Ácido azelaico: potencial como general agente antitumoral

Resumen El ácido azelaico es un ácido dicarboxílico de 9 átomos de

carbono de cadena lineal que se produce naturalmente que no es
tóxico, no es teratogénico ni mutagénico. Su efecto antiproliferativo y
citotóxico en una variedad de líneas celulares tumorales en cultivo,
debido a la inhibición de las oxidorreductasas mitocondriales de la
cadena respiratoria y de las enzimas relacionadas con la síntesis de
ADN está bien establecido; Las células normales no se ven afectadas
en dosis y tiempos de exposición similares. Las células de melanoma
humano xenotransplantadas en ratones atímicos desnudos se ven
afectadas significativamente por la administración de ácido azelaico.
Clínicamente, en humanos, ya se ha demostrado que causa regresión
de melanoma in situ y melanoma maligno primario invasivo. Estos
resultados clasifican el ácido azelaico como un potencial agente
antitumoral general. Se puede administrar por vía tópica, focal, oral,
intravenosa, intraarterial e intralinfática, todos sin efectos adversos
locales o generales, y se metaboliza sin productos secundarios
dañinos. La administración simultánea por diferentes vías puede
garantizar el suministro de altas concentraciones en los sitios de las
lesiones y durante períodos sostenidos. Los cursos se pueden repetir.
Además del melanoma, el carcinoma cutáneo y bronquial de células
escamosas, los cánceres de vejiga y de mama y la leucemia parecen
ser los candidatos ideales para una mayor investigación clínica y un
ensayo del potencial anticanceroso del ácido azelaico, como
tratamiento primario, adyuvante y paliativo, y para la enfermedad
diseminada.

INTRODUCCIÓN
Han pasado ya diecisiete años desde un informe preliminar fue
publicado describiendo un efecto regresivo beneficioso del ácido
azelaico tópico y oral en lesiones de melanoma maligno cutáneo (1).
La regresión clínica de las lesiones estuvo acompañada por la
destrucción de los melanocitos malignos y el regreso a la organización
normal de la epidermis y dermis, tal como se ve por microscopía óptica
y electrónica. En ese momento, no se podía dar una explicación para
estos Efectos, más allá de la observación de que, in vitro, el ácido
azelaico es un inhibidor competitivo de la tirosinasa, la enzima clave.
para la melanogénesis. Desde entonces, zenotrasplantes químicos,
bioquímicos, farmacológicos, metabólicos, toxicológicos, citológicos,
genéticos, celulares, radioautográficos y otros estudios.Se han llevado
a cabo en los laboratorios del investigador original y en otros lugares,
que han establecido plenamente las propiedades biológicas y las
actividades del ácido azelaico. (ver más abajo y Referencias), y que
explican y justifican sus efectos clínicos. Estos se encuentran
principalmente en las áreas de actividades antitumoral, antibacteriana
y antiinflamatoria. Los dos últimos ya tienen aplicado con éxito en el
tratamiento del acné (2,3), y rosácea (4,5) y su actividad
antipigmentaria a la Tratamiento del melasma (6,7). Aquí, los efectos
antitumorales del ácido azelaico se examinan a partir de la punto de
vista de su potencial como agente antitumoral general, cuyo valor en
este campo aún no se ha apreciado en general, o puesto a prueba, a
pesar de mucha evidencia que puede ser de considerable importancia
para la quimioterapia del cáncer. Se examinará la probabilidad de que
podría tener un papel como terapia principal, como adyuvante de otras
terapias, y como paliativo, por vía local, oral o sistémica.
Administración en una serie de situaciones de cáncer. Para presentar
esta proposición, se resumirán sus propiedades, actividades y
mecanismos de acción. Los datos sin procesar en apoyo de las
declaraciones concernientes a estos se encontrarán en la literatura
citada.

BIOQUÍMICA Y FARMACOLOGÍA DEL

ACIDO AZELAICO
Bioquímica
El ácido azelaico (HOOC- (CH2) 7-COOH) es un fenómeno natural
Ácido dicarboxílico saturado de 9 átomos de carbono de cadena lineal
obtenido por oxidación del ácido oleico por medio de ácido nítrico
Acido y por oxidación química, física o biológica de Ácidos grasos
libres y esterificados con el primer doble enlace. en la posición 9-10.
Se produce en pequeñas cantidades en la orina. de individuos
normales y en exceso en la orina de pacientes con cetosis y en
aquellos con una enfermedad congénita o
incapacidad adquirida para oxidar ácidos monocarboxílicos b -Aciduria
dicarboxilica (8). Probablemente se genera en vivo por
lipoperoxidación de poliisaturados cis libres y esterificados ácidos
grasos como los que normalmente están presentes en los fosfolípidos
de la membrana celular y puede actuar como un natural
Antioxidante in vivo (6). In vitro, el ácido azelaico es un agente
competitivo. inhibidor de un número de enzimas oxidoreductoras
Incluyendo tirosinasa (9), enzimas involucradas en la síntesis. del
ADN, como la tiorredoxina reductasa (10) y el ADN polimerasa (11) y
de las oxidorreductasas mitocondriales
de la cadena respiratoria (12). Es un potente inhibidor de microsomal
5-alpha-reductasa (13), y también inhibe
Glicólisis anaerobia (14). In vitro, es un eliminador de Especies tóxicas
de oxigeno, particularmente las toxicas libres de hidroxilo Radical, e
inhibe la actividad oxirradical en cultivos celulares. (15,16). También
inhibe la generación de oxígeno reactivo. Especies por neutrófilos (17).
Algunas de estas actividades son
Participa en sus propiedades antitumorales.
Farmacología
El ácido azelaico carece de toxicidad aguda o crónica y no es
extatogénico. y no mutagénico (18,19). Se puede administrar a los
humanos por vía tópica, oral y en forma de La sal disódica por
inyección o infusión intra-tejido. por vía intravenosa, intraarterial e
intralinfática, todo sin efectos nocivos locales o generales (20).
Tópicamente Aplicado, hasta el 8,1% o el 31% de la dosis de azelaico.
el ácido se absorbe del gel y se viscosiza / microemulsión en agua
formulaciones (21). Oralmente, hasta 20 g por día. Puede
administrarse en cápsula durante seis meses, sin efectos secundarios.
Aparte de la irritación gástrica leve transitoria (20). Después de la
administración oral, la concentración sérica alcanza su punto máximo.
después de 2 a 3 horas (75 mg / L después de una dosis de 5 g), y es
insignificante después de 8 h. Administración intravenosa de 10 g.
Durante 1–1.5 h alcanza un nivel sérico de 589 a 900 mg / L Pico a las
2 h, bajando a niveles insignificantes después de 4 h Debido a la
rápida excreción renal (20). Veinte gramos dados
más de 4 h alcanza un pico sérico de 1450 mg / L después de 4 h,
cayendo a 650 mg / l a las 6 h, y 20 mg / l después de 8 h.
Prolongando La infusión con dosis sucesivas de similares.
concentración produce concentraciones séricas más altas sostenidas
en un periodo. Se ha estimado que el 90%. de captación máxima debe
alcanzarse en la meseta Fase de infusión constante de 2,2 g por h,
con un máximo de captación celular (normal) de 0,657 g por h (22,23).
Los Los niveles séricos alcanzados son equivalentes a 5 ´10–3 mol / L
y arriba, que es el nivel en el cual el ácido azelaico tiene Efecto
antiproliferativo y citotóxico en tumorales.
Células en cultivo. Sin embargo administrado, se elimina el 60% del
ácido azelaico. Sin cambios en la orina dentro de las 12 h, y parte se
metaboliza. Por b-oxidación en la mitocondria via pimelic y ácidos
glutáricos a acetil coenzima A, que entra en El ciclo de Krebs da
origen al CO2 y al malonil. Coenzima A, que puede estar involucrada
en la biosíntesis de ácidos grasos. (24). No se generan metabolitos
tóxicos. Azelaico El ácido atraviesa la barrera hematoencefálica (20).
ACTIVIDADES ANTITUMOURALES EN VITRO
Cultivo de células
En cultivo celular, se ha demostrado que el ácido azelaico tiene
un
Antiproliferativo reversible dependiente del tiempo y la dosis.
Acción citotóxica en las siguientes líneas celulares tumorales:
melanoma maligno cutáneo humano (25-27), humano
Melanoma coroideo (28), Harding – Passey y Cloudman
melanoma murino (29,30), células escamosas humanas
carcinoma (31), Raji, linfoma y derivados de leucemia
Líneas celulares (32), y líneas fibroblásticas (33). Ha sido
Se muestra que penetra selectivamente las células tumorales en
comparación
Con células normales (32), sobre las que no tiene efecto.
en concentraciones similares (34). El efecto antitumoral.
se asocia con la inhibición de la síntesis de ADN (11), y
Daño a las mitocondrias (29,30,28). Ácido azelaico también
afecta el cariotipo de las células de melanoma expuestas a
Dosis subtóxicas en cultivo a largo plazo, afectando
selectivamente
Células indiferenciadas con una alta tasa de crecimiento y
Anomalías cromosómicas (35). Tiene un efecto sobre
actividad del activador del plasminógeno (36), y disminuye la
Actividad fibrinolítica de células de melanoma cultivadas in vitro
(37). El potencial fibrinolítico de las células tumorales se
correlaciona
con su respectiva malignidad y puede jugar un papel importante
papel en la invasión tumoral, la progresión y la metástasis
(38). Se ha reportado un efecto antiviral (39).
El ácido azelaico tiene una actividad antibacteriana contra una
amplia
Rango de organismos (40) y, en la medida de infección
secundaria.
Puede ser una complicación en algunas situaciones tumorales,
Esta propiedad podría resultar útil.
ACTIVIDADES ANTITUMOURALES EN VIVO.
Xenotrasplante
Células de melanoma humano implantadas (tumores crecidos) en
el peritoneo de ratones que habían sido alimentados con ácido
azelaico,
Regresó significativamente en comparación con los controles (9).
Células de melanoma humano xenotransplantadas en atímicas
ratones desnudos fueron significativamente afectados por
tópicos, perifocal,
y administración intravenosa de ácido azelaico (41). Ahí
fue una clara reducción en el índice mitótico y en el
índice de marcaje autorradiográfico [3H] -timidina, este último
Efecto siendo mayor en las regiones perivasculares de gran
tamaño.
embarcaciones
En los estudios in vitro anteriores, los trabajadores utilizaron
diferentes
Las concentraciones de ácido azelaico en el medio varían.
de 1 ´ 10–5 a 5 ´ 10–2 M. Parece que son relativamente
altas concentraciones, y condujo a la crítica de que la
El efecto puede deberse a perturbaciones del pH u osmolaridad.
Sin embargo, en nuestras culturas (29), siempre tuvimos un
control.
con el ácido dicarboxílico C6, ácido adípico, y mostró
que incluso en concentraciones mucho más altas que la de
El ácido azelaico al cual las células fueron expuestas e inhibidas.
O muerto, no hubo efecto con el ácido adípico. Leibl
et al (41) lo han confirmado. También mostramos que cuando
se utilizó la sal disódica, el contenido de sodio de la
El medio no fue un factor en el efecto sobre las células.
Claramente, es deseable que más xenotrasplantes
experimentos con otras líneas celulares tumorales humanas,
tales como las que se mencionan a continuación, deben
realizarse
Para establecer que también podría ser sensible. Hay un
Se rumorea que los experimentos se llevaron a cabo en el
Nacional.
El Instituto del Cáncer de los EE. UU. A principios de la década de
1980, pero Como se puede determinar, los resultados nunca
fueron publicados.
CLÍNICO
Melanoma in situ y melanoma maligno.
Las únicas situaciones tumorales en las que el ácido azelaico.
ha sido utilizado y demostrado ser eficaz clínicamente son
melanoma in situ, sin complicaciones (42–44) y progresado
a melanoma invasivo (45), maligno cutáneo primario
melanoma (1,46) y melanoma grado IIIA con satelitosis
(47). Nuestros resultados con melanoma in situ (han sido
confirmado por otros (21,41,48) pero, hasta la fecha, ningún otro
Los trabajadores han publicado informes de casos de su
aplicación realista.
al melanoma maligno. Hay informes de un
Efecto beneficioso sobre la lentiginosis del pene (49) y reticulada.
Acropigmentación de kitamura (50).
De todos los tumores, el melanoma debe ser el más difícil.
Llevar a clínico doble ciego, aleatorizado, controlado.
ensayos Lo que se necesita para evaluar el potencial.
El ácido azelaico en el tratamiento del melanoma es ante todo
para alentar o persuadir a los médicos para que lo prueben en
forma adecuada
Casos individuales para los cuales no hay otro tratamiento actual.
Se contempla, sobre una base de pacientes nombrados. Esto es
un
El propósito principal de esta revisión. Si se muestra que produce
un
efecto, como la evidencia hasta la fecha sugiere, los resultados
deben
Ser publicados como informes de casos. El efecto acumulativo de
Los éxitos individuales confirmados pueden persuadir a otros a
Intenta una nueva terapia. Con suficiente de estos informes de
casos
publicado, Etapa 1 ensayos podrían ser organizados. Fitzpatrick
(51), decano de biólogos de células pigmentarias y experto en
melanoma, que originalmente era muy escéptico de los efectos
de ácido azelaico, más tarde denominado "un importante
penetración
en la búsqueda de una quimioterapia racional de
melanoma maligno ", y continuó abogando por la
institución de ensayos clínicos de su efecto adyuvante en
Cirugía para el melanoma primario. También se podría sugerir su
Juicio por vía oral y sistémica en casos de diseminación.
Melanoma para el que no hay tratamiento convencional adicional.
Está disponible o contemplado. Un efecto paliativo bien podría
Cabe esperar que contribuya a la calidad de vida restante (45).
Hay evidencia suficiente con justificación de respaldo
Ya disponible para justificar la organización de tales juicios.

ALGUNAS OTRAS APLICACIONES POSIBLES

Las características significativas de las actividades antitumorales
de
Los ácidos azelaicos son:
1. Actúa selectivamente contra anormalmente hiperactivo y
Células tumorales, en comparación con las células normales.
2. Actúa contra los sintéticos y productores de energía.
Mecanismos de la célula como inhibidor de la competencia.
Las enzimas apropiadas. La mitocondria es una
objetivo principal.
3. Puede afectar el cariotipo y el potencial metastásico de
Células tumorales.
4. Su actividad antitumoral no se limita a melanogénica.
células que contienen tirosinasa como se pensó originalmente,
pero
Es activo contra otras líneas celulares tumorales.
Además del melanoma, se podría considerar que es aplicable a
diferentes tipos de cáncer en diversas situaciones, como en los
siguientes ejemplos: Carcinoma cutáneo de células escamosas
El ácido azelaico es eficaz contra una línea de carcinoma in vitro
(41), e in vivo en la experiencia inédita del autor, contra la
enfermedad de Bowen (carcinoma in situ) y la queratosis solar. La
administración tópica y oral sería la Líneas de tratamiento aquí.
Carcinoma bronquial
Dado que el ácido azelaico actúa contra los escamosos cutáneos.
carcinoma de células in vitro, (41) bien podría actuar contra la
Mismo tipo de carcinoma bronquial. Esto debe ser probado
En cultura y en xenotrasplantes. Sea cual sea el resultado,
El tratamiento in vivo también debe ser probado en casos
seleccionados.
La administración oral y sistémica serían las vías.
Cáncer de vejiga
El cáncer de vejiga puede deberse a un carcinoma de células
escamosas,
carcinoma de células de transición, o adenocarcinoma. Cutáneo
El carcinoma de células escamosas es susceptible al ácido
azelaico
en cultivo celular (41). Lesiones superficiales confinadas a la
Mucosa o submucosa podría ser atacada por una fuente y Un
tergo al primer diagnóstico por una combinación de continuos.
Administración oral por períodos de hasta seis meses, y
Entregas transuretrales intermitentes coincidentes del
Sal disódica por catéter. Como el 60% de los administrados por
vía oral.
El ácido azelaico se excreta sin cambios en la orina sobre
12 horas, este régimen podría asegurar un baño continuo.
De la mucosa vesical durante periodos. Intravenosa intermitente
infusiones de concentraciones indicadas anteriormente (o
más alto, como podría surgir) también se podría dar como
aumento
Dosis sistémica. Se podría imaginar este esquema.
Como terapia primaria con vigilancia regular post-tratamiento.
por posible recurrencia, y / o, especialmente con
Tumores superficiales más agresivos, como terapia adyuvante.
Antes y después de la resección transuretral.
Administración por las mismas tres vías también podría ser
Aplicado como terapia adyuvante antes de la resección total de
vejiga.
para tumores invasivos en la expectativa de reducir metástasis,
Con tratamiento intravenoso oral e intermitente.
continuando postoperatoriamente por cualquier periodo de
tiempo.
Pacientes no aptos para cistectomía radical y con tratamiento
generalizado.
Las metástasis pueden beneficiarse en términos de prolongación,
o
Mejora de la calidad de vida mediante un calendario adecuado de
Una combinación de administración oral e intravenosa.
Finalmente, las metástasis de los ganglios linfáticos podrían ser
atacadas por
Inyección de la sal de sodio en periférico apropiado.
vasos linfáticos. El ácido azelaico podría ser valioso como
combinación
Quimioterapia para reducir la dosis de otros.
Agentes altamente tóxicos actualmente en uso ocasional, tales
como
Metotrexato y vinblastina.
Cursos similares de tratamiento podrían ser aplicables a
Agrandamiento benigno y cáncer de próstata. Azelaico
El ácido es un potente inhibidor de la 5-alfa reductasa (13).
En que la infección urinaria puede complicar algunas de las
Por encima de las condiciones, las amplias propiedades
antibacterianas de
El ácido azelaico (40) podría tener un valor asociado.
Cáncer de mama
El cáncer en esta situación parece ideal para
Aplicando el potencial antitumoral del ácido azelaico.
terapia, en la que todos los métodos de administración de la
Droga, tópica, oral, infusión intramamaria, intravenosa,
Intralinfático, incluso intraarterial, puede aplicarse en
Varias combinaciones ya sea como primario o adyuvante.
Terapia dependiendo de la etapa y extensión de la enfermedad.
Desde lesiones localizadas iniciales hasta metástasis
generalizadas.
Ejemplos apropiados y situaciones vendrán fácilmente
a la mente. El tratamiento tópico está pensado en aquellos, ahora
Afortunadamente, pocos casos de ulceración superficial
inoperable.
con infección, donde la calidad de vida restante es el
mayor consideración.

Leucemia
U-Taniguchi et al (52) sugieren que TRX (tiorredoxina)
Los inhibidores de la reductasa, como el ácido azelaico, pueden
tener una
Utilidad terapéutica potencial para el tratamiento de HTLV-1 (+)
Leucemia de células T. De hecho, se ha demostrado que el
azelaico.
El ácido tiene un marcado efecto sobre la tasa de proliferación y
supervivencia de líneas celulares derivadas de linfoma y leucemia
en cultura (32). Para leucemia, administración oral y sistémica.
(por vía intravenosa o intraarterial), combinados o
en sucesión, con intervalos o sostenidos, dependiendo de
efecto, estaría indicado. Protocolo preciso y dosificación,
con posibles variaciones para casos individuales, podría ser
Basados en las cifras de niveles séricos alcanzables citados.
encima. Para la linfadenopatía local, puede convenientemente
administrarse a través de los linfáticos periféricos, o incluso
por inyección directa.
CONCLUSIÓN
El ácido azelaico se ha demostrado en cultivos celulares e in vivo.
ser eficaz contra melanoma maligno y, desde
la revisión anterior de sus propiedades, puede ser bastante
Concluyó que tiene potencial como antitumoral general.
agente, y la razón de su uso en esta área se proporciona
por sus actividades biológicas ya bien establecidas. Tiene
Muchas de las propiedades de un quimioterapéutico ideal.
agente. Es no tóxico, no teratogénico y no mutagénico,
y no tiene indeseables significativos a corto o largo plazo
efectos secundarios. A la dosis efectiva, actúa específicamente
contra
Células tumorales, células normales no afectadas. Puede
Se aplicará como primer, adyuvante, y terapia paliativa. Eso
Puede ser administrado por una variedad de rutas que en
combinaciones apropiadas se pueden utilizar para lograr una
Concentración alta y sostenible de agente eficaz a
Sitios lesionales, tanto accesibles como inaccesibles,
Con procedimientos mínimamente invasivos. El tratamiento no
necesita
limitarse a un curso, y los cursos repetidos podrían ser
dado a intervalos regulares. ¿Hay un agente con similar
¿Potencial y ventajas en cualquier oleoducto? Sugerencias
Se hacen aquí de situaciones de cáncer distintas del melanoma.
en el cual su probable eficacia podría ser investigada in vitro
e in vivo.