Sin embargo la mayoría la RAM y la eficacia
de terapia del tiopurina no pueden ser explicadas solo por el
polimorfismo de TMPT.44,45
5,10-metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR): interviene en el

metabolismo de los folatos y consecuentemente, de la síntesis de
purinas y pirimidinas para los ácidos nucleicos y su metilación.
Esta enzima presenta varios polimorfismos, los cuales, han sido
asociados a diferencias en su actividad. Específicamente, el
polimorfismo C677T afecta el sitio de unión del cofactor flavina
adenina dinucleótido. Los polimorfismos de la MTHFR han sido
relacionados con RAM en la terapia inmunosupresora o citotóxica
con metotrexate.46-48
Sulfotransferasas (SULT): como las anteriores enzimas de fase II,

las SULT catalizan tanto la bioactivación como la detoxificación de
muchos promutágenos y procarcinógenos. El polimorfismo más
relevante es producido por un cambio aminoacídico de arginina a
histidina en la enzima SULT1A1.27
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE FÁRMACOS
Las proteínas transportadoras tienen la función de facilitar el

movimiento de endobióticos y xenobióticos a través de las
membranas biológicas en múltiples órganos y en la mayoría de los
tejidos, por lo que son determinantes en los procesos de
absorción, distribución y eliminación de muchos de los
medicamentos usados normalmente. La variabilidad genética en
estos transportadores condiciona la exposición de los diferentes
órganos diana a los fármacos. La PGx del transporte es muy
compleja pues se ha descrito un elevado número de genes con
repercusión de variabilidad para diferentes fármacos y

consecuencias clínicas (cuadro 1). Las variantes implicadas, a la
vez que sus productos no se distribuyen de manera homogénea
por los diferentes tejidos, añade más particularidades y
complejidad al transporte de fármacos a nivel intestinal, hepático,
renal, barrera hematoencefálica y Sistema Nervioso Central.49,50
Existen una gran variedad de transportadores de fármacos, que se

dividen en dos grupos principales de proteínas transportadoras las
que exportan los fármacos desde el interior celular al medio
extracelular y las que facilitan su entrada al interior celular. Dentro
del primer grupo encontramos por ejemplo la superfamilia de
transportadores dependientes de ATP (comúnmente denominada
ABC del inglés ATP-Binding Casette), y las proteínas de eliminación
de toxinas y múltiples fármacos (MATES por sus siglas en
inglés).51 En el segundo grupo de transportadores se encuentran
los transportadores de aniones orgánicos (las OAT y OATP), los
transportadores de cationes orgánicos (OCT), transportadores de
oligopéptidos (PEPT), etc.).50,52, 53
Actualmente, los genes de transportadores de membrana más

conocidos son ABCB1 que codifica para la glicoproteína P y la
familia de los transportadores portadores soluto (SLC por sus
siglas en inglés) que engloba a los OAT, OATP y OCT. Los SLC
determinan la biodisponibilidad de un gran número de fármacos
administrados vía oral, debido a su presencia en la pared
intestinal. Además, en el túbulo proximal participan en la secreción
y eliminación, de fármacos con carácter ácido débil.50
Glicoproteína-P (Pgp): es uno de los transportadores mejor

caracterizado, su función es extraer fármacos desde las células.
También establece la velocidad y la extensión con la que
atraviesan las distintas barreras corporales. Se considera
responsable del fenómeno de resistencia a múltiples fármacos
(MDR). La Pgp es el producto del gen ABCB1 (MDR1). Uno de los
polimorfismos genéticos más relevantes es el 3435C>T en el exón
26. Este polimorfismo está asociado con una alteración de la
expresión de la proteína y la estabilidad del ARN mensajero. El
número de SNP encontrados hasta la fecha en el gen MDR1 ronda
la treintena, de los que 19 se localizan en los exones del gen (la
parte del mismo que codificará la cadena de aminoácidos de la
proteína). El primer SNP estudiado y hasta ahora el mejor
caracterizado es el C3435T (cambia cisteína por timina en la
posición 3435), el cual paradójicamente no implica un cambio de
aminoácido en la consiguiente secuencia proteica. Sin embargo,
parece claro que este polimorfismo está asociado con una
alteración en la expresión de la proteína y un aumento de las
concentraciones plasmáticas de sustratos con estrecho margen
terapéutico tales como la digoxina, sugiriendo que los individuos
homocigotos para esta mutación (T3435T) presentarían una mayor
absorción del fármaco debido a mostrar una expresión de Pgp más
baja de lo normal. Asimismo, se ha encontrado esta misma

asociación farmacocinética para otros sustratos como ciclosporina
o tacrolimus, sin embargo otros grupos de investigación no han
podido reproducir estos resultados consistentemente.25,54
RECEPTORES DE FÁRMACOS
Numerosos estudios demuestran que las variaciones genéticas

pueden influir en la sensibilidad del receptor al fármaco (diana
farmacológica) y, por tanto, condicionar la respuesta clínica. Se
conocen al menos 25 ejemplos de variantes en la secuencia
genética con un efecto directo sobre la respuesta a los fármacos
(cuadro 2). La información sobre los factores genéticos que
afectan el metabolismo y el transporte de fármacos excede en
mucho la de los factores que inciden sobre la respuesta
(receptores).49
Receptores adrenérgicos ß-2: se estima que hasta el 70 % de la

variabilidad en la respuesta terapéutica en la terapia en los
pacientes con asma está determinada genéticamente.
Estableciendo que las variantes alélicas Arg16Gly y Gln27Glu del
gen ADRB2, que codifica el receptor beta-2 adrenérgico, son
marcadores farmacogenéticos.55 Aunque no todos los estudios
concuerdan en los resultados, la evidencia sugiere, que el alelo
Gly16 se asocia no sólo con severidad del asma, sino con poca
respuesta a los broncodilatadores agonistas beta-2, en
comparación con las personas portadoras del alelo nativo Arg16.
Por otra parte, los betabloqueadores son un grupo de
medicamentos con excelente margen de seguridad y amplia gama
de efectos terapéuticos, sobre todo en el área cardiovascular.
Entre los efectos indeseables de este grupo de agentes se
encuentra la dislipidemia, que incluye aumento de triglicéridos y
descenso de HDL-C; considerados como RAM clásicas de tipo PGx,
donde el alelo Glu27 del receptor ADRB2 es el biomarcador del
riesgo.56
Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR por sus siglas

en inglés): cetuximab y erlotinib bloquean el EGFR y se utilizan en
algunos tipos de cáncer. Las mutaciones que activan el gen EGFR
se asocian con respuesta a estos agentes, por lo que resultan
útiles únicamente en pacientes con evidencia inmunohistoquímica
con sobreexpresión del EGFR.57
Receptor 2 de la familia del factor de crecimiento epidérmico

(Her2/neu): en el tratamiento de cáncer de mama el trastuzumab,
un anticuerpo monoclonal humanizado, resulta útil solo en
pacientes que sobreexpresan el receptor Her2/neu en su tejido
tumoral. Las pacientes deben ser seleccionadas con este criterio,
porque el fármaco no es efectivo en los dos tercios de pacientes
que no sobreexpresan el blanco del fármaco.57
Cromosoma Filadelfia: en el tratamiento de adultos con leucemia

linfoblástica aguda el dasatinib está indicado únicamente en el
subgrupo de pacientes con cromosoma Filadelfia positivo
(Ph+ALL).57
PROTEÍNAS CON EFECTO INDIRECTO SOBRE LA RESPUESTA AL

TRATAMIENTO
Existen polimorfismos en los genes que codifican proteínas que ni

son dianas directas de fármacos ni están involucradas en su
PK/PD, pero que son capaces de producir una alteración en la
respuesta al tratamiento en determinadas situaciones. Por
ejemplo, diferencias hereditarias en los factores de la coagulación
pueden predisponer a las mujeres que toman anticonceptivos
orales a padecer trombosis venosa profunda o trombosis
cerebral.14
La gran variabilidad interindividual en la expresión y función de las

proteínas transportadoras y las enzimas metabólicas no puede
explicarse completamente por interacciones farmacológicas o
polimorfismos genéticos. Todo esto indica que los reguladores de
su trascripción contribuyen a estas diferencias. El receptor de
pregnano X (PXR) y el receptor de androstano constitutivo (CAR)
son miembros de la superfamilia de receptores nucleares que,
cuando son activados por ligandos, regulan la trascripción de
diferentes genes, entre ellos varias enzimas CYP y ABCB132-34.
Los polimorfismos genéticos en PXR y CAR han sido descritos con
una frecuencia alélica muy baja en la población general (3 %),
excepto el 79C>T (PXR*2), que es frecuente en población de piel
negra (15-22 %).58-60
FARMACOGENÉTICA Y REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A

FÁRMACOS
Aparte de los efectos de los polimorfismos sobre los componentes

relacionados con la PK/PD y sus consecuencias en las diferentes
eficacias terapéuticas de una misma dosis de un medicamento,
existen variantes genéticas en otros sistemas las cuales se
relacionan con diferencias en la incidencia de reacciones de
hipersensibilidad (RHS) como complicaciones del tratamiento
farmacológico.13
En general, las RHS a fármacos son raras, dependiendo del

medicamento, el grupo étnico del paciente y la enfermedad de
fondo presente. La interacción entre varios genes y entre éstos y
el ambiente determina la extensión de este fenómeno. Los genes
más consistentemente asociados con RHS pertenecen
principalmente al Sistema Inmune, especialmente los del HLA. El
sistema del HLA interviene principalmente en la respuesta inmune
del organismo y se vincula a la patogénesis de las RHS a
medicamentos mediando la presentación de la molécula antigénica
y la activación de poblaciones de linfocitos T. Esta función se
sugiere por la factibilidad del empleo de algunos de los alelos como

marcadores para el riesgo de estos eventos.13,20,23
Varias asociaciones entre alelos del HLA y la hipersensibilidad a

fármacos se han demostrado como ejemplos podemos encontrar el
inhibidor de la transcriptasa reversa a abacavir para el cual el
genotipo HLA-B*57:01 manifiesta RHS y el inhibidor de la
transcriptasa reversa a nevirapina para el cual los genotipos HLA-
DRB1*01:01 y HLA-Cw8 manifiestan RHS).24,61-63 Para el
antiepiléptico carbamazepina el genotipo HLA-B*15:02 manifiesta
RHS al igual que para el alopurinol, medicamento profiláctico para
la Gota, el genotipo HLA-B*58:01 manifiesta RHS. Sugiriendo un
mecanismo general para estas asociaciones.53,64,65
APLICABILIDAD DE LOS ESTUDIOS FARMACOGENÉTICOS EN LA

PRÁCTICA CLÍNICA
Actualmente las agencias reguladoras más importantes

recomiendan analizar biomarcadores farmacogenéticos para un
número significativo (y creciente) de fármacos, validando su uso a
través de la información técnica de los medicamentos, y
progresivamente las pruebas PGx empiezan a incluirse en algunas
guías terapéuticas.66 Existen bases de datos en línea, dedicadas a
acumular y diseminar información PGx en áreas concretas y
especializadas, siendo recomendada su aplicación por importantes
agencias oficiales como la Administración de Fármacos y Alimentos
(FDA por sus siglas en inglés) en EEUU, la Agencia Europea de
Medicamentos ( EMA por sus siglas en inglés) y la japonesa, la
Agencia de Dispositivos Médicos y Farmacéuticos (PMDA por sus
siglas en inglés). Actualmente la FDA es la que incorpora más
información y recomendaciones para los marcadores
farmacogenéticos en las fichas técnicas de diversos fármacos.
Estas indicaciones, entre todas las recomendaciones de la lista
FDA, sólo hacen obligatorio el análisis previo de algunos
biomarcadores para justificar la decisión terapéutica,
mayoritariamente, el de aquellos relacionados con la PGx de los
tratamientos antitumorales y antivirales en los que se han
acumulado evidencias más rotundas.15,16,40,57
Algunos ejemplos de aplicaciones destacadas para diferentes

fármacos que se fundamentan por características del genoma
constitucional, analizando los distintos niveles de variabilidad
genética y tipos de polimorfismo implicado (relacionado con la PK,
la PD o sin relación con ellas) se recogen en cuadro 3 y otros son
descritos a continuación:
Risperidona y genotipo CYP2D6: se recomienda el genotipado de

CYP2D6 por una doble condición su asociación con la falta de
eficacia del tratamiento o con el riesgo de padecer RAM en la
forma de disquinesia, pseudoparkinsonismo, otros efectos
secundarios extrapiramidales, y el abandono del tratamiento.29,30
Tiopurinas y genotipo TPMT: se recomienda su análisis en

pacientes con riesgo de sufrir RAM en forma de mielotoxicidad
(leucopenia, pancitopenia) al recibir dosis convencionales de
medicamentos tiopurínicos, por lo que necesitarán tratamientos
alternativos o reducciones de dosis. El efecto del tratamiento
dependerá del balance entre diversas reacciones enzimáticas
relacionadas con el metabolismo de las tiopurinas las
inactivadoras, (catalizadas por TPMT y también xantinaoxidasa), y
las productoras de metabolitos activos (principalmente
hipoxantina-ribosiltransferasa).45
Interferón pegilado (IFN-P) y genotipo IL28: s e recomienda

genotipar IL28B debido a su asociación con la eficacia del
tratamiento antiviral para la hepatitis C de genotipo viral 1 (forma
más frecuente responsable de la infecciones, aproximadamente 75
% de los casos). Un polimorfismo de IL28B predice la respuesta
virológica sostenida al tratamiento con IFN-P más rivabirina y
también la curación espontánea.67,68
Abacavir y HLA-B*570: se recomienda identificar la presencia del

alelo HLA-B*5701 debido a su asociación con el riesgo de padecer
RAM en la forma de graves RHS multisistémica como consecuencia
de iniciar el tratamiento con abacavir.24,62,69
PERSPECTIVAS
Los principios que rigen la farmacogénetica empiezan a tener ya

una clara traslación a la clínica diaria. Con ello el diagnóstico
molecular de los genotipos y polimorfismos involucrados en la
farmacología de los medicamentos constituye una necesidad para
los laboratorios y que se conviertan en parte de las pruebas
rutinarias. Las evidencias muestran que algunas variaciones
genéticas se asocian a múltiples enfermedades, incluyendo la
enfermedad de Alzheimer, cáncer de mama, fibrosis quística, y
hemofilia. Muchas fichas técnicas de fármacos se han actualizados
con la adición de recomendaciones de análisis de biomarcadores
genéticos.
La aplicación de las pruebas PGx en la práctica clínica habitual

continúa limitada y presenta retos importantes. Los médicos
pueden tener dificultades para interpretar el valor clínico de los
resultados de las pruebas PGx, por lo que son necesarias
directrices que enlacen el resultado de una prueba PGx con las
recomendaciones terapéuticas, y los sistemas de salud
multidisciplinarios. Es necesaria la formación de los profesionales
sanitarios en genética molecular, la realización de ensayos clínicos,
el establecimiento de guías para el análisis de los resultados, la
mejora de las tecnologías bioinformáticas y la estandarización de
las pruebas genéticas. También relacionados con la prevención,
detección y tratamiento personalizados de la enfermedad.
El uso de los datos farmacogenéticos puede reducir el tiempo y el

costo del desarrollo de fármacos, ya que mediante pruebas
genéticas, los investigadores pueden preseleccionar los pacientes
para los estudios.
La dirección futura de la PGx estará en gran medida influenciada

por la evolución de las tecnologías de detección genética, y la
aplicación de estas tecnologías en el diagnóstico y tratamiento de
enfermedades. Con el desarrollo de estas se impulsaran la
medicina individualizada, para poder optimizar la efectividad de los
fármacos, limitar la toxicidad de los mismos, reducir los costos y
por tanto mejorar la calidad asistencial. También hay muchas
cuestiones éticas, legales y morales que deben abordarse antes de
implementar un modelo generalizado de medicina personalizada.
CONCLUSIONES
Los fármacos pueden ser empleados para intentar restaurar la
salud y prevenir la enfermedad, pero la existencia de
polimorfismos en los individuos puede influir en la efectividad y la
seguridad de estos. El diagnóstico de estos puede ser una
herramienta de aplicación clínica para contribuir al uso racional de
los medicamentos y a la calidad de vida de los pacientes.
CONFLICTO DE INTERESES
No declarado por los autores
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Recibido: 29 de noviembre de 2016.

Aprobado: 10 de enero de 2017.
Carlos Luis Rabeiro Martínez. Departamento Investigaciones

Farmacológicas, Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí".
Dirección: Autopista "Novia del Mediodía" Km 6½. La Lisa. La
Habana, Cuba. Teléfono: 72553235. Correo electrónico:
crabeiro@ipk.sld.cu

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28/1/2019 Gil del Valle

Revista Cubana de Farmacia, Vol. 51, No. 1

Actualidades sobre la farmacogenética y

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transportadoras y de algunas dianas terapéuticas. Para ello se

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