Los resultados iniciales de una serie de tres estudios cl�nicos peque�os de una

terapia dirigida para el c�ncer llamada larotrectinib indicaron que el f�rmaco

podr�a ser eficaz en pacientes (ni�os y adultos) con una amplia variedad de tipos
de c�ncer.

El f�rmaco interrumpe la actividad de las prote�nas TRK causada por una alteraci�n,
conocida como fusi�n, en una familia de genes denominados NTRK. En los tres
estudios, el tratamiento con larotrectinib redujo los tumores en muchos pacientes
en quienes las c�lulas tumorales sobreexpresaban las prote�nas TRK de fusi�n.

Larotrectinib parece ser esencialmente seguro; los estudios muestran hasta ahora
muy poca evidencia de que cause alg�n efecto secundario grave.

Los estudios tuvieron el respaldo de Loxo Oncology (empresa que formul�

larotrectinib), del NCI y de otros institutos de NIH, adem�s de varios grupos sin
fines de lucro.

En general, entre los pacientes con las alteraciones NTRK que recibieron
tratamiento en los estudios, 75 % present� reducciones en el tama�o de sus tumores
(respuesta parcial) o sus tumores dejaron de crecer, informaron los investigadores
del estudio el 22 de febrero en la revista New England Journal of Medicine (NEJM).

En siete pacientes, el c�ncer dej� de ser detectable despu�s del tratamiento

(respuesta completa). Adem�s, en unos pocos pacientes, incluidos varios ni�os con
un tipo de sarcoma poco com�n, los tumores se redujeron lo suficiente como para que
los pacientes pudieran someterse a una cirug�a que podr�a ser potencialmente
curativa.

Si bien las terapias dirigidas en la actualidad se usan ampliamente para tratar el

c�ncer, la mayor�a de los f�rmacos de acci�n dirigida son eficaces generalmente
solo en pacientes con uno o dos tipos de c�ncer, dijo el doctor Alexander Drilon,
uno de los investigadores principales de este estudio en el Centro Oncol�gico
Memorial Sloan Kettering. Con larotrectinib, no se observa esa especificidad
respecto al tipo de c�ncer.

"No parece importar d�nde se origina el c�ncer", dijo el doctor Drilon. Siempre y
cuando el tumor del paciente tenga la alteraci�n molecular adecuada, continu� el
doctor, "hay una buena probabilidad de que responder�".

Bas�ndose en estos resultados preliminares, Loxo ha comenzado ya el proceso de

solicitud de aprobaci�n de larotrectinib ante la Administraci�n de Alimentos y
Medicamentos.
Una alteraci�n poco com�n, pero compartida

Existen tres genes NTRK diferentes que codifican prote�nas TRK. Si bien producen su
efecto en tejidos del sistema nervioso en adultos con funciones en �reas como
percepci�n del dolor, memoria y apetito, el papel fundamental de las prote�nas TRK
es fomentar el desarrollo del cerebro y del sistema nervioso en los embriones.

Pero los genes NTRK son tambi�n propensos a reorganizarse; es decir, a intercambiar
partes con otros genes y as� crear genes de fusi�n. A su vez, estos genes NTRK de
fusi�n pueden producir prote�nas TRK de fusi�n que pueden estimular la formaci�n y
crecimiento de c�lulas tumorales. De hecho, las c�lulas tumorales pueden volverse
casi exclusivamente dependientes o "adictas" a las se�ales de crecimiento
producidas por las prote�nas TRK de fusi�n.

Aproximadamente solo 1 % de los c�nceres s�lidos tienen fusiones de NTRK, de

acuerdo con las estimaciones actuales. Sin embargo, a diferencia de otras
alteraciones gen�ticas sobre las que act�an las terapias dirigidas para el c�ncer,
las fusiones de NTRK se encuentran en numerosos y diferentes tipos de tumores,
explic� el doctor Drilon.

Los estudios cl�nicos considerados en el informe de la revista NEJM, por ejemplo,

incluyeron a pacientes con 17 tipos de c�ncer muy singulares con fusiones de NTRK
(entre ellos, 5 tipos de sarcoma), y se observaron respuestas al tratamiento en
pacientes con 13 de esos 17 tipos de c�ncer.

Pero las fusiones de NTRK parecen ser m�s frecuentes en varios tipos de c�ncer poco
comunes, se�al� el doctor Drilon, entre ellos el fibrosarcoma infantil y otros
varios tipos de sarcomas, carcinomas secretores de seno y, en menor medida, en
otros c�nceres como el c�ncer papilar de tiroides.

En la medida que se analicen los tumores de m�s pacientes, es probable que se

encuentren fusiones de NTRK en una cantidad a�n mayor de tipos de c�ncer, dijo la
doctora Nita Seibel, directora de Terap�utica de Tumores S�lidos Infantiles del
Programa de Evaluaci�n de Terapias del C�ncer del NCI.

La doctora Seibel destac� los casos de otros genes de fusi�n que causan c�ncer como
BCR-ABL y aquellos en los que participa el gen ALK; ambos fueron identificados
inicialmente en un solo c�ncer (leucemia miel�gena cr�nica y c�ncer de pulm�n de
c�lulas no peque�as, respectivamente) y fueron tratados con �xito con una nueva
terapia dirigida. Ambas alteraciones se encontraron m�s adelante en uno o dos tipos
de c�ncer y pudieron tratarse con eficacia usando el f�rmaco dirigido.

"Por eso es importante evaluar muchos tipos diferentes de tumores en estudios

grandes de medicina de precisi�n, como el estudio MATCH Infantil por NCI y COG ",
continu� la doctora. (Ver "Evaluaci�n de Larotrectinib en NCI-MATCH y en MATCH
Infantil".)
Hasta ahora, las respuestas han sido duraderas

La mayor�a de los pacientes con fusiones de NTRK que respondieron a larotrectinib

en los tres estudios han tenido respuestas parciales. Adem�s de las siete
respuestas completas, otros siete participantes del estudio tuvieron una enfermedad
estable, que se define como reducci�n insignificante del tama�o del tumor con
ausencia de avance de la enfermedad.

Varios ni�os en el grupo inicial de pacientes ten�an fibrosarcoma infantil,

enfermedad en la que generalmente es necesario amputar extremidades para tratar el
c�ncer cuando este alcanza los estadios m�s avanzados. En dos de los ni�os,
larotrectinib redujo los tumores lo suficiente como para que pudieran someterse a
una cirug�a para extirpar el resto del tumor sin necesidad de realizar
amputaciones; cuando se hizo el seguimiento de los pacientes, en ninguno de los
ni�os hab�a indicios de que el c�ncer hab�a regresado.

En general, con una mediana de seguimiento de aproximadamente 9 meses, 86 % de los

pacientes en el estudio que respondieron a larotrectinib, siguieron recibiendo el
tratamiento diario o "se hab�an sometido a una cirug�a con un fin curativo",
inform� el equipo de investigaci�n. De hecho, el primer paciente con una fusi�n de
NTRK que fue tratado con el f�rmaco, a�n lo estaba recibiendo despu�s de m�s de 2
a�os.

Hasta el momento, larotrectinib parece ser seguro. Ning�n paciente en los grupos de
tratamiento inicial tuvo que interrumpir el tratamiento debido a efectos
secundarios, y solo unos pocos tuvieron que reducir la dosis del f�rmaco.

Entre los efectos secundarios m�s comunes se observaron anemia y concentraciones

elevadas de enzimas que pueden indicar posible da�o hep�tico. Ninguno de los
efectos secundarios observados en el grupo inicial de pacientes fue significativo
desde el punto de vista cl�nico, inform� el equipo de investigaci�n.

El doctor Drilon atribuye la aparente seguridad de larotrectinib a su dise�o.

"Es un f�rmaco muy espec�fico. Act�a exclusivamente sobre TRK [prote�nas de

fusi�n], por ello, presenta pocos de los efectos secundarios fuera del blanco" que
se observan en algunos de las otras terapias dirigidas, dijo el doctor. "Esto es
realmente importante porque significa que los pacientes posiblemente podr�an tomar
[larotrectinib] durante per�odos prolongados".

A pesar de estos resultados iniciales prometedores, algunos investigadores

expresaron la necesidad de tener cuidado, indicando la importancia de observar c�mo
funciona el f�rmaco en un grupo m�s grande de pacientes.

La doctora Margaret von Mehren, directora de la Divisi�n de Oncolog�a M�dica del

Sarcoma en el Centro Oncol�gico Fox Chase, dijo que estos estudios preliminares
"pueden incluir un grupo de pacientes en cierto modo seleccionados que� quiz�
tengan una enfermedad biol�gicamente menos agresiva".

Pero incluso con la limitada experiencia en pacientes con larotrectinib, continu�

la doctora von Mehren, los resultados obtenidos hasta la fecha con el f�rmaco
"refuerzan el concepto de las terapias dirigidas y de los beneficios que pueden
observarse cuando actuamos sobre un tumor impulsado por un proceso biol�gico
concreto".
�Es �sta una oportunidad para cambiar nuestras pr�cticas en algunos c�nceres de la
infancia?

En uno de los tres estudios en el informe de la revista NEJM, denominado SCOUT,

solo participaron ni�os (Loxo elabor� una formulaci�n l�quida de larotrectinib para
ni�os y pacientes mayores que no pueden tomar p�ldoras). En diciembre de 2017, se
presentaron los resultados actualizados de 17 pacientes en este estudio en la
Conferencia Especial de AACR sobre Investigaci�n de C�nceres Infantiles.

De los 17 pacientes, 16 respondieron a larotrectinib, incluidos muchos que tuvieron

respuestas completas. Una de las respuestas completas se produjo en un ni�o con
glioblastoma, un tipo de c�ncer de cerebro generalmente mortal. En el �ltimo punto
de seguimiento, muchas de las respuestas tumorales a�n estaban en curso, incluidas
varias con una duraci�n de m�s de un a�o.

Los altos �ndices de respuesta con larotrectinib, junto con la larga duraci�n de
esas respuestas, permite suponer que es "probable que el f�rmaco cambie nuestras
pr�cticas" en los casos de ni�os cuyos tumores tienen fusiones de NTRK, declar� en
un comunicado de prensa de Loxo el doctor Brian Turpin, investigador principal del
estudio SCOUT, del Centro M�dico del Hospital Infantil de la Universidad de
Cincinnati.

La experiencia con larotrectinib, dijo la doctora von Mehren, "es una de las
razones para realizar perfiles moleculares de los tumores de los pacientes, en
particular en los c�nceres poco comunes, en los cuales se sabe que pueden ocurrir
estas translocaciones". "Incluso en un peque�o porcentaje de pacientes, puede haber
un impacto significativo con la terapia dirigida correcta".

Larotrectinib puede ser un modelo para la elaboraci�n de otras terapias dirigidas

nuevas, dijo el doctor Drilon. "Creo que hay otros blancos que a�n no hemos
explorado a fondo y que pueden funcionar en varios tipos de c�ncer".
Evaluaci�n de Larotrectinib en NCI-MATCH y en MATCH Infantil

Dos estudios cl�nicos subvencionados por el NCI, NCI-MATCH y MATCH Infantil por NCI
y COG, est�n inscribiendo a pacientes independientemente de su tipo de c�ncer. En
estos estudios, conocidos como estudios en canasta, los participantes son asignados
al tratamiento bas�ndose en las alteraciones gen�ticas de sus tumores.
Larotrectinib est� siendo evaluado en ambos estudios.

"Larotrectinib fue el primer f�rmaco que identificamos para incorporar al estudio

MATCH Infantil", explic� la doctora Seibel, y Loxo "cooper� bastante" para que el
f�rmaco fuera parte del estudio. La manera en que se formul� larotrectinib ayud� a
acelerar la posibilidad de usarlo en ni�os con c�ncer. Por ejemplo, dijo la
doctora, Loxo elabor� una formulaci�n del f�rmaco para ni�os, identific� una dosis
adecuada para ellos al mismo tiempo que lo hizo para adultos, "y comenz� a probarlo
muy r�pidamente en pacientes menores".

El NCI espera tener discusiones con la compa��a para incorporar LOXO-195 en el

estudio MATCH Infantil, agreg� la doctora.
No est� muy lejos la pr�xima generaci�n de inhibidores de TRK

En estos primeros tres estudios, el c�ncer regres� en 10 de los 42 pacientes que

inicialmente hab�an respondido a larotrectinib. Cuando el equipo de investigaci�n
analiz� las muestras del tumor y el plasma de estos pacientes, hallaron que los
tumores hab�an formado mutaciones adicionales de NTRK que afectan la capacidad del
f�rmaco de unirse a las prote�nas TRK de fusi�n.

No obstante, a partir de investigaciones previas, Loxo ya ha formulado un f�rmaco

de segunda generaci�n que puede funcionar en tumores con estas mutaciones.

El f�rmaco, denominado Loxo-195, ya est� siendo evaluado en un estudio cl�nico

peque�o en el que participan pacientes tratados previamente con un f�rmaco de
acci�n dirigida a las prote�nas TRK, pero cuya enfermedad sigui� avanzando
posteriormente.
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original del producto; por ejemplo, �La terapia dirigida larotrectinib se muestra
prometedora en estudios iniciales, sin importar el tipo de c�ncer publicada
originalmente por el Instituto Nacional del C�ncer�.