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Fisiopatologia

e diagnós/co das dislipidemias

h"ps://obesidade97biobio.files.wordpress.com/2013/07/digitalizac3a7c3b5es069.jpg
Distúrbios do metabolismo lipídico

predispõem

aterosclerose
doença cardíaca coroniana (DCC)
Grupos de lipídeos abordados nesta aula
moléculas mais importantes para o estudo e
monitoramento do risco de DCC

Colesterol Ácidos graxos Triglicerídeos (TG)


(triacilgliceróis)

•  associado à DCC e aterosclerose •  principal fonte de energia para as


•  componente estrutural das membranas plasmáticas células
•  precursor hormonal
•  precursor de ácidos biliares

rela/vamente insolúveis em água: são transportados com lipoproteínas pelo plasma


Lipoproteínas
Facilitam o transporte dos lipídios pelo meio aquoso da circulação sanguínea

Apoproteína

Apoproteína

SuperFcie polar
Núcleo lipídico apolar
Fosfolipídeo Triglicerídeo
Colesterol (não esterificado) Éster de colesterol
Apoproteína

≈30% ≈70%
anfipático mais
hidrofóbico
doi:10.1038/nrd2353
Principais classes de lipoproteínas
Caracterís/cas fisicoquímicas

Principais Densidade
ParHcula ME* Diâmetro (Å)
apolipoproteínas (kg/L)
Quilomícrons Origem ApoB-48, C, E 750 - 12000 < 0,95
VLDL Pré-β ApoB-100, C, E 300 - 700 0,95 – 1,006
IDL β ou pré-β ApoB-100, E 1,006 – 1,019
LDL β ApoB-100 180 - 300 1,019 – 1,063
HDL2 α ApoA-I, A-II, C 50 - 120 1,063 – 1,125
HDL3 α ApoA-II, A-I, C 50 - 120 1,125 – 1,210
Lp(a) Pré-β ApoB-100, Apo(a) 1,045 – 1,080
ME = mobilidade eletroforéeca em gel de agarose

VLDL = lipoproteína de densidade muito baixa (very-low-density lipoprotein)


IDL = lipoproteína de densidade intermediária (intermediate-density lipoprotein)
LDL = lipoproteína de baixa densidade (low-density lipoprotein)
HDL = lipoproteína de alta densidade (high-density lipoprotein)
Lp(a) = lipoproteína (a)
Principais classes de lipoproteínas
Composição química

Proteínas Colesterol Ésteres de


ParHcula TGs (%) FLs (%)
(%) (%) colesterol (%)
Quilomícrons 1-2 1 - 3 2 - 4 80 - 95 3 - 6
VLDL 6 - 10 4 - 8 16 - 22 45 - 65 15 - 20
IDL intermediário entre VLDL e IDL
LDL 18 -22 6 - 8 45 - 50 4 - 8 18 - 24
HDL 45 - 55 3 - 5 15 - 20 2 - 7 26 - 32
Principais classes de lipoproteínas
Composição química e fisicoquímica

Triglicerídeos

Fosfolipídeos

Ésteres de
colesterol

Colesterol

Proteína

Ácidos graxos

h"p://anatpat.unicamp.br/talipoproteina.html
Lipoproteínas
Padrão eletroforé/co dos lipídeos

h"p://lipidbank.jp/cgi-bin/detail.cgi?id=TLP1201
Lipoproteínas
Agrupamento genérico em termos funcionais

Distribuição de colesterol e TG para os tecidos


•  parjculas de menor densidade •  mais heterogêneas,
contendo predominantemente ApoB •  ApoB-100: ligante dos
•  QM, VLDL, IDL e LDL receptores de LDL na
superfície de macrófagos,
adipócitos e hepatócitos

Transporte reverso do colesterol


•  Parjculas de maior densidade
contendo predominantemente ApoA •  ApoA-I: sintetizada no
•  HDL intestino e no fígado,
ativa a LCAT (que
esterifica o colesterol)
Via endógena e exógena do
metabolismo das
lipoproteínas e transporte
reverso do colesterol “at
glance”

Gordura e colesterol da dieta


Formação dos quilomícrons na mucosa
intestinal e transporte para a corrente
sanguínea via vasos linfáticos

Lipoproteína lipase: hidrolisa triglicerídeos


nos capilares
glicerol ácido graxo
Endocitose do LDL na célula muscular

Remoção do colesterol pelo HDL

h"p://global.britannica.com/science/high-density-lipoprotein
Transporte do colesterol exógeno e colesterol
sinte,zado requer diversas lipoproteínas e proteínas

QM
Quilo- remanes-
centes
mícrons

VIA EXÓGENA VIA ENDÓGENA


Internaeonal Journal of Biological Sciences 05: 0474 image No. 03
Ação da LPL sobre
as lipoproteínas

ANIMAÇÃO

h"p://www.bq.ub.es/LPL/english/
imatges/lipoprotein-lipase-LPL.swf

TAG = triglicerídeos
LPL = lipoproteína lipase
NEFA = ácido graxo não-esterificado
Lipoproteínas
1,5 Metabolismo
“Progressão celular
metabólica”
& Resíduo
QM de QM
Achados
laboratoriais
essenciais 2
4 3

VLDL IDL LDL

mais triglicerídeos, menos proteínas, menos triglicerídeos, mais proteínas,


menos colesterol, menos densa mais colesterol, mais densa

Tipo ParHcula TGs Colesterol Comentários


1 QM Muito alto Normal Baixo risco cardíaco; hereditário
5 QM Muito alto Normal Baixo risco cardíaco; adquirido
4 VLDL Muito alto Baixo Risco cardíaco menor que nos epos 2 e 3
Alto risco cardíaco; controle dietéeco, presença de β-VLDL;
3 IDL Alto Alto
proporção VLDL-C/TGs plasmáecos > 0,3
2A LDL Baixo Alto Alto risco cardíaco
2B LDL, VLDL Alto Alto Alto risco cardíaco
Principais lipoproteínas
Quilomícrons (QM)

•  parjculas grandes
•  produzidas pelo inteseno
•  transportam lipídeos da dieta até os tecidos

•  interação entre QM e lipoproteína lipase (LPL) no lúmen endotelial resulta em:


à depleção do conteúdo de TG do QM
à QM remanescente: menor em tamanho

•  QM remanescente é removido da circulação pela interação de apoE com


receptores hepáecos

•  Alta concentração de QM à plasma leitoso


à resulta em camada flutuante após algumas horas sem perturbação do
plasma coletado
Principais lipoproteínas
Lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL)

produzidas pelo xgado


abastecem os tecidos com TG endógenos e colesterol
ricas em TG (menos do que QM)

A LPL hidrolisa VLDL, originando parjculas altamente aterogênicas (resíduos de
VLDL, IDL, LDL)

Excesso de VLDL à aspecto turvo ao plasma


Principais lipoproteínas
Lipoproteínas de baixa densidade (LDL)

•  produzida pela metabolização do VLDL circulante


•  50% do total de lipoproteínas do plasma humano é LDL

•  bem menores do que QM e VLDL


•  não dispersam a luz e não alteram a claridade plasmáeca

•  cada parjcula contém apenas 1 molécula de apoB-100

•  xgado: capta cerca de 75% de LDL circulante (apoB-100 interage com o


receptor hepáeco)
•  LDL também é distribuída para outros tecidos
•  LDL também pode interagir com receptores scavenger dos macrófagos

evento importante para a


formação do ateroma
Principais lipoproteínas
Lipoproteínas de alta densidade (HDL)

•  parjcula pequena
•  produzida pelo xgado
•  envolvida no transporte reverso do colesterol
à excesso do colesterol é removido dos tecidos e levado para o xgado

•  eliminada da circulação via interação da apoE com receptor LDL

•  HDL2 e HDL3: diferenças de tamanho e carga


•  HDL2: mais cardioprotetora
Lipoproteínas minoritárias

Lipoproteínas de densidade intermediária (IDL)

•  formadas a parer do VLDL circulante


•  removidas da circulação via:
à interação com receptor LDL
à metabolização em LDL

Lipoproteína(a) ou Lp(a)

•  assemelha-se à LDL (composição e densidade)


•  apoA ligada à apoB por ponte dissulfeto

•  função e propriedades aterogênicas pouco compreendidas
O que é uma apolipoproteína?

componente protéico promove transporte e


da lipoproteína captação de lipídios

APOLIPOPROTEÍNA

atua como ligante a/vadora de enzimas


Funções das apolipoproteínas

•  promover caráter hidroxlico às lipoproteínas para permier seu


transporte pelo plasma

•  manutenção da estabilidade estrutural das lipoproteínas

•  determinar o deseno metabólico das lipoproteínas e possibilitar a troca


de lipídeos entre as lipoproteínas

•  co-fator para enzimas do metabolismo das lipoproteínas, como apoC


para LPL, ApoA-II para LCAT

•  inibidoras enzimáecas, como apoC-III e apoA-II inibem LPL

•  atuar como ligante para reconhecer receptores de lipoproteínas na


superxcie celular
Funções e caracterís/cas significa/vas das apoliproteínas
Apoliproteína
A-I

A-II

A-IV
B-100

B-48

C-I

C-II

C-III

C-IV
D
E

Apo(a)

@Henry
Enzimas e
outras
proteínas
importantes
no
metabolismo
das
lipoproteínas
mas, em macrófagos, não há inibição do receptor scavenger
(SCARB1). Assim, LDL pode ser endocitada pelos macrófagos de

@Henry
modo independente do receptor-LDL: propicia aterosclerose.

colesterol
Via do receptor da LDL e
regulação do metabolismo do
HDL e o transporte do colesterol
•  LDL e QM à levam lipídeos até os tecidos

•  HDL à faz o transporte reverso do colesterol (remove o excesso de colesterol


dos tecidos e devolve para o xgado)
para o HDL nascente

•  Nos tecidos periféricos, o excesso do colesterol livre é exportado a parer das


células parcialmente por ação da proteína ABCA1
incluindo macrófagos

•  O colesterol livre será esterificado por LCAT no HDL

ésteres de colesterol vão se acumulando no interior


da HDL e a partícula vai se tornando esférica
desenvolvendo HDL3 e, em seguida, HDL2
HDL e o transporte do colesterol
A proteína de transferência de éster de colesterol (CETP) catalisa a transferência de
ésteres de colesterol do HDL para parjculas contendo apoB-100 em troca de TGs
Papel do HDL no transporte reverso do colesterol

Os receptores SR-B1
(=SCARB1, scavenger
receptor B-1) transferem o
éster de colesterol do HDL
para o xgado. Os SR-B1
podem também parecipar
do transporte reverso,
transferindo colesterol das
células para o HDL.

Expert Rev Cardiovasc Ther © 2008 Expert Reviews Ltd


HDL e LDL & risco cardiovascular
quando há excesso de colesterol intracelular:
à reduz biossíntese de colesterol (inibe HMG-CoA redutase)
à inibe a expressão de receptor do LDL
à esemula a síntese protéica do transporte reverso

mas macrófagos possuem receptores scavengers (e


que reconhecem LDL) que não são hiporregulados
quando aumenta colesterol à por isso macrófagos
são propensos a acumular colesterol

lembrando que macrófagos são
componentes do ateroma

Estaenas:
•  reduzem eventos coronarianos
•  bloqueiam biossíntese do colesterol
•  isso > receptores LDL (principalmente xgado)
•  aumenta a remoção das parjculas pró-aterogênicas
Papel do HDL no transporte reverso do colesterol

h"ps://www.youtube.com/watch?v=q0YiPqmsXRg
Quan/ficação de lipídeos e lipoproteínas
Variáveis pré-analí/cas:
à variação biológica

Componente CVP (%)* CVP(%)**


CT 5,0 6,4
TGs 17,8 23,7
LDL-C 7,8 8,2
HDL-C 7,1 7,5
ApoA-I 7,1 -
ApoB 6,4 -

CVP = coeficiente de variação fisiológica


* dados obedos de uma clínica especializada em lipídeos
** dados do Na6onal Cholesterol Educa6on Program (NCEP) 1995 Working Group on Lipoprotein Measurement

@Henry
Quan/ficação de lipídeos e lipoproteínas
Variáveis pré-analí/cas:
à Jejum

•  não essencial para medidas de CT e HDL-C

•  essencial para medidas de TG e LDL-C

fica subestimado pelo aparecimento dos


quilomícrons se não realiza jejum

jejum: 12 horas, mas pode ser realizado por 9 horas


Quan/ficação de lipídeos e lipoproteínas
Variáveis pré-analí/cas:
à Postura

•  Mudança de em pé para deitado:



à hemodiluição: reduz cerca de 10% de CT, LDL-C, HDL-C, ApoA-I e apoB
TG pode reduzir em 50%: outros
fatores podem estar envolvidos

•  Sentado postura recomendada,


à valores intermediários permanecer sentado 5 minutos
antes do início da coleta

•  Uso do torniquete
à nunca superior a 1-2 minutos: oclusão venosa causa aumento
de 10-15% do colesterol
Quan/ficação de lipídeos e lipoproteínas
Variáveis pré-analí/cas:
à soro ou plasma

•  pode ser medido em ambos

•  vantagem do plasma: estocagem é mais rápida, reduz variabilidade

•  vantagem do soro: menor agregação proteica na estocagem a longo prazo

•  se uelizar plasma, prefere-se EDTA

este anticoagulante retarda alterações


oxidativas e enzimáticas que ocorrem nas
lipoproteínas durante o armazenamento
Quan/ficação de lipídeos e lipoproteínas
Variáveis pré-analí/cas:
à Armazenamento

•  amostra pode ser congelada para medir CT, TG e HDL-C


LDL-C será calculada pela equação de
Friedewald, a partir da concentração
destes analitos
•  -20oC: congelar por no máximo 1-2 meses
não utilizar congelador com ciclo
automático de descongelamento,
temperatira oscila entre -20oC e -2oC

•  congelamento inadequado para analisar por ultracentrifugação analíeca


Quan/ficação de lipídeos e lipoproteínas
Esemaeva do conteúdo plasmáeco de lipídeos
à COLESTEROL

não é absolutamente específica


para o colesterol, pode reagir
com outros esteróis
pode ser consumido pelo ácido ascórbico,
bilirrubina (que também interfere
espectralmente)
Quan/ficação de lipídeos e lipoproteínas
Esemaeva do conteúdo plasmáeco de lipídeos
à TRIGLICERÍDEOS
diversas metodologias empregadas a par6r do glicerol

gliceróis livres
podem causas
interferências em
tais métodos

BLANKS de TGs

realiza a reação não é frequentemente utilizado,


sem adicionar a interferência geralmente é
lipase insignificante
Quan/ficação de lipídeos e lipoproteínas
Esemaeva do conteúdo de lipoproteínas e lipoproteínas-colesterol
à Métodos para determinação dos valores de HDL-C

Separar o HDL das demais lipoproteínas por precipitação

•  agente precipitante: ácido fosfotungíseco


(precipita LDL e VLDL) lipoproteínas
com apoB
•  mede-se a concentração do colesterol no
sobrenadante
Quan/ficação de lipídeos e lipoproteínas
Esemaeva do conteúdo de lipoproteínas e lipoproteínas-colesterol
à Métodos para quan/ficação da LDL-C

pode ser aferida direta ou indiretamente


estimativa de que
VLDL-C = [plasmaTG]/2,175
Cálculo de Friedewald (indireto)

[LDL-C] = [CT] – [HDL-C] – [plasmaTG]/2,175

limitações do método decorrem de que assume que:


•  todo TG plasmáeco é transportado por VLDL no jejum
•  proporção TGs/colesterol do VLDL é constante

*****fórmula não se aplica se TG igual ou maior que 400mg/dL


Lipídeos, lipoproteínas e doença
A classificação fenojpica das hiperlipedemias de Friedrickson

•  uelizava eletroforese e teste de


plasma em repouso

•  correlacionava síndromes
clínicas com fenóepos
laboratoriais

•  cada fenóepo não representa


uma doença específica

•  fenóepos representam padrão


lipídico

•  classificação em desuso (novas


tecnologias), contudo
nomenclatura ainda em uso
Lipídeos, lipoproteínas e doença
A classificação de Friedrickson

Consenso Brasileiro Sobre


Dislipidemias: Detecção,
Avaliação e Tratamento
Sociedade Brasileira de
Cardiologia
Principais
/pos de
hiperlipidemias
primárias

Consenso Brasileiro Sobre


Dislipidemias: Detecção,
Avaliação e Tratamento
Sociedade Brasileira de
Cardiologia
Dislipidemias
secundárias
consequentes
à doenças

Consenso Brasileiro Sobre


Dislipidemias: Detecção,
Avaliação e Tratamento
Sociedade Brasileira de
Cardiologia
Dislipidemias
secundárias
consequentes
ao uso de
medicamentos
(efeitos
adversos)

Consenso Brasileiro Sobre


Dislipidemias: Detecção,
Avaliação e Tratamento
Sociedade Brasileira de
Cardiologia
Fatores relacionados ao es/lo de vida e causas
secundárias da dislipidemia

Padrão de lipoproteínas
Colesterol alto e LDL-C alto
na presença ou ausência de
HDL-C baixo
TGs elevados com CT ou
LDL-C normais, na ausência
ou presença de HDL baixo

Colesterol e TGs elevados


com ou sem HDL-C baixo

HDL-C baixo isolado

HDL-C alto isolado

@Henry
Lipídeos, lipoproteínas e doença
Níveis elevados de colesterol e LDL-C

•  estes distúrbios comparelham um aspecto: a hiperbetalipoproteinemia


(Friedrickson epo 2A)

•  elevação do LDL-C e manutenção dos TGs

•  associado à elevação do risco cardíaco


Lipídeos, lipoproteínas e doença
Níveis elevados de colesterol e LDL-C

Hipercolesterolemia poligênica (não familiar)

•  causa mulefatorial genéeca necessidade de excluir


causa secundária e
familiar

•  85% das hipercolesterolemias detectadas na população


podem pertencer à esta categoria
Lipídeos, lipoproteínas e doença
Níveis elevados de colesterol e LDL-C

Hipercolesterolemia familiar (HF)

distúrbio autossômico dominante


afetando o gene receptor do LDL

afeta 1 a cada 500 indivíduos à
associação com doença ateroscleróeca
prematura

estaenas: eficazes no tratamento em


casos heterozigóecos

@Henry
Lipídeos, lipoproteínas e doença
Níveis elevados de colesterol e LDL-C

Defeito da apoB familiar

distúrbio autossômico dominante


afetando o gene da apoB
compromete a interação da apoB com o
receptor LDL

afeta 1 a cada 750 indivíduos à
associação com doença ateroscleróeca
prematura

estaenas: eficazes no tratamento

@Henry
Lipídeos, lipoproteínas e doença
Níveis elevados de TGs e concentração de colesterol normal

•  aumento das parjculas ricas em TGs – QMs ou VLDLs (Friedrickson dos


epos 1 e 4)

•  podem ser de causas secundárias: consumo de álcool ou dieta rica em


carboidratos

•  LDL e LDL-C geralmente normais


Lipídeos, lipoproteínas e doença
Níveis elevados de TGs e concentração de colesterol normal

Deficiência de apoC-II

•  apoC-II é um co-aevador da LPL


•  deficiência em apoC-II resulta em
deficiência funcional da LPL

se hipertrigliceridemia severa tratar com


transfusão de plasma para fornecimento
de apoC-II
@Henry
Lipídeos, lipoproteínas e doença
Níveis elevados de colesterol e TGs

•  distúrbios associados à elevação de LDL e TGs (Friedrickson 2B e 3)

•  hiperlipidemia combinada familiar (2B): e a hiperlipoproteinemia


primária mais comum

•  disbetalipoproteinemia (epo 3): relaevamente rara

•  distúrbios associados ao aumento do rico cardíaco (aumento da LDL)


Lipídeos, lipoproteínas e doença
Níveis elevados de colesterol e TGs

Hiperlipidemia combinada familiar (6po 2B)

•  Indivíduos podem apresentar:



à hipercolesterolemia simples

à hipertrigliceridemia simples

à misto

•  Provavelmente afeta 1 em cada 100 indivíduos

•  Famílias devem apresentar mais de um padrão de distúrbio lipídico
para serem diagnosecadas

•  Doença mulefatorial, base genéeca desconhecida
Lipídeos, lipoproteínas e doença
Níveis elevados de colesterol e TGs

Disbetalipoproteinemia (6po 3)

ApoE: encontrada em QM, VLDL, IDL e


resíduos de QMs. Liga-se à receptores
LDL, ajudando a eliminar tais parjculas

ApoE2: mais comum, porém com
menor afinidade pelo receptor LDL à
homozigotos acumulam lipoproteínas

Doença se manifesta através de
fatores secundários: obesidade,
diabetes melito, hipoereoidismo e
medicamentos

Aterosclerose prematura é bastante
prevalente

@Henry
Lipídeos, lipoproteínas e doença
Baixa concentração isolada de colesterol total

•  pouco comuns

•  defeitos na síntese ou metabolismo da apoB

•  apoB-lipoproteínas (QMs, VLDL e LDL): reduzidas ou nulas

•  TG e colesterol estão baixos

•  Terapia com dieta com baixo teor de gordura


Lipídeos, lipoproteínas e doença
Baixa concentração isolada de colesterol total

Abetalipoproteinemia
distúrbio autossômico recessivo

apoB (48 e 100) é degradada tão logo é
produzida

não é defeito no gene da apoB, e sim da
proteína transportadora microssomal
hepáeca

na infância e adolescência: má absorção
de gorduras, hipolipidemia, ataxia
cerebelar e acantocitose

deficiência das vitaminas A, K e E

tratar: dieta pobre em gorduras e rica
em ácidos graxos de cadeia curta e
@Henry suplementar com vitamina E
Lipídeos, lipoproteínas e doença
Baixa concentração isolada de colesterol total

Hipobetalipoproteinemia

distúrbio autossômico dominante



mutação no gene apoB

redução do LDL-C

forma familiar associada com redução
ao risco cardiovascular

forma homozigota com manifestações
semelhantes à abetalipoproteinemia

@Henry
Lipídeos, lipoproteínas e doença
Baixa concentração isolada de colesterol total

Doença de retenção de quilomícrons

manifesta-se na infância

má absorção de gorduras

baixa concentração de lipídeos
circulantes

somente apoB-48 afetada

anomalia genéeca: gene SARA2 (GTPase
envolvida no tráfego intracelular)

@Henry
Lipídeos, lipoproteínas e doença
HDL-C

aumenta
HDL-C

reduz
HDL-C

@Henry
Bibliografia

•  Richard A. McPherson; Mathew R. Pincus. Diagnósecos Clínicos e


Tratamento por Métodos Laboratoriais de Henry, 21ª ed. São Paulo,
Manole, 2013

•  BURTIS, C. A.; ASHWOOD, E. A.; BRUNS, D. TIETZ. Fundamentos de


Química Clínica 6a ed. Philadelphia: Saunders, 2008

•  GAW, A.; MURPHY, M. J.; et al. Bioquímica Clínica 5a ed.Editora
Elsevier, 2015