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Morte Celular – Necrose e Apoptose Prof. Dr. Rafael T. Burtet Patologia Geral

Morte Celular Necrose e Apoptose

Morte Celular – Necrose e Apoptose Prof. Dr. Rafael T. Burtet Patologia Geral

Prof. Dr. Rafael T. Burtet

Patologia Geral

Morte Celular

Parada irreversível e destrutiva dos processos metabólicos e atividades vitais

Necrose

Apoptose

Morte Acidental

Morte programada

Necrose

“Morte de uma célula ou de parte de um tecido em um organismo vivo”

“Manifestação final de uma célula que sofreu lesões irreversíveis”

Em função de uma agressão

Pode atingir células isoladas, áreas de um tecido ou órgãos inteiros.

Irreversível

Patogenia

Autólise // Processo inflamatório

Tecido necrótico = Tecido morto

Morte somática metabolismo".

Morte Celular

- “Parada definitiva das funções orgânicas e dos processos reversíveis do

A necrose é a morte celular ou tecidual acidental em um organismo ainda vivo, ou seja, que ainda conserva suas funções orgânicas.

É natural que a célula morra, para a manutenção do equilíbrio tecidual. Nesse caso, o mecanismo de morte é denominado de "apoptose" ou "morte programada".

A desregulação do sistema genético celular devido à desdiferenciação (volta ao estágio embrionário), característico do processo neoplásico maligno, pode explicar a observação da morte programada dessas células.

Necrose

Etiologia da necrose:

Todos os fatores relacionados às agressões:

1.

Agentes físicos: Ex.: ação mecânica, temperatura, radiação;

2.

Agentes químicos: compreendem substâncias tóxicas e não-tóxicas. Ex.:

tetracloreto de carbono, álcool, medicamentos, detergentes, fenóis etc.

3.

Agentes biológicos: Ex.: infecções viróticas, bacterianas ou micóticas,

parasitas etc

Necrose

Comprometimento dos níveis celulares de:

respiração aeróbica,

síntese protéica,

manutenção da integridade das membranas celulares

manutenção da capacidade de multiplicação celular (RNA e DNA).

Perda da homeostase e da morfostase celular de tal forma que a célula perde a sua vitalidade.

A necrose, assim, abrange alterações reversíveis que, em algum ponto e por algum estímulo desconhecido, passam a ser irreversíveis;

Instalada a irreversibilidade, inicia-se o processo de desintegração celular (autólise).

Mudanças morfológicas na Necrose

Núcleo, apresenta alteração de volume e de coloração à microscopia óptica. Essas alterações são denominadas de:

1.

Picnose: retração e adensamento do núcleo, com perda da individualidade dos grânulos de cromatina.

2.

Cariorrexe: fragmentação do núcleo picnótico.

3.

Cariólise ou cromatólise: coloração nuclear pálida e fraca.

Citoplasma

Presença de granulações e espaços irregulares no citoplasma

Torna-se opaco, grosseiro, podendo estar rompida a membrana citoplasmática.

Intensa eosinofilia é característica, decorrente de alterações lisossomais e mitocondriais.

Eosinofilia: o citoplasma perde a leve basofilia que lhe é característica, passando a cor-de-rosa forte

(afinidade pela eosina). Isto ocorre por digestão do RNA do citoplasma (p. ex. dos ribosomos).

Essas modificações são secundárias às nucleares, sendo visíveis mais tardiamente

Necrose

Necrose Transformações nucleares e citoplasmáticas observadas nas células de baço que sofreram necrose por

Transformações nucleares e citoplasmáticas observadas nas células de baço que sofreram necrose por coagulação.

A, observam-se as células normais que compõem o baço;

B,

(hipercromatismo);

núcleo

em

picnose,

com

diminuição

de

volume

e

intensa

basofilia

C, cariorrexe, ou seja, distribuição irregular da cromatina, a qual se acumula na membrana nuclear;

D, nessa fase, o núcleo pode se fragmentar;

E, dissolução da cromatina e desaparecimento da estrutura nuclear.

Observa-se

intensamente eosinofílico (HE, 1000X).

também

granulação

do

citoplasma,

o

qual

se

torna

também

Durante a Necrose

Durante a Necrose

Autólise : digestão de um tecido morto por suas próprias enzimas. Vale tanto para um tecido

necrótico num organismo vivo como para a decomposição do organismo após a morte.

Necrofanerose . Aparecimento das características morfológicas da necrose no tecido (ou seja,

picnose nuclear, eosinofilia do citoplasma). Notar que necrose é o evento fisiológico da parada de

funcionamento da célula como máquina organizada .

Outra coisa são as modificações estruturais da célula, tecido ou órgão observáveis com métodos morfológicos (observação direta, microscópio óptico ou eletrônico). Isto é que é necrofanerose.

O tempo para necrofanerose varia com o tipo de tecido, temperatura, circunstâncias metabólicas e o

método de observação empregado. P. ex ., ao microscópio óptico, o tempo para necrofanerose é tipicamente de 6 horas. Com o microscópio eletrônico, alterações irreversíveis (ruptura da membrana celular, degeneração das mitocôndrias), são demonstráveis já minutos após a necrose.

Estudos moleculares da Necrose

Primeiro evento: alteração na bomba de Na e K, provocando edema intracelular.

O metabolismo celular é mantido graças à glicólise; acabando-se a reserva de glicogênio, ácidos são acumulados no interior da célula (principalmente ácido lático), o que leva à diminuição do pH.

A acidez provoca a liberação de enzimas lisossomais, o que gera a hidrólise de proteínas essenciais para a célula (processo denominado de autólise)

Observa-se que a perda da homeostase envolve o sistema respiratório celular (as mitocôndrias), o sistema enzimático (os lisossomas) e o sistema de membranas, o qual parece ter um papel crucial para o estabelecimento de lesões irreversíveis na célula.

Tipos de Necrose Tecidual

1.

Necrose por coagulação (isquêmica)

2.

Necrose por liquefação

3.

Necrose caseosa

4.

Necrose fibrinóide

5.

Necrose gangrenosa

6.

Necrose enzimática ou esteatonecrose

7.

Necrose hemorrágica

1. Necrose por Coagulação

Isquêmica - causada por isquemia do local.

É freqüentemente observada nos infartos isquêmicos.

Há perda da nitidez dos elementos nucleares e manutenção do

contorno celular devido à permanência de proteínas coaguladas no citoplasma, sem haver rompimento da membrana celular.

Há permanência das células necróticas no tecido como restos ‘fantasmas’. São removidos lentamente por fagocitose a partir da periferia da área necrótica.

A

tecido, ou seja,

por isquemia), são do tipo coagulativo. Exemplos: infarto do miocárdio, do rim, do baço. Uma

notável exceção é o cérebro, onde as necroses, inclusive os infartos, são quase sempre

liqüefativas.

maioria

dos

INFARTOS

(necroses

por

falta

de

irrigação

de

um

Num infarto com necrose coagulativa ocorre geralmente parada completa da circulação sangüínea nos capilares da área necrótica. Com isto não chegam neutrófilos nem macrófagos,

que são células fagocitárias essenciais para a rápida ‘limpeza’ dos restos necróticos. As células

mortas permanecem por longo tempo onde estavam.

Ocorrem as alterações nucleares (picnose, seguida de cariólise; cariorrexe é mais rara) e eventualmente o núcleo desaparece totalmente. O citoplasma passa a eosinófilo. Este conjunto de alterações constitui a necrofanerose (ou manifestação morfológica da necrose). O tempo decorrido até este ponto é geralmente de poucos dias (tipicamente 4 dias a 1 semana).

O material necrótico é removido lentamente a partir da periferia porque lá existe circulação

capilar íntegra, de onde provêm células fagocitárias. A remoção do material necrótico por fagócitos é chamada heterólise.

Macroscopicamente, a área de necrose coagulativa é firme e pálida (por ausência de circulação),

bem delimitada do tecido normal. Quando a causa é isquêmica (infarto), é característica a forma

em cunha, com o ângulo voltado para o centro do órgão, isto é, para o vaso ocluído.

Necrose por coagulação em infarto isquêmico de baço. - Nesse tipo de necrose, é possível

Necrose por coagulação em infarto isquêmico de baço.

- Nesse tipo de necrose, é possível ainda visualizar o contorno celular (setas), apesar de a célula já estar sofrendo um processo de lesão irreversível.

- Observam-se nesse campo núcleos com diferentes estágios de alteração morfológica (HE, 1000X).

2. Necrose por Liquefação

O tecido necrótico fica limitado a uma região, e As células necróticas são removidas rapidamente por

fagocitose em toda a área necrótica

Geralmente cavitária,

Presença de grande quantidade de neutrófilos e outras células inflamatórias (os quais originam o pus).

É comum em infecções bacterianas.

Pode ser observada nos abscessos e no sistema nervoso central, bem como em algumas neoplasias malignas

ABSCESSOS. Abscessos são áreas de infecção bacteriana purulenta que produzem uma nova cavidade no tecido.

Esta nova cavidade resulta de uma necrose liqüefativa, por ação das enzimas proteolíticas das próprias bactérias,

e dos neutrófilos atraídos para combatê-las.

O melhor exemplo de uma necrose liquefativa é um infarto cerebral.

No infarto cerebral, ao contrário do do miocárdio, por exemplo, não costuma haver parada completa, e sim uma

redução acentuada da circulação, suficiente para matar os neurônios, mas que não impede a chegada de

células sanguíneas ao local da lesão.

Há rápido aparecimento de células fagocitárias (macrófagos, neste caso também chamados de células grânulo-

adiposas).

Os macrófagos são em parte residentes no tecido e em parte provêm do sangue.

Removem em poucos dias o material necrótico.

Isto se traduz macroscopicamente pelo amolecimento do tecido necrótico, que fica transformado em papa, daí o nome necrose liqüefativa.

Outros órgãos onde a necrose é geralmente liqüefativa são os pulmões e intestinos.

3. Necrose Caseosa

Tecido esbranquiçado, granuloso, amolecido, com aspecto de "queijo de minas ou ricota”

Microscopicamente, o tecido exibe uma massa amorfa composta predominantemente por proteínas.

É comum de ser observada na tuberculose, em neoplasias malignas e em alguns tipos de infarto.

Na sífilis, por ter consistência borrachóide, é denominada de necrose gomosa.

Necrose caseosa em tuberculose pulmonar. Nesse tipo, os contornos celulares praticamente não são visíveis ou

Necrose caseosa em tuberculose pulmonar. Nesse tipo, os contornos celulares praticamente não são visíveis ou apresentam-se extremamente irregulares, com o citoplasma exibindo vacuolizações (setas) (HE,

1000X).

4. Necrose Fibrinóide

Tecido necrótico adquire uma aspecto hialino, acidofílico, semelhante a fibrina.

Pode aparecer na ateroesclerose, na úlcera.

Necrose fibrinóide ( NF ) em úlcera péptica (estomacal). O tecido necrosado apresenta um aspecto

Necrose fibrinóide (NF) em úlcera péptica (estomacal). O tecido necrosado apresenta um aspecto hialino e está rodeado por infiltrado inflamatório (IC) (HE, 100X).

5. Necrose Gangrenosa

Provocada por isquemia ou por ação de microrganismo.

Pode ser úmida ou seca, dependendo da quantidade de água presente.

A úmida freqüentemente envolve a participação de bactérias anaeróbias, as quais promovem uma

acentuada destruição protéica e putrefação.

Comum em membros inferiores e em órgãos internos que entraram em contato com o exterior, como pulmões e intestino.

5. Necrose Gangrenosa

É uma forma especial de necrose isquêmica em que o tecido necrótico sofre modificação por agentes

externos como ar ou bactérias.

a) No cordão umbilical após o nascimento: fica negro e seco.

 

b)

Nas

extremidades

inferiores,

após

obstrução

vascular

por

aterosclerose,

especialmente

em

diabéticos, traumatismos com lesão de vasos, moldes de gesso excessivamente justos, congelamento, etc.

GANGRENA SECA. A área necrótica perde água para o ambiente, ficando seca, retraída e com aspecto mumificado. Fica também negra, por alteração da hemoglobina.

GANGRENA ÚMIDA. Quando o tecido necrótico se contamina com bactérias saprófitas, que digerem o

tecido, amolecendo-o, fala-se em gangrena úmida. Estas bactérias são geralmente anaeróbicas e produzem

enzimas proteolíticas e fosfolipases.

GANGRENA GASOSA. Quando as bactérias contaminantes pertencem ao gênero Clostridium, pode haver também produção de gases, daí a gangrena gasosa.

Em órgãos internos pode também haver gangrena quando houver a combinação de necrose com infecção por agentes bacterianos. Exemplos: pulmão, vesícula biliar, intestino.

6. Necrose Enzimática ou Esteatonecrose

Ocorre quando há liberação de enzimas nos tecidos

A forma mais observada é a do tipo gordurosa, principalmente no pâncreas, quando pode ocorrer liberação de lipases, as quais desintegram a gordura neutra dos adipócitos desse órgão.

Necrose enzimática (NE) em pâncreas. Evidente perda de estrutura tecidual do parênquima do órgão, decorrente
Necrose enzimática (NE) em pâncreas. Evidente perda de estrutura tecidual do parênquima do órgão, decorrente

Necrose enzimática (NE) em pâncreas.

Evidente perda de estrutura tecidual do parênquima do órgão, decorrente da lise de adipócitos.

O material amorfo amarelado (NE), se forma devido à liberação anormal de lipases no órgão.

A Direita o quadro histopatológico. Note a desorganização do tecido adiposo (NE) (HE, 100X).

7. Necrose Hemorrágica

Quando há presença de hemorragia no tecido necrosado

Essa hemorragia às vezes pode complicar a eliminação do tecido necrótico pelo organismo.

Contusão localizada na região parieto-temporal D. ( lesão hemorrágica no centro da foto à E.).

Contusão localizada na região parieto-temporal D. (lesão hemorrágica no centro da foto à E.).

Em corte, a lesão é profunda, hemorrágica e em forma de cunha. Esta é uma localização pouco usual para contusões, por ser a superfície óssea da calota

craniana lisa nesta região. Provavelmente a contusão aí se deve a um objeto contundente de superfície pequena, como um

martelo, ou queda sobre uma superfície pontiaguda.

E Depois

O tecido necrótico pode evoluir para

calcificação distrófica,

cicatrização

ou mesmo regeneração.

Apoptose

Inicialmente reconhecida em 1972

"Apoptose" origina-se do grego e significa "cair fora “

É observado durante outros processos:

embriogênese (principalmente nas fases de organogênese e de involução),

metamorfose (relacionados principalmente a metaplasias),

quadros de alteração hormonal, como a menopausa (envolvendo as células endometriais),

tumores com fases de regressão ou de intensa proliferação

algumas doenças virais (como a hepatite viral).

Apoptose

“A célula é estimulada a acionar mecanismos que culminam em sua morte”

A importância desse mecanismo relaciona-se ao controle da densidade populacional de células normais;

Pode ser interpretado também como o instrumento de

deleção de células danificadas por toxinas, radiação ou outros

estímulos.

Os eventos celulares

Apoptose

condensação da cromatina nuclear, oriunda da fragmentação do DNA por

endonucleases;

diminuição do volume celular, decorrente de ligações interprotéicas no citoplasma.

As células em apoptose manifestam receptores para macrófagos, os quais fagocitam essas células.

Todos esses eventos são controlados por genes responsáveis pelo crescimento e diferenciação celular.

Alterações numa célula apoptótica (em verde à E.). Há condensação da cromatina na face interna

Alterações numa célula apoptótica (em verde à E.). Há condensação da cromatina na face interna da membrana nuclear

formando crescentes; retração e fragmentação do citoplasma formando os corpos apoptóticos, que são englobados por células

vizinhas. Estas podem ser do mesmo tipo da que sofreu apoptose, ou macrófagos.

Quebra do DNA de uma célula em apoptose se dá entre os nucleossomos (carretéis de

Quebra do DNA de uma célula em apoptose se dá entre os nucleossomos (carretéis de histonas onde se enrola o DNA).

Os fragmentos têm comprimentos múltiplos de um nucleossomo. Na eletroforese de DNA resulta um padrão em degraus. Na necrose (banda à E. ) o padrão é contínuo porque a fragmentação do DNA é casual e há fragmentos de qualquer comprimento.

Condensação da cromatina na face interna da membrana nuclear formando crescentes em uma célula na

Condensação da cromatina na face interna da membrana nuclear formando crescentes em uma célula na fase inicial

da apoptose.

crescentes em uma célula na fase inicial da apoptose. Etapa mais avançada, em que a membrana

Etapa mais avançada, em que a

membrana nuclear forma evaginações contendo cromatina condensada. Isto depois dá origem aos corpos apoptóticos.

Imagens de microscopia de varredura para mostrar o aspecto de células em apoptose. À E.,

Imagens de microscopia de varredura para mostrar o aspecto de células em apoptose. À E., célula normal com microvilosidades.

À D., célula em apoptose, mostrando orifícios (crateras) na superfície celular. Estas teriam ligação com o retículo

endoplasmático e levariam à perda de água do interior da célula para o meio externo.

Células normais (N) e células em apoptose (setas). Estas se fragmentam em glóbulos ( corpos

Células normais (N) e células em apoptose (setas). Estas se fragmentam em glóbulos (corpos apoptóticos), que serão eliminados por outras células sem causar reação inflamatória.

Morfologia

Apoptose

Atinge células individuais

Diminuição celular

Célula se encolhe

Citoplasma mais denso

Cromatina condensada

Fragmentação nuclear (carioterrexe)

Brotamentos corpos apoptóticos

Necrose X Apoptose

Necrose X Apoptose • Causa • Tipo de agressão • Evolução • Eliminação • Processo inflamatório

Causa

Tipo de agressão

Evolução

Eliminação

Processo inflamatório

Fragmentação do DNA

Amplitude

Características

APOPTOSE Morte Celular Programada

NECROSE Morte Celular Acidental

Estímulo

Fisiológico (Ativação de um relógio bioquímico, geneticamente regulado) ou patológico.

Patológico (Agressão ou ambiente hostil).

Ocorrência

Acomete células individuais, de maneira assincrônica.

Acomete um grupo de células. Fenômeno

Eliminação seletiva de células.

degenerativo, conseqüência de lesão

celular severa e irreversível.

Reversibilidade

Irreversível, depois da ativação da endonuclease.

Irreversível, após o "ponto de não

retorno"- Deposição de material floculento

e amorfo na matriz mitocondrial.

Ativação da Endonuclease

Sim, aparentemente Ca+2 e Mg+2 dependente, peso molecular varia entre 12 e 32 Kilodaltons.

Não.

Morfologia:

Enrugamento, projeções digitiformes da membrana celular e formação de corpos apoptóticos.

Tumefação celular, perda da integridade da membrana e posterior desintegração.

Célula

Adesões entre células e Membrana Basal

Perda (precoce).

Perda (tardia).

Organelas citoplasmáticas

Tumefação tardia.

Tumefação precoce.

Liberação de enzimas lisossômicas

Ausente.

Presente.

Núcleo

Convolução e fragmentação da membrana nuclear (cariorrexe).

Desaparecimento (picnose, cariorrexe e cariólise).

Cromatina Nuclear

Compactação em massas densas uniformes, alinhadas no lado interno da membrana nuclear (Crescentes).

Formação de grumos grosseiros e de limites imprecisos.

Fagocitose pelas células da vizinhança

Presente, antes mesmo da lise celular ("Canibalismo celular").

Ausente - Macrofagocitose pode ocorrer, após a lise celular.

Inflamação Exsudativa

Ausente. Não há liberação de componentes celulares para o espaço extracelular.

Presente, induzida pela liberação de componentes celulares para o espaço extracelular.

Formação de cicatrizes

Ausente.

Pode ocorrer, se a área de necrose for ampla.

Fragmentação do DNA

Internucleossômica, detectável em 1 ou 2 horas (máxima

Aleatória.

em 24 horas). Processo de "tudo ou nada ", de curta

duração.

Padrão na Eletroforese do DNA em gel Agarose

Em fragmentos com 180-200 pares de base ou múltiplo

" Padrão em esfregaço".

integrais, produzindo o típico "Padrão em escada ".

Mecanismos Apoptóticos

A apoptose é o final de uma cascata de eventos moleculares dependente de

energia

Apoptose fisiológica:

Membranas interdigitais

Desenvolvimento da mucosa intestinal

Fusão do palato

Involução normal de tecidos hormônio-dependentes

Atresia folicular ovariana

Leucócitos

Maturação linfóide e prevenção de autoimunidade

Citotoxidade

Apoptose: Aumento X Diminuição

Diminuição: aumento das células sobreviventes

Câncer mutação na P.53, tumores hormônio dependentes

Autoimunidade linfócitos auto-reativos não são removidos após resposta imune

Apoptose: Aumento X Diminuição

Aumento: morte celular excessiva

Doenças neurodegenerativas

Injúria isquêmica - infarto do miocárdio)

Depleção linfocitária induzida por vírus (HIV)

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo - Patologia geral. 3. ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 2004.

KUMAR, V., FAUSTO, N., ABBAS, A. K. Robbins & Cotran Patologia bases

patológicas das doenças. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 2005.

RUBIN, EMANUEL; et.al. Patologia: bases clinicopatológicas da medicina. 4ª

ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006