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NUEVOS FÁRMACOS: PRÁCTICA CLÍNICA

IMATINIB, BORTEZOMIB Y
RITUXIMAB

Carmen GONZÁLEZ SAN SEGUNDO

Madrid, 30 de Noviembre de 2006


“REVISIÓN PRÁCTICA Y
SINTÉTICA DE
INDICACIONES,
POSOLOGÍA, VÍAS DE
ADMINISTRACIÓN Y
EFECTOS
SECUNDARIOS…”
TIPOS DE TERAPIAS DIRIGIDAS
 ANTICUERPOS MONOCLONALES:
 RITUXIMAB (Rituxan®)
 TOSITUMOMAB (Bexxar®) CD 20
 IBRITUMOMAB (Zevalin®)
 TRASTUZUMAB (Herceptin®)
EGFR
 CETUXIMAB (Erbitux®)
 BEVACIZUMAB (Avastin®) VEGF

 MOLÉCULAS PEQUEÑAS (INHIBIDORES DE KINASAS Y


OTRAS PROTEÍNAS CELULARES):
 INHIBIDORES DE TIROSIN-KINASAS:
 IMATINIB (Gleevec®) BCR-ABL, c-KIT, PDGFR
 ERLOTINIB (Tarceva®)
EGFR
 GEFITINIB (Iressa®)
 INHIBIDORES DEL PROTEASOMA:
 BORTEZOMIB (Velcade®)
MECANISMO DE ACCIÓN

Bcr-Abl
PDGRF
C-KIT
INDICACIONES
PRESENTACIÓN Y POSOLOGÍA
 PRESENTACIÓN: comprimidos recubiertos, dispersables, de 100 y
400 mg

 LABORATORIO: Novartis

 POSOLOGÍA: 400 mg/día 600 mg/día 800 mg/día

 METABOLISMO HEPÁTICO Y RENAL (13%)

 BIODISPONIBILIDAD: 98%. ELIMINACIÓN: 18 horas

 APORTACIÓN REDUCIDA A LA SEGURIDAD SOCIAL

 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS FRECUENTES


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
FÁRMACOS QUE FÁRMACOS QUE FÁRMACOS QUE
AUMENTAN LAS DISMINUYEN LAS AUMENTAN SU
CONCENTRACIONES DE CONCENTRACIONES DE CONCENTRACIÓN CON
IMATINIB IMATINIB EL IMATINIB

• KETOCONAZOL • DEXAMETASONA • CICLOSPORINA


• ITRACONAZOL • FENITOÍNA • BENZODIAZEPINAS
• ERITROMICINA • RIFAMPICINA • BLOQUEANTES
DEL CALCIO
• CLARITROMICINA • FENOBARBITAL
• ESTATINAS
• PARACETAMOL
INHIBIDORES DEL INDUCTORES DEL
ISOENZIMA CYP3A4 ISOENZIMA CYP3A4
IMATINIB EN LMC
RESPUESTA RETRASO EN LA
¿MEJORÍA EN LA
CITOGENÉTICA PROGRESIÓN DE SUPERVIVENCIA?
LA ENFERMEDAD

 MEJOR PERFIL DE RESPUESTA QUE EL INTERFERÓN


Y QUE EL ARA-C
 COMODIDAD DE MANEJO
 POSIBILIDAD DE ESCALADA DE DOSIS
 MEJOR PERFIL DE TOXICIDAD: intolerancia (23% vs 1%),
interrupciones (31% vs 9%)…
IMATINIB EN GIST
 INDICADO EN ENFERMEDAD IRRESECABLE Y/O METASTÁSICA
 DOSIS INICIAL: 400 mg/día. ESCALADA HASTA 800 mg/día
 SÓLO EL 11% DE LOS PACIENTES NO SE BENEFICIAN DEL
TRATAMIENTO
 CRITERIOS RECIST “ESPECIALES”
 UTILIDAD DE LA PET EN LA PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA
 EN ESTUDIO SU USO EN ADYUVANCIA Y NEOADYUVANCIA
 ¿TRATAMIENTO INTERMITENTE? (Blay JY04)
IMATINIB EN GIST
ESTUDIOS EN MARCHA
EORTC 62024-GEIS10
ADYUVANCIA
ACOSOG-Z9001
RTOG-S0132 NEOADYUVANCIA

OBJETIVO: SUPERVIVENCIA GLOBAL


TOXICIDAD

TOTAL GRADO≥3

• ANEMIA 94% 13%


• NEUTROPENIA 42% 7%
• EDEMA 80% 6’5%
• RASH 37% 4%
• CANSANCIO 75% 9%
• NÁUSEAS 56% 3%
• DIARREA 54% 4%

Más frecuente en mujeres, edad


avanzada, mal PS y QT previa
IMATINIB Y RADIOTERAPIA
 AUMENTA LA CITOTOXICIDAD DE LA RT
 ATRAVIESA LA BHE
 REDUCE LA ACTIVACIÓN DE LOS FIBROBLASTOS Y DE LAS
CÉLULAS ENDOTELIALES INDUCIDA POR LA RADIACIÓN
 AUMENTA LA RADIOSENSIBILIDAD EN MODELOS DE
GLIOBLASTOMA MULTIFORME
IMATINIB EN EL FUTURO
• GLIOBLASTOMA MULTIFORME

• CÁNCER DE PULMÓN

• DERMATOFIBROSARCOMA

• SEMINOMAS

• SARCOMA DE KAPOSI

• MEDULOBLASTOMA…
DIANA: PROTEASOMA
 Proteasa multicatalítica
ATP-dependiente
 Degrada proteínas
celulares marcadas con
ubiquitina
 Entre sus substratos,
figuran proteínas
reguladoras de ciclo,
enzimas, reguladores de
apoptosis, factores de
crecimiento…
El bortezomib es un inhibidor del proteasoma. Se ha diseñado
específicamente para inhibir la actividad
quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamífero. El
proteasoma 26S es un complejo proteico de
gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-
proteasoma desempeña un papel
esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas,
manteniendo así la homeostasia en el
interior de las células. La inhibición del proteasoma 26S evita esta
proteolisis dirigida y afecta a múltiples
cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última
instancia la muerte de la célula neoplásica.
OTROS MECANISMOS…
 PARADA DEL CICLO CELULAR EN G2-M
 INHIBE AL FACTOR DE CRECIMIENTO VASCULAR
ENDOTELIAL SECRETADO EN LA MÉDULA ÓSEA
 INHIBE LA FOSFORILAZIÓN DE LA CAVEOLINA
MEDIADA POR VEGF
 BLOQUEA LA ACTIVACIÓN DEL FACTOR NUCLEAR
KAPPA B (NF-KB)
 INHIBE LOS MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL DNA
 PUEDE REVERTIR LA RESISTENCIA A ESTEROIDES O
AGENTES CITOTÓXICOS
INDICACIONES
-FDA (aprobado 13 Marzo 2003): tratamiento de los
pacientes con mieloma múltiple que han recibido
previamente al menos dos tratamientos y que
presentan progresión de la enfermedad demostrada
con el último de estos tratamientos.

-EMEA (aprobado 26 Abril 2004 y ficha actualizada 30


Junio 2005): indicado como monoterapia para el
tratamiento del mieloma múltiple en progresión en
pacientes que han recibido previamente al menos 1
tratamiento y que han sido sometidos o no son
candidatos a trasplante de médula ósea.
PRESENTACIÓN Y POSOLOGÍA

 PRESENTACIÓN: vial de 3’5 mg de polvo inyectable


 LABORATORIO: Janssen-Cilag
 POSOLOGÍA: 1’3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11, descansando 10 días
(ciclos de 21 días. Máximo: 8 ciclos)
 ADMINISTRACIÓN: en bolo de 3-5 segundos IV, seguido de lavado de
solución salina
 CORRECCIÓN EN INSUFICIENCIA RENAL Y HEPÁTICA
 NO NECESARIA PROFILAXIS INFECCIOSA
 INTERACCIONES DÉBILES CON ADO, RIFAMPICINA,
KETOCONAZOL, FLUOXETINA…
 NO HAY DATOS SOBRE ANTÍDOTOS
NI EXTRAVASACIONES
ESTUDIOS CLÍNICOS
- MODELOS PRECLÍNICOS: la muerte celular se inicia a
las 24 h y aumenta a las 48-72 h
- FASE I: toxicidad limitante: diarrea y neuropatía sensorial
vida media de eliminación: 9-15 horas

- FASE II: SUMMIT


 RESPUESTA EN MM: 23%-35%
CREST  DURACIÓN: 12 MESES
 MEDIANA DE SG: 16 MESES

- FASE III: APEX  TIEMPO HASTA PROGRESIÓN:


7 MESES
Tabla 1. Ensayo SUMMIT: Richardson P, et al. NEJM 2003;348:2609-17.
Nº pacientes: 202 (para el resultado principal se excluyeron del análisis 9 pacientes, por lo que el análisis se hizo
sobre 193 pacientes. Para los resultados secundarios se tuvieron en cuenta los 202 pacientes).
Dosis de Bortezomib utilizada: 1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11, en ciclos cada 21 días. A los pacientes que
progresaban después del 2º ciclo se les añadía dexametasona (20mg) el día antes i el día después de recibir
Bortezomib
Resultados
Variable evaluada en el estudio Publicación Auditoría FDA

Resultado principal % (IC95%)


% respuesta global (RC+RCC+RP) 28 % (21-34) 27,7 % (21-35)
% RC 4 % (1-7) 2,7 % (1-6)
% RCC 6 % (3-11) 6,4 % (3-11)
% RP 18 % 18,6 %

Resultados secundarios
Mediana de Tiempo hasta la progresión (meses) 6,6
Subgrupo de pacientes con RC+RCC 15
Subgrupo de pacientes con RP 12,5
Mediana de Supervivencia global (meses) 16
Subgrupo de pacientes respondedores 15
Subgrupo de pacientes no-respondedores 7
RC= Respuesta Completa, RCC= Respuesta Casi Completa, RP= Respuesta Parcial.
Tabla 2. Ensayo CREST: Jagannath S, et al. Br J Haematol 2004;127:165-72.
Nº pacientes: 54 (28 pacientes en grupo 1,0 mg/m2; 26 pacientes en grupo 1,3 mg/m2)
Tratamiento: 1,0 mg/m2 ó 1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11, en ciclos cada 21 días. A los pacientes que
progresaban después del 2º ciclo, o enfermedad estable tras ciclos 3 y 4 (comparado con ciclo 2) o tras
ciclos 5 y 6 (comparado con ciclo 4) se les añadía dexametasona (20mg) el mismo día y el posterior de de
recibir Bortezomib, durante dos semanas consecutivas. Un paciente fue noevaluable.
Resultados

Variable evaluada en el 1,0 mg/m2 1,3 mg/m2


estudio n= 27 n= 26
B B+D B B+D
Resultado principal % (IC90%)
% respuesta global (RC+RP+RM) 33 (18,6-50,9) 44 (28,0-61,8) 50 (32,7-67,3) 62(43,6-77,4)
% RC+RP 30 (15,7-47,1) 37 (21,7-54,7) 38 (22,6-56,4) 50 (32,7-67,3)
% RC + RCC 11 (3,1-26,3) 19 (7,6-35,1) 4 (0,2-17) 4 (0,2-17)
% RP 19 (7,6-35,1) 19 (7,6-35,1) 35 (19,4-52,6) 46 (29,2-63,8)
4 (0,2-16,4) 7 (1,3-21,5) 12 (3,2-27,2) 12 (3,2-27,2)
%RM
Resultados secundarios
Tiempo hasta la progresión (meses) 7 11
Mediana de Supervivencia global 26,7 No alcanzada a los 26 meses de
(meses) seguimiento
B= Bortezomib, D= Dexametasona
RC= Respuesta Completa, RCC= Respuesta Casi Completa, RP= Respuesta Parcial, RM= respuesta mínima.
Tabla 3. Ensayo APEX: Richardson P, et al. N Engl J Med 2005;325(24):2487-98.

Nº pacientes: 669 (333 Bortezomib y 336 Dexametasona). Para evaluar la tasa de respuesta se tuvieron en cuenta aquellos pacientes que habían recibido al menos 1
dosis del fármaco en estudio y que tenían enfermedad de base medible (627 pacientes: 315 Bortezomib y 312 Dexametasona).
Tratamiento: Grupo Bortezomib: 1,3 mg/m2, los días 1, 4, 8 y 11, en ciclos cada 21 días, durante 8 ciclos, seguido de 3 ciclos a la misma dosis los días 1,8,15 y 22, cada
35 días
Grupo Dexametasona: 40 mg oral los días 1-4, 9-12 y 17-20 cada 35 días, durante 4 ciclos, seguido de 5 ciclos a la misma dosis los días 1-4, cada 28 días

Resultados

Variable evaluada en el estudio Bortezomib Dexametasona RAR HR p NNT


n=333 n=336
(n=315)* (n=312)*

Variable principal Dif de 0,55 <0,001 --


Mediana de tiempo hasta la progresión (meses) 6,22 3,49 medianas :
2,73 meses

Variables secundarias
% Supervivencia global periodo estudio** 85 % 75 % 10 % -- <0,001 11
% Supervivencia global a 1 año1 80 % 66 % 14 % 0,57 <0,001 8
% RC* 6% 1% 5% -- <0,001 20
% respuesta global (RC+RP)* 38 % 18 % 20 % -- <0,001 5

Análisis por subgrupos


Variable principal: Mediana de tiempo hasta la --
progresión (meses) Dif de medianas --
Pacientes con 1 tratamiento previo 7,0 5,6 1,4 meses 0,56 0,002
Pacientes con >1 tratamiento previo 4,9 2,9 2,0 meses 0,55 <0,001

Resultados secundarios
% Supervivencia global 1
Pacientes con 1 tratamiento previo -- -- -- 0,42 0,01 --
Pacientes con >1 tratamiento previo -- -- -- 0,63 0,02 --
% respuesta global (RC+RP)*
Pacientes con 1 tratamiento previo 45 % 26 % 19 % -- <0,001 6
Pacientes con >1 tratamiento previo 34 % 13% 21 % -- <0,001 5

RC= Respuesta Completa, RP= Respuesta Parcial


* n para análisis de respuesta, ** Estudio finalizado prematuramente, duración media de seguimiento 8,3 meses
1
Incluye 147 pacientes randomizados al grupo Dexametasona con progresión de la enfermedad y que cambiaron a tratamiento con Bortezomib (44%)
¡¡¡¡SÓLO EL 9% DE
LOS PACIENTES
COMPLETARON
LOS 8 CICLOS
PROGRAMADOS!!!!

Coste Eficacia Incremental (CEI) – Estudio APEX


VARIABLE Coste Coste Coste
NNT CEI
Evaluada Bortezomib Dexametasona incremental
NNT
Supervivencia 38.039,04 € 160 € 37.879,04 € 7,14 270.456,35 €
a 1 año
- NO INTERFIERE EN
LA PRODUCCIÓN DE
STEM-CELLS
- HERPES ZÓSTER
BORTEZOMIB EN EL FUTURO

 Linfoma del manto


 Cáncer de ovario
 Melanoma
 Retratamiento en mieloma
 Terapia de mantenimiento
BORTEZOMIB Y RADIOTERAPIA

LA INHIBICIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL NK-Kb


AUMENTA LA APOPTOSIS RADIOINDUCIDA

DOSIS CON IRRADIACIÓN: 0’6 mg/m2


SECUENCIA????
INDICACIONES????
DIANA: CD20

Proteína de superficie presente en linfocitos B sanos y en más


del 90% de los linfomas no Hodgkin B

 RITUXIMAB (Rituxan®)

 TOSITUMOMAB
(Bexxar®)

 IBRITUMOMAB
(Zevalin®)
MECANISMO DE ACCIÓN
ANTICUERPO MONOCLONAL QUIMÉRICO
MURINO/HUMANO OBTENIDO POR INGENIERIA GENÉTICA
PRESENTACIÓN Y POSOLOGÍA
 PRESENTACIÓN: vial monodosis de 100 mg/10 ml y de 500 mg/50 ml

 LABORATORIO: Roche

 POSOLOGÍA: 375 mg/m2 1 vez por semana (semanal, cada 3, 6…)

 ADMINISTRACIÓN: IV lenta iniciando la perfusión a 50 mg/hora


(máximo: 400 mg/hora)

 NO TIENE INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

 NO TOXICIDAD SINÉRGICA CON EL CHOP O EL CVP

 NO HAY DATOS SOBRE ANTÍDOTOS NI EXTRAVASACIONES

 PREMEDICACIÓN CON GLUCOCORTICOIDES, PARACETAMOL Y


DIFENHIDRAMINA
INDICACIONES

4
1.- LINFOMA FOLICULAR ESTADIO III-IV EN RECAIDA

 MONOTERAPIA SEMANAL: % RESPUESTA GLOBAL:


4 SEMANAS (48%)
8 SEMANAS (57%)
 MEJOR SI AUSENCIA DE ENF. BULKY
 MEJOR EN PACIENTES TRASPLANTADOS
 MEJOR SI ENF. QUIMIOSENSIBLE (67%)
 TIEMPO MEDIO HASTA LA PROGRESIÓN: 13-19’4 MESES
 RESPUESTA EN RETRATAMIENTO: 38%

NO HAY ESTUDIOS ALEATORIZADOS NI ENSAYOS


CLÍNICOS EN MARCHA EN LA ACTUALIDAD
2.- LINFOMA FOLICULAR ESTADIO III-IV EN
COMBINACIÓN CON CVP

159 162

• BENEFICIO EN TODOS LOS SUBGRUPOS DE PACIENTES


• REDUCCIÓN DEL 70% DEL RIESGO DE RECAÍDA CON EL RITUXIMAB
2.- LINFOMA FOLICULAR ESTADIO III-IV EN
COMBINACIÓN CON CVP
3. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO EN
LINFOMA FOLICULAR
51’5 meses

14’9 meses

85%
77%
4.-LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES
CD20 + EN COMBINACIÓN CON CHOP
 CHOP + RITUXIMAB ES EL NUEVO ESTÁNDAR DE
TRATAMIENTO EN ESTOS PACIENTES
 MEJORA LA SUPERVIVENCIA GLOBAL DE FORMA
SIGNIFICATIVA (APROXIMADAMENTE 10%)
 EN ESTUDIO:
COMBINACIÓN CON CHOP x 14
COMBINACIÓN CON OTROS ESQUEMAS DE QT
COMO TERAPIA DE MANTENIMIENTO
399 PACIENTES
BENEFICIO EN TODAS LAS
CATEGORÍAS DE PACIENTES

RC: 76% vs 62%


SG: 68% vs 57% A 2 AÑOS
A 5 AÑOS, REDUCCIÓN DEL 32%
DE LA MORTALIDAD
TOXICIDAD

FIEBRE: 48% ANGIOEDEMA: 10%


ESCALOFRÍOS: 32% PRURITO: 12’5%
ASTENIA: 18% BRONCOESPAMO: 8%
HIPOTENSIÓN: 10% MIALGIA: 8%
NÁUSEAS: 17% VÉRTIGO: 7%
NEUTROPENIA: 11% HEPATITIS: 1%
TROMBOPENIA: 9’5%
RITUXIMAB Y RADIOTERAPIA

• MUY POCOS ESTUDIOS

• EFECTO RADIOSENSIBILIZANTE

• COOPERACIÓN ESPACIAL

• NO HAY DATOS DE AUMENTO DE LA


TOXICIDAD NI EFECTO RELLAMADA
RITUXIMAB EN EL FUTURO
 Linfoma del manto
 Mieloma múltiple
 Enfermedad de Waldestrom
 Terapia de mantenimiento
 Lupus eritematoso
 Linfoma cutáneo
 Dermatomiositis
 Púrpura trombocitopénica…
… Y LOS PRECIOS

Vial de 3’5 mg: 1273 euros

Caja con 2 viales de 100 mg: 511 euros


Vial de 500 mg: 1122 euros

60 comp. de 100 mg: 1304’96 euros


30 comp. de 400 mg: 2560’94 euros
CONCLUSIONES
 Mecanismo de acción
ESPECÍFICO
 Actúan sobre DIANA o
VÍA BIOLÓGICA
DETERMINANTE en el
desarrollo del tumor

 Su INACTIVACIÓN
produce regresión o
destrucción del tumor

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