II. Cáncer y Herencia

II.
CÁNCER Y HERENCIA
I I . C Á N C E R Y H E R E N C I A
¿CÓMO SE REGULAN LAS SEÑALES MODULADORAS DE LA PROLIFERACIÓN Y

DIFERENCIACIÓN CELULAR?
Uno de los grandes secretos de la vida es la forma en la que se ha generado,

conservado, diversificado y transmitido la información que permite el surgimiento de
los seres vivos —y su extraordinaria diversidad—, y que asegura además la constancia
de las características que definen a cada especie en particular (o sea, cómo se ha
estructurado y funciona la información hereditaria).
Es ahora de todos conocido que los seres vivos, cualquiera que sea su naturaleza,
poseen información hereditaria contenida en los ácidos nucleicos, los cuales constituyen
el material genético. Estos ácidos nucleicos son el ácido desoxirribonucleico (ADN), el
de la mayoría de los seres vivos, y el ácido ribonucleico (ARN), el de ciertos virus. Los
componentes fundamentales de dichos ácidos son los nucleótidos, constituidos por
cuatro bases nitrogenadas: adenina, guanina, citosina y timina (que en el ARN es
remplazada por uracilo), más un azúcar (desoxirribosa en el ADN y ribosa en el ARN) y
un ácido fosfórico. Dichos nucleótidos son como las letras del alfabeto con el que se
construye el código genético donde se almacena la información hereditaria.
También nos es familiar que el ADN adopta la forma de dos cadenas que se enrollan en
forma similar a la de una escalera de caracol, en la que los peldaños están
representados por el apareamiento de dos bases nitrogenadas (siempre adenina frente
a timina, y guanina frente a citosina). El ADN de las células humanas se encuentra
superenrollado, compactado y repartido en 23 pares de estructuras que conocemos
como cromosomas y contiene segmentos con combinaciones específicas de las cuatro
bases, las cuales constituyen unidades de información conocidas como genes (Figura
5). Se sospecha que poseemos alrededor de 100 000 genes en lo que llamamos el
genoma humano; dichos genes controlan la síntesis de otras tantas proteínas (o de las
cadenas de aminoácidos de los polipéptidos que las forman), las cuales caracterizan a
las células y desempeñan un papel importante en su estructura y funcionamiento.
Figura 5. Organización del material genético.
http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen2/ciencia3/096/html/sec_7.html[11/12/2009 04:34:02 p.m.]

II. CÁNCER Y HERENCIA
En la regulación de la lectura del mensaje hereditario contenido en los genes parece

estar encerrada la clave del secreto de la vida al que hacíamos referencia. Ésta podría
ser una forma de interpretar la observación de que nunca en la vida de una célula se
leen simultáneamente todos sus genes, sino que, por el contrario, su lectura es
dosificada de tal modo que permita esa maravillosa diversidad de formas y funciones
de las células que nos conforman. La regulación de la información hereditaria se parece
a la elaboración y lectura de un texto en donde es importante tanto el orden y
combinación de las palabras como las pausas y silencios al leer las frases y obedecer
las puntuaciones.
Esta misma forma de regulación se aplica a los procesos que llevan a la célula a
dividirse y diferenciarse, y en los que las moléculas proteicas clave que participan en
ellos también están sujetas a los mecanismos de control que determinan cuándo y
cuánto deben leerse los genes que contienen la información para su síntesis. Hoy en
día sabemos que diversas moléculas proteicas a las que se hace referencia están
codificadas por los llamados protooncogenes, o precursores de los genes del cáncer u
oncogenes.
Los oncogenes son versiones alteradas de

genes que participan en las funciones de
regulación de la proliferación y diferenciación
celular (protooncogenes) y que se expresan
de manera inadecuada en momentos
inoportunos o en células no apropiadas.
LA MAGIA DE LA FOSFORILACIÓN
Es importante mencionar que, aunada a la regulación genética de las señales que

participan en la modulación de la división y diferenciación celular, existe otra forma de
regulación que se desencadena cuando el factor de crecimiento se une a su receptor.
Se trata de los procesos de fosforilación que se repiten una y otra vez a distintos
niveles para lograr, mediante la introducción de grupos fosfato en los aminoácidos
clave de las proteínas, ya sea su activación o, por el contrario, el bloqueo de sus
funciones. De esta manera, el factor de crecimiento produce un pulso que da lugar a
una sola división celular, ya que las proteínas activadas directa o indirectamente
(incluyendo la que constituye su propio receptor), al final del proceso se inactivan
mediante fosforilación de un aminoácido específico (tirosina, figura 6), con lo que se
apaga el circuito. Esto hace que una célula normal tenga que esperar la llegada de una
nueva señal para volver a dividirse. En las células cancerosas esta forma de regulación
está también alterada, pues algunas de las moléculas proteicas que deberían ser
inactivadas han perdido, en el sitio preciso, el aminoácido clave que requiere ser
fosforilado para apagarlas.

Figura 6. Fosforilación de tirosina.
Todo lo anterior muestra la versatilidad de la fosforilación, ya que la introducción de

grupos fosfato constituye un interruptor que, según donde ocurra, provoca el encendido
o el apagado del proceso de división celular.
El proceso de fosforilación también permite entender por qué una pequeña mutación en
el material genético, la cual da lugar a un cambio de un aminoácido por otro en una
proteína participante en la división celular, puede hacer que las células proliferen
continuamente al perderse el sitio en el que se introduce un grupo fosfato para
bloquear su actividad.
El proceso que desencadena la división celular

es como un bello fuego de artificio que se
enciende con una flama y poco a poco, una

tras otra, va alumbrando figuras y culmina

con la aparición de una imagen para luego, en
un instante, apagarse por completo. Por el
contrario, en las células cancerosas el sistema
permanece encedido todo el tiempo.
¿CÓMO SE DESCUBRIERON LOS ONCOGENES?
La historia del descubrimiento de los oncogenes está ligada con la de la identificación

del agente viral que causa el llamado sarcoma de Rous en las aves. Hace cerca de 80
años el patólogo Francis Peyton Rous decidió inyectar a docenas de gallinas con el
filtrado que obtuvo al tamizar, a través de una malla muy fina, una suspensión de
células de un tumor obtenido por autopsia de una gallina de la misma raza. Con este
procedimiento logró reproducir el tumor y sospechó que el agente causal debería ser
de menor tamaño que las células y que las bacterias, por lo que podría corresponder a
un virus, aunque no lo designó así sino como un agente tumoral. Cabe mencionar que
el doctor Rous recibió el premio Nobel de Medicina por sus descubrimientos en 1966.
Más recientemente el doctor J. Michael Bishop, galardonado en 1989 también con el

Premio Nobel de Medicina, informó que el gen v-src, el cual permite al virus causante
del sarcoma de Rous inducir el tumor, también está contenido en las células normales
no tan sólo de la gallina sino de algunos vertebrados, incluyendo al ser humano. Logró
este descubrimiento gracias al empleo de las nuevas tecnologías de la llamada
ingeniería genética, que permitieron, en primer lugar, copiar al gen v-src mediante una
enzima que puede generar una versión de ADN a partir de la hebra de ARN del genoma
viral (transcriptasa reversa). El siguiente paso consistió en multiplicar el número de
copias del gen v-src, marcándolas con un isótopo radioactivo para poder seguir su
destino. Finalmente las puso en contacto con el ADN desnaturalizado (separado en sus
dos hebras) extraído de los distintos tipos celulares. Esto trajo como resultado la
formación de algunas cadenas híbridas (que contenían una hebra de ADN marcado, la
copiada del genoma viral, y otra sin marcar, proveniente de la célula donadora), que
revelaron zonas de homología y descubrieron la misma secuencia en las células
normales.
El estudio de la secuencia de nucleótidos del gen src permitió, además, descubrir que,
por su organización (presencia de secuencias conocidas como exones e intrones típicas
de los genes animales pero no virales), ese gen no pertenecía al virus, sino que debió
ser arrastrado por éste después de unirse y desprenderse del material genético de
alguna célula hospedera (Figura 7). Más aún, sus homólogos en las células normales
resultaron ser genes activos y fue también el grupo del doctor Bishop quien descubrió
la proteína codificada por el gen src (llamado c-src porque corresponde a la versión
celular de ese gen), a la que denominaron pp60c-src, y que, sorprendentemente,
resultó ser una proteína fuertemente unida a la superficie interior de la membrana
celular y capaz de fosforilar a las tirosinas.

Figura 7. Incorporación del oncogén src al genoma viral.
Hoy se sabe que en las células cancerosas que contienen activo el oncogén c-src: está
presente una proteína pp60c-src a la que, curiosamente, le falta, en un sitio peculiar,
una tirosina, que en su versión normal es fosforilada, como mecanismo para bloquear
la propia actividad fosforilante de la proteína pp60c-src. Tal parece ser la explicación
por la cual esa proteína está permanentemente funcionando e introduciendo grupos
fosfato en otras proteínas, en el caso de las células tumorales.
Ciertos virus pueden secuestrar porciones del

material genético de las células a las que
infectan llevándolo consigo de una célula a
otra como si fuera propio.
¿QUÉ SE HA APRENDIDO DE LOS VIRUS QUE PRODUCEN CÁNCER?
Los virus cuyo material genético está constituido por ARN y que tienen la capacidad de
inducir la síntesis de la enzima transcriptasa reversa, pueden hacer copias de ADN a
partir de su ARN e insertarse en el genoma de las células hospederas como lo hace el
virus del sarcoma de Rous. A estos virus se les conoce como retrovirus y constituyen
una familia a la cual pertenece el virus del sida y otros que no causan enfermedades y
que parecen formar parte integrante de algunas células y participar en la regulación de
sus procesos de diferenciación.
Los retrovirus que producen cáncer lo hacen de dos maneras:
1) Unos son portadores de oncogenes que alteran la

maquinaria celular provocando una proliferación
incontrolada de las células hospederas. Se conocen cerca
de 20 oncogenes virales asociados con formas
particulares de cáncer y cada una tiene un protooncogén
correspondiente en las células a las que infectan.
2) Otros retrovirus no portan oncongenes, pero al

integrarse al cromosona de la célula receptora alteran la
estructura o función de los genes aledaños al lugar de su
inserción. Los genes afectados son considerados como
protooncogenes potenciales cuya expresión puede
alterarse, lo que trae consigo la transformación de las
células.
Los retrovirus se han vinculado con la leucemia de células T en humanos adultos

característica del sur de Japón y de las islas del Caribe. Aunque también existen
evidencias de que virus cuyo material genético es ADN pueden asociarse con otros
padecimientos malignos en el humano, como sucede con el virus de la hepatitis B o con
los papilomavirus relacionados con el cáncer de pene en el hombre y el de cuello
uterino en la mujer, así como el llamado virus de Epstein-Barr, vinculado con los
linfomas de Burkitt y con el cáncer nasofaríngeo.
Los virus que insertan su material genético en

el ADN de nuestras células pueden ocasionar
problemas de desregulación en la lectura de la
información hereditaria y modificar el

comportamiento celular.
¿QUÉ TANTO HA PROGRESADO EL CONOCIMIENTO DE LOS ONCOGENES?
Obviamente el descubrimiento de la existencia de los oncogenes produjo gran

entusiasmo y una búsqueda activa de su presencia en las células cancerosas, que aún
no termina y ha dado lugar a una multitud de datos no del todo fáciles de descifrar. Se
piensa que pronto se requerirá elaborar diagramas con casillas y redes de
comunicación, como los que se emplean para describir circuitos electrónicos, sistemas
telefónicos o de computación, para lograr establecer los vínculos entre oncogenes, sus
productos proteicos, las cadenas bioquímicas que regulan la división y proliferación
celular, los cambios en el comportamiento celular y los cánceres resultantes.
A pesar de que todavía no se cuenta con esta información, ya ahora destacan ciertos
elementos que se repiten y permiten inferir algunos de los papeles que desempeñan
oncogenes y sus consecuencias. Por ejemplo, es notable el hecho de que numerosos
oncogenes ya han sido vinculados con algún elemento relacionado con el control de la
proliferación celular (Tabla 3). Los productos de tres de los oncogenes enlistados en la
tabla (fos, myc y myb) se localizan en el núcleo de las células y parecen participar en la
activación de genes que provocan la división celular. En tanto que los productos de los
oncogenes restantes se encuentran en la membrana o cerca de ella. Tal es el caso de
erb, que es una versión alterada del receptor del factor de crecimiento epidérmico a la
que le falta el dominio externo, por lo que se encuentra permanentemente activo. Por
su parte, sis controla la síntesis de la cadena B del factor de crecimiento plaquetario, y
los restantes están relacionados con enzimas fosforilantes (proteínas cinasas) (Figura
8).
TABLA 3. Ejemplos de oncogenes vinculados con el control de la

división celular
Oncógen Actividad bioquímica Probable función
Receptor en la superficie
erb-B Tirosina cinasa
celular
fms Tirosina cinasa
celular
neu Tirosina cinasa celular (aún no
identificado)
ros Tirosina cinasa celular (aún no
identificado)
Factor de crecimiento
sis Señal
FCP (subunidad B)
src Tirosina cinasa ¿Transducción de señales?
abl Tirosina cinasa ¿Transducción de señales?
ras ¿Proteína G? ¿Transducción de señales?
¿Efector de la división
fos ¿?
celular?
myc ¿?
celular?

myb ¿?
celular?
Figura 8. Participación de los factores del crecimiento y productos oncogénicos en la proliferación

celular.
En esta figura se puede observar cómo el factor de crecimiento transformante de tipo

beta (FCT- ß) al unirse a su receptor, activa la expresión del oncogén c-sis, el cual
determina la síntesis del factor de crecimiento plaquetario (FCP). Este factor, a su
vez, se une a su receptor e induce la activación de la fosfolipasa C, probablemente a
través de una proteína G (¿p-21 codificada por el oncogén ras?). La fosfolipasa rompe
al fosfatidil inositol difosfato (FID) liberando al inositol trifosfato (IF3) y al
diacilglicerol (DAG), lo cual conduce a la activación de la proteína cinasa C, a la
formación de ácido araquidónico y prostaglandinas. La prostaglandina E se une a un
receptor e induce la síntesis del adenosín monofosfato cíclico y la activación del
oncogén myc, todo lo cual provoca la síntesis de proteínas, del ADN y la división
celular, junto con la reorganización de las proteínas del citoesqueleto (actina y
vinculina), bajo la influencia del incremento del calcio citoplásmico y de la elevación del
pH intracelular. Por su parte, el oncogén erb-B determina la síntesis del dominio
interno del receptor del factor de crecimiento epidérmico, el cual es regulado por la
acción fosforilante de la proteína C inducida por FCP.
Se ha descubierto también que no basta con que se active un oncogén en una célula
para que ésta adquiera las características de una célula cancerosa, sino que se requiere
por lo menos la participación de dos oncogenes. Así, por ejemplo, ni el oncogén Ela ni
el Elb del adenovirus pueden inducir tumorigenicidad por separado, pero actuando
juntos provocan la transformación maligna de las células; lo mismo ocurre con los

oncogenes celulares ras y myc que por sí solos no son suficientes para inducir tumores,
lo que sí ocurre cuando se activan ambos.
Cada día se aprende algo nuevo sobre los

oncogenes, pero todo parece girar en torno de
unos cuantos principios. Así, por ejemplo, la
localización de sus productos proteicos en el
citoplasma o el núcleo parece desempeñar un
papel clave en su función, también sorprende
saber que, con unos cuantos genes y
dependiendo del orden en que se activen o de
la combinación de oncogenes activos, se
pueden dar modalidades distintas del cáncer.
¿QUÉ SE SABE SOBRE LA ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES?
Se ha mencionado ya que la integración de los virus en el ADN de las células

hospederas puede modificar la estructura o función de los protooncogenes,
activándolos y convirtiéndolos en oncogenes.
En las células que no han sido infectadas por virus y en las que ocurre la activación
anormal de los protooncogenes, se ha visto que ésta puede producirse como resultado
de tres mecanismos (Tabla 4):
—Una mutación puntual, que cambia la secuencia de bases en el gen y que se refleja
en un cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína oncogénica.
—Una movilización (translocación) del onocogén a otro cromosoma, al que se ubica en

vecindad con un gen continuamente activo que lo estimula a manifestarse,
—La multiplicación en el número de copias del oncogén (amplificación).
TABLA 4. Mecanismos de activación de oncogenes de células humanas
Mecanismo Porcentaje
Oncogén Tipo de tumor
de activación de tumores
que lo
contienen
Mutación
H-ras Carcinomas y melanomas 1-10
puntual
Mutación Carcinomas, leucemias linfoides agudas,

K-ras 1-15
puntual rabdomiosarcomas,
Amplificación Cáncer de vejiga y pulmón 1
Mutación Varias leucemias, carcinomas, melanomas y

N-ras 1-25
puntual sarcomas
c-myc Translocación Linfoma de Burkitt 100

Carcinoma de pulmón de células pequeñas,

Amplificación cáncer de colon y mama, leucemia 1-35
promielocítica
Se ha visto que la activación de los oncogenes ras y neu, mediante mutaciones

puntuales, puede ocurrir en tumores inducidos en animales mediante el empleo de
sustancias cancerígenas o por rayos X (Tabla 5). Así, por ejemplo, se ha encontrado el
oncogén H-ras-1 en carcinomas de células escamosas inducidos en la piel de ratones
por la aplicación de dimetilbenz (a) antraceno (DMBA),seguida de la administración de
ésteres de forbol, y en cánceres mamarlos producidos durante el desarrollo sexual por
N-nitroso-N-metilurea (NMU). También se ha visto que el oncogén ras puede activarse
en adenomas y carcinomas "espontáneos" en el ratón (cepa B6C3FI empleada en
bioensayos de carcinogénesis).
TABLA 5. Oncogenes en tumores inducidos por carcinógenos químicos
Porcentaje de
Especie tumores con el
animal Tumor Carcinógeno Oncogén oncogén activado
Rata NMU Carcinoma mamario H-ras 1 86

DMBA Carcinoma mamario H-ras 1 23
DMN Carcinoma renal K-ras 2 40
ENU Neuroblastoma neu 100
NMU Schwanomas neu 70
NMS Carcinomas nasales ? 100
Ratón DMBA Carcinomas de piel H-ras 1 90

Varios Hepatomas H-ras 1 100
Rayos X Linfomas K-ras 2 57
NMU Linfomas N-ras 1 85
3-MCA Fibrosarcoma K-ras 2 50
NMU = Nitroso metil urea,

DMBA = Demitilbenz (a) antraceno,
DMN = Dimetil nitrosamina,
ENU = Etil nitroso urea,
MMS = Metil metano sulfonato.
3-MCA = 3-Metil colantreno
Lo anterior muestra que se puede inducir la activación de oncogenes tanto por la

exposición a agentes físicos, químicos y virales, como probablemente por la

intervención de factores endógenos que hacen a algunos individuos más propensos a
desarrollar "espontáneamente" cáncer.
Un gen normal puede convertirse en un gen

del cáncer al ser alterado por agentes
ambientales o generados dentro de nuestro
organismo cuando fallan los mecanismos de
protección de los que disponemos. Algunas
personas tienen mecanismos de protección
ineficientes que las hacen más propensas a
padecer cáncer.
¿QUÉ RELACIÓN TIENEN LOS ONCOGENES CON LAS ETAPAS DEL CÁNCER?
Los estudios experimentales de inducción de cáncer en la piel de ratones por la

aplicación de compuestos químicos, ha sido una rica fuente de información en lo que se
refiere al conocimiento y caracterización de las etapas por las que atraviesa el proceso
de carcinogénesis.
En la década de 1940, diversos trabajos mostraron que ciertas sustancias,

administradas en una dosis alta, eran capaces de provocar tumores malignos por sí
solas, por lo que se les denominó carcinógenos completos. Por el contrario, se observó
que una dosis baja de dichas sustancias sólo producía cáncer si se acompañaba de la
aplicación repetida de otra sustancia capaz de promover la división celular (agente
promotor). En un principio tal hallazgo hizo pensar que el cáncer pasaba por una
primera etapa de "iniciación'' (inducida por un agente iniciador), seguida por una
segunda etapa de "promoción".
Más tardé se descubrió que si se aplicaba alguna dosis de un agente iniciador y se

espaciaba hasta un año la aplicación del promotor, también se producían tumores
malignos. Esto llevó a pensar que la célula "guardaba la memoria" del cambio
provocado por el iniciador; dicho cambio, entonces, era irreversible y debería
corresponder a una mutación, es decir, a una modificación en el material genético de la
célula. Se descubrió además que la aplicación de un promotor en ausencia del iniciador
o durante un tiempo insuficiente, no era capaz de provocar tumores (Figura 9).
Figura 9. Inducción de tumores por la aplicación de iniciadores y promotores
El estudio de los tumores permitió la identificación de múltiples cambios en el número y

estructura de los cromosomas de las células tumorales, a medida que se volvían
invasivos. Esto, junto con otros hallazgos, llevó a concluir la existencia de una tercera
etapa en el desarrollo del cáncer: la "progresión tumoral", así como a considerar que se
requería un segundo acontecimiento genético (probablemente mediado por una
alteración cromosómica) para que las células adquirieran verdaderamente
características cancerosas (Figura 10).

Figura 10. Iniciación, promoción y progresión del cáncer.
Como se mencionó anteriormente, se han aislado oncogenes portadores de mutaciones

puntuales (H-ras1) en tumores provocados por la aplicación sucesiva de iniciadores
(DMBA) y promotores (ésteres de forbol), lo cual coincide con la hipótesis de que el
inicio del cáncer está mediado por un cambio genético. También apoya esta idea el
hallazgo del oncogén H-ras activado en papilomas, considerados como la fase
premaligna de los cánceres de piel. Numerosas observaciones corroboran la
intervención de mutaciones puntuales en los oncogenes de la familia ras, como paso
inicial en diversas formas de carcinogénesis, aunque no en todas, lo que indica que
también otros cambios pueden iniciar el proceso; de ellos se hablará más adelante.
Algo interesante ha sido encontrar que las mutaciones en el protooncogén ras se dan
repetidamente en dos codones (secuencia de tres nucleótidos) específicos, que ocupan
las posiciones 12 (Guanina-Guanina-Adenina) y 61 (Citosina-Adenina-Adenina). Esas
mutaciones tienen como resultado que en la proteína p2l, codificada por ras, se altere
el sitio clave que le permite unirse al GTP, con lo que éste permanece más tiempo
unido a ella; como consecuencia final de lo anterior, también se altera la regulación de
la división celular.
Sumado a eso, se ha visto que en los carcinomas de piel, que corresponden a la fase
de progresión tumoral o transformación maligna de los papilomas, el oncogén ras
mutado puede amplificarse. Esto coincide con la propuesta de la producción de un
segundo acontecimiento genético, que desencadena la malignización. También se ha
observado una estrecha asociación entre la amplificación del oncogén myc y los estados
avanzados del cáncer; por ello se considera pues, que dicha amplificación contribuye a
la progresión, como sucede en el cáncer del cuello del útero. Los oncogenes ras y myc
parecen complementarse uno a otro, y si, como ya se había mencionado, cada uno por
separado no induce por sí mismo la transformación maligna completa de las células,
ello sí ocurre si ambos son activados.
Si se analiza la figura 8 se puede ver cómo ras y myc toman parte secuencialmente en
una de las cascadas bioquímicas que desencadenan la división celular. Se ha visto que,

curiosamente, agentes promotores como los ésteres de forbol y en particular el TPA

(12-0-tetradecanoilforbol 13-acetato) parecen estimular la proliferación celular de
manera muy similar a como lo hacen los factores de crecimiento y poseen receptores
en la membrana celular de fibroblastos y células epidérmicas del ratón. El TPA, al igual
que el factor de crecimiento plaquetario, estimula la activación de una proteína cinasa
C, otro elemento clave en la regulación de la división celular que aparece ubicado en la
cadena de sucesos que se describen en la figura 8.
Diversas pruebas indican que las fases por las

que atraviesa el proceso de carcinogénesis se
asocian con cambios peculiares en distintos
grupos de oncogenes; se está investigando el
significado de esos cambios.
¿QUÉ FACTORES DENTRO DEL ORGANISMO PUEDEN FAVORECER LA ACTIVACIÓN DE

ONCOGENES?
La investigación de los procesos bioquímicos normales de las células ha permitido

descubrir que incluyen la producción de moléculas muy reactivas (radicales libres) que
pueden ocasionar daños celulares y provocar lesiones en el ADN.
Por ejemplo, el oxígeno y el hierro, dos elementos esenciales de la vida, están

implicados en la formación de radicales sumamente tóxicos. El oxígeno es fácilmente
reducido para dar lugar a la formación del anión superóxido ( ) y enseguida a
peróxido de hidrógeno ( ), ambos radicales altamente tóxicos son producidos por
los leucocitos neutrófilos como un mecanismo natural para combatir las infecciones
microbianas. El hierro inorgánico es capaz de catalizar la conversión del anión
superóxido y del peróxido de hidrógeno en radicales mucho más tóxicos como los
radicales hidroxilos (OH). Estos se han asociado con la peroxidación de los lípidos de
las membranas y la inducción de rompimientos cromosómicos y alteración de las bases
del ADN.
Al conocerse que agentes inflamatorios pueden actuar como promotores en el proceso

de carcinogénesis, se ha pensado que esto puede ser el resultado de la liberación de
radicales libres, como ocurre en los procesos inflamatorios en los que intervienen los
leucocitos neutrófilos antes citados. A esto se suman las observaciones de
rompimientos cromosómicos y alteraciones oxidativas del ADN en presencia de agentes
promotores.
Afortunadamente, los seres vivos han desrrollado mecanismos para protegerse de los
efectos indeseables de los radicales libres; entre ellos se encuentran las enzimas
superóxido desmutasa y catalasa, que catalizan la conversión del anión superóxido a
peróxido y la de éste en agua y oxígeno. Además, existen otros componentes celulares
o sustancias ingeridas con los alimentos que atrapan a los radicales libres, como el
glutatión, los flavonoides, retinoides y la vitamina C; por lo que la nutrición se vuelve
un elemento esencial contra las lesiones autooxidantes pues aporta dichos elementos
protectores. Coinciden en destacar la importancia de la alimentación las observaciones
que demuestran que se puede inhibir la liberación de radicales libres, la expresión de
oncogenes y la promoción con el empleo de la vitamina C, los retinoides, el aceite de
cebolla y los inhibidores de proteasas.
Se sospecha que algunos individuos tienen deficiencias en los mecanismos de defensa

en contra de los radicales libres, ya sea por problemas hereditarios que afectan sus
sistemas enzimáticos o por problemas nutricionales, y que esto pueda ocasionarles una
mayor susceptibilidad a sufrir cáncer tanto por la agresión de radicales endógenos
como por la producida por agentes ambientales oxidantes.

Dentro de nuestro organismo se llevan a cabo

procesos en los que se generan moléculas
sumamente reactivas que, de no ser
estabilizadas, pueden ocasionar daños
genéticos o estímulos proliferativos, los cuales
provocan el desarrollo de cáncer en individuos
desprovistos de defensas en contra de ellas.
¿EXISTEN PROTEÍNAS QUE SUPRIMEN EL COMPORTAMIENTO ANORMAL DE LAS

CÉLULAS CANCEROSAS?
Las células cancerosas se distinguen, además de su proliferación autónoma y continua,

por alteraciones relacionadas con la diferenciación celular. Ya se describió cómo en las
etapas iniciales del proceso de carcinogénesis las células muestran cambios que las
hacen diferentes de las células del tejido al que pertenecen y conducen a lo que se
conoce como metaplasias, displasias, proliferaciones focales y papilomas. Esto ha
llevado a pensar que la proliferación de estas células premalignas resulta también de
un impedimento para seguir sus procesos normales de diferenciación.
Al investigar los mecanismos de diferenciación celular, se ha descubierto que están

basados en sistemas complejos de señales y cascadas bioquímicas, similares a las
descritas con respecto de la regulación de la proliferación celular; se ha confirmado
pues que intervienen primeros mensajeros (como los factores de crecimiento) y
segundos mensajeros, o sea que las mismas proteínas reguladores deben intervenir en
los dos procesos. Ahora se estudia a qué obedecen los diferentes resultados y en qué
condiciones una señal lleva a la célula a dividirse y en cuáles otras induce su
diferenciación.
El factor de crecimiento transformante tipo beta (FCT-b es un caso particularmente

ilustrativo de la doble función de las proteínas reguladoras a las que se hace referencia
(Figura 8), FCT-b funciona como un estimulador del crecimiento sólo en ciertas células
fibroblásticas, a las que parece inducir a sintetizar, secretar y responder en forma
autocrina a un factor de crecimiento (factor de crecimiento plaquetario codificado por el
protooncogén c-sis, que a su vez es activado por el estímulo de FCT-b, que las lleva a
dividirse. Existen pruebas de que este factor interviene en los procesos de cicatrización,
en los que es necesaria la proliferación de fibroblastos para cerrar heridas. Sin
embargo, su función más usual, pero menos conocida desde el punto de vista
mecánico, es la inhibición de la división celular. En este caso también parece provocar
la producción y respuesta autocrina a una proteína inhibitoria, la cual bloquea más
eficientemente a células normales que a cancerosas; esto parece indicar que las células
cancerosas han sufrido cambios que las hacen menos susceptibles a los inhibidores del
crecimiento que produce el organismo como parte de los mecanismos de homeostasis.
Las células precursoras de los componentes de la sangre (hematopoiéticas) constituyen

un modelo para el estudio de los mecanismos que llevan a las células a decidir entre
proliferar y diferenciarse, pues se ha visto que los protooncogenes que inducen en ellas
la división también dan lugar a un bloqueo aparente en la diferenciación terminal.
El conocimiento de los mecanismos por los cuales las células cancerosas bloquean su
capacidad de diferenciarse, así como de las proteínas que actúan en cada tipo particular
como señales para inducir la diferenciación, se espera lleve a descubrir el modo de
inducir a las células tumorales a proseguir su diferenciación normal. En este aspecto el
modelo de las células hematopoiéticas ha aportado resultados esperanzadores, por lo
menos en los ensayos hechos en cultivos celulares.
Las células no parecen necesitar de recursos y

mecanismos distintos para realizar funciones

diferentes como proliferar o diferenciarse,
sino que su comportamiento depende de la
combinación, secuencia e intensidad de la
intervención de unas cuantas moléculas clave,
lo cual hace pensar que se puede reorientar el
comportamiento de las células cancerosas
utilizando mensajes adecuados.
¿EXISTEN GENES ESPECÍFICOS QUE SUPRIMEN EL COMPORTAMIENTO CANCEROSO DE

LAS CÉLULAS?
En experimentos de fusión de células normales con otras de tumores animales o

transformadas por virus oncogénicos, se ha logrado suprimir la tumorigenicidad de
estas últimas. Esto ha hecho suponer la existencia, en las células normales, de genes
que pueden suprimir la manifestación de las características cancerosas provocadas por
los oncogenes.
Algo similar a lo anterior se ha descubierto en el estudio de las células del cáncer del
cuello del útero, que, como se señaló antes, está asociado con la infección por virus
oncogénicos. En este caso particular, la supresión del comportamiento tumoral por la
fusión con células normales hablaría en favor de que en las células humanas existen
mecanismos de defensa ancestrales que las protegen de los efectos adversos de los
virus que producen cáncer. Es posible que la mutación o inactivación de los genes
supresores sea lo que tiene como consecuencia el que los oncogenes virales queden
libres de manifestarse. La observación de la existencia de un mayor riesgo de
desarrollar el cáncer de útero en las mujeres fumadoras hace creer que los agentes
mutagénicos presentes en el tabaco pudieran ser los responsables de la inactivación de
los genes supresores.
Todo parece indicar que en el material

hereditario de nuestras células está contenida
la información que, de acuerdo con las
circunstancias, puede favorecer o impedir el
desarrollo del cáncer.
¿PUEDE EL CÁNCER HEREDARSE DE PADRES A HIJOS?
El descubrimiento de familias en las que numerosos miembros padecieron cáncer a lo

largo de varias generaciones ha llamado la atención desde hace mucho tiempo. Entre
1866 y 1869, el médico francés P. Broca describió a una familia en la que murieron de
cáncer la madre, sus cuatro hijas y ocho de los hijos de éstas. El médico inglés W.
Williams refiere una experiencia similar en 1898, en la que una mujer afectada por
cáncer uterino sufrió la pérdida de dos hermanas, de su madre, una tía y su abuela por
línea materna, todas ellas por el mismo tipo de cáncer. Estudios semejantes en países
como Estados Unidos han notificado la muerte por cáncer de 13 individuos de una
misma familia a lo largo de cinco generaciones, en diez de los cuales el cáncer atacó el
intestino grueso.
Estas observaciones sugirieron un modo de transmisión hereditario en esas familias. Se

calcula que los cánceres de esta índole constituyen alrededor del 1% del total de casos
de esta enfermedad.
Es preciso hacer notar que en los países en los que el cáncer ocupa uno de los
primeros lugares como causa de enfermedad y muerte no es raro ver aparecer en una
misma familia más de un caso de este padecimiento. Esto es lo que ocurre en Estados
Unidos, en donde 20% de las muertes se deben al cáncer y uno de cada cinco

individuos fallece por esta enfermedad. A pesar de ello, varias características permiten
distinguir los casos de transmisión hereditaria, entre las cuales se encuentran las
siguientes:
—Edad temprana de aparición.
—Varios familiares afectados por el mismo tipo de cáncer.
—Un número mayor de casos que en la mayoría de las familias.
—Forma de transmisión hereditaria de tipo mendeliano.
—Aparición de múltiples tumores en el mismo individuo.
—Asociación entre casos de cáncer, padecimientos hereditarios, malformaciones al

nacimiento y abortos en la misma familia.
A la fecha, se han identificado alrededor de 50 tipos de cáncer hereditario como los que
aparecen listados a continuación y se sospecha que existen muchos más:
Ejemplos de cáncer hereditarios
Carcinoma neviode de
Tumor de Wilms
células basales
Poliposis y carcinoma
Retinoblastoma
de colon
Adenomatosis
Tricoepitelioma
endocrina múltiple
Feocromocitoma y
cáncer medular de Quemodectomas
tiroides
Tilosis con cáncer
Neurofibromatosis
esofágico
Se ha observado en el caso del cáncer de mama que puede existir una propensión en
ciertas familias a que más de un miembro de sexo femenino de la familia desarrolle la
enfermedad. Por ello, y como una medida para detectar oportunamente el inicio de un
tumor, se recomienda que mujeres cuyas madres, tías, abuelas maternas o hermanas
hayan tenido cáncer de mama vigilen continuamente sus senos para detectar nódulos
precursores.
La existencia en el árbol genealógico de una

familia de múltiples casos de cáncer, sobre
todo de un mismo tipo, debe alertar sobre la
existencia de una propensión hereditaria, para
establecer vigilancia médica de los individuos
sanos.
¿QUÉ RELACIÓN TIENEN LOS CÁNCERES HEREDITARIOS CON LOS ONCOGENES?
Las observaciones realizadas por el doctor A. G. Knudson colaboradores en los

pacientes afectados por retinoblastoma han permitido vislumbrar cómo se originan los
cánceres hereditarios y su posible relación con los oncogenes.

El retinoblastoma es un tumor de los ojos que se origina en las células de la retina y los
individuos que lo padecen pueden pertenecer a dos grupos (hereditario y no
hereditario). En uno de dichos grupos, el cáncer hace su aparición antes del primer año
de vida, frecuentemente es bilateral, o sea que afecta a ambos ojos, y los individuos
que lo padecen tienen, por lo general, un progenitor también afectado por la misma
forma de cáncer (el tumor puede ser extirpado y los individuos sobreviven y pueden
reproducirse, aunque transmiten la propensión a desarrollar el tumor a sus
descendientes).
El otro grupo de individuos presenta el tumor más tarde, pero antes de los cinco años
de edad (después de esa edad los retinoblastos dejan de dividirse y son menos
susceptibles a transformarse en células cancerosas), además de que es común que sólo
tengan un tumor en un ojo y no tienen parientes afectados.
Lo anterior hizo suponer al doctor Knudson que los casos de retinoblastoma hereditario
deberían ser causados por la transmisión de un gen recesivo, que no se manifiesta sino
hasta que su homólogo normal (todos los genes de las células, salvo algunos de los
cromosomas sexuales, se presentan en pares) sufre una mutación que lo inactiva o se
pierde. En los individuos que no presentan la forma hereditaria del tumor, Knudson
supuso que se requerían dos mutaciones sucesivas para inactivar a los dos genes y
provocar el tumor, por ello era más probable que tuvieran tumores sólo en un ojo.
Estos descubrimientos coinciden con algunos de los planteamientos sobre el proceso de

carcinogénesis hechos anteriormente, pues en la evolución del retinoblastoma también
se da por etapas; las células sufren primero un acontecimiento genético que las prepara
(iniciación) para responder después, tras una segunda mutación, con un
comportamiento proliferativo anormal. En este caso se interpretó que el papel que
desempeñan los genes participantes se parecía al de un posible antioncogén que
mientras se encuentra en su versión normal suprime la expresión de los oncogenes,
pero al inactivarse lo deja libre para manifestarse. Algo similar se ha encontrado en
otro tumor de tipo hereditario, el tumor de Wilms cuyo gen participante se localiza en
el cromosoma 11, y en el cáncer de mama de origen familiar.
No se sabe aún qué relación existe entre estos antioncogenes y los genes supresores
del comportamiento canceroso de las células, a los que se hizo alusión anteriormente.
Actualmente se ha propuesto y se investiga la posibilidad de que oncogenes, genes
supresores y antioncogenes sean en realidad una misma familia de genes y que su
diferente comportamiento obedezca a la modulación de su manifestación.
Poco a poco la información de distintos tipos

de estudios parece encajar como en un
rompecabezas señalando a los genes
responsables del desarrollo de procesos
cancerosos y relacionándolos con los
mecanismos que regulan la proliferación y
diferenciación celular.
¿EXISTEN PADECIMIENTOS HEREDITARIOS QUE AUMENTEN EL RIESGO DE PADECER

UN CÁNCER?
La existencia de una asociación entre diversos padecimientos hereditarios y el

desarrollo de tumores o leucemias constituye un hecho de particular interés, sobre todo
en aquellos casos en los que se constata, además, una fragilidad cromosómica que
lleva a rearreglos genéticos diversos y en los que se presentan mutaciones frecuentes,
antes de que hagan su aparición padecimientos malignos. Ejemplo de ellos son el
síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi, y la Ataxia telangiectasia. Otro padecimiento
hereditario igualmente interesante es el conocido como Xeroderma pigmentosum, en el

cual los individuos afectados son propensos a desarrollar cáncer de piel en virtud de su
extrema susceptibilidad a la luz ultravioleta del sol y a una deficiencia en su capacidad
de reparar el daño que provoca dicha radiación en el material genético de las células de
la piel. Las células de estos individuos al ser sometidas a distintos agentes físicos,
químicos o virales, muestran una mayor frecuencia de alteraciones en su material
genético que las células normales. Tanto los cánceres de tipo hereditario como este tipo
peculiar de asociaciones entre enfermedades hereditarias, vulnerabilidad a agentes
ambientales, lesiones genéticas y padecimientos malignos, constituyen modelos a
investigar para desentrañar la relación que existe entre la herencia, el ambiente y el
cáncer.
Todo agente externo o interno que provoque

lesiones genéticas en las células del
organismo conlleva el riesgo de producir un
cáncer, particularmente si coincide con
estímulos a la proliferación de las células
alteradas.
¿EXISTEN CARACTERÍSTICAS HEREDITARIAS QUE INCREMENTEN LA

SUSCEPTIBILIDAD A LOS CARCINÓGENOS AMBIENTALES?
Un gran número de sustancias potencialmente tóxicas que ingresan a nuestro

organismo son transformadas por enzimas presentes en distintos órganos entre los que
sobresale el hígado; lo mismo sucede con aquéllas capaces de inducir cáncer. En
algunos casos las sustancias no son tóxicas sino hasta después de ser metabolizadas,
por lo que se dice que las enzimas las activan; en otros casos son inactivadas por
procesos enzimáticos de destoxificación.
Los seres humanos difieren en su capacidad de llevar a cabo tales procesos, ya que
pueden contar con enzimas que presentan distinta actividad (isoenzimas) como
resultado de los cambios genéticos que han ido ocurriendo a lo largo de la evolución.
Ciertos individuos deficientes en ciertas enzimas biotransformadoras pueden ser menos
susceptibles a carcinógenos químicos que requieren activación metabólica. Por el
contrario, otros pueden ser más vulnerables por no contar con mecanismos eficientes
de destoxificación de carcinógenos.
Entre los mecanismos moduladores de

nuestra respuesta a la agresión de sustancias
cancerígenas se encuentran las enzimas
capaces de metabolizarlas.

II. Cáncer y Herencia

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II. Cáncer y Herencia

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II.

¿CÓMO SE REGULAN LAS SEÑALES MODULADORAS DE LA PROLIFERACIÓN Y

Uno de los grandes secretos de la vida es la forma en la que se ha generado,

Figura 5. Organización del material genético.

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En la regulación de la lectura del mensaje hereditario contenido en los genes parece

Los oncogenes son versiones alteradas de

Es importante mencionar que, aunada a la regulación genética de las señales que

http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen2/ciencia3/096/html/sec_7.html[11/12/2009 04:34:02 p.m.]

Figura 6. Fosforilación de tirosina.

Todo lo anterior muestra la versatilidad de la fosforilación, ya que la introducción de

El proceso que desencadena la división celular

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tras otra, va alumbrando figuras y culmina

¿CÓMO SE DESCUBRIERON LOS ONCOGENES?

La historia del descubrimiento de los oncogenes está ligada con la de la identificación

Más recientemente el doctor J. Michael Bishop, galardonado en 1989 también con el

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Figura 7. Incorporación del oncogén src al genoma viral.

Ciertos virus pueden secuestrar porciones del

¿QUÉ SE HA APRENDIDO DE LOS VIRUS QUE PRODUCEN CÁNCER?

Los retrovirus que producen cáncer lo hacen de dos maneras:

1) Unos son portadores de oncogenes que alteran la

2) Otros retrovirus no portan oncongenes, pero al

Los retrovirus se han vinculado con la leucemia de células T en humanos adultos

Los virus que insertan su material genético en

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¿QUÉ TANTO HA PROGRESADO EL CONOCIMIENTO DE LOS ONCOGENES?

Obviamente el descubrimiento de la existencia de los oncogenes produjo gran

TABLA 3. Ejemplos de oncogenes vinculados con el control de la

Oncógen Actividad bioquímica Probable función

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Figura 8. Participación de los factores del crecimiento y productos oncogénicos en la proliferación

En esta figura se puede observar cómo el factor de crecimiento transformante de tipo

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Cada día se aprende algo nuevo sobre los

¿QUÉ SE SABE SOBRE LA ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES?

Se ha mencionado ya que la integración de los virus en el ADN de las células

—Una movilización (translocación) del onocogén a otro cromosoma, al que se ubica en

—La multiplicación en el número de copias del oncogén (amplificación).

TABLA 4. Mecanismos de activación de oncogenes de células humanas

Mutación Carcinomas, leucemias linfoides agudas,

Amplificación Cáncer de vejiga y pulmón 1

Mutación Varias leucemias, carcinomas, melanomas y

c-myc Translocación Linfoma de Burkitt 100

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Carcinoma de pulmón de células pequeñas,

Se ha visto que la activación de los oncogenes ras y neu, mediante mutaciones

TABLA 5. Oncogenes en tumores inducidos por carcinógenos químicos

Rata NMU Carcinoma mamario H-ras 1 86

Ratón DMBA Carcinomas de piel H-ras 1 90

NMU = Nitroso metil urea,

Lo anterior muestra que se puede inducir la activación de oncogenes tanto por la

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exposición a agentes físicos, químicos y virales, como probablemente por la

Un gen normal puede convertirse en un gen

Los estudios experimentales de inducción de cáncer en la piel de ratones por la

En la década de 1940, diversos trabajos mostraron que ciertas sustancias,

Más tardé se descubrió que si se aplicaba alguna dosis de un agente iniciador y se

Figura 9. Inducción de tumores por la aplicación de iniciadores y promotores

El estudio de los tumores permitió la identificación de múltiples cambios en el número y

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Figura 10. Iniciación, promoción y progresión del cáncer.

Como se mencionó anteriormente, se han aislado oncogenes portadores de mutaciones