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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO

FACULDADE DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS BÁSICAS DA SAÚDE

ÁREA DE AGRESSÃO E DEFESA

IMUNOLOGIA BÁSICA

Autores:

Prof. Dr. Renata Dezengrini Slhessarenko

Prof. Dr. Francisco Mário Monteiro Fortes

Prof. Dr. Alexandre Paulo Machado

Domingos Jácomo Neto

Gabriella Bastos de Castro

Giovanna Pereira Tardin

Joyce Sammara dos Santos

2011

Cuiabá MT
2

Prezados leitores,

É com grande prazer e satisfação que iniciaremos mais um curso de extensão em interface à
pesquisa, denomidado “Imunologia Médica e Imunodiagnóstico”, o qual é apoiado pela Fundação de
Amparo à Pesquisa do Estado de Mato Grosso (FAPEMAT) e Universidade Federal de Mato Grosso
(UFMT). Este curso se divide em dois módulos, sendo um de cunho teórico (Imunologia básica) e
outro prático (Imunodiagnóstico). A produção do material didático contou com o apoio dos discentes
do Programa de Educação Tutorial da Faculdade de Medicina (PET-Medicina). A coordenação da
produção e revisão do material foram realizadas pela Profª Drª Renata Dezengrini Slhessarenko,
contando com auxílio do Prof Dr Francisco Mário Monteiro Fortes e Prof Dr Alexandre Paulo
Machado, lotados na área de agressão e defesa da Faculdade de Medicina da UFMT. Em cada capítulo
constará os assuntos e autores abordados nas palestras. Professores de nossa universidade e de outras
instituições irão participar como ilustres palestrantes convidados. Agradecemos a todos pela estimada
participação neste curso e desejamos bons estudos em imunologia.

Apoio

PET
MEDICINA Governo do Estado
de Mato Grosso
3

SUMÁRIO

1. Órgãos, Tecidos e Células do Sistema Imune............................................................................03


2. Resposta Imune Inata...............................................................................................................15
3. Antígenos...............................................................................................................................25
4. Sistema Complemento.............................................................................................................29
5. Complexo Principal de Histocompatibilidade.........................................................................34
6. Resposta Imune Adaptativa...................................................................................................38
7. Resposta Imune Mediada por Células.....................................................................................39
8. Citocinas.................................................................................................................................45
9. Resposta Imune Humoral e Anticorpos..................................................................................48
10. Hipersensibilidades imediatas e tardia....................................................................................61
11. Hipersensibilidade tipo I.........................................................................................................63
12. Hipersensibilidade tipo II........................................................................................................72
13. Hipersensibilidade tipo III......................................................................................................76
14. Hipersensibilidade tipo IV......................................................................................................82
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1. ÓRGÃOS, TECIDOS E CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE

Gabriella Bastos de Castro1


Renata Dezengrini Slhessarenko2
Francisco Mário Monteiro Fortes2

Para conferir proteção contra invasores para o nosso organismo são encontrados em todo o
corpo, órgãos e células especializadas. Essas se originam inicialmente a partir de células tronco
embrionárias e mais tardiamente a partir de células tronco hematopoiéticas, na medula óssea, através
de processos de diferenciação mediados por fatores do microambiente (interações entre células e
presença de citocinas).

1.1 Células do sistema imune inato

Fagócitos: Estas células não apresentam especificidade e nem desenvolve memória imunológica para
antígenos, porém desempenham importante papel durante o processo inflamatório. Este grupo celular
pertence a duas linhagens:
 Agranulócitos / Mononucleares: Monócitos / macrófagos: os monócitos são células circulantes e
os macrófagos são células residentes no interstício de vários órgãos, derivadas dos monócitos
circulantes.
 Granulócitos / Polimorfonucleares: neutrófilos, eosinófilos e basófilos. Predominantes durante
processo inflamatório agudo.

1.1.1 Monócitos e macrófagos


O sistema fagocítico mononuclear tem duas funções importantes: macrófagos, que removem
antígenos particulados (ex: células da micróglia, células de Kupffer no fígado), e atuar como células
apresentadoras de antígeno (APC) que fagacitam, processam e apresentam os peptídeos antigênicos
(epítopos) aos linfócitos (Figura 1).
Os monócitos originam-se de progenitoras hematopoeticas linhagem mielóides na medula
óssea e diferenciam-se em células que circulam pelo corpo e migram, através dos vasos, para os
órgãos e tecidos onde se transformam em monócitos residentes conhecidos com macrófagos. Essas
são células grandes (10-18 micrômetros) com núcleo em forma de ferradura e com lisossomos que
contém diferentes enzimas (protease, peroxidase, hidrolases), úteis na destruição intracelular dos
microorganismos.
Os monócitos / macrófagos fagocitam ativamente microorganismos e/ou células tumorais. A adesão e
a ingestão ocorrem pela ligação de peptídeos moleculares associados aos patógenos presente na
superfície dos microorganismos (PAMPs) a receptores de reconhecimento padrão (PRRs), presente na
superfície dos fagócitos. Essas células também têm receptores para porção Fc de Ig (imunoglobulinas)
e para proteínas do sistema complemento, com os quais os microorganismos podem serem revestidos
e posteriormente fagocitados, fenômeno este conhecido como opsonização.

1
Aluna do curso de Graduação em Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso, bolsista do Programa de Educação
tutorial (PET Medicina).
2
Professores doutores da área de Agressão e Defesa, Departamento de Ciências Básicas em Saúde, UFMT. E-mails:
renatadezengrini@yahoo.com.br e fortes.francisco@terra.com.br.
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1.1.2 Granulócitos / polimorfonucleares


Neutrófilos: são células de vida curta, medem de 10 a 20 micrômetros, possuem núcleo
multilobulado característico e correspondem a 95% dos granulócitos circulantes (Figura 2). Possuem
proteínas antibióticas armazenadas em dois tipos de grânulos: os grânulos primários (ou azurofílicos)
são lisossomos que contém hidrolases ácidas, mieloperoxidase e lisozima, os grânulos secundários (ou
específicos) contêm lactoferrina e lisozima. Quando são internalizados, os organismos ficam em
fagossomos, que se fundem aos lisossomos, formando o fagolisossomo.

Figura 1. A) Macrófago em foto de microscopia de varredura; b) Migração dos monócitos para


tecidos e as respectivas denominações dos macrófagos teciduais; c) células dendríticas.

Eosinófilos: possuem um núcleo bilobulado e muitos grânulos citoplasmáticos, perfazem 2 a 5


% dos leucócitos em pessoas saudáveis (Figura 2). Determinados estímulos promovem a de
granulação (fusão das membranas dos grânulos na membrana plasmática com conseqüente liberação
do conteúdo para o espaço extracelular), fenômeno que capacita estas células a utilizar seu arsenal
contra alvos grandes que não podem ser fagocitados, constituindo-se em células da imunidade inata
que atuam no combate aos parasitas e na regulação dos processos alérgicos, liberando mediadores
como histaminase, aril-sulfatase, que inativam os produtos liberados pelos mastócitos (histamina,
leucotrienos), durante o processo alérgico, diminuíndo a resposta inflamatória e a migração dos
granulócitos para o local.
Basófilos: possuem grânulos distribuídos aleatoriamente, são encontrados em concentrações
muito pequenas na circulação (0,2 % dos leucócitos) (Figura 2).
Mastócitos: não são encontrados na circulação, existem em dois tipos: os mastócitos de
mucosas associados ao epitélio (MMC), dependem dos linfócitos T para sua proliferação, e os
mastócitos do tecido conjuntivo (CTMC) não dependentes dos linfócitos T (Figura 2).
Tanto basófilos como mastócitos possuem grânulos (grânulos pré formados) contendo protease
(triptase, quimiotriptase), algumas citocinas, heparina, histamina e outros mediadores inflamatórios,
que apresentam atividades biológicas nos nervos, vasos, glândulas e músculos. Estas células durante
ativação passam a apresentar novos grânulos (grânulos neo formados) contendo mediadores derivados
dos ácidos graxos (prostaglandinas e leucotrienos), que apresentam as mesmas atividades biológicas
dos mediadores anteriores, porem cerca de 10 a 20 vezes mais potentes. A degranulação dos basófilos
e mastócitos pode ser mediadas imunológicamente por anticorpos do tipo Ig E, conhecida com reação
6

anafilática ou alérgica, ou por mecanismos outros (via C3a, C5a, C567, inibidores da ciclooxigenase,
receptores de superfície específicos), conhecidos como reação anafilactóide ou pseudoalérgico. A
degranulação dos mastócitos, via Ig E especifica, ocorre após interação do antigeno com a porção Fab
de duas moléculas de Ig E muito próximas entre si, presente na superfície destas células.

A B C D

Figura 2. a) Neutrófilo; b) Eosinófilo; c) Basófilo; d) Mastócito. Figura inferior: diferenças na


expressão de moléculas de superfície dos granulócitos: eosinófilos, basófilos, mastócitos e monócitos. Fonte:
http://www.nature.com/nri/journal/v7/n2/fig_tab/nri2018_F2.html.

1.1.3 Plaquetas
Além de seu papel na coagulação sanguínea, as plaquetas estão envolvidas na inflamação.
Provenientes dos megacariócitos medulares, elas expressam MHC de classe I, receptores para porção
Fc de IgG, receptores de baixa afinidade para porção Fc de IgE, receptores para fator VIII, complexo
GpIIb / IIIa (citoadesina responsável pela ligação ao fribrinogênio, à fibronectina e à vitronectina). Os
receptores e moléculas de adesão são importantes na ativação das plaquetas (após o trauma às células
endoteliais, plaquetas aderem e se agregam na superfície endotelial, liberando as substancias dos dois
tipos de grânulos, que resulta em aumento da permeabilidade capilar, ativação do complemento e
atração dos leucócitos) (Figura 3).

1.1.4 Células Natural Killer (NK)


Possuem a função de reconhecer e destruir células infectadas por vírus e células tumorais. A
expressão de moléculas de MHC nas células do organismo protege contra a citotoxicidade mediada
por células NK, a regulação negativa ou a alteração das moléculas de MHC em células tumorais ou
infectadas por vírus as tornam suscetíveis à destruição por NK. Essas células (15% dos linfócitos)
expressam marcadores (CD16, CD56) e receptores para IL-2, essa citocina ativa as NK, que ganham
funções citotóxicas inespecificas, podem liberar IFN-γ, IL-1 e GM-CSF para regular as respostas
imunes e a hematopoiese. As células NK apresentam receptores de superfície para porção Fc da
imunoglobulina G (Ig G) tornando-se capazes de destruir células-alvo revestidas por estes anticorpos,
atividade biológica esta conhecida como citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC).
7

Figura 3. Células do sistema imune. Fonte desconhecida.

1.2 Células Apresentadoras de Antígenos (APCs)


São compostas por uma população heterogênia de leucócitos que têm a capacidade de
apresentar antígenos as células linfoides. Quando ativadas passam a expressar o peptídeo antigênico
no contexto de moléculas de classe I ou de classe II do MHC, fazendo a interação entre o sistema
imune inato e adaptativo. Alguns monócitos se diferenciam e tornam-se células apresentadoras de
antígenos após estimulação por GM-CSF e IL-4. A maioria das APCs deriva das células tronco
hematopoéticas na medula óssea. Uma população de APCs diferenciadas a partir de linhagem comum
aos macrófagos é a de células dendríticas. São encontradas na pele (células de Langerhans),
linfonodos, baço e timo. As células de Langerhans migram por meio de vasos linfáticos aferentes para
os linfonodos regionais, após internalização de patógenos, onde interagem com linfócitos e passam a
ser reconhecidas como células interdigitantes (IDCs) (Figura 4). Já as células dendríticas foliculares
(FDC), encontradas nos folículos secundários de áreas das células B nos linfonodos, baço e tecido
linfóide associado a mucosas, formam uma rede estável de células não-migratórias, não possuem
MHC de classe II, mas se ligam a antígenos por receptores para proteínas do sistema complemento,
estimulando linfócitos B. Estes linfócitos internalizam antígenos de origem protéica, apresentando-os
para os linfócitos T auxiliares. Essa cooperação resulta em síntese de citocinas pelos linfócitos T que
estimulam a troca de classes de imunoglobulinas pelo linfócito B, aumentando a eficiência e
magnitude da resposta imune humoral. Células somáticas normalmente não expressam MHC de classe
II, mas citocinas como TNF-α e IFN-γ podem induzir a expressão das moléculas do MHC, permitindo
que essas células apresentem antígenos (ex: queratinócitos, endotélio, epitélio da tireóide), essa
alteração contribui para o processo inflamatório presente nas doenças auto-imunes.

1.3 Células do sistema imune adaptativo


1.3.1 Linfócitos
De modo geral estas células variam muito quanto ao tamanho (6 a 10 micrômetros) e à
morfologia, núcleo ocupa aproximadamente 90% do citoplasma, presença ou não de grânulos
azurofílicos (Figura 5). Representam 20 a 45% leucócitos totais no sangue. Estima-se que um homem
adulto possui 1012 linfócitos, distribuídos da seguinte forma: 40% da população de linfócitos
encontrada nos linfonodos, 13% no baço, 10% na medula óssea, 10% no intestino, 25% em outros
tecidos e somente 2% no sangue. Os linfócitos expressam marcadores de superfície característicos que
podem ser usados para distinguir populações celulares, através dos anticorpos monoclonais. Podem
ser referidos como marcadores de linhagem (ex: CD3, CD4 e CD8 exclusivamente presente em
8

células T; Tabela 1), marcadores de maturação expressos transitoriamente durante a diferenciação


celular (ex: CD1 em células T em desenvolvimento no timo) e marcadores de ativação (ex: CD25,
receptor de baixa afinidade para IL-2).
As moléculas de superfície também podem ser agrupadas em famílias: superfamília das
imunoglobulinas (CD2, CD3, CD4, CD8, CD28 e MHC de classe I e II), família das integrinas
(moléculas LFA-1, VLA), selectinas (em leucócitos ou em células endoteliais ativadas (E e P
selectinas) e proteoglicanas (CD44 se ligam aos componentes da matriz extracelular). Dentre as
principais funções dessas moléculas estão à comunicação, adesão e ativação dos linfócitos.

Figura 4. As células dendríticas após sua ativação migram para os linfonodos, maturam fenotipicamente,
aumentando seus prolongamentos, expressar moléculas co-estimulatórias (CD40, CD80, CD86), moléculas do
MHC (classe I e II) e receptores para quimiocinas (CCR7), levando ativação dos linfócitos T, linfócitos B e
células natural killer (NK), produzindo citocinas pró-inflamatórias como a IL-12 e o TNF-α. Fonte:
http://www.nature.com/nri/journal/v4/n1/fig_tab/nri1256_F1.html.
9

Tabela 1. Cluster de diferenciação (CD) presentes na membrana celular e utilizados para diferenciar
linfócitos B, linfócitos T auxiliares (Th), linfócitos T citotóxicos (Tc) e células NK.

1.3.1.1 Linfócitos T
As células T são produzidas na medula óssea e diferenciadas no timo. Dentre os timócitos
(células T imaturas) presentes no timo, efetivamente, apenas 10% tornam-se células T CD4+ e 5%
células T CD8+, após as fases de seleção. Essas células, efetoras da resposta imune, apresentam
receptor de antígenos (TCR), um heterodímero com duas cadeias protéicas (cadeias αβ [95%] ou γδ
[5%], ligados entre si por pontes bissulfeto, ambos associadas com o complexo CD3 (TCR-CD3). As
células T são subdivididas em: células com marcador CD4+ (T auxiliares), secretam citocinas que,
induz a proliferação, diferenciação das células linfóides, modulando a resposta imune. O linfócito T
CD4+ ou auxiliar reconhece os antígenos específicos por meio do TCR somente quando este é de
origem protêica e apresenta-se em associação a moléculas de MHC de classe II, estas por sua vez são
reconhecidas pelo marcador CD4. As subpopulações de células T que apresentam marcadores CD8,
são chamadas de células T citotóxicos, reconhecem os antígenos que se ligam ao TCR apenas em
associação a moléculas de MHC de classe I, que são reconhecidas pelo marcador CD8. Portanto, a
presença desses marcadores que restringe os tipos celulares com os quais os linfócitos T podem
interagir (Figura 6).
Os linfócitos T auxiliares podem ser classificados pelos padrões de citocinas secretadas após
sua ativação, diferenciando em duas subpopulações. Linfócitos T auxiliares 1 (Th1) secretam IL-2,
TNF-β e INF-γ e, assim, associam-se a citotoxicidade e reações inflamatórias locais. Linfócitos T
auxiliares 2 (Th2) secretam IL3, IL-4, IL-5, IL-6, IL9, IL-10 e IL13, essas células são mais eficazes na
ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos B.
Ainda existem as células Treg, que apresentam padrão de citocinas (IL-10 e TGF-β), variações
dos padrões secretórios das TCD4+ e TCD8+.

1.3.1.2 Linfócitos B
Esse grupo de células representa de 5 a 15% dos linfócitos circulantes e é definido pela
presença de imunoglobulinas de membrana. As células B no sangue periférico expressam IgM na sua
membrana, associadas a moléculas acessórias para formar o complexo receptor de antígenos de
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células B ( BCR).
As células B possui moléculas de classe I e II do MHC, importantes nas interações de
cooperação com as células T. Possuem CD35 e CD21, associados com a ativação do sistema
complemento e a molécula CD40 importante nas interações entre células T e B. As moléculas B7.1 e
B7.2 também funcionam como moléculas co-estimulatórias, ou co-receptores (Figura 6).
Após ativação as célula B proliferam e diferenciam em plasmócitos e células de memória. Os
plasmócitos apresentam citoplasma basofílico pela alta quantidade de RNA utilizado na síntese de
anticorpos, raramente encontrados na circulação (menos de 0,1% dos linfócitos circulantes), estão
restritos aos tecidos e órgãos linfóides secundários, têm uma vida média curta e morrem por apoptose.
Os anticorpos produzidos por um único plasmócito possuem a mesma especificidade antigênica e
pertencem a uma única classe de imunoglobulinas.

Figura 5. Linfócito. Figura 6. Marcadores de superfície de linfócitos B, linfócitos T auxiliares


(CD4+); linfócitos T citotóxicos (CD8+) e células NK.

1.4 Tecidos e órgãos linfóides


As células envolvidas na resposta imune são organizadas em tecidos e órgãos (Figura 7) de
modo a realizarem suas funções de forma mais eficiente. Esses tecidos e órgãos podem ser
classificados em primários (centrais) e secundários (periféricos).

1.4.1 Órgãos linfóides primários


São os sítios de produção dos linfócitos, locais onde eles se originam, a partir de células tronco
hematopoéticas, linhagens linfóides. As células T amadurecem no timo e as células B, no fígado fetal
e na medula óssea, locais onde os linfócitos adquirem seu repertório de receptores e tornam- se
imunocompetentes.

1.4.1.1 O timo
Localizado na cavidade torácica, próximo ao coração e aos grandes vasos, no interior desse
órgão as células linfóides (timócitos) são arranjadas em um córtex externo, que contém a maioria dos
timócitos imaturos, e uma medula interna, que contém células mais maduras (Figura 8). Todos os
lóbulos que compõem o timo apresentam uma rede de células epiteliais importantes no processo de
diferenciação das células pré-tímicas (derivadas da medula óssea) em linfócitos T maduros. Além
dessas, células dendríticas interdigitantes (IDCs) e macrófagos são encontrados no timo, juntamente
com células epiteliais, expressam moléculas de MHC que são importantes para a diferenciação e
seleção dos linfócitos T. As células pré T que chegam da medula óssea se desenvolvem em
linfoblastos grandes, auto-renováveis e de proliferação ativa, que geram a população de timócitos.
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Figura 7. Órgãos linfoides primários, secundários e Tecidos linfoides associados a mucosas. Fonte:
http://www.roitt.com/els.asp. Figura 8. Regiões medular e cortical do timo. Fonte: Kindtet al., 2008.

Figura 9a - Seleção positiva e negativa de Timócitos no Timo: maturação de Linfócitos T CD4+ e


Linfócitos T CD8+. Fonte: Abbas et al., 2005. Figura 9b) Ontogenia dos Linfócitos T. Fonte
desconhecida.

A diversidade do receptor da célula T é gerada no timo, isto porque os genes do TCR sofrem
recombinação - rearranjo aleatório de diferentes segmentos gênicos - durante o desenvolvimento
tímico (timócitos incapazes de produzir receptores funcionais morrem).
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O timo regride com a idade, a atrofia tímica inicia-se na puberdade e continua por toda a vida.
Essa atrofia está relacionada à sensibilidade dos linfócitos T corticais à ação dos corticosteróides e ao
aumento agudo dos níveis de esteróides durante a gravidez, estresse.
A seleção positiva e negativa de linfócitos T em desenvolvimento ocorre no timo. A seleção
positiva assegura o desenvolvimento dos TCR que possuem afinidade moderada pelo MHC (antígenos
próprios associados as moléculas do MHC), esse processo pode ser mediado por células epiteliais.
Linfócitos com afinidades muito altas / baixas sofrem apoptose e morrem no córtex, processo este
conhecido como seleção positiva. Os linfócitos T selecionados positivamente que apresentam
receptores para autoantígenos, sofrem apoptose e são fagocitados pelos macrófagos (Figura 9). Nesse
estágio do amadurecimento, as linfócitos T passam a expressar TCR em alta densidade, perdem os
marcadores CD4 ou CD8, tornando-se CD4+ ou CD8+, tornamdo-se timócitos maduros e migram
para as áreas dos tecidos linfóides periféricos para atuar como T auxiliares ou citotóxicas).

1.4.1.2 Medula óssea e fígado fetal


Não existe um órgão isolado específico para a linfopoiese da célula B, essas células
desenvolvem-se a partir de células primordiais linfoides no tecido hematopoiético do fígado fetal.
Posteriormente a função de produção de células B do fígado fetal se transfere para a medula óssea,
onde persiste por toda a vida. A medula óssea é o local de origem não só das células B, mas de outros
leucócitos e dos eritrócitos (Figura 10).
Os progenitores das células B estão adjacentes ao endósteo das lamelas ósseas, com o
desenvolvimento, migram para o centro de cada cavidade de osso esponjoso e alcançam o lúmen de
um sinusóide venoso. Na medula, as células B amadurecem associadas às células reticulares do
estroma, adjacentes ao endósteo, onde as células reticulares favorecem a diferenciação das células B
pela produção de IL-7, também podem ser importantes para a liberação das células maduras no seio
central. Os rearranjos nos genes das cadeias pesadas ocorrem nos progenitores das células B e são
seguidos pelos rearranjos nos genes das cadeias leves em estágios mais tardios de desenvolvimento.
As imunoglobulinas são marcadores característicos das células B e, uma vez sintetizadas as
cadeias leves, as células B se tornam comprometidas com a especificidade de ligação a antígenos de
seu receptor Ig (imunoglobulina). Uma célula B pode produzir apenas um tipo de anticorpo específico
por vez, podendo trocar de classe após o estímulo antigênico. As células B também estão sujeitas a
processo seletivo positivo, pela interação com o estroma, preservando as células B com rearranjo
produtivo de seus genes de imunoglobilinas. A maioria das células B em amadurecimento não chega à
circulação, sofre apoptose e é fagocitada pelos macrófagos na medula. A seleção negativa das células
B auto-reativas pode ocorrer na medula óssea e no baço. As células B migram para os tecidos
linfóides secundários onde exercem suas funções. Após o estímulo antigênico, os linfócitos B podem
diferenciar-se em células de memória ou células formadoras de anticorpos, os plasmócitos.

1.4.2 Órgãos linfóides secundários


É importante ressaltar que após toda a geração dos linfócitos nos órgãos linfóides primários,
essas células migram para os órgãos linfóides secundários. Estes são órgãos encapsulados, bem
organizados como o baço e os linfonodos ou acúmulos não encapsulados de tecido linfóide associado
a mucosas (MALT, GALT e BALT). O baço, por exemplo, tem função de defesa contra antígenos de
disseminação hematogênica; os linfonodos respondem a antígenos que penetram pela pele ou
mucosas, recolhidos pela linfa e transportados via vasos linfáticos. Tecidos linfóides associados a
mucosas protegem o organismo contra agressores que penetram através do epitélio de mucosas dos
tratos digestório, respiratório e genitourinário. Nesses locais a IgA, sintetizada por plasmócitos e
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ativamente transportada através das células e presente no muco, constitui o principal mecanismo
efetor, ex. tecido linfóide associado ao intestino (GALT), tecido linfóide associado aos brônquios
(BALT).

Figura 10. Células precursoras dos leucócitos e eritrócitos da medula óssea (fonte desconhecida).
Figura 11. Baço: a) morfologia externa. B) internamente, constituído pela polpa branca e polpa
vermelha. Fonte: Kindt, 2008.

1.4.2.1O Baço
Este órgão está situado no quadrante superior esquerdo do abdome, atrás do estômago,
próximo ao diafragma, tem uma cápsula externa de fibras colagenosas que penetram no parênquima
esplênico como pequenas trabéculas, e internamente as células do baço podem ser organizadas em
uma polpa branca e uma polpa vermelha (Figura 11).
A polpa branca consiste em uma massa de tecido linfóide ao redor de uma arteríola central,
contém células T e B organizadas em folículos primários ainda não-estimulados (agregados de células
B virgens) e folículos secundários estimulados (centro germinativo e células B de memória). Os
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centros germinativos contêm células dendríticas foliculares e macrófagos que apresentam os antígenos
para as células B.
A polpa vermelha é constituída de sinusóides e cordões celulares com macrófagos residentes,
eritrócitos, plaquetas, granulócitos, linfócitos. O baço tem também função de reservatório dessas
células, além da função imunológica. Nessa região também ocorre a hemocaterese, eliminação de
plaquetas e eritrócitos senescentes, isto é, células senis que são reconhecidas e fagocitadas por
macrófagos.

1.4.2.2 Os Linfonodos
Os linfonodos são esféricos, possuem de 2 a 10 mm de diâmetro e possuem um hilo, por onde
entram e saem os vasos sanguíneos, formando uma rede que filtra os antígenos dos fluidos intersticiais
periféricos sentido ducto torácico. Na medida em que a linfa circula pelos linfonodos, os antígenos são
removidos dos tecidos por células fagocítárias. A linfa chega através dos vasos linfáticos aferentes e
deixa o linfonodo pelos vasos eferentes no hilo. O ducto linfático direito recebe a linfa proveniente
dos linfonodos da cabeça e membro direito, enquanto que o ducto torácico recebe a linfa do restante
do corpo. Frequentemente, os linfonodos situam-se em ramificações de vasos linfáticos e se agrupam
em algumas áreas estratégicas como pescoço, axilas, região inguinal, mediastino e cavidade
abdominal. Os nódulos subcutâneos (linfonodos superficiais) protegem a pele e os nódulos viscerais
(linfonodos profundos) protegem as superfícies mucosas dos tratos respiratório, gastrointestinal e
genitourinário.
Os linfonodos possuem trabéculas radiais e fibras de reticulina que sustentam seus
componentes celulares, bem como sua distribuição (células B na área córtical, células T na paracórtex,
células T, B, plásmócitos e macrófagos na medula. (Figura 12). Na área paracórtex tem muitas APCs,
células dendríticas interdigitantes, que expressam altos níveis de MHC de classe II, que migram da
pele (células de Langerhans) ou das mucosas (células dendríticas) e transportam antígenos
processados para os linfonodos. Esse paracórtex contém ainda vasos especializados (vênulas do
endotélio alto (HEV) que propiciam o tráfego dos linfócitos da corrente sanguínea para os linfonodos.
A medula apresenta cordões linfóides separados por seios linfáticos que drenam no sinusóide
terminal dando origem aos vasos linfáticos eferentes e células fagocíticas rastreadoras localizadas ao
longo dos sinusóides linfáticos.
Os agregados de células B do córtex podem ser diferenciados em folículos primários (células
B não-ativadas) ou secundários (células B ativadas). Existem centros germinativos (áreas de
proliferação ativa) nos folículos secundários, e esses contêm DCs foliculares, alguns macrófagos e
linfócitos TCD4+ (que interagem com células dendríticas do centro germinativo).

1.4.2.3 Tecido linfóide associado à mucosa (MALT)


São agregados linfóides não encapsulados, localizados na lâmina própria e submucosa dos
tratos gastrointestinal, genitourinário e respiratório. As tonsilas (palatinas, faríngeas ou adenóides,
linguais) são exemplos (possuem grandes quantidades de tecido linfóide e muitos folículos
secundários). As mucosas digestiva, respiratória e genitourinária contêm células dendríticas para
internalização, processamento e transporte dos antígenos para os linfonodos. MALT são os nódulos
solitários, agregados como apêndice e placas de Peyer no íleo (Figura 13).
As respostas imunes humorais na mucosa são mediadas principalmente do IgA, até porque a
IgA secretora é um anticorpo capaz de atravessar membranas epiteliais e auxiliar na prevenção da
penetração dos microorganismos.
Além de formarem tecidos organizados (MALT), linfócitos e plasmócitos podem ser
15

encontrados na mucosa do estômago, intestino delgado e grosso, vias aéreas e outros órgãos. Os
linfócitos da lâmina própria que se distribuem no tecido conjuntivo da lâmina (LPLs), são
predominantemente linfócitos T, linfócitos B e plasmócitos secretores de IgA. Os linfócitos intra-
epiteliais (IELs) são principalmente linfócitos T, liberam citocinas e possuem função de promover a
vigilância imunológica contra células alteradas ou infectadas por vírus.

Figura 12. A) e C) Morfologia interna dos linfonodos. B) microscopia eletrônica evidenciando a


cápsula, as porções cortical e paracortical, mostrando no centro os folículos primários.

Figura 13. A) Placas de Peyer – tecido linfoide associado à mucosa intestinal; B) Tecido linfoide
associado às mucosas: tonsilas. Fonte: Kindt et al., 2008.

1.5 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology.6 ed. Philadelphia: ElsevierSaunders,
2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
ROITT, I.; BROSTOFF, J.; MALE, D. Imunologia. 4 ed. Espanha: Manole, 1997.
SMYTH, M.J. et al.New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer.NatureReviewsCancer, v. 2, p.
850-861, 2002.
16

2. RESPOSTA IMUNE INATA

Giovanna Pereira Tardin3


Renata Dezengrini Slhessarenko2
Francisco Mário Monteiro Fortes2

O sistema imune inato é composto por barreiras naturais (anatômicas, químicas e mecânicas) e
mediada por células e moléculas, e representa a defesa inicial do organismo contra infecções. A
ativação de seus mecanismos efetores ocorre entre 0-4 horas após a entrada do patógeno no
organismo, constituindo-se na principal via de contenção dos patógenos nos primeiros quatro dias de
infecção, à medida que a imunidade adaptativa é estimulada.
Logo, o sistema imune inato se constitui em mecanismos intrínsecos, presentes desde o
nascimento, para a defesa do organismo contra infecções microbianas, sendo o mecanismo inicial
poderoso capaz de controlar e, até mesmo, erradicar infecções.

2.1 Características da Resposta Imune Inata


 Sem memória imunológica: atuação com intensidade constante em encontros sucessivos;
 Reconhece e responde rapidamente aos microorganismos, restringindo a replicação do patógeno;
 Componentes estão continuamente prontos, não necessitando de indução e diferenciação;
 Diferenciação de próprio do não próprio, porém a resposta é inespecífica;
 Ativa a resposta imune adquirida por meio de citocinas, apresentação de antígenos e quimiotaxia;
 Processo inflamatório: dano tecidual causado pelo agente invasor que envolve o recrutamento,
passagem por diapedese e ativação de leucócitos envolvidos na imunidade inata para o local da
infecção. Caracterizada pelos sinais cardinais: tumor, rubor, calor e dor (vasodilatação, aumento
da permeabilidade vascular e recrutamento de leucócitos). Esse processo pode ser agudo –
envolvendo a resposta imune inata - ou crônico - participação de linfócitos (imunidade adaptativa).
 Mecanismos da imunidade inata têm função na imunidade adquirida:
o Macrófagos e células dendríticas são células apresentadoras de antígeno (APCs); As
células NK promovem a destruição de células recobertas por anticorpos, pelo processo de
ADCC (antibody dependent cell mediated cytotoxicity).

2.2 Reconhecimento inespecífico dos microorganismos


 As células da imunidade inata reconhecem padrões moleculares de patógenos, ou seja, estruturas
que são comuns a diversas classes de microorganismos, mas são ausentes nas células do
hospedeiro. Estes padrões são os PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Exemplos
incluem: lipopolissacarídeos (LPS), peptidioglicanos, ácido lipoprotéico e mananas;
 Essas estruturas – PAMPs -, reconhecidas pela imunidade inata, são essenciais para a
sobrevivência e infectividade dos microorganismos;
 Esse reconhecimento ocorre por meio de “receptores de reconhecimento de padrões” – PRRs
(Pattern Recognition Receptors) - ou receptores semelhantes ao Toll - TLRs (Toll-Like
Receptors). Estes são de três tipos funcionais: i. secretados: funcionam como opsoninas que se
ligam às membranas bacterianas e facilitam o reconhecimento e ligação; ii. endocíticos: atuam na
membrana dos fagócitos, facilitando sua ligação com os antígenos, bem como o processo de

3
Acadêmica do curso de Graduação em Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso, aluna do Programa de Educação
Tutorial (PET Medicina).
17

fagocitose; e iii. sinalizadores: funcionam como elo entre os endocíticos e as proteínas


intracitoplasmáticas, as quais levam o sinal de ativação ao núcleo para expressão de genes
específicos. Os receptores TLRs e PRRs são codificados na linhagem germinativa, o que confere
adaptação protetora, mas oferece uma diversidade limitada;
 Funções dos TLRs: reconhecimento, opsonização, ativação do complemento e coagulação,
ativação das vias de sinalização pró-inflamatórias intracelulares, indução de apoptose e
direcionamento da produção de citocinas conforme a natureza do patógeno. Exemplo: TLR-4 na
superfície de células dendríticas reconhece o LPS da parede bacteriana (tabela 1).
Tabela 1 Exemplos de padrões moleculares associados a patógenos e seus receptores

PAMP PRR Consequências Biológicas da Interação

Componentes da parede celular microbiana Complemento Opsonização, Ativação do complemento


Carboidratos contento manose Proteínas lig. de manose Opsonização, Ativação do complemento
Poliânions Receptores scavenger Fagocitose
RNA de fita dupla TLR-3 Produção de interferon (antiviral)
Lipoproteínas de bactéria Gram+
TLR-2
Comp. parede celular de leveduras
LPS (lipopolissacarídeo de bactéria Gram -) TLR-4 Ativação de macrófago, secreção de citocinas
inflamatórias
Flagelina (flagelo bacteriano) TLR-5
DNA contendo CpG TLR-9
RNA viral de fita simples rico em U TLR-7 Produção de interferon (antiviral)
Adaptado de: http://pathmicro.med.sc.edu/portuguese/immuno-port-chapter3.htm.

2.3 Componentes do Sistema Imune Inato


 Barreiras naturais: anatômicas, físicas e químicas (Figura 1). A integridade das superfícies do
organismo (pele e mucosas) e a presença de fatores químicos e físicos é uma efetiva barreira à
penetração de microorganismos;
 Células: macrófagos/monócitos, células dendríticas, células NK, neutrófilos, eosinófilos e
basófilos;
 Proteínas plasmáticas: sistema complemento, citocinas, fatores de coagulação, enzimas
(lactoferrina, transferrina, lisozima).

2.3.1 Barreiras naturais: o epitélio


Protege as portas de entrada dos microorganismos (pele, tratos gastrintestinal, respiratório e
genitourinário), agindo como barreira física, química e biológica. Isto ocorre pela formação contínua
do epitélio e células mortas, impermeabilização pela queratina nas camadas mais superficiais da pele,
ou ainda pela produção de substâncias antimicrobianas e presença de células dendríticas (células de
Langerhans) e linfócitos T intra-epiteliais (Linfócitos T γδ), dentre outros fatores (Tabela 2).

2.3.2 Fagócitos – Neutrófilos e Monócitos/Macrófagos:


 São recrutados em respostas a estímulos quimioatrativos para os locais de infecção, onde
reconhecem e internalizam os microorganismos por meio de fagocitose;
 A fagocitose é o principal mecanismo efetor da resposta imune inata;
 Possuem a propriedade de ligar-se à moléculas de adesão endotelial, passando do lúmen dos vasos
18

para os tecidos através de diapedese.


 Neutrófilos: são células sanguíneas (polimorfonucelares – PMNs) encontradas em situações
normais entre 4.000 e 10.000 células/mm3. Primeiro tipo celular a responder às infecções,
principalmente bacterianas e fúngicas.
 Monócitos/Macrófagos: são menos abundantes que os neutrófilos (500 – 100 células/mm3), os
monócitos são as células encontradas na circulação sanguínea e quando passam por diapedese aos
tecidos são diferenciados em macrófagos. Os macrófagos ativados possuem expressão aumentada
de moléculas de MHC e co-estimuladores (moléculas B7), são fagócitos e APCs mais eficientes,
secretam citocinas (IL-1, IL-12 e TNF-α) e fazem quimiotaxia para outras células inflamatórias.
Podem matar microorganismos dentro dos fagolisossomos (atuação de enzimas lisossomais) ou
pela síntese e liberação na vizinhança de óxido nítrico e reativos intermediários do oxigênio.

Tabela 2. Fatores mecânicos, químicos e biológicos das barreiras naturais aos microorganismos.
FATORES MECÂNICOS
Pele Epitélio escamoso Barreira física
Descamação
Membranas mucosas Epitélio não-ciliado Peristalse
Epitélio ciliado Elevador mucociliar
Epitélio (nasofaringe) Descarga de lágrimas, saliva, urina
FATORES QUÍMICOS
Pele Suor Ácidos graxos antimicrobianos
Membranas mucosas HCL (células parietais), lágrimas e Baixo pH, lisozimas e fosfolipase A
saliva
Defensivas (trato GI e respiratório) Antimicrobiano
Surfactantes Opsonina
FATORES BIOLÓGICOS
Pele e membrana mucosas Flora normal Antimicrobianos, competição por nutrientes
e colonização
Olhos
Piscar Trato respiratório
Lágrimas Espirro
Lisozima Ação ciliar
Tosse

Muco
Pele Epitélio ciliado
Barreira estrutural
Fagócitos
Células de Langerhans Lisozima
Suor
Ácidos graxos
Ácido lático Trato gastrintestinal
Ácido propiônico Saliva
Lisozima Acidez estomacal
Flora Flora
Peristaltismo
Vômito
Componentes antimicrobianos

Trato urogenital
Flora
Muco
Ação mecânica da urina
Acidez da urina
Lisozima
Ácido lático vaginal

Figura 1. Barreiras anatômicas associadas às superfícies teciduais. Adaptado de:


http://www.textbookofbacteriology.net/innate_2.html.

 Eosinófilos
São granulócitos, que representam 1% a 3% dos polimorfonucleares e estão presentes em tecidos
19

periféricos, em especial nos revestimentos mucosos dos tratos respiratório, gastrintestinal e


geniturinário. Uma das principais funções dos eosinófilos é a defesa contra helmintos, os quais são
capazes de estimular a população Th2 a produzir IL-4 e IL-5. De maneira que, IL-4 promove
aumento de IgE, que se liga à superfície dos helmintos e a IL-5 ativa os eosinófilos, que se ligam
ao imunocomplexo e secretam grânulos com componentes enzimáticos. Ou seja, os eosinófilos
aderem aos microorganismos revestidos por IgE, liberando seu conteúdo granular sobre eles.
 Componentes dos grânulos: Proteína básica principal (MBP) que é lesiva ao epitélio brônquico e
se relaciona com a fase tardia da reação alérgica e defesa contra helmintos; Proteína catiônica
eosinofílica (ECP); Neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN); Peroxidase eosinofílica (EOP);
Hidrolades lisossômicas; Mediadores de lipídios (PAF, Prostaglandinas e leucotrienos).
 As selectinas são expressas nos eosinófilos - L-selectina - e nas células endoteliais - E-selectinas.
A ligação fraca entre duas moléculas permite o rolamento do leucócito. A adesão ao endotélio
ocorre por ligações fortes mediadas por Integrinas em virtude da interação entre eosinófilos e
células endoteliais. Os eosinófilos expressam VLA-4 (integrina b1) e CD18 (integrina b2). O
CD18 liga-se à ICAM-1 (superfamília das imunoglobulinas) presente nas células endoteliais,
enquanto que a VLA-4 liga-se à VCAM-1, sendo esta a principal via utilizada pelos eosinófilos na
sua migração para o tecido. Os eosinófilos em repouso normalmente expressam as integrinas b1 e
b2 em sua superfície e os fatores quimiotáticos aumentam a expressão e a afinidade destas
moléculas de adesão. Sendo que esses fatores são: Fator quimiotático para eosinófilos; Fator
ativador de plaquetas (um dos mais potentes fatores quimiotáticos para eosinófilos, ativando-o,
aumentando sua adesão às células endoteliais e promovendo o aumento da permeabilidade
vascular); IL-5 - produzida por linfócitos Th2 e mastócitos; IL-16; GM-CSF (induz quimiotaxia e
liberação de neurotoxinas) e Quimiocinas que promovem degranulação e liberação de proteína
básica principal e proteína catiônica eosinofílica.

Figura 2. Aderência, diapedese, quimiotaxia dos fagócitos. Disponível em:


http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/chap1fig9_small.jpg

Figura 3. Ativação dos macrófagos via ligantes e suas respostas (Fonte: Abbas, 2007).
20

2.3.3 Células Natural Killer (NK)


 As células NK promovem a citotoxicidade de células tumorais e infectadas por vírus. São
derivadas da mesma linhagem de células progenitoras que origina os Linfócitos T na medula
óssea. São também chamadas de células nulas, por não possuírem um receptor para
reconhecimento específico de antígenos;

Figura 4. Fagocitose e morte intracelular. Durante a fagocitose há um aumento no consumo de glicose


e oxigênio - queima respiratória. O aumento dos compostos de oxigênio (intermediários reativos do
oxigênio - ROIs) mata a bactéria fagocitada, o que é denominado de morte intracelular dependente de
oxigênio. Mas, ela também pode ocorrer independemente de oxigênio, de forma que a bactéria pode
ser destruída por substâncias previamente produzidas e liberadas dos grânulos ou lisossomas quando
estes fusionam com o fagossomo. A morte intracelular do material fagocitado também pode ocorrer
pela produção de óxido nítrico, particularmente pela ligação de bactérias a receptores Toll-like dos
macrófagos, produzindo TNF  que age de maneira autócrina para induzir a expressão do gene
induzível da enzima óxido nítrico sintetase (INOs) resultando na produção de óxido nítrico (NO) que
é um intermediário reativo de nitrogênio. Além disso, se a célula é também exposta ao gama
interferon (IFN-) é produzido óxido nítrico adicional. O óxido nítrico liberado pela célula é tóxico e
pode matar microrganismos na vizinhança do macrófago. (Fonte: Kubby, 2003).

 Células NK correspondem a uma classe de linfócitos, são estimuladas por IL-2, IL-12, IFN-α e
IFN-β, e produzem INF- (esta citocina ativa macrófagos), TNF- e GM-CSF, além de
desempenhar suas funções (citotoxicidade via ADCC, liberação de perforinas, granzimas que
promovem a destruição celular e/ou indução da apoptose via ligante por caspases ou
mecanismos independentes de caspases, como pelo reconhecimento do FAS);
 São importantes na imunidade não específica a infecções virais, bacterianas intracelulares e na
prevenção da formação de tumores;
 A célula NK reconhece a célula-alvo através do anticorpo ligado na superfície. Ou seja, por
meio da citotoxidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC).
ADCC – Anticorpos IgG recobrem (opsonizam) microorganismos para promover sua fagocitose
por ligação aos receptores Fc nos fagócitos do tipo Fc. Nas células NK esse receptor é do tipo
FcRIII que se liga com baixa afinidade à IgG1 e IgG3 humanas agrupadas nas superfícies
21

celulares, mas não se ligam a IgG monomérica circulante. Essa ligação, então, ativa as células NK,
promovendo a liberando de citocinas como IFN-para eliminação de microorganismos pelo
fagócito.

2.4 Citocinas e mediadores da resposta inflamatória aguda


As citocinas são intermediarias em muitas reações celulares da imunidade inata. Elas são
proteínas solúveis responsáveis pela comunicao entre leucócitos e entre eles e outras células. Sendo
que os macrófagos são ativados são a principal fonte de citocinas.
 Interferon do tipo I (IFN-α e IFN-β): são citocinas liberadas por células infectadas por vírus,
induzindo estado antiviral entre as células da vizinhança. Promovem o aumento da expressão
de moléculas de MHC-I, a destruição de RNA mensageiro celular e viral, a inibição da síntese
protéica, e estimulam células NK, macrófagos e Linfócitos T citotóxicos a desempenharem
suas funções.

Figura 5. Mecanismo de ADCC (citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos).


Ativação da destruição pela célula NK pela ausência de MHC-I na superfície da célula alterada. Fonte:
Kindt et al., 2008.
 Interferon do tipo II (IFN-): citocina produzida por linfócitos T e células NK com função
principal de ativar macrófagos na resposta imune inata e na resposta imune adaptativa mediada
por células. Ativa a transcrição de genes que codificam enzimas para geração de
intermediários reativos de oxigênio e de nitrogênio; induz a expressão de MHC I e II,
acentuando a apresentação de antígenos associados ao MHC e amplificando a fase de
reconhecimento das respostas imunes mediante aumento da expressão dos ligantes que as
células T reconhecem; promove o direcionamento da resposta imune celular por linfócitos T
auxiliares para o subtipo Th1, inibindo a proliferação de células Th2.
22

Figura 6. Ilustração esquemática das funções efetoras das células NK. A). Células NK podem liberar
grânulos contendo perforinas/granzimas por exocytose no meio intercelular, promovendo lise
osmótica (dependente de cálcio); as perforinas permitem a entrada de proteases serinas na célula-alvo,
chamadas de granzimas A e B; estas induzem a apoptose da célula-alvo por mecanimos dependentes e
independentes de caspases. Receptores inibitórios reconhecem o MHC-I, prevenindo esta ação da
célula NK. b) Induzir apoptose após a ligação do receptor da “morte” (the death-receptor-ligand
pathway) via FASL, presente na membrana de algumas populações de células NK, este ligante
reconhece o FAS ou o TRAIL (tumor-necrosis-factor-related apoptosis-inducing ligand) na superfície
de uma célula tumoral, induzindo apoptose; c) Células NK secretam várias moléculas, como o IFN-γ,
que restringe por exemplo a angiogênese tumoral e estimula a resposta imune adaptativa, e o óxido
nítrico, uma potente molécula com propriedades citotóxicas, no entanto a síntese de NO por células
NK não é totalmente esclarecida, sendo esta função mais atribuída aos macrófagos. Fonte: (Smyth et
al., 2002).
 Fator de necrose tumoral α (TNF-α): é o principal mediador da resposta inflamatória aguda a
bactérias Gram-negativas e outros microorganismos infecciosos, sendo secretado por fagócitos
mononucleares ativados, mas células T, NK e mastócitos também podem secretá-lo. Principal
estímulo é o LPS bacteriano. Sua principal função é estimular recrutamento de neutrófilos e
23

monócitos para locais de infecção e ativá-las, estimulando expressão de moléculas de adesão


no endotélio vascular, estimulando secreção de quimiocinas pelas células endoteliais e
macrófagos. Estimulando fagócitos mononucleares a secretarem IL-1 (de modo que apresenta
efeitos redundantes e pleiotrópicos com a IL-1, exceto a indução da síntese de plaquetas),
induz apoptose em alguns tipos celulares. Quando produzido em grande quantidade pode
causar anomalias sistêmicas clinicas e patológicas, induzindo a febre, aumento da secreção de
proteínas amilóides pelos hepatócitos, perda de células musculares e adiposas (caquexia), inibe
contratilidade do miocárdio e tônus da musculatura lisa dos vasos (queda da pressão de forma
acentuada – choque), entre outros.
 Interleucina 1: é o mais importante mediador inflamatório, tendo ação semelhante à do TNF,
sendo produzida por fagócitos mononucleares ativados induzida por produtos bacterianos (ex.
LPS) e por outras citocinas como TNF. Quando secretada em pequena quantidade atua como
indutor da inflamação local, aumentando a expressão de molecular de adesão na célula
endotelial. Quando secretada em altas concentrações, possui participação no processo
inflamatório agudo pela indução de febre, junto com TNF. Outras funções incluem a indução
da proliferação de fibroblastos e da produção de plaquetas, ativação de linfócitos B e T e
indução da síntese de IL-6 e IL-8.
 Interleucina 6: Atua na imunidade inata e adaptativa, sendo sintetizada por fagócitos
mononucleares, células do endotélio vascular, fibroblastos e outras células em resposta a
microorganismos e IL-1 e TNF. Ela possui como funções o aumento de plaquetas circulantes e
da produção de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos, febre, aumento de permeabilidade
vascular, ativa Linfócitos T e B e induz a síntese de imunoglobulinas.
 Interleucina 12: É o principal mediador da resposta imune inata inicial a microorganismos
intracelulares. É indutor da resposta imune adaptativa a esses microorganismos, de maneira
que funciona como importante ligação entre esses dois tipos de respostas imunológicas. A
principal fonte dela são os fagócitos mononucleares ativados e células dendríticas. Ela é capaz
de estimular a produção de IFN-g pelas células NK e linfócitos T; estimula diferenciação de
linfócitos T auxiliares CD4- em Th1 produtores de INF-g; acentua às funções citolíticas das
células NK ativadas e linfócitos T citolíticos CD8+.
 Fator estimulador de colônia granulocítica-macrofágica (GM-CSF): Produzido por células T;
Macrófagos; Células endoteliais, Fibroblastos. Seu alvo celular são os progenitores da medula
óssea, de modo a promover a diferenciação/maturação/crescimento dos monócitos, macrófagos
e células dendríticas.
 Via alternativa e Via da lectina do Sistema Complemento (dentro da resposta inflamatória):
no processo de ativação do SC, vários produtos de quebra das proteínas do complemento são
elaborados causando aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização. O passo
crítico da ativação do SC é a proteólise da C3, que pode ocorrer por três vias (alternativa,
lectina e clássica) que levam a formação da enzima C3 convetase que quebra C3 em
fragmentos C3a e C3b, funcionalmente distintos, sendo C3a liberado e C3b ligado à célula ou
molécula onde o complemento está ativado. Além disso, C3b se liga aos fragmentos
previamente gerados para formar C5 convertase, que quebra C5 para liberar C5a e leva o C5b
ligado à superfície celular. C5b se liga aos componentes C6 ao C9 para formar o MAC. Dentro
dos componentes do complemento, C3a e C5a são os mediados inflamatórios mais
importantes. Apesar de esses componentes serem formados nas três vias do SC, apenas a via
alternativa e a da lectina participam da resposta imune inata, uma vez que a via clássica
24

necessita da presença de complexos imunes com IgM e IgG.


Mediadores lipídicos:
 Prostaglandina: produzidas por mastócitos, macrófagos, células endoteliais, entre outros. Está
envolvida nas reações vasculares e sistêmicas do processo inflamatório. São produzidas pela
ação da COX-1 e COX-2. Há várias séries de PGLs baseadas em suas características
estruturais, mas as mais importantes no processo inflamatório são a PGE2, PGD2, PGF2, PGI2
e o Tromboxano (TXA). Algumas de suas funções são: no sistema circulatório algumas PGs
são vasodilatadoras, proporcionando melhor irrigação, de forma que a PGI2 é um
“antiagregante plaquetário” (mas, os tromboxanos fazem o efeito contrário, e se encontram no
sangue). Nos rins, as PGs melhoram a filtração glomerular, por melhorarem a irrigação local.
No sistema digestivo a PGE2 e PGI2 são importantes na motilidade e no peristaltismo, já a
PGI2 está associada á proteção da mucosa gástrica, aumento de secreção de muco e
cicatrização de feridas e úlceras. No sistema imunitário possuem importante ação
vasodilatadora, permitindo extravasamento de plasma e migração de células em tecidos
inflamados, sendo liberada pelas células que participam do processo inflamatório (mastócitos
= PGD2, macrófagos = PGE2 e plaquetas = PGI2. E ainda causam inibição da agregação
plaquetária, eritema, diminuição da resistência periférica. No sistema Respiratório causam
broncodilatação. Outras funções são a lipólise, termorregulação, febre, dor, anafilaxia,
quimiotaxia.
 Leucotrienos: são produzidos por enzimas lipoxigenases, sendo secretados principalmente por
leucócitos. São quimioatrantes para leucócitos e possuem efeitos vasculares, também. Há
vários tipos de leucotrienos, sendo que o LTB4 é um potente quimiotático e ativador de
neutrófilos, causando agregação e adesão celular ao endotélio vascular, geração de ERO e
liberação de enzimas lisossômicas. Os leucotrienos C4, D4 e E4 causam vasoconstricção,
broncoespasmo e permeabilidade vascular aumentada.
 Fator Ativador de Plaquetas (PAF): é um mediador derivado de fosfolipídio. Causa
agregação plaquetária, mas também possui efeitos inflamatórios. Pode ser produzido por
plaquetas, basófilos, mastócitos, neutrófilos, macrófagos e células endoteliais. Pode causar
vasoconstricção e broncoconstricção. Mas em concentrações extremamente baixas induz
vasodilatação e aumento da permeabilidade venular. Causa, também, aumento da adesão dos
leucócitos ao endotélio, quimiotaxia, desgranulação e explosão oxidativa. Pode mediar a
síntese de eicosanóides por leucócitos e outras células.
 Dano endotelial: Quando há dano endotelial, há ativação do fator de Hageman. Esta ativação
leva à liberação de trombina e formação do tampão de fibrina, este promove a quimiotaxia de
neutrófilos. A plasmina (sistema fibrinolítico) ativa o sistema complemento. A liberação de
cininas/bradicininas leva à dor, contração da musculatura lisa e vasodilatação.
25

Figura 8. Passos da resposta inflamatória aguda. Fonte: http://www.goodpsych.com/stress-


psychology/ .

Figura 9. Componentes humorais da resposta imune inata. Fonte: Vídeo aula disponível em:
http://www.aprendaplugado.com.

2.3 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology. 6 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007. 380p.
Imunologia. Disponível em: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapters.htm
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
ROBINS & COTRAN. Patologia: Bases patológicas das doenças. 8 ed. Rio de Janeiro, RJ: Elsevier, 2010. 58p.
SMYTH, M.J. et al. New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer. Nature Reviews Cancer, v. 2, p. 850-861,
2002.
26

3. ANTÍGENOS

Gabriela Bastos de Castro3


Renata Dezengrini Slhessarenko2
Francisco Mário Monteiro Fortes2

Enquanto que as células responsáveis pela imunidade inata são programadas para o reconhecimento de
padrões moleculares associados à patógenos (PAMPs), as moléculas da imunidade adaptativa (anticorpos e
receptores de células T) apresentam especificidade para pequenos sitios presentes na superfície da molécula
antigênica conhecida como epítopos. Antígenos são definidos como moléculas que interagem com os
receptores de células B (as imunoglobulinas) ou com receptores das células T (TCR e complexo CD3),
associados à molécula do Complexo Principal de Histocompatibilidade (CPH/MHC, peptídeo-MHC de classe I
ou de classe II), sendo reconhecidas como próprios ou não próprios. Estes possuem a propriedade de
imunogenicidade, capacidade de induzir uma resposta imunológica, isto é, ser reconhecido pelas células do
sistema imune inato e adaptativo e de interagir com os produtos formados em conseqüência desta. Os antígenos
podem ou não ser imunogênicos, isto é, estimular uma resposta imune adaptativa (molecular ou celular).
Portanto, os antígenos podem ou não ser imunógenos.
A grande maioria dos imunógenos são proteínas puras ou conjugadas (glicoproteínas e lipoproteínas).
Os polissacarídeos, os lipopolissacarídeos e os ácidos nucleicos também são bons imunógenos. Os lipídios não
são imunogênicos por si só, isto é, não induz resposta imunológica, porém quando ligados a uma proteína
carreadora tornam-se acessíveis ao sistema imune e assim podem atuar como imunógeno, despertando uma
resposta imunológica. Muitas substâncias importantes biologicamente podem atuar como haptenos, p. ex.
drogas e hormônios. .
A imunogenicidade, isto é, capacidade de dispertar resposta imunológica, depende de dois fatores:
(1) Das propriedades intrínsecas do antígeno;
(2) Das propriedades do sistema biológico no qual o antígeno se encontra.

3.1 Propriedades do imunógeno


Basicamente, quatro propriedades determinam a imunogenicidade: singularidade do imunógeno,
tamanho molecular, composição e complexidade química, capacidade de ser processado e apresentado
associado a uma molécula do CPH/MHC.
Singularidade
Para induzir resposta, uma molécula deve ser reconhecida como pelo sistema imune com não própria. A
capacidade de reconhecer o que não é próprio advém da capacidade de tolerar o que é próprio, ou seja, da falta
de resposta específica aos antígenos próprios (imunotolerância). Essa capacidade de tolerar antígenos próprios
surge durante o desenvolvimento dos linfócitos quando, ainda imaturos, são expostos aos componentes próprios
e as células que os reconhecem são inativadas (seleção negativa). Sendo assim, os antígenos que não foram
apresentados aos linfócitos imaturos são reconhecidos como não-próprios.
Tamanho molecular
Existe correlação entre tamanho molecular e imunogenicidade. Não há um tamanho absoluto acima do qual
uma substância será imunogênica, entretanto quanto maior a molécula, mais imunogênica ela poderá ser. A
maioria dos imunógenos ativos possui massa molecular acima de 100.000 dáltons, substâncias com massa
molecular abaixo de 10.000 dáltons são pouco imunogênicas.
Composição e heterogeneidade química
Em geral, quanto mais complexa quimicamente a substância for, mais imunogênica ela será. Quanto a sua
forma física, os antígenos denaturados serão mais imunogênicos do que a sua forma nativa. Os antígenos
particulados são mais imunogênicos do que os solúveis. Outras propriedades além do tamanho molecular e
composição química são necessárias para tornar a molécula imunogênica, como por exemplo, heterogeneidade,
isto é, os homopolímeros tendem a não apresentar imunogenicidade enquanto que os heteropolímeros
normalmente são imunogênicos.
27

Susceptibilidade ao processamento e apresentação


Antígenos fagocitados são mais imunogênico isso porque para a maioria dos antígenos T- dependente, o
desenvolvimento de uma resposta imune exige que este seja processado e apresentado a células T auxiliares
(CD4+) por uma célula apresentadora de antígeno (APC). Macromoléculas insolúveis ou agregadas são, em
geral, mais imunogênicas do que moléculas pequenas e solúveis, pois são mais facilmente fagocitadas e
processadas. Macromoléculas que não podem ser processadas e apresentadas são imunógenos pouco eficientes.
Enzimas das células apresentadoras de antígeno degradam somente proteínas contendo L-aminoácido,
polímeros de D-aminoácidos não podem ser processados, logo são imunógenos pouco eficientes.

3.2 Sistemas biológicos


Mesmo que a molécula apresente as propriedades que contribuem para a imunogenicidade, sua capacidade
de induzir resposta imune dependerá de certas propriedades do sistema biológico encontrado, dentre estas, a
composição genética do hospedeiro, estado nutricional, modo pelo qual o material é apresentado e o emprego
de agentes que aumentam a imunogenicidade (adjuvantes). A idade também influencia a imunogenicidade,
usualmente os muito jovens e os muito idosos têm a habilidade de montar uma resposta imune diminuída em
resposta a um estimulo imunológico.
O genótipo do hospedeiro receptor, isto é, sua constituição genética pode ser considerada o principal fator
determinante da resposta imune. Essa influencia o tipo e grau de resposta imune a ser desenvolvida. Assim,
alguns imunógenos podem ser efetivos em determinadas espécies, porém em outras não. Diversos genes podem
controlar a responsividade imune do hospedeiro, por exemplo, aqueles que compõem o complexo principal de
histocompatibilidade (CPH / MHC – Major Histocompatibility Complex) que codificam as moléculas de classe
I, presentes em todas as células nucleadas, e classe II, presentes apenas nos linfócitos e macrófagos. Esses
genes são polimórficos podendo assim dar origem a diversos alelos e quando maior a variabilidade genética que
um indivíduo possui, mais eficiente será a montagem da resposta imune a diferentes antígenos.
Dose do imunógeno e via de administração
Cada imunógeno exibe uma curva específica de resposta associada com a dose. Uma combinação de dose
ótima e via de administração irá induzir um pico de resposta imune. Uma dose insuficiente de imunógeno não
estimula uma resposta imune por falhar na ativação de número suficiente de linfócitos, pois baixas doses
podem induzir um estado de ausência de responsividade ou tolerância. Uma única dose da maioria dos
imunógenos também pode não induzir uma boa resposta, administrações repetidas, ou reforços (booster)
aumentam a proliferação clonal das células linfoides.
Além da dose, a via de administração do imunógeno influencia os órgãos e as populações celulares do
sistema imune que estarão envolvidos na resposta, por exemplo: a administração intravenosa leva o antígeno
primeiramente ao baço, a administração subcutânea leva o antígeno primeiramente aos gânglios linfáticos
regionais, e as diferentes células do sistema imune que povoam esses órgãos podem repercutir na resposta
imune subseqüente.
Adjuvantes
Os adjuvantes são substâncias que, quando adicionadas ao imunógeno, aumentam sua imunogenicidade.
Não se sabe exatamente como os adjuvantes aumentam a imunogenicidade, mas alguns dos que são
conhecidos, como os lipopolissacarídeos bacterianos, ligam nos receptores semelhantes aos Toll like receptor
(TLR) das células dendríticas e macrófagos, ativando o sistema imune inato. Os macrófagos e células
dendríticas ativadas são mais fagocíticos do que seus correspondentes não ativados e expressam grandes
quantidades de moléculas co-estimulatórias. Assim tanto a apresentação quanto os sinais co-estimuladores
estão aumentados na presença de adjuvantes. Dentre os efeitos dos adjuvantes estão: prolongamento da
persistência do antígeno, aumento da inflamação local, aumento da expressão de moléculas co-estimulatorias e
ativação dos linfócitos.

3.3 Os antígenos podem ser diferenciados em T-dependentes e T-independentes:


3.3.1 Antígenos T-independentes
Estes antígenos podem estimular diretamente as células B a produzirem anticorpos, sem a necessidade de
28

interação deste linfócito com linfócitos T auxiliares. Em geral, são polissacarídeos e as respostas a esses
antígenos diferem das respostas a outros antígenos. Esses antígenos possuem algumas propriedades:
Estrutura polimérica: repetição do mesmo determinante antigênico ou epitopo.
Ativação policlonal de células B: Muito desses antígenos pode ativar clones de células B específicos para
outros antígenos (ativação policlonal). Antígenos T-independentes podem ser subdivididos em Tipo 1 e Tipo 2,
baseado nas suas habilidades de ativar policlonalmente células B (tipo 1 são ativadores policlonais e os tipo 2
não são);
Resistência a degradação: Antígenos T-independentes são normalmente mais resistentes a degradação e
persistem por períodos de tempo mais prolonga dos estimulando o sistema imune.

3.3.2 Antígenos T-dependentes


Antígenos T-dependentes são aqueles que estimulam a produção de anticorpos de forma mais eficiente
mediante a interação dos linfócitos B, via molécula de classe II codificada por genes do complexo principal de
histocompatibilidade, com os linfócitos T auxiliares. Proteínas e peptídeos constituem antígenos T-
dependentes.

3.4 Os Epítopos
Os anticorpos e receptores dos linfócitos T apresentam alto grau de especificidade, pois reconhecem
epítopos ou determinantes antigênicos (não reconhecem a molécula inteira). Epitopos reconhecidos pelas
células B e os anticorpos secretados por estas, são criados pela seqüência primária de resíduos no polímero (
determinantes de seqüência) e/ou pela estrutura da molécula secundária, terciária ou quaternária (determinantes
conformacionais). Em geral determinantes antigênicos são pequenos e são limitados a aproximadamente 4-8
resíduos de aminoácidos ou açúcares.
Os epítopos são sítios do antígeno imunologicamente ativas, que se ligam aos anticorpos e receptores
de membrana presentes na superficie dos linfócitos. A superfície de uma proteína complexa apresenta inúmeros
epitopos, porém alguns epítopos são reconhecidos como imunogênicos e outros não, e ainda, alguns induzem
respostas mais intensas (denominados imunodominantes). Em geral, são estimulados diferentes clones de
linfócitos em resposta a um antígeno estruturalmente complexo, por esse conter diferentes epítopos.

3.4.1 Epítopos reconhecidos por células B e suas características


As células B através de seus receptores de superfícies se ligam a antígenos livres em solução, sendo
assim, os epítopos por elas reconhecidos tendem a se localizar em posições altamente acessíveis na superfície
exposta do imunógeno. Geralmente esses epítopos são compostos por aminoácidos (as sequências de
aminoácidos escondidas no interior da proteína frequentemente são hidrofóbicas e só podem ser reconhecidas
por células B se a proteína for denaturada).
Os epítopos de célula B podem ser:
Seqüenciais: aminoácidos contíguos ao longo da cadeia peptídica;
Não-sequenciais: determinantes conformacionais de segmentos da cadeia que se aproximam pelas dobras
(conformação espacial) da proteína, são aminoácidos separados na estrutura primária da proteína que se
aproximam na estrutura terciária, por exemplo: anticorpos contra proteínas naturais não se ligam a elas quando
desnaturadas pois, nessa situação, elas perdem suas estruturas terciárias e são alterados seus epítopos não-
sequenciais. Os linfócitos podem reconhecer epítopos lineares (sequenciais) ou conformacionais (não
sequenciais) (Figura 1).
Epítopos de células B ainda tendem a se localizar nas regiões flexíveis dos imunógenos e,
frequentemente, apresentam mobilidade. Pesquisadores sugeriram que as regiões mais móveis maximizariam a
complementariedade com o sítio de ligação no anticorpo (epítopos mais rígidos se ligariam com menor eficácia,
entretanto, a ligação de um anticorpo com um epítopo flexível apresenta, geralmente, afinidade mais baixa do
que a ligação com epítopo rígido).

3.4.2 Epítopos reconhecidos por células T e suas características


29

Geralmente, os epítopos reconhecidos por células T são peptídeos lineares (sequenciais) derivados da
digestão enzimática de proteínas do patógeno e devem estar associados com moléculas do CPH / MHC (nesses
casos não há necessidade de acessibilidade em solução). Peptídeos livres não são reconhecidos pelas células T.
Esses determinantes antigênicos são pequenos e são limitados a aproximadamente 8-15 aminoácidos,
hidrofóbicos e presentes nas regiões mais internas da proteína.
Quanto à natureza química desses epítopos, são em sua maioria proteínas e/ou peptídeos. Células T não
reconhecem antígenos de polissacarídeos ou de ácidos nucléicos, por isso polissacarídeos são geralmente
antígenos T-independentes e proteínas são geralmente antígenos T-dependentes.

Figura 1. Antígeno nativo, com epítopos conformacionais, e antígeno desnaturado, demonstrando a linearização
dos epitopos. Fonte: http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/antigenos/antigenos-4.php.
Figura 2. Ativação de linfócito T auxiliar por antígeno e por superantígenos (SAg). Fonte:
http://www.scielo.cl/fbpe/img/orl/v66n1/fig06-02.jpg.

3.5 Os Superantígenos
Quando o sistema imune encontra um antígeno T-dependente convencional, somente uma pequena
fração da população de células T é capaz de reconhecer o antígeno (resposta monoclonal). Entretanto, há alguns
antígenos que ativam policlonalmente uma grande fração de células T (até 25%). Esses antígenos são chamados
superantígenos. Estes se ligam a molécula de classe II e ao receptor de célual T em porções exteriores, fora da
fenda de ligação do antígeno, produzindo uma superestimulação (Figura 2).
Endotoxinas estafilocócicas (intoxicação alimentar), toxina de choque tóxico estafilocócico (síndrome
de choque tóxico), toxinas de esfoliação estafilocócica (síndrome da pele escaldada) e exotoxinas pirogênicas
estreptocócicas (choque) são exemplos de superantígenos. Embora superantígenos bacterianos sejam os mais
bem estudados há superantígenos associados com vírus e outros microrganismos. As doenças associadas com a
exposição a superantígenos são, em parte, devidas à super ativação do sistema imune e subseqüente liberação
de citocinas e quimiocinas biologicamente ativas.

3.6 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology.6 ed. Philadelphia: ElsevierSaunders,
2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
HUNT, R. et al. Microbiology and Immunology on-line. Capturado em 18 de junho de 2011. Disponível online:
http://pathmicro.med.sc.edu/book/welcome.htm.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
30

4. SISTEMA COMPLEMENTO

Giovanna Pereira Tardin4


Renata Dezengrini Slhessarenko2
Francisco Mario Monteiro Fortes2

O sistema complemento foi descrito no século 19 por Hans Ernst August Buchner, que relatou
a existência de um componente ou princípio no soro que matava bactérias. Em 1896, Jules Bordetdo,
Instituto Pasteur demonstrou que existiam dois componentes neste fator, um termolabil e outro
termoestável, após aquecimento de anti-soro produzido em ovelhas contra o bacilo da cólera. O
componente termoestável seria responsável pela imunidade específica a microrganismos (anticorpos),
e o termolábil seria responsável pela atividade antimicrobiana inespecífica, conferida por qualquer
soro. Este componente instável foi chamado por Paul Ehrlich de complemento: a atividade do soro
sanguíneo que completa a ação do anticorpo.
O sistema complemento é composto por proteínas lábeis, presentes no plasma, que
amplificavam a destruição dos patógenos pelos anticorpos. As vias do sistema complemento resultam
da ativação e interação em cascata de um grupo complexo de proteínas solúveis do plasma que,
juntamente com anticorpos, medeiam à destruição dos patógenos.
O Sistema complemento participa dos seguintes processos biológicos: opsonização (C3b,
C5b), quimiotaxia (C567), degranulação de mastócitos e basófilos (C3a e C5a), agregação plaquetária,
aumento da permeabilidade vascular e lise celular pela formação do complexo de ataque à membrana
(MAC), dentre outras funções como a marcação para destruição de complexos imunes (Figura 1).

Figura 1. Funções do sistema complemento. A) Lise pela deposição da cascata do complemento e


formação do MAC; b) opsonização de microorganismos para macrófagos exercerem a fagocitose; c)
ativação da resposta inflamatória, promovendo quimiotaxia e degranulação de mastócitos e basófilos;
d) remoção de complexos imunes da circulação: marcação para a destruição no baço. Fonte: Kindtet
al., 2008.
A nomenclatura dos componentes do sistema complemento é realizada com a letra C seguida
de um número: C1, C2, C4, C3, C5, C6, C7, C8 e C9. Os fragmentos gerados durante ativação da
cascata recebem a denominação usando letra a para os fragmentos menores (C3a) e letra b para os
fragmentos maiores (C3b).

4
Acadêmica do curso de Graduação em Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso, bolsista do Programa de
Educação Tutorial (PET Medicina).
31

4.1 Vias do complemento


O sistema complemento possui três vias de ativação, sendo cada uma desencadeada por fatores
diferentes, mas que convergem em uma via comum a partir da formação da C3 e C5 convertases,
culminando com a formação do complexo de ataque à membrana (MAC) pelos componentes
C5b6789. Esse complexo leva à formação de poros na membrana e a lise osmótica.
Apenas as vias da lecitina e a alternativa fazem parte da imunidade inata, sendo que esta última
é a principal para este tipo de resposta imunológica. A via clássica é relacionada à resposta imune
adaptativa.

Figura 2. Componentes iniciais das diferentes vias do Sistema Complemento. Fonte:


http://www.nature.com/nri/journal/v2/n5/fig_tab/nri800_F1.html

A via clássica é o braço humoral da imunidade adaptativa. Esta via é ativada pela presença de
complexos imunes contendo uma molécula de IgM (apenas umas se liga, por ser molécula uma
pentamêrica) ou duas moléculas de IgG (IgG1 ou IgG3) que se ligaram ao antígeno. A porção Fc dos
anticorpos IgG e IgM são reconhecidas pelo componente C1q, ativando C1r que, por sua vez, ativa
C1s dando origem ao complexo trimolecular C1qrs conhecido como C1-esterase. Esta, então, cliva a
próxima proteína da cascata, C4, gerando C4b e liberando C4a. A molécula C4b forma uma ligação
covalente com o complexo antígeno-anticorpo e com a superfície adjacente de uma célula à qual o
anticorpo esta ligado, assegurando que a ativação da via clássica prossiga na superfície celular ou no
complexo imune. A próxima proteína do complemento, C2, se complexa com C4b e é clivada por C1-
esterase, gerando C2b solúvel de função desconhecida e C2a que fica associada ao C4b na superfície
celular (C2a é maior que C2b, sendo uma exceção a regra mencionada), resultando no complexo
C4b2a, conhecido como C3-convertase da via clássica. C3-convertase se liga e cliva o componente
C3, dando origem a C3a e C3b. Sendo que C3b forma pontes covalentes com a superfície celular ou
com os anticorpos nos quais à ativação do complemento foi iniciada. Algumas moléculas de C3b se
ligam ao complexo C4b2a, formando complexo C4b2a3b conhecido como C5-convertase da via
clássica. Essa convertase, então, cliva C5, de modo a iniciar as ultimas etapas da ativação do
complemento, dando origem a C5a e C5b.
As outras duas vias fazem parte da imunidade inata, apesar da via da lectina ser homóloga à
32

via clássica possuindo as mesmas atividades biológicas e proteínas reguladoras da via clássica. O que
a diferencia da via clássica é a ausência de anticorpos na via da lectina. Ela é iniciada pela ligação da
Lectina Ligadora a Manose (MBL) presente nas superfícies bacterianas com polissacarídeos
(mananas) contendo manose. MBL é estruturalmente semelhante ao C1q. A ligação de MBL a um
patógeno resulta na associação de duas proteases de serina, MASP-1 e MASP-2 (essas duas são MBL-
proteases associadas à serina). MASP-1 é similar a C1r e MASP-2 é similar a C1s. Ocorre, então, a
formação do complexo trimolecular MBL/MASP-1/MASP-2 (semelhante a C1qrs da via clássica) que
resulta na ativação das MASPs e subseqüente clivagem de C4 em C4a e C4b. O fragmento C4b liga à
membrana e o fragmento C4a é liberado no microambiente. MASPs ativadas também clivam C2 em
C2a e C2b. C2a liga à membrana em associação com C4b, mas C2b é liberada no microambiente. O
complexo C4bC2a resultante, conhecido como C3 convertase, cliva C3 em C3a e C3b. C3b liga-se à
membrana em associação com C4b e C2a, mas C3a é liberada no microambiente. O C4bC2aC3b
resultante é a C5 convertase.
A via alternativa é desencadeada quando algumas proteínas do complemento são ativadas na
superfície dos microorganismos e não podem ser controladas porque as proteínas reguladoras do
complemento não estão presentes nos patógenos, mas estão presentes nas células do hospedeiro, de
forma que a ativação dessa via é estável, ocorrendo na superfície microbiana e não nas células
hospedeiras. Ela resulta na proteólise do componente C3, formando o C3a e C3b. O C3b liga-se
covalentemente à superfície de microorganismos como bactérias, vírus, fungos, helmintos ou
componentes estranhos à célula, a ele liga-se o fator B que é, então, clivado pelo fator D (protease
serina plasmática), gerando o fragmento Bb que permanece ligado ao C3b e libera Ba. O complexo
C3bBb é a C3 convertase dessa via, que promove a hidrólise de mais moléculas C3 e leva à formação
da C5 convertase (C3bBb3b) para clivar C5 e iniciar as etapas tardias da ativação do complemento.
As três vias, então, convergem com a clivagem do componente C5 em C5a e C5b. O C5b
permanece ligado às proteínas do complemento depositadas na superfície celular, levando à formação
do complexo de ataque à membrana (MAC - C5b6789). O poro é formado pelo constituinte C9, ao
passo que os demais componentes estabilizam a formação do complexo. O poro formado permite o
livre movimento de água e íons, levando ao edema osmótico e ruptura das células em cuja superfície o
MAC está depositado.

Figura 3. Vias do Sistema Complemento. A via clássica é iniciada pela ligação do C1 a complexos
imunes. A via alternativa é iniciada pela ligação do componente C3 à superfície microbiana. A via da
lectina é ativada pela ligação da lectina ligadora da manose (MBL) na superfície de microorganismos.
Fontes: http://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Students/spring2006/Finley/C3.html.
33

Figura 4. Vias clássicas e alternativas do complemento. Fonte:


http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/compl.html.

Tabela 1. Componentes da via clássica do complemento: formação da C5 convertase. Fonte


desconhecida.

Tabela 2. Componentes da via alternativa do complemento: formação da C5 convertase. Fonte


desconhecida.

Tabela 3. Componentes do Complexo de Ataque à Membrana (MAC) do Sistema Complemento.


Fonte desconhecida. Tabela 4. Diferenças entre as três vias do complemento na formação da C3 e C5
convertase. Fonte desconhecida.
34

Tabela 5. Resumo dos efeitos biológicos mediados por produtos do complemento.

4.2 Regulação do Sistema Complemento


O Sistema Complemento pode ser danoso aos tecidos do hospedeiro, e por este motivo sua ativação
precisa ser regulada. As proteínas de controle do complemento estão presentes no soro e na superfície
de células, prevenindo a ligação dos componentes das cascatas.

Tabela 6. Proteínas que regulam o sistema complemento. Fonte desconhecida.


4.3 Referências
ABBAS, A.K., LICHTMAN A.H. Cellularand Molecular Immunology, 5th ed. Philadelphia: Saunders, 2003. 563p.
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H. Imunologia Celular e Molecular, 5 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. 564p.
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology.6 ed. Philadelphia: ElsevierSaunders,
2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
35

5. COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC)

Joyce Sammara dos Santos5


Renata Dezengrini Slhessarenko2
Francisco Mário Monteiro Fortes2

O complexo principal de histocompatibilidade é um conjunto de genes, altamente polimórficos,


presentes no braço curto do cromossomo – 6, ocupando um loci composto de vários lócus gênicos que
codificam diferentes moléculas antigênicas na superfície dos leucócitos humanos (HLA). Nestes
lócus encontram-se os genes que codificam as cadeias das moléculas de classe I, de classe II, além dos
genes que codificam alguns componentes do sistema complemento, algumas citocinas e proteina s do
choque térmico, conhecidas com proteína de classe III. A molécula de classe I é expressa na superfície
de todas as células nucleadas e as de classe II apenas nos macrófagos e linfócitos. Elas são
responsáveis pela apresentação dos fragmentos peptídicos dos patógenos (epítopos), para os linfócitos
T, desencadeando a resposta imunológica. Linfócitos T auxiliares (CD4+) ou citotóxicos (CD8+)
somente reconhecem e respondem a epítopos por meio de seu TCR quando esses antígenos estão
associados a moléculas de classe II ou classe I, respectivamente.
Essas moléculas do MHC estão presentes na membrana das células apresentadoras de antígenos
profissionais (APCs; MHC-II) ou ainda em células nucleadas (MHC-I). Tanto a classe I quanto a
classe II das moléculas de MHC possuem fendas de ligação de peptídios na sua porção amino terminal
e regiões constantes que se ligam às moléculas de cluster de diferenciação (CD) 8 (MHC-I) ou ao
CD4 (MHC-II).
A molécula de classe I é um heterodimero composto de uma cadeia α (organizada em três
domínios: α1, α2 e α3), codificada pelos genes A, B e C do MHC (complexo HLA-A, HLA-B e HLA-
C) ligada a uma proteína β-microglobulina, codificada por um gene localizado fora do complexo
MHC (cromossomo-12). A fenda de ligação do peptídeo do patógeno é formada pelos domínios
aminoterminais α1 e α2. A este sítio, ligam-se peptídeos com tamanho entre 8-10 aminoácidos (Figura
1c). Já a região constante formada pelo domínio α3 é reconhecida pelo co-receptor CD8 do linfócito T
citotóxico (figura 1a).

A
B

C D

5
Acadêmica do curso de Graduação em Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso, bolsista do Programa de
Educação Tutorial (PET Medicina).
36

Figura 1. Estrutura das moléculas de MHC da classe I (A) e classe II (B). (Imunologia Básica. Abbas
2ªed). C) sítio de ligação do antígeno ao MHC-I. D) sítio de ligação do antígeno ao MHC-II. Em rosa,
estão marcados as posições de aminoácidos críticos para a ligação antigênica às moléculas de MHC.
Fonte: desconhecida.

A molécula de classe II do MHC também é um heterodímero composto de duas cadeias


polipeptídicas, cadeia α e β, cada uma composta por dois domínios: α1, α2, β1 e β2 (Figura 1b). A
fenda de ligação do epítopo antigênico é formada pelos domínios α1 e β1. A este sítio, ligam-se
peptídeos com tamanho entre 8-10 aminoácidos (Figura 1c). (Figura 1d). Existem dois sítios de ligação
para o co-receptor CD4 da célula T auxiliar, compostos pelos domínios α2 e β2.
As moléculas de MHC possuem algumas características importantes que serão listadas no
quadro a seguir (Figura 2).

Figura 2. Características referentes às moléculas de MHC. (Fonte: Abbas et al., 2007).

5.1 Processamento dos antígenos protéicos


Basicamente há dois mecanismos de processamento dos antígenos protéicos para apresentação aos
linfócitos T auxiliares e citotóxicos. Cada processo é importante para a manutenção da homeostasia do
organismo, sendo que a origem do antígeno direciona quais células processarão e apresentação esses
antígenos, bem como quais mecanismos efetores da resposta imune celular serão ativados:
 As proteínas originadas do meio extracelular ou de patógenos que replicam extracelularmente são
internalizadas (por fagocitose, endocitose) pelas células apresentadoras de antígenos profissionais
(APCs) em vesículas e apresentadas por moléculas MHC classse II;
37

 As proteínas oriundas do meio intracelular ou de patógenos que replicam intracelularmente são


apresentadas por moléculas do MHC classe I;

5.1.1 Apresentação pelas moléculas do MHC da classe II dos antígenos internalizados


As moléculas de classe II estão presentes somente em determinadas células, como os macrófagos,
células dendríticas, linfócitos B e algumas células endoteliais. A internalizarão dos microorganismos
ou proteínas microbianas pode ocorrer por várias maneiras:
 ligação a receptores de superfície específicos para determinados produtos bacterianos;
 receptores para porção Fc de anticorpos ou componentes da ativação do sistema complemento
ligados aos patógenos;
 fagocitose ou pinocitose sem a utilização de nenhuma via de reconhecimento acima citada.
Após a internalização pelas APCs, as proteínas microbianas são processadas nos fagossomos
pelas enzimas proteolíticas. Enquanto isso, no retículo endoplasmático das APCs são sintetizadas
moléculas do MHC da classe II, que possuem em sua fenda uma peptídio de cadeia constante da
molécula de classe II ou CLIP.
Durante o transporte na molécula de classe II para a membrana celular em uma vesícula exocítica,
pode ocorrer a fusão desta com o fagossomo contendo os peptídeos processados. Dentro do
fagossomo há uma molécula chamada DM que remove o CLIP da molécula de classe II. Se houver
ligação da molécula de classe II com qualquer fragmento protéico dentro do fagossomo, o complexo
torna-se estável, sendo transportado para a exposição na superfície celular (Figura 3a).

5.1.2 Apresentação pelas moléculas do MHC da classe I dos antígenos citosólicos


As proteínas antigênicas presentes no citoplasma podem ser resultantes de vários fatores:
 Vírus, protozoários e bactérias que infectam a célula;
 Microorganismos fagocitados que saem das vesículas para o citoplasma;
 Produtos de genes celulares mutantes (tumores);
Essas proteínas citosólicas são desdobradas em peptídios pelo proteossomo, e precisam ligar com
as moléculas de classe I sintetizadas no reticulo endoplasmático (RE). Para isso, são transportadas por
uma molécula transportadora especializada (TAP) até o RE, ocorrendo à ligação, estabilização do
complexo e transporte até a superfície celular. Alguns vírus desenvolvem estratégicas para escapar do
sistema imunológico adaptativo, diminuindo a apresentação de seus antígenos aos linfócitos T CD8+.
Isso decorre, pelo bloqueio, do transporte dos peptídios pela TAP, da expressão e/ou da remoção das
moléculas de classe I recém-sintetizadas.

5.2 Significado fisiológico da apresentação dos antígenos associados ao MHC


Os microorganismos extracelulares após serem fagocitados por macrófragos e endocitados por
linfócitos B, por exemplo, entram na via do MHC de classe II. Os fragmentos peptídios decorrentes do
processamento antigênico são reconhecidos pelos linfócitos T CD4+ ou auxiliares, que ajudam os
linfócitos B a produzirem anticorpos e ativam os macrófagos, além de ativar os linfócitos T
citotóxicos e mediar à inflamação, por meio da secreção de diferentes perfis de citocinas. Por outro
lado, os antígenos protéicos de patógenos intracelulares entram na via do MHC da classe I, sendo
reconhecidas pelos linfócitos T CD8+ citotóxicos, cuja função é destruir células infectadas ou
tumorais que precisam ser removidas do organismo.
Os genes do MHC estão localizados no braço curto do cromossomo 6 humano. Esses genes
são caracterizados pelo polimorfismo (Figura 5).
38
A B

Figura 3. A) Processamento e apresentação de antígenos via MHC-II por APCs para linfócitos T
auxiliares. O antígeno é reconhecido pelo receptor TCR, enquanto que o MHC-II é reconhecido pela
molécula CD4+. B) Processamento e apresentação de antígenos via MHC-I por células nucleadas
(exceto neurônios) para linfócitos T citotóxicos. O antígeno é reconhecido pelo TCR, enquanto que o
MHC-I é reconhecido pelo CD8+. (Fonte: Abbas et al., 2007).

Figura 3. Apresentação dos antígenos e reconhecimento pelas células T CD4+ e CD8+. (Abbas et al.,
2007). Figura 4. Posição dos genes que codificam as cadeias do MHC-I e do MHC-II no cromossomo
6 humano.

5.3 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology. 6 ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2007. 566p.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
39

6. RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA

Renata Dezengrini Slhessarenko2

Este tipo de defesa do organismo inclui um conjunto de processos através dos quais o
organismo reconhece especificamente e distingue antígenos próprios de antígenos não-próprios. A
resposta imune adaptativa é montada especificamente contra os agentes invasores com os quais o
indivíduo tem contato ao longo da vida, diferenciando-se da resposta imune inata em diversos
aspectos: i. é centrada na resposta de linfócitos B e T, que reconhecem especificamente o antígeno,
por meio de imunoglobulinas e receptores de célula T, respectivamente; ii. apresenta memória, sendo
mais rápida e efetiva em encontros consecutivos com o mesmo agente; iii. Temporalmente, é
estimulada mais tardiamente, dependendo da imunidade inata para a contenção inicial do patógeno,
processamento e apresentação dos antígenos, bem como quimiotaxia para o local onde o processo está
ocorrendo (Figura 1).
A resposta imune adaptativa apresenta dois ramos principais: a resposta imune humoral,
mediada por linfócitos B e a secreção de anticorpos, e a resposta imune celular, mediada por linfócitos
T auxiliares (que secretam citocinas e modulam a resposta imune adaptativa) e linfócitos T citotóxicos
(que destroem células infectadas; Figura 2). Logo, a primeira é fundamental em respostas montadas
para patógenos extracelulares, enquanto que a resposta por linfócitos T citotóxicos é fundamental para
a contenção de patógenos intracelulares.

Figura 1. Fases da resposta imune. Figura 2. Componentes da resposta imune adaptativa. Fonte:
desconhecida.
40

7. RESPOSTA IMUNE MEDIADA POR CÉLULAS

Joyce Sammara dos Santos5


Renata Dezengrini Slhessarenko2
Francisco Mário Monteiro Fortes2

A resposta imune mediada por células faz parte da imunidade adaptativa, sendo caracterizada
pela interação célula-célula, possuindo a função de combater as infecções causadas por
microorganismos intracelulares, com participação dos linfócitos T citotóxicos, ou ainda modular a
resposta imune adaptativa, por meio da secreção de citocinas pelos linfócitos T auxiliares. Outra
característica importante da resposta imune mediada por células é a dependência de apresentação do
antígeno por células infectadas ou células apresentadoras de antígeno profissionais (APCs). Esses
antígenos necessariamente devem estar associados a moléculas de classe I (reconhecidas por
marcadores CD8+) ou a moléculas de classe II (reconhecidas por marcadores CD4+), para então
interagir com receptores antigênicos de linfócitos T citotóxicos e auxiliares, respectivamente.

7.1 Etapas da resposta imune mediada pelos linfócitos T


Uma série de etapas seqüenciais resulta no aumento do número de células T específicas para um
determinado antígeno e na conversão de células T virgens em células efetoras.
Para que as células T virgens localizadas nos órgãos linfóides periféricos ou secundários sejam
estimuladas e se diferenciem em células efetoras, estas precisam reconhecer o antígeno no contexto
das moléculas do MHC expressas na superfície das células apresentadoras de antígenos, expressão das
moléculas co-estimulatórias e liberações de citocinas. Esse processo resulta em uma expansão clonal
do linfócito que reconheceu especificamente o antígeno. Uma parte dos linfócitos T ativados e
expandidos torna-se células T efetoras, outra parte se desenvolve em células T de memória. Todo esse
mecanismo será detalhado a seguir. Existe uma grande variedade populacional de linfócitos T virgens,
com TCRs variáveis, e quanto maior for essa variedade em um indivíduo, maior será a sua capacidade
de reconhecer uma grande gama de antígenos.

Figura 1. Etapas da ativação dos linfócitos T. Fonte: Abbas et al., 2007.


41

7.2 Reconhecimento dos peptídeos associados ao complexo principal de


histocompatibilidade (MHC)
As células T possuem em sua superfície receptores para antígenos (TCR) e o co-receptor CD4 ou
CD8, que juntos reconhecem o complexo formado pelos fragmentos peptídicos do patógeno e as
moléculas do MHC na superfície das APCs. Desse modo, as células T CD4+, ou auxiliares, produzem
e secretam citocinas após sua ativação, expansão clonal e diferenciação em célula T auxiliar efetora
mediante o reconhecimento de antígenos associados a moléculas do MHC da classe II, e as células T
CD8+, ou citotóxicas, desempenham sua função de induzir a morte de células infectadas ou tumorais,
quando ativadas, sofrem expansão e se diferenciam em células efetoras após o reconhecimento de
antígenos expressos no contexto das moléculas de classe I do MHC. Esses dois receptores (TCR-
antígeno, MHC-I/II-CD8/CD4) ou mais receptores e co-receptores necessitam ser acoplados
simultaneamente para que as cascatas de sinalização bioquímica intracelular sejam ativadas. Parte
dessa sinalização é realizada por moléculas que estão associadas de modo não covalente ao receptor
da célula T: o complexo de três proteínas CD3 e a cadeia (Figura 2). Para que ocorra uma
sinalização eficaz, a ligação das células T com as APCs precisa permanecer estável por um tempo.
Essa estabilização é feita por moléculas de adesão situadas na superfície das células T cujos ligantes
estão expressos na superfície das APCs. As moléculas de adesão mais importantes pertencem à
família das proteínas chamadas integrinas (Figuras 2a e 2b).

Figura 2. Complexo TCR. A) Interação MHC-I e CD8, antígeno; e B) TCR, Interação MHC-II e CD4,
antígeno e TCR, outros co-receptores que podem atuar na apresentação de antígenos aos linfócitos T
auxiliares e T citotóxicos. Fonte: desconhecida.

7.3 Co-estimulação e ativação das células T


Os co-estimuladores mais estudados são duas proteínas denominadas B7-1 (CD80) e B7-2
(CD86), cuja expressão na superfície das APCs profissionais aumenta após o contanto desta com o
antígeno. Essas moléculas produzem estímulos para as células T, os quais agem em conjunto com a
estimulação gerada pela ligação receptor e co-receptores ao complexo peptídio-MHC.
Os antígenos protéicos utilizados nas vacinas são administrados juntamente com substâncias que
ativam macrófagos e outras APCs. Essas substâncias, os adjuvantes, atuam induzindo a expressão de
co-estimuladores na superfície das APCs, além de estimular as APCs a secretarem citocinas que
ativam as células T auxiliares. Ainda sobre vacinas, é importante lembrar que vacinas mortas
induzem, além da síntese de anticorpos, a resposta por linfócitos T auxiliares, ao passo que somente
imunógenos compostos por microorganismos vivos atenuados são processados por células nucleadas e
apresentados via molécula MHC de classe I a linfócitos T citotóxicos. Logo, vacinas atenuadas são
mais efetivas, ou produzem respostas mais intensas, pois ativam todos os ramos da imunidade
adaptativa. Vacinas inativadas ou de subunidade têm seus constituintes processados para apresentação
via molécula MHC de classe II. Ambas, no entanto, podem induzir respostas por linfócitos B.
42

7.4 Respostas biológicas das células T


Após o reconhecimento do antígeno, inicia-se uma série de respostas das células T, mediadas por
citocinas, que são secretadas e atuam sobre elas mesmas ou sobre outras células envolvidas nas
defesas imunológicas.
As citocinas atuam como mediadores da imunidade e inflamação. Uma citocina importante é a
interleucina-2 (IL-2), produzida pelas células T CD4+ após sua ativação, atua diretamente na
proliferação e diferenciação de células T.

Figura 3. Propriedades gerais e mecanismos de ação das citocinas. Fonte: Abbas et al., 2007.

7.5 Expansão clonal


Como resultado de todo o processo mencionado, um ou dois dias após a ativação, os linfócitos T
se proliferam intensamente, resultando na expansão dos clones específicos para antígenos.
Uma característica importante refere-se à diferença da magnitude da expansão clonal das células T
CD8+ em relação à das células CD4+, que parece estar relacionada com a diferença funcional.
Acredita-se que a maior expansão clonal das células T CD8+ seja decorrente da necessidade destas
destruírem diretamente as células infectadas. Já as células T CD4+ secretam citocinas que ativam em
outras células efetoras e modulam a resposta imune adaptativa, necessitando assim de uma menor
quantidade dessas células.

7.6 Diferenciação das células T e ação das células efetoras


A diferenciação inicia juntamente com a expansão clonal, com o surgimento das células efetoras
diferenciadas 3 ou 4 dias após a exposição aos antígenos não-próprios, estas células efetoras
progridem via vasos aferentes dos órgãos linfóides periféricos, migrando para o local da infecção.
Nestes sítios ocorre o encontro com os antígenos, que estimularam seu desenvolvimento (Figura 5).
As células T auxiliares ou CD4+ diferenciam-se em células efetoras, produzindo moléculas de
superfície e citocinas cuja principal função é ativar macrófagos e linfócitos B, além de promover
citotoxicidade e inflamação (Figura 4).
As subpopulações mais estudadas são as células TH1 e as células TH2. O interferon γ (IFN-γ)
é a citocina mais importante produzida pelas células TH1, sendo um potente ativador de macrófagos e
do sistema complemento, levando à citotoxicidade e inflamação. Estimula, também, a expressão de
moléculas do MHC-II e de co-estimuladores na superfície das APCs.
Além disso, os macrófagos que fagocitaram microorganismos produzem a citocina IL-12. A
IL-12 estimula a diferenciação dos linfócitos T CD4+ virgens para a subpopulação TH1, que produz
43

IFN-γ ao encontrar antígenos associados ao macrófago, além de aumentar a produção de IFN- γ


produzida pelas células T. Os macrófagos recrutados secretam, ainda, TNF, IL-1 e quimiocinas, que
estimulam a migração de neutrófilos, monócitos e linfócitos T efetores para o local da infecção.
A ativação dos macrófagos mediada pelas células T ativará as vias bioquímicas de sinalização
que levam à produção de proteases lisossômicas e enzimas que estimulam a síntese de intermediários
reativos do oxigênio e óxido nítrico. Além disso, os macrófagos também produzem citocinas que
induzem a inflamação e outras que promovem o reparo tecidual e fibrose.
Por sua vez, as células TH2 diferenciadas quando em contato com o antígeno, produzem IL-4 e
IL-5 (e IL-10 que também é produzida por outras populações de células). A IL-4 estimula a produção
de IgE, e a IL-5 ativa os eosinófilos. A diferenciação de linfócitos T CD4+ virgens para a
subpopulação TH2 é promovida pela IL-4 e IL-1.
Algumas citocinas produzidas pelas células TH2 ( IL-4, IL-10 e IL-13) inibem a ativação dos
macrófagos. Desse modo, a eficácia das respostas imunes mediadas por células pode ser determinada
pelo equilíbrio entre a ativação das células TH1 e TH2.

Figura 4. Ativação das células TH1 e TH2 na resolução das infecções intracelulares. Fonte: Abbas et
al., 2007.
A ativação dos macrófagos mediada pelas células T ativará as vias bioquímicas de sinalização
que levam à produção de proteases lisossômicas e enzimas que estimulam a síntese de intermediários
reativos do oxigênio e óxido nítrico. Além disso, os macrófagos também produzem citocinas que
induzem a inflamação e outras que promovem o reparo tecidual e fibrose.
Algumas citocinas produzidas pelas células TH2 inibem a ativação dos macrófagos. Desse
modo, a eficácia das respostas imunes mediadas por células pode ser determinada pelo equilíbrio entre
a ativação das células TH1 e TH2 (Figuras 6 e 7).
As células T CD8+ diferenciam em células citolíticas que destroem as células infectadas que
expressam o antígeno. O reconhecimento do complexo peptídio-MHC de classe I na superfície das
células infectadas ( principalmente infecções virais) se dá, como dito anteriormente, pelo receptor da
célula T (TCR) e pelo seu co-receptor CD8, o que resulta na ativação das CTLs CD8+. Os linfócitos T
citolíticos aderem firmemente às células, devido principalmente a ligação das integrinas presentes nas
CTLs aos seus ligantes nas células infectadas (Figura 8).
Após o reconhecimento antigênico pelas CTLs efetoras ocorre ativação das vias de transdução
de sinais que resulta em dois mecanismos básicos: expressão de moléculas indutoras de apoptose (Fas
Ligante) na superfície dos linfócitos ou a exocitose do conteúdo granular protéico, em especial, a
granzima e a perforina, na região de contato com a célula infectada.
As CTLs matam as células infectadas principalmente como resultado da liberação dos grânulos
protéicos. As granzimas compreendem um grupo de mais de 10 enzimas que se clivam, ativando as
caspases, presentes no citoplasma das células infectadas, induzindo a apoptose. As perfurinas, também
chamadas citolisinas, possuem a propriedade de polimerizar, formando poros na membrana,
facilitando a liberação e distribuição da granzima no citoplasma celular.
44

Já as proteínas de membrana Fas-L, se ligam ao receptor indutor de morte Fas (CD95), nas
células-alvo. Esta ligação ativa as caspases, induzindo a apoptose.
O resultado global, desses dois mecanismos citados é a morte das células infectadas.

Figura 5. Indução e ação da imunidade mediada por células. Fonte: Abbas et al., 2007.
Figura 6. Diferenciação dos linfócitos T auxiliares em subpopulações Th1 e Th2, bem como suas
funções efetoras na resposta imune adaptativa. Fonte: http://ard.bmj.com/content/57/10/573.full.

Figura 7. Diferenciação do linfócito T CD4+ naive em subpopulações, de acordo com o perfil de


citocinas presente no meio. De acordo com a subpopulação de linfócito, haverá também um diferente
perfil de citocinas secretado. Recentemente, são propostas novas subpopulações: Th17 (regulatória) e
T9 e T folicular. Fonte: http://www.biolegend.com/index.php?page=pfeatured&id=7

7.7 Migração dos linfócitos T efetores para os locais de infecção


Durante o processo de diferenciação dos linfócitos T virgens em células efetoras, ocorre também
um aumento da expressão das moléculas de adesão na membrana dessas células, que se ligam aos
ligantes expressos no endotélio estimulado por microorganismos ou por citocinas liberadas pelos
macrófagos no tecido lesionado, como o TNFα e a IL-1.
As moléculas de adesão mais importantes das células T são os ligantes de glicoproteínas para E
e P-selectinas e integrinas LFA-1 e VLA-4. Já o endotélio expressa as E e P-selectinas e os ligantes de
integrinas.
45

A migração dos linfócitos é estimulada por citocinas quimioatrativas produzidas no local da


infecção. Quando as células T efetoras passam pelos vasos sanguíneos no local da infecção e suas
integrinas encontram os seus ligantes no endotélio, as células T se ligam fortemente ao endotélio.
Posteriormente, encaminham-se para o local lesado, da mesma forma que neutrófilos e monócitos,
eliminando a infecção pelos mecanismos acima mencionados.

Figura 8. Ativação dos linfócitos T citotóxicos (CTLs) e as duas vias de indução de apoptose celular
pelo CTL. Fontes: Abbas et al., 2007; Kindt et al., 2008.

7.8 Desenvolvimento de linfócitos T de memória e declínio da resposta imune.


Como dito anteriormente, uma parte dos linfócitos T ativados pelos antígenos diferencia-se em
células T de memória, que rapidamente são ativadas quando ocorre um novo contato com o antígeno
que induziu sua diferenciação. Parte das células T de memória, chamadas de células de memória
central, povoa os tecidos linfóides, sendo responsável pela rápida expansão clonal após uma
reexposição ao antígeno. Já outra parte, as células de memória efetoras, localiza-se na mucosa,
realizando as funções efetoras rápidas após reintrodução do antígeno.
Quando a infecção é eliminada, os estímulos que ativam os linfócitos desaparecem, e estes sofrem
apoptose. O único sinal de que uma resposta imune mediada por células T ocorreu é a presença dos
linfócitos T de memória.

7.9 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology. 6 ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
Imunologia. Disponível em: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapters.htm
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
46

8. CITOCINAS

Renata Dezengrini Slhessarenko2

Citocinas é um termo abrangente, correspondente a um grupo de proteínas responsáveis pela


comunicação entre as células do sistema imune, atuando como verdadeiros mensageiros durante a
resposta imune inata e na imunidade adaptativa. Essas citocinas possuem funções ativadoras,
estimulatórias, moduladoras ou inibidoras sobre a resposta imune. Quando secretadas por linfócitos,
são chamadas de linfocinas, quando secretadas por monócitos e macrófagos são ditas monocinas, e
quando secretadas por leucócitos para atuarem sobre outros leucócitos, são denominadas interleucinas.
Já as quimiocinas são interleucinas de baixo peso molecular com ação quimiotáxica, atraindo
leucócitos para sítios de inflamação.
8.1 Propriedades
As citocinas atuam mediante sua ligação à receptores na superfície de células, gerando ou ativando
cascatas intracelulares, que levam à expressão gênica. Essa ativação de sinais pode ocorrer de forma
autócrina (sob a própria célula que produziu a citocina), parácrina (sobre as células da vizinhança) ou
endócrina (em regiões distantes). A maioria das citocinas, no entanto, apresenta ação autócrina e
parácrina. Podem ainda ser secretadas por diversos tipos de células e, os linfócitos T auxiliares são
voltados especialmente para esta função, secretando citocinas que atuam sobre linfócitos B
(estimulando-os a trocar de classe de imunoglobulina), linfócitos T citotóxicos, células NK,
macrófagos (a se tornarem fagócitos e células apresentadoras de antígenos mais eficientes),
granulócitos e etc.
8.2 Funções
As funções das citocinas de pleiotropismo, redundância, sinergismo, antagonismo e indução de
cascata de sinalização estão ilustradas na figura 1. Pleiotropismo refere-se à capacidade da citocina de
desempenhar diferentes funções biológicas em diferentes células-alvo. Duas ou mais citocinas com a
mesma função são redundantes, e são sinérgicas quando atuam em conjunto amplificando seus efeitos
individuais. O antagonismo é observado quando a função de uma citocina inibe ou bloqueia a ação de
outra, já a indução de cascata ocorre quando a ação de uma citocina sobre uma célula alvo envolve a
indução da síntese de uma ou mais citocinas. Na tabela 1 é apresentado um resumo das citocinas, as
células que as produzem e suas funções na resposta imune.

Figura 1. Funções das citocinas. Fonte: Kindt et al., 2008.


47

Tabela 1. Funções biológicas das citocinas. Fonte: Fischer & Scroferneker, 2007.
48

8.3 Referência
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
Imunologia. Disponível em: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapters.htm
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
49

9. RESPOSTA IMUNE HUMORAL E ANTICORPOS

Domingos Jácomo Neto6


Renata Dezengrini Slhessarenko2
Francisco Mário Monteiro Fortes2

A resposta imune humoral tem por objetivo defender o organismo dos microorganismos
presentes no meio extracelular e de suas toxinas, bem como de ativar o sistema complemento,
opsonizar antígenos para sua fagocitose e desempenhar citotoxicidade celular dependente de
anticorpos (ADCC - antibody dependent cellular citotoxicity). A resposta imune humoral tem como
principal característica a presença de substâncias solúveis, como os anticorpos ou imunoglobulinas
(Ig) produzidos pelos plasmócitos, derivados dos linfócitos B.
A resposta imune humoral resulta da ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos B em
plasmócitos e células de memória. Os plasmócitos que resultam da diferenciação dos linfócitos B
produzem anticorpos, específicos para determinado antígeno, que serão expresso na superfície celular
(IgM ou IgD) onde atuaram com receptores antigênicos e/ou secretados na corrente sanguínea. A
interação entre os anticorpos na superfície de um linfócito B e seus respectivos antígenos constitui a
fase de reconhecimento da resposta imune humoral, esse processo pode contar ou não com a presença
de linfócitos T auxiliares também conhecidos com linfócitos T helper (Th). Essa cooperação entre
linfócitos T auxiliares e linfócitos B ocorre durante a montagem da resposta imune para antígenos
proteicos, levando a síntese de citocinas pelo linfócito T auxiliar que estimulam a troca de classes de
anticorpos e sua maior produção pelo plasmócito. A fase efetora da resposta imune humoral é
sistêmica, pois os anticorpos produzidos são liberados nas secreções ou na circulação sanguínea,
exercendo muitas vezes seu efeito longe do foco onde foram inicialmente produzidos.

9.1 Ativação, proliferação e diferenciação de linfócitos B


Após a exportação das células B da medula óssea para os órgãos e tecidos linfoides
secundários, a ativação, proliferação e diferenciação dessas células ocorrem na periferia em resposta a
um antígeno. A ativação e a seleção clonal das células B virgens levam diferenciação destas em
células plasmáticas e células de memória específicas para o antígeno reconhecido (Figura 1). Os
linfócitos B ativados podem migrar aos locais onde está ocorrendo o processo infeccioso, saindo dos
órgãos linfóides após sua ativação e diferenciação (Figura 3). Na ausência de ativação induzida por
antígeno, as células virgens da periferia têm tempo de vida curto e morrem dentro de poucas semanas
por apoptose. A resposta imune humoral se inicia pelo reconhecimento do antígeno pelo linfócito B
maduro levando:
1) Ativação que consiste em uma séria de processos bioquímicos;
2) Proliferação, isto é, expansão clonal específica para o antígeno;
3) Diferenciação celular em plasmócitos e células de memória.
A ativação do linfócito B, que pode ocorrer de modo dependente ou independente do linfócito T,
após interação do antígeno com a imunoglobulina presente na sua superfície. Inicialmente, essa
imunoglobulina é da classe IgM ou IgD. A interação do antígeno com essa imunoglobulina provoca a
transdução de sinais ativadores para o interior da célula.
Na superfície da célula B, há um receptor denominado de receptor de célula B (BCR- B cell

6
Acadêmico do curso de Graduação em Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso, bolsista do Programa de
Educação Tutorial (PET Medicina).
50

receptor) composto por três moléculas protéicas em ligação não-covalente. São elas a imunoglobulina
de superfície e duas cadeias peptídicas, semelhantes às cadeias pesadas das imunoglobulinas, ligados
entre si por pontes dissulfeto, formando um heterodímero. Essas cadeias polipeptídicas são
denominadas α e β. São elas que medeiam a sinalização e desencadeiam a cascata de reações
enzimáticas que culmina com a ativação de fatores de transcrição nucleares, induzindo a expressão de
genes, cujos produtos são necessários para a ativação funcional do linfócito B (Figura 2).
O antígeno captado pela imunoglobulina na superfície do linfócito B é internalizado e processado
em vesículas endossomicas. Posteriormante, conjugado a molécula de classe II do MHC e expresso na
superfície das células B, para o seu reconhecimento por linfócitos T auxiliares. A ativação do linfócito
B leva ao aumento da expressão desses peptídeos, necessários para a apresentação do antígeno ao
linfócito T. Paralelamente, ocorre aumento na expressão de receptores para citocinas, que também
estimularão a proliferação e a diferenciação dos linfócitos B.
Ativação dos linfócitos B pode também ser amplificada por meio da ligação de componentes do
complemento, como a C3b aos receptores CR2/CD19/CD21/CD81 presentes na superfície dos
linfócitos B.

Figura 1. Fases de Reconhecimento, ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos B, que


culminam com a secreção de imunoglobulinas pelos plasmócitos.

Figura 2. Moléculas de superfície de Linfócitos B e sua função. Fonte:


http://www2.hawaii.edu/~johnb/micro/micro161/Bcell_Biology_chap7/Bcell_Biology_chap7.htm.
Figura 3. Eventos pós-ativação da célula B. Fonte: Abbas et al., 2007.

9.2 Ativação T-dependente de linfócitos B


51

A ativação dos linfócitos B por antígenos proteicos solúveis requer o envolvimento dos
linfócitos T auxiliares. A ligação do antígeno à imunoglobulina de membrana (mIg) presente na
superfície dos linfócitos B não é suficiente para induzir a proliferação e a diferenciação em células
efetoras, sendo necessário a interação adicional com moléculas de membrana dos linfócitos T
auxiliares e a presença de citocinas adequadas. A figura a seguir descreve a provável sequencia de
eventos da ativação dos linfócitos B por antígenos T-dependentes.
Após a ligação do antígeno á Ig de membrana dos linfócitos B, ocorre internalização por
endocitose mediada pelo receptor e processado pela via endocítica em peptídeos. A ligação do
antígeno também inicia a sinalização através do BCR que induz a regulação positiva de inúmeras
moléculas de membrana, incluindo as moléculas do MHC de classe II e o ligante co-estimulador B7
(Figura 3). O aumento da expressão dessas duas proteínas de membrana aumenta a capacidade dos
linfócitos B atuarem como células apresentadoras de antígenos na ativação dos linfócitos T.
Geralmente leva 30 a 60 minutos após a internalização do antígeno para que os peptídeos antigênicos
sejam processados e expostos na superfície da membrana dos linfócitos B em associação com as
moléculas do MHC de classe II. Quando os linfócitos T auxiliares reconhecem o peptídeo antigênico
apresentado por uma molécula do MHC de classe II na membrana de um linfócito B, as duas células
interagem para formar um conjugado T-B.
O linfócito T auxiliar é então ativado e passa a expressar novas proteínas de superfície, como a
gp39 ou o ligante para o CD40 (CD40L), que se liga ao CD40 presente na superfície do linfócito B.
Essa ligação é um dos estímulos ao processo de ativação do linfócito B. Outra ligação co-estimuladora
que ocorre no processo de ativação da resposta humoral é entre a molécula B7 do linfócito B e a
CD28 do linfócito T auxiliar. Nesse tipo de resposta, o linfócito T estimulará expansão clonal do
linfócito B, troca de classe das imunoglobulinas, hipermutação somática e a diferenciação em
linfócitos B de memória, via secreção de citocinas e sinalização por ligantes. Inicialmente, esses
processos ocorrem em zonas ricas em linfócitos T, como nas bordas dos folículos e nos folículos
primários. Posteriormente, os principais locais para o desenvolvimento da resposta imune humoral
serão os centros germinativos.
Linfócitos B secretores de anticorpos diferenciam-se em plasmócitos, que são células
morfologicamente distintas destes e envolvidas com a produção de anticorpos. Durante as primeiras
duas a três semanas de existência, essas células migram para a medula óssea e lá permanecem por
meses ou anos secretando anticorpos.

9.3 Citocinas e Sistema Complemento na resposta humoral


Embora os linfócitos B estimulados pela interação de ligantes com moléculas de membrana
dos linfócitos T auxiliares sejam capazes de proliferar, eles não diferenciam a não ser que as citocinas
estejam secretadas. Isto sugere que tanto o sinal de contato da membrana quanto os sinais das
citocinas são necessários para induzir à proliferação e diferenciação dos linfócitos B. Estas células
uma vez ativadas expressam receptores de membrana para várias citocinas produzidas pelos linfócitos
T auxiliares, incluindo IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, Il-10 e IL-13. Os sinais produzidos pela interação
desses receptores com as citocinas favorecem a proliferação dos linfócitos B e pode induzir a
diferenciação destes em células plasmáticas e células de memória, mudança de classe e maturação da
afinidade.
A ligação da Ig pelo antígeno gera o primeiro sinal (célula – célula), que leva a um aumento da
expressão de moléculas do MHC de classe II e das moléculas co-estimulatórias (B7-1 e B7-2). Os
complexos antígeno-anticorpo são internalizados por endocitose, processados e os peptídeos
resultantes se ligam as moléculas de classe II do MHC e são apresentados na membrana como
52

complexos peptídeo-MHC. Os linfócitos T auxilaires reconhecem esses complexos expressos na


superfície dos linfócitos B que, com o sinal co-estimulatório, ativa o linfócito T, dando início a
expressão do CD40L que em seguida liga com CD40, dando origem ao segundo sinal (co-
estimulatório), para o estímulo dos linfócitos B. As interações B7-CD28 fornecem o sinal co-
estimulador para os linfócitos T auxiliares. Os linfócitos B inicia a expressão de receptores para várias
citocinas. A ligação das citocinas, liberadas pelos linfócitos T, com esses receptores desencadeam
sinais que favorecem a progressão das células B para a síntese de DNA e diferenciação, bem como
troca de classe de Imunoglobulina e aumento de síntese destas, fornecendo o terceiro sinal (citocinas).
Nos últimos anos, alguns estudos evidenciaram a participação importante do sistema
complemento na regulação da resposta imune humoral. O papel essencial da via clássica do
complemento na captação e na retenção de antígenos os tecidos linfóides é conhecido desde a década
de 1970. Os receptores do complemento têm seu papel na regulação das respostas do linfócito B em
múltiplos estágios. A ativação do linfócito B pela ligação com o antígeno acoplado ao componente do
sistema complemento C3d resulta de uma co-ligação do receptor antigênico do linfócito B (BCR) e de
seu co-receptor (CD21/CD35) com o complexo antígeno-C3d e, na presença de linfócitos T auxiliares
ou não, leva à ativação e à expansão clonal. Os linfócitos ativados iniciam um centro germinativo
dentro dos folículos esplênicos, organizados por células foliculares dendríticas. Os receptores dos
componentes do sistema complemento expressos nos linfócitos B, nos centros germinativos, agem
aumentando a sinalização dos BCR. A manutenção de linfócitos B de memória também é dependente
do receptor CD21/CD35.

9.4 Linfócito B de memória


As células de um clone proliferativo de linfócitos B ativados que não se diferenciam em
plasmócitos voltam ao estágio G0 do ciclo celular e compõem um grupo de linfócitos chamados
linfócitos B de memória. Essa diferenciação ocorre, predominantemente, na resposta a antígenos-T
dependentes. Essas células podem permanecer nos folículos linfoides por anos e, quando ativadas por
novo contato com o antígeno, formarem ciclos de replicação e reproduzirem mais células de memória
e novos plasmócitos. Geralmente, a progênie das células de memória continua expressando a mesma
classe de imunoglobulina que a célula de memória-mãe. Eventualmente, podem ocorrer alterações
decorrentes de processos como o switching de classes e a hipermutação somática, os quais
diversificam os genes das imunoglobulinas expressos por algumas células. Esses processos
modificam, permanentemente, as características de classe e afinidade antigênica dessas
imunoglobulinas e se perpetuam na progênie a partir daí. A presença de células de memória permite a
ativação de forma mais rápida e eficiente da resposta imune em infecções secundárias.
53

Figura 3: Sequencia de eventos da ativação de células B por antígenos T-dependentes (Kindt et al.,
2008). A ligação da Ig pelo antígeno gera o sinal (1), que leva a um aumento da expressão de
moléculas do MHC de classe II e do co-estimulador B7. Os componentes antígeno-anticorpo são
internalizados por endocitose, peptídeos são ligados às moléculas do MHC-II e apresentados na
membrana como complexos peptídeo-MHC. A célula Th reconhece o complexo peptídeo-MHC- II da
membrana das células B que, juntamente com o sinal co-estimulador, ativa a célula Th. A célula Th
inicia a expressão do CD40L, que interage com o CD40, fornecendo o sinal (2) para o estímulo dos
linfócitos B. As interações B7-CD28 fornecem o sinal co-estimulador para as células Th. A célula B
inicia a expressão de receptores para várias citocinas. A ligação das citocinas liberadas pelas células
Th de forma direcionada leva sinais que favorecem a progressão das células B para a síntese de DNA
e diferenciação, bem como troca de classe de Imunoglobulina e aumento de síntese destas, fornecendo
o sinal (3). (D) Ativação dos linfócitos B: expressão de fatores de transcrição, que aumentam a
expressão de receptores de superfície e citocinas envolvidas na resposta imune adaptativa. Abbas et
al., 2007.

9.5 Switching de classes de Imunoglobulina


O switching de classes é o processo de troca da porção constante da cadeia pesada das
imunoglobulinas. Os linfócitos B ativados, em resposta à ligação do CD40, à ação de citocinas como
IL-4, IL-10, TGF- β, interferon-γ (IFN-γ) e através da própria ligação do antígeno com seu receptor,
passam a produzir imunoglobulinas de classes diferentes da IgM e IgD iniciais, IgA, IgE ou IgG. Esse
54

processo ocorre frequentemente na replicação e na diferenciação das células de memória e em tecidos


linfoides periféricos (Figura 4).
A capacidade dos linfócitos B de produzir diferentes isótopos de anticorpos confere ao
organismo capacitação especial para lidar com diferentes situações de perigo. Cada classe de
imunoglobulinas tem propriedades específicas que garantem a execução de diferentes funções
efetoras. O que ocorre durante o switching de classes é uma translocação genética, que resulta em
deleção de DNA, recombinação VDJ (Figura 5). O locus gênico da cadeia pesada das Igs contém 200
genes variáveis (V), 12 diversos (D) e 4 de junção (J), que são recombinados em diferentes
combinações. Os genes D e J são recombinados primeiramente, seguidos por V (Figura 5). Essas
recombinações resultam na síntese de imunoglobulina de isótipo diferente.
A nova imunoglobulina continua com a mesma especificidade anterior. Cada isótopo ou classe
da imunoglobulina costuma ser secretado e estar presente em diferentes tecidos do organismo,
possibilitando atividades biológicas e eliminação de antígenos.

Figura 4. Troca de classes de imunoglobulinas e suas principais funções na imunidade. Fonte: Abbas
et al., 2007 e Kindt et al., 2008.

Figura 5. Recombinação dos genes VDJ para troca de classes. Fontes: Abbas et al., 2007.
55

9.6 Hipermutação somática – maturação de afinidade


Este processo é caracterizado por mutações pontuais nos segmentos gênicos das porções variáveis
das cadeias pesadas e leves das imunoglobulinas. Essas alterações ocorrem ao acaso e podem
aumentar ou diminuir a afinidade da imunoglobulina pelo antígeno.
Ocorre predominantemente nas células B de memória, nos folículos linfáticos de tecidos linfóide
periféricos, mais frequentemente em imunoglobulinas da classe IgG que IgM, no segundo ou terceiro
contato com o antígeno. Esse processo pode levar a aumento da afinidade dos anticorpos pelo
antígeno em resposta a um antigeno T-dependente. Somente os clones de células B que produzem
imunoglobulinas se ligam com maior afinidade ao antígeno selecionado para sobreviver, ou responder
em encontros secundários e terciários (Figura 6).

Figura 6. Maturação por afinidade. Abbas et al., 2007.

9.7 Produção de imunoglobulinas


Nos primeiros dois dias de contato com o antígeno, ocorrem o processamento e a apresentação
deste para os linfócitos T específicos por células apresentadoras de antígeno nos linfonodos e no baço.
Os linfócitos T são assim ativados e passam a apresentar o ligante para o CD40 e a produzir citocinas.
O linfócito B específico, tendo contato com esse mesmo antígeno, engloba-o e apresenta-o
para o linfócito T auxiliar. Pela ligação do CD40L à molécula CD40 e ação das citocinas, o linfócito B
é ativado, prolifera e diferencia-se em plasmócito e células de memórias. A proliferação dos linfócitos
B se dar nos órgão linfóides periféricos, onde ocorre a formação dos centros germinativos. Alguns
desse linfoblastos vão sofrer mutação somática nos genes das imunoglobulinas. A polpa vermelha do
baço e a região medular dos linfonodos são os principais locais onde se encontram os plasmócitos.
Algumas dessas células vão migrar para a medula óssea e, em duas a três semanas, tornar-se um dos
56

principais locais de produção de imunoglobulinas. As células de memória geradas se manterão


circulantes no organismo por longos períodos, sendo responsáveis pela resposta imune humoral
secundária.

9.8 Anticorpos
Anticorpos ou imunoglobulinas são compostos por 4 cadeias de peptídeos, sendo compostos
por duas cadeias leves e duas cadeias pesadas. Cada cadeia leve é ligada por pontes disulfeto a uma
cadeia pesada, formando dois heterodímeros unidos também por pontes dissulfeto (ligações não-
covalentes). Os 110 aminoácidos iniciais da porção amino-terminal de cada cadeia leve e pesada
variam enormemente entre diferentes anticorpos, produzindo a diversidade de imunoglobulinas e a
especificidade da resposta imune humoral no reconhecimento antigênico. Essa região é chamada de
variável (VL – região variável da cadeia leve; VH – região variável da cadeia pesada). Essa região
variável forma a porção Fab: local de ligação do antígeno ao anticorpo. Em contraste, o restante das
cadeias leves e pesadas é constante (CL e CH), formando a porção Fc. Essa região constante do
anticorpo é importante para o reconhecimento destas moléculas por receptores de outras células do
sistema imune, como os mastócitos e basófilos (Figura 7).

9.8.1 Classes de Imunoglobulinas


Os isotipos e classes de imunoglobulinas estão ilustrados na Figura 8.

Imunoglobulina G (IgG)
Imunoglobulina mais abundante no soro. Existe em 4 subclasses em humanos: IgG1, IgG2, IgG3 e
IgG4. As subclasses IgG1, 3 e 4 têm a habilidade de cruzar a barreira placentária e proteger o feto.
IgG3 é a mais potente ativadora da via clássica do sistema complemento. IgG1 e IgG3 ligam-se a
receptores Fc e promovem opsonização. Aparece tardiamente na resposta primária, é associada
principalmente a respostas imunes secundárias a patógenos. Promovem ADCC e neutralizam toxinas e
patógenos.

Imunoglobulina M (IgM)
Representam 5-10% das imunoglobulinas no soro. Pode ser encontrada sob a forma monomérica
na superfície de linfócitos B e pentamérica sob a forma secretada. É a primeira imunoglobulina a ser
produzida, e, portanto é associada a infecções recentes. É também a primeira classe de
imunoglobulina a ser sintetizada pelo neonato. É mais eficiente na ativação do complemento do que
IgG. É encontrada em baixa concentração em fluído intracelular. Pode ser encontrada nas superfícies
mucosas, embora em baixa concentração.

Imunoglobulina A (IgA)
Representam 10-15% das imunoglobulinas no soro (forma monomérica), sendo a classe
predominante em secreções (muco, leite, colostro, saliva, lágrima), sob a forma dimérica (a cadeia J
une os monômeros). Protege superfícies mucosas do organismo, principalmente no trato
gastrointestinal, impedindo a penetração de bactérias e vírus contra os quais tenham sido produzidas.
Protegem o neonato nos primeiros meses de vida, ao serem transferidas pelo leite materno.

Imunoglobulina E (IgE)
Encontrada no soro geralmente em baixas concentrações. Essa classe é medeiam às reações de
hipersensibilidade tipo I (anafilática ou atopica), por ligar-se aos receptores de superfície de
57

mastócitos e basófilos pela porção Fc, desencadeando a degranulação dessas células em contato com
alérgeno. Esse mecanismo é utilizado também na defesa do organismo contra parasitas.

Imunoglobulina D (IgD)
Juntamente com IgM, é encontrada na superfície de células B, atuando como receptor. É relatada
em baixas concentrações no soro. Não são relatadas funções biológicas para esta classe, parece estar
relacionada com imaturidade celular.

Figura 7. Estrutura básica de um anticorpo. Porções de ligação a amtígenos (Fab) e porção de


associação à receptores Fc (Fc). Regiões constantes (C) e variáveis (V) das cadeias leve (L) e pesada
(H) de uma molécula básica de anticorpo.

Figura 8. Classes de imunoglobulinas: IgG1, IgM, IgA, IgE e IgD. Fonte: desconhecida.

9.9 Respostas imunes primária e secundária


A resposta imune primária consiste na resposta originada a partir da ativação de um linfócito B
não estimulado previamente pelo antígeno. As respostas secundárias são devidas à estimulação de
clones de células B de memória pelo antígeno. Exatamente por isso a resposta secundária desenvolve-
se mais rapidamente e com quantidades maiores de anticorpos. O switching de classes e a maturação
de afinidade também costumam ser mais frequentes com as exposições repetidas a antígenos
proteicos.
Após o contato inicial com o antígeno, existe período de latência ou janela imunológica até
que haja níveis detectáveis de imunoglobulinas específicas no sangue. Esse período é mais longo na
primeira vez em que o antígeno entra em contato com o organismo. No momento seguinte, os
plasmócitos produzidos vão para a medula óssea e secretam grande quantidade de imunoglobulina, em
padrão logarítmico, e isso ocorre de forma ainda mais acentuada na resposta imune secundária. Outro
aspecto da resposta imune secundária é que a concentração de imunoglobulinas demora mais para
declinar.
A imunoglobulina inicialmente produzida na resposta imune primária é a IgM, começando na
58

sequência a produção de IgG. Na resposta imune secundária, a IgG passa a ser a imunoglobulina
predominante (Figura 9).

Figura 9. Resposta imune humoral primária e secundária. Fonte: Abbas et al., 2007.

9.10 Ativação T-independente


A produção de imunoglobulinas pelos linfócitos B em resposta a antígenos não-proteicos não
requer o auxílio de linfócitos T. Esses antígenos, geralmente, compostos por polissacarídeos,
glicolipídeos, ácidos nucléicos costumam formar moléculas grandes, poliméricas, com epítopos
idênticos em sequencia linear repetitiva. Os exemplos mais comuns são aqueles antígenos expressos
por nematelmintos e por bactérias encapsuladas. Os antígenos T-independentes induzem uma
ligação cruzada com as imunoglobulinas de superfície dos linfócitos B específicos. Esse tipo de
ligação por si só induz a ativação do linfócito B. Não se sabe que citocinas estão envolvidas nesse
processo. Neste caso, não ocorrem switching de classes, maturação de afinidade ou formação de
memória significativa. Apenas alguns antígenos T-independentes podem induzir formação de outras
classes de imunoglobulinas em processo que, provavelmente, envolva produção de citocinas, mas que
não é bem conhecido.
Apesar de não estimularem memória imunológica significativa, vacinas elaboradas a partir de
antígenos não-proteicos têm imunidade de duração relativamente adequada. Isso ocorre porque esses
antígenos apresentam resistência à degradação, permanecendo mais tempo em órgãos linfoides e
estimulando continuamente os linfócitos B (Figura 10).
Esses antígenos não são reconhecidos por linfócitos T auxiliares porque não são processados
nem apresentados por células apresentadoras de antígenos. A resposta imune humoral é o mecanismo
de defesa mais importante nesses casos. Por isso, indivíduos portadores de alguma deficiência que
prejudique o desenvolvimento da resposta imune humoral são mais suscetíveis a bactérias
encapsuladas, como os Pneumococcus, Meningococcus e Haemophilus influenzae. O mesmo ocorre
59

com indivíduos que precisam retirar o baço cirurgicamente.


.

Figura 10. Ativação de linfócitos B por antígenos T independentes. Comparação entre antígenos T dependentes e T
independentes. Fontes: http://spot.pcc.edu/~jvolpe/b/bi234/lec/8_9defenses/9_outline.htm; Abbas et al., 2007.

9.11 Mecanismos efetores da resposta imune humoral


Em adição à ligação ao antígeno e ativação da resposta imune humoral mediada pelas células B, os
anticorpos participam de diversas atividades biológicas. Geralmente, o anticorpo liga-se ao antígeno,
porém não promove a destruição direta do patógeno, mas sim ativa mecanismos efetores da resposta
imune.
Na Figura 12, é exemplificada a neutralização do patógeno ou de toxina pela ligação às moléculas
responsáveis pela ligação ao receptor celular.
Na Figura 11, é exemplificada a opsonização mediada por IgG para a fagocitose por macrófagos e
neutrófilos. Essa interação é mediada pela porção Fc.
Na Figura 13, terceira função dos anticorpos a ativação da via clássica do complemento.
Na Figura 14, quarta função que consiste na ativação da citotoxicidade mediada por células
dependente de anticorpos (ADCC).
Na Figura 15, quinta e última função dos anticorpos é conferir imunidade de mucosas.
Imunoglobulinas do tipo IgA fazem transcitose e se localizam nas mucosas dos tratos respiratório,
genital, gastrointestinal e são exportadas pelo leite (imunidade passiva). IgM também pode fazer
transcitose e se localizar nas mucosas, porém em menor grau. IgG, além de IgA, também é transferida
de mãe para filho (via placenta e via leite, respectivamente).

Figura 11. Opsonização mediada por IgG.


60

Figura 12. Neutralização de patógenos e toxinas

Figura 13. Ativação da via clássica do complemento. O principal anticorpo para desencadear esta via é
IgG, menos comum IgM.
61

Figura 14. Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo.

Figura 15. Captação de antígenos no lúmen pelas células M, transposição do epitélio e


reconhecimento pelas células do sistema imune. Transposição de Imunoglobulinas A (IgA) para o
lúmen.

9.12 Referências:
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology. 6 ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
Imunologia. Disponível em: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapters.htm
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
62

10. HIPERSENSIBILIDADES IMEDIATAS E TARDIA

Renata Dezengrini Slhessarenko2

Respostas imunes geralmente são estimuladas a antígenos não-próprios, levando a respostas


inflamatórias teciduais para eliminar o patógeno sem causar dano extenso ao tecido alvo. Sob algumas
circunstâncias, essas respostas podem ocorrer contra antígenos próprios ou não-próprios de forma
exacerbada, causando lesão tecidual e doença. Essa resposta exacerbada ao invés de ser benéfica é
prejudicial ao organismo, desencadeando as reações imunopatológicas ou hipersensibilidades que
envolvem tanto a imunidade humoral quanto a imunidade celular. As reações de hipersensibilidades,
podem ser contra antígenos estranhos ou direcionados a antígenos próprios (auto-imunidade),
resultado da falta de autotolerância. Elas foram descritas inicialmente por dois franceses, Richet e
Portier, que descreveram a anafilaxia: resposta contrária à profilaxia, após a tentativa falha de produzir
uma vacina com componentes das toxinas de águas-vivas. Esses experimentos renderam aos
pesquisadores o prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1913. As reações de hipersensibilidades
são classificadas em imediatas, quando os sintomas são observados em minutos ou horas, e são
mediadas por anticorpo, e em tardias, que se desenvolvem dias após a exposição, e são mediadas por
células.

10.1 Tipos de hipersensibilidade (Classificação de Combs & Gell)

Hipersensibilidade tipo I: hipersensibilidade imediata, causada pela liberação de mediadores de


mastócitos, mais comumente desencadeada pela produção de anticorpos do isotipo IgE contra
antígenos ambientais e sua ligação aos mastócitos em diversos tecidos.

Hipersensibilidade tipo II: hipersensibilidade imediata, causada por anticorpos dos isotipos IgG ou
IgM direcionados contra antígenos próprio da célula ou intimamente ligado a ela, com posterior
ativação do sistema complemento e/ou macrófagos, causando lise das células.

Hipersensibilidade tipo III: hipersensibilidade imediata ocorre em decorrência da deposição de


imunocomplexos solúveis, nos vasos sanguíneos, com posterior ativação do sistema complemento
e/ou macrófagos, causando inflamação e lesão tecidual.

Hipersensibilidade tipo IV: hipersensibilidade tardia (DTH), que envolve a ativação dos linfócitos T,
síntese de citocinas e envolvimento de macrófagos, causando inflamação e lesão tecidual.
63

Figura 1. Duas versões didáticas que fazem a distinção dos mecanismos imunes e propriedades dos
quatro tipos de hipersensibilidade. Fonte a) desconhecida b) Kindt et al., 2008.
64

11. HIPERSENSIBILIDADE TIPO I

Gabriella Bastos de Castro1


Renata Dezengrini Slhessarenko2
Francisco Mário Monteiro Fortes2

A hipersensibilidade tipo I (anafilática, atópica ou alérgica) é caracterizada por uma fase


imediata resultante da liberação de mediadores inflamatórios pré-formados e uma fase tardia
resultante da liberação de mediadores neo-formados, promovendo vaso dilatação, contração da
musculatura lisa e hipersecreção glandular. A hipersensibilidade tipo I ocorre em indivíduos expostos
a determinados antígenos, aos quais eles desenvolvem uma resposta imune inapropriada, com a troca
do perfil de citocina Th1 para o perfil Th2, tais como IL-4 e IL-13, que direcionam a síntese de
anticorpos para o isotipo IgE. A propensão de indivíduos ao desenvolvimento de reações alérgicas a
diversos antígenos, ou alérgenos ambientais, é chamada de atopia. Os indivíduos com forte propensão
a desenvolvê-las são atópicos, e esta característica é associada à predisposição genética.
Os eventos que ocorrem nessas reações são os seguintes: produção de anticorpos IgE, ligação
da porção Fc da IgE aos receptores Fc de alta afinidade presentes na superfície dos basófilos
sanguíneos e mastócitos dos tecidos. Ao longo da vida, a cada novo contato com o alérgeno, o
indivíduo produz mais IgE, e esta se associa aos receptores Fc de alta afinidade. Após a
sensibilização, quando o alérgeno liga-se cruzadamente à IgE associada aos mastócitos, ocorre
inativação da adenil ciclase e ativação da fosfodiesterase levando a queda de AMP cíclico dentro da
célula e consequentemente a degranulação dos basófilos e mastocitos levando a liberação dos
mediadores pré e neo formados contendo fatores espasmogênicos, quimiotáticos e aminas vasoativas.
Esses grânulos contêm mediadores pré-formados, como a bradicinina, serotonina e e bradicinina, e
mediadores neo-formados, como as prostaglandinas, citocinas, fator ativador de plaquetas (PAF) e
leucotrienos. Alguns dos mediadores causam rápido aumento na permeabilidade vascular e contração
do músculo liso, outros (as citocinas) recrutam neutrófilos e eosinófilos ao local da reação. Esse
componente inflamatório da hipersensibilidade imediata é denominado “reação de fase tardia”
(responsável pela lesão tecidual resultante de repetidos ataques de hipersensibilidade imediata)
(Figura 2).
A liberação destes mediadores é regulada por eosinófilos, que liberam histaminases,
arilsulfatase B e Fosfolipase D, substâncias que neutralizam a histamina, os leucotrienos e o PAF,
respectivamente.
Reações mais comuns de hipersensibilidade imediata são: “febre do feno”, alergias
alimentares, asma brônquica e anafilaxia (graves reações alérgicas imediatas).
65

Figura 2. Mecanismo geral das reações de hipersensibilidade tipo I.


Fonte: Kindt et al., 2008.

11.1 Alérgenos
São, normalmente, peptídeos, solúveis e enzimaticamente ativos, geralmente proteases, com
baixo peso molecular (15.000-40.000), alta solubilidade e estabilidade, características necessárias a
difusão pelas mucosas. Alérgenos são antígenos originados de parasitas ou não, que possuem a
capacidade de estimular a síntese de IgE e desencadear reações de hipersensibilidade tipo I. São
exemplos de alérgenos: peptídeos dos ácaros, dos fungos, dos pêlos de animais domésticos, de pólen,
de alimentos (amêndoa, crustáceos, ovo, ervilha, feijão, leite), de medicamentos (penicilina,
anestésicos locais, salicilatos, sulfonamida) e venenos de insetos (abelha, formiga, dentre outros).

11.2 Resposta imune celular e síntese de IgE na hipersensibilidade tipo I


A maioria das hipersensibilidades imediatas do tipo I ocorre nas superfícies mucosas, para
antígenos que entram no organismo por inalação ou ingestão como alimentos, medicamentos e pêlos
de animais (Figura 3). Após contato com o alérgeno, ocorre apresentação de antígeno para linfócitos T
auxiliares, havendo ativação e produção citocinas de perfil Th2. Nas reações alérgicas, há uma
predominância de células Th2 que liberam citocinas do tipo IL-3, IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13). A IL-4 e
IL-13 estimula a produção de IgE pelo linfócito B.
O fator que pode ser determinante na diferenciação de células T em Th1 ou Th2 é a
quantidade, a sequência dos antígenos e tipo de citocinas produzida pela APC; por exemplo: alta
densidade de antígeno, presente na superfície da célula apresentadora e a secreção de IL-12, Il-15 por
esta, leva a diferenciação em Th1 enquanto que a baixa densidade de antígeno e a secreção de IL-4,
1L-6 leva a deferenciação em Th2. Os peptídeos que interagem fortemente com o TCR também levam
a maior resposta Th1, enquanto peptídeos que interajam fracamente, maior resposta Th2.
A maioria dos indivíduos produz IgE somente em decorrência de parasitoses. Alguns
indivíduos, no entanto, os atópicos, possuem predisposição genética ao desenvolvimento da
66

hipersensibilidade tipo I e síntese de IgE contra alérgenos ambientais. São, portanto, mais propensos à
febre do feno, eczema ou dermatite atópica e asma. Indivíduos atópicos possuem também um número
maior de eosinófilos circulantes que o normal, em virtude das citocinas IL-3 e IL-5 secretadas pelas
células Th2. A propensão genética foi mapeada a vários locus gênicos, provavelmente é uma condição
multigenética. Um deles estaria presente no cromossomo 5q, responsável pela codificação de diversas
citocinas (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e GM-CSF). Um segundo locus, no cromossomo 11q,
responsável pela codificação da cadeia β do receptor de alta afinidade da IgE.
As células B tem capacidade de produzir diferentes isótopos de Ig com a mesma
especificidade, processo denominado “switching de classes”. O primeiro sinal que as células B
recebem é o IL-4 e IL-13 (proveniente das populações de Th2) que interagem com seus receptores de
membrana e desencadeiam o switching de classes para produção de IgE. Ocorre ainda um segundo
sinal para essa mudança de classe: a interação co-estimuladora do CD40L (na célula B) e CD40
(célula T).
Os indivíduos atópicos produzem, dessa forma, grandes quantidades de IgE em resposta a
antígenos que não produzem tal resposta na maioria das pessoas, a propensão a desenvolver Th2,
produzir IgE e a apresentar essa hipersensibilidade tem base genética, com contribuição de muitos
genes (Figura 3).

Figura 3. Sensibilização do indivíduo a alérgenos ambientais, síntese de IgE e associação a receptores


para a porção Fc na superfície de mastócitos teciduais e basófilos sanguíneos. Fonte desconhecida.
67

Figura 4. Rotas de entrada de alérgenos no organismo e suas consequências. Fonte desconhecida.

11.3 Ativação dos mastócitos: a ação do IgE


Os anticorpos IgE, produzidos em resposta aos alérgenos, ligam-se a receptores Fc de alta
afinidade nos mastócitos (FcεRI). O processo de revestimento dos mastócitos com IgE de um alérgeno
específico é denominado “fase de sensibilização”, pois torna os mastócitos sensíveis à ativação em
uma exposição subseqüente ao mesmo antígeno, ou alérgeno (o indivíduo permanece assintomático
até uma segunda exposição). É a ligação do alérgeno ao IgE com entrecruzamento dos receptores
FcεRI que ativa os mastócitos (antígenos multivalentes se ligam a mais de um IgE na mesma célula, o
que forma ligações cruzadas entre IgE adjacentes; isso induz a mobilidade nas moléculas de IgE e
provoca alterações de membrana nos mastócitos que levam as respostas subsequentes; Figuras 5 e 6).
Após iniciada a resposta pela ligação e mobilidade da IgE, esta é amplificada pelos basófilos,
mastócitos e eosinófilos, pois esses também passam a expressar CD40L e liberar IL-4, estimulando
ainda mais a alteração de classe e produção de IgE (essas células são ativadas pela ligação cruzada do
antígeno com IgE e receptores FcεRI).
Depois de sua ativação, os sinais bioquímicos desencadeados dentro dessas células levam a três tipos
de respostas:
(1) Degranulação: liberação rápida do conteúdo de grânulos intracelulares;
(2) Síntese e secreção de mediadores lipídicos (leucotrienos e prostaglandinas);
(3) Síntese e secreção de citocinas.
Os mediadores produzidos pelos mastócitos são: aminas vasoativas e proteases, produtos do
metabolismo do ácido araquidônico e citocinas. A histamina (principal amina) dilata pequenos vasos
sanguíneos, aumenta a permeabilidade vascular e estimula a contração temporária do músculo liso; as
proteases podem lesar tecidos locais; já os metabólitos do ácido araquidônico, as prostaglandinas e os
leucotrienos dilatam vasos e estimulam a contração prolongada do músculo liso, respectivamente
68

(Figura 7).
As citocinas produzidas pelos mastócitos induzem a inflamação local (a reação de fase tardia).
Ocorre recrutamento de neutrófilos, eosinófilos e células Th2; o fator de necrose tumoral (TNF) e a
IL-4, particularmente, promovem inflamação rica em neutrófilos e eosinófilos. Os eosinófilos e
neutrófilos liberam proteases que causam lesão tecidual e células Th2 podem aumentar a reação com a
produção de mais citocinas. Todas essas células são ativadas pela citocina IL-5 (produzida nas células
Th2 e mastócitos).

Figura 5. Fases inicial e tardia da hipersensibilidade tipo I. Consequência da liberação de mediadores


pelos mastócitos no trato gastrintestinal, vias aéreas e vasos sanguíneos. Fonte: desconhecida.

Figura 6. Eventos bioquímicos que levam à degranulação dos mastócitos. Após a ligação do alérgeno à IgE
associada ao FcRI, ocorre agregação e ativação da proteína tirosinaquinase (PTK). A PTK fosforila a
fosfolipase C, que converte a fosfatidilinositol-4,5 bisfosfato (PIP2) em diacilglicerol (DAG) e inositol
trifosfato (IP3).
2- DAG ativa a proteínaquinase C (PKC), que juntamente com Ca2+ é necessária para a ascenção microtubular
e fusão dos grânulos com a membrana celular. IP3 é um potente mobilizador de cálcio intracelular.
3- A ligação cruzada do alérgeno à IgE-FcRI também ativa a enzima que converte a fosfatidilserina (PS) em
fosfatidiletanolamina (PE). Eventualmente, esta é metilada a fosfatidilcolina (PC) pela fosfolipideo metil
transferase I e II (PMT I e II).
69

4- O acúmulo de PC no exterior da superfície da membrana plasmática provoca um aumento na fluidez da


membrana e facilita a formação de canais de Ca2+. O influxo resultante de Ca2+ ativa fosfolipase A2, que
promove a quebra da PC em lisofosfatidilcolina (liso-PC) e ácido aracdônico.
5- O ácido aracdônico é convertido em dois potentes mediadores: os leucotrienos e a prostaglandina D2.
6- A ligação ao FcRI também ativa a adenilato ciclase, levando ao aumento transiente de cAMP. A queda dos
níveis de cAMP é mediada pela PK, e é requerida para a degranulação.
7- A PK cAMP-dependente fosforila as proteínas da membrana dos grânulos, mudando a permeabilidade destes
à água e ao Ca2+. A consequente protusão dos grânulos facilita a fusão com a membrana e liberação dos
mediadores. Fonte: Kindt et al., 2008.

Figura 7. Mediadores primários e secundários liberados pelos mastócitos na hipersensibilidade tipo 1.


Fonte desconhecida.

11.4 Síndromes clínicas


Os mastócitos estão em todos os tecidos conjuntivos, sendo assim a ativação de determinados
mastócitos (que ocorre após exposição repetida a um alérgeno em células sensibilizadas) depende da
via de entrada do alérgeno. Alguns exemplos: alérgenos inalados ativam mastócitos na submucosa dos
brônquios, alérgenos ingeridos ativam mastócitos na parede do intestino. Isso ocorre da seguinte
forma: IgE sensibilizam primeiramente os mastócitos locais, posteriormente o excedente pode entrar
na circulação sensibilizando basófilos circulantes e mastócitos de outros tecidos, propagando assim as
reações por todo o organismo. Sendo assim, a natureza dos sintomas vai depender do sítio envolvido e
da quantidade de mediadores liberada (Figura 8).
Doenças que envolvem hipersensibilidade imediata decorrem de degranulação de mastócitos
em resposta a antígeno sistêmico. Reações brandas comumente vistas na “febre do feno” podem ser
relacionadas ao aumento da secreção de muco, inflamação das vias respiratórias superiores e seios
paranasais em resposta a alérgenos presentes no ar que entram em contato com mastócitos na mucosa
nasal e conjuntiva. A rinite alérgica ou febre do feno é a desordem atópica mais comum, afetando
10% da população de países desenvolvidos, causando espirro, coriza e prurido nasal.
Nas alergias alimentares, ocorre aumento da peristalse. A ingestão de alérgenos leva à
anafilaxia localizada, com degranulação de mastócitos teciduais, contração da musculatura lisa e
vasodilatação, levando a vômito e diarréia. Em decorrência da vasodilatação, o alérgeno pode ganhar
a circulação. Neste caso, pode-se observar desde urticária, angioedema a asma (Figura 9).
70

Figura 8. Reações de alergia mediadas por IgE. Fonte: desconhecida.

Figura 9. Exemplos de hipersensibilidade induzida por constituintes de alimentos, com ou sem


envolvimento de IgE.
Na asma brônquica, os alérgenos inalados (poeira, ácaros, epitélios de animais, produtos de
insetos, antígenos virais) podem levar ao desenvolvimento da asma alérgica ou extrinsica. A asma não
alérgica ou intrínseca é observada em decorrência do frio, exercícios, sem estímulo antigênico. Em
ambos os casos, ocorre estímulo de mastócitos a liberar mediadores, que causam episódios repetidos
de constrição brônquica e obstrução de vias respiratórias, edema, secreção de muco, inflamação e
lesão tecidual. A asma envolve fases iniciais (hipersensibilidade tipo I), que surgem minutos após o
contato pela liberação de histamina, leucotrienos (LTC4) e prostaglandinas (PGD2), promovendo
broncoconstrição, vasodilatação e aumento da secreção de muco, e fases tardias, com a síntese de IL-
4, IL-5, IL-16, TNFα, fator quimiotaxico de eosinófilos (ECF) e fator ativador de plaquetas (PAF).
Esses fatores de fase tardia recrutam ainda mais células inflamatórias para o tecido (eosinófilos,
neutrófilos), aumentando a expressão de moléculas de adesão pelo endotélio. Os neutrófilos e
eosinófilos são capazes de causar injúria tecidual pela liberação de enzimas, radicais de oxigênio e
citocinas, levando à oclusão do lúmen bronquial com muco, proteínas, debris celulares, epitélio com
células mortas e membrana basal espessa, edema, hipertrofia da musculatura lisa bronquial. A asma é
uma doença genética complexa, onde indivíduos atópicos são mais predispostos a desenvolver esta
doença inflamatória. Uma região do cromossomo 5 (5q31–33), que codifica as citocinas IL-3,4,5,9,13
71

e fator estimulador de colônias granulocíticas e macrofágicas, aliados a fatores ambientais, têm sido
implicadas na susceptibilidade à asma (Figura 10).
A dermatite ou eczema atópico é caracterizada por erupções eritematosas pruriginosas na pele
de indivíduos com histórico familiar de atopia. Crianças portadoras de eczema atópico apresenta
níveis séricos elevados de IgE (total e especificas), e ao contrário do que ocorre na dermatite de
contato (Hipersensibilidade tipo IV), nesta hipersensibilidade há uma resposta predominante de Th2 e
eosinófilos.
A forma mais grave de reação anafilática é o choque anafilático, uma reação sistêmica
caracterizada por vasodilatação generalizada levando a queda da pressão arterial e choque. Esta reação
pode ser desencadeada na maioria das vezes por medicamentos e por picada de insetos.
Quando reações semelhantes às anafiláticas são desencadeadas por outros estímulos, que não a
IgE, caracterizam-se as reações anafilactóides. Exemplos de outros estímulos: estímulos físicos (frio,
calor, luz solar), drogas (morfina, dipirona, ácido acetilsalicílico, diclofenaco, piroxican, outros
antiinflamatórios não esteroidais, contrastes, citocinas derivadas de mastócitos (IL-8), anafilatoxinas
(C3a, C5a), que ativam mastócitos diretamente. Essas substâncias induzem a degranulação sem
participação da IgE. As reações anafiláticas e anafilactóides apresentam em comum a degranulação de
basófilos e mastócitos, o que as diferem são os mecanismos através dos quais ocorrem a degranulação.

Figura 10. Patogênese da asma e susceptibilidade genética. Fonte: Kindt et al., 2008.
72

11.5 Diagnóstico: Pesquisa de Ig E específica in vivo e in vitro


A pesquisa de Ig E específica in vivo é comumente realizada através dos testes cutâneos (puntura
ou intradermico). Pequena quantidade de alérgenos em potencial é introduzida por puntura ou
intradérmicamente em sítios da pele do antebraço ou das costas, previamente preparada.
Caso a pessoa testada seja alérgica a um dos alérgenos aplicados, mastócitos locais degranulam e
liberaram histamina e outros mediadores, produzindo uma lesão eritematopapulosa às vezes
pruriginosa no local da injeção após 20 a 30 minutos. A vantagem deste teste é o custo baixo, fácil
realização, possibilidade de teste de diversos antígenos de uma só vez. As desvantagens do teste
cutâneo é a potencial sensibilização do indivíduo a novos alérgenos ou a indução reações adversas tais
como o choque anafilático. A pesquisa de IgE específica in vitro pode ser reealizada através de
diferentes métodos laboratórias dentre estes: o radioimunoensaio (RIST), onde se determina o nível
sérico de IgE. Esta técnica é muito sensível e detecta pequenas quantidades (nanomoles) de IgE sérica.
A técnica de ELISA também pode ser usada para a detecção de títulos de anticorpos alérgeno-
específicos.

11.5.1 Imunoterapia alérgeno específica (hipossensibilização ou dessensibilização)


Neste procedimento terapêutico, dose continua e crescente do alérgeno é injetada por via
subcutânea, causando uma mudança duradoura no perfil da resposta imune induzida: de Th2 para Th1,
com a consequente troca de classe de imunoglobulina produzida: de IgE para IgG2a. Esta
imunoglobulina não se associa aos mastócitos e basófilos para promover a degranulação do mesmo
quando em contato com o alérgeno. IgG neste caso é chamado de “anticorpo bloqueador”, pois
compete com a IgE pelo alérgeno, ligando-se a ele e promovendo sua fagocitose. O alérgeno ficará
indisponível para a ligação com a IgE, e a consequente ativação via receptor de Fc de alta afinidade
presente na superfície destas células. Neste tipo de terapia ocorre também a indução das células Treg
que secretam as citocinas IL-10 e TGF-β com atividades imuno supressoras.
Imunoterapia com anticorpos monoclonais: Outro método imunoterápico que consiste na aplicação
de anticorpos monoclonais anti-IgE. Estes se ligam à IgE livre (não associada ao receptor Fc). Esses
anticorpos aplicados em humanos reduzem os níveis séricos de IgE e reduzem a síntese de mais IgE
pelos plasmócitos. A redução nos níveis séricos de IgE diminue a sensibilização do indivíduo, bem
como a ligação desta molécula a basófilos. Essa terapia tem aplicação no tratamento de diferentes
tipos de alergias.
Outra abordagem terapêutica é o uso de doses infinitamente pequenas ou infinitamente grandes de
alérgenos para induzir um estado de anergia pela ativação de células T na ausência de sinal co-
estimulatório. Este alérgeno seria endocitado e apresentado ao linfócito T via MHC de classe II, mas
falharia na indução da expressão do ligante para o co-receptor B7, desta forma não ocorreria indução
da troca de classe para IgE pelo linfócito T.

11.6 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology. 6 ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
Imunologia. Disponível em: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapters.htm
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
73

12. HIPERSENSIBILIDADE TIPO II

Giovanna Pereira Tardin3


Renata Dezengrini Slhessarenko2
Francisco Mário Monteiro Fortes2

Essa hipersensibilidade caracteriza pela síntese de anticorpos das classes IgG e IgM dirigidos
contra antígenos próprio da célula ou intimamente ligados a ela, com posterior ativação do sistema
complemento e/ou dos macrófagos, levando a destruição celular e consequentemente a danos tecidual.
Os anticorpos medeiam à destruição celular por dois mecanismos: pela ativação da cascata do sistema
complemento, criando poros na membrana celular ou por citotoxicidade celular dependente de
anticorpo – ADCC. Outro mecanismo, a ligação dos anticorpos com na superfície celular pode servir
como opsonina, permitindo a ligação de fatores C3b ou mesmo fagócitos via receptores Fc, ativando a
fagocitose das células recobertas por anticorpos. Pode ainda haver o recrutamento e ativação das
células inflamatórias (Figura 1 e 2).

Figura 1. Hipersensibilidade tipo II. a) opsonização, fagocitose e ativação do complemento; b) ativação da via clássica do
complemento e inflamação mediada por anticorpos (receptor Fc); c) autoanticorpos ligando-se ao receptor de TSH,
causando hipertireoidismo (doença de gravis) e destruição mediada por anticorpos antireceptores de acetilcolina (miastenia
gravis). Figura 2. Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo.

Figura 3. Funções do complemento ativadas na hipersensibilidade tipo II. Fonte: FISCHER &
SCROFERNEKER, 2007.
74

12.1 Patologias relacionadas a reações de hipersensibilidade do tipo II


12.1.1 Reação pós-transfusional
Várias proteínas e glicoproteínas na membrana de eritrócitos são codificadas por diferentes
genes, cada um deles existindo em alelos alternativos. Consequentemente, um indivíduo que possui
um alelo de antígenos de um grupo sanguíneo poderá reconhecer como estranho os antígenos de grupo
sanguíneo codificados por outros alelos, montando uma resposta imune humoral. Em alguns casos, a
síntese de anticorpos é estimulada por exposição natural a microorganismos da flora normal, que
possuem determinantes antigênicos semelhantes aos do sistema ABO. Portanto, indivíduos com
sangue tipo A reconhecerão e responderão a antígenos semelhantes aos antígenos tipo B,
reconhecendo como próprios e não respondendo a antígenos tipo A. Anticorpos contra antígenos A e
B são chamados de isohemaglutininas, e usualmente são da classe IgM.

Figura 4: Antígenos e Anticorpos do Sistema Sanguíneo ABO


Desse modo, em uma transfusão sanguínea com eritrócitos alogênicos pode haver destruição
dos eritrócitos e sintomas de uma reação transfusional. Exemplificando: se um indivíduo A recebe
sangue do tipo B em uma transfusão, ocorre a reação transfusional: anticorpos contra B produzem
hemólise intravascular via ativação do sistema complemento, com quadro de febre, náusea, vômito,
dores nas costas e peito. Portanto, indivíduos do grupo A não pode receber sangue do grupo B e vice-
versa. Por outro lado, indivíduos com sangue do grupo O não pode receber A, B ou AB, possuindo
aglutininas contra A e B. Em transfusão de tipo sanguíneo ABO incompatível, a reação pós-
transfusional normalmente ocorre de imediato, com lise celular desencadeada por IgM e mediada pelo
sistema complemento. Porém, nas ocorrências de repetidas transfusões incompatíveis, a resposta
demora dias para se desenvolver, pela indução da síntese de IgG, que é menos efetiva na ativação
sistema complemento, fazendo com que a lise celular seja incompleta.
12.1.2 Doença hemolítica do recém-nascido
A mãe Rh entra em contato com hemácias do primeiro filho Rh+ durante o parto, por contato do
-

sangue fetal-materno, ocorrem ativação e indução da expansão clonal de linfócitos B, que se


diferenciam em plasmócitos ou células de memória Rh-específica. Os plasmócitos produzem
anticorpos do isotipo IgM, que eliminam os eritrócitos fetais Rh+ da circulação materna. Em uma
segunda gestação de filho Rh+ as células de memória serão ativadas e se diferenciarão em plasmócitos
secretores de IgG. Esses anticorpos após transferência materno-fetal (via placentária) reconhecerão as
hemácias do feto, desencadeando hemólise, caracterizando a incompatibilidade Rh.
No entanto, se após o nascimento do primeiro filho, a mãe pode receber anticorpos anti-Rh
75

(imunização passiva artificial) que levam a destruição das hemácias fetais antes do reconhecimento
pelo sistema imune. Essa reação também pode ocorrer por incompatibilidade ABO, fetos com sangue
dos tipos A e B gerados por mães com sangue do tipo O desenvolvem esse tipo de reação com mais
freqüência.

Figura 5. Eritroblastose fetal. Fonte:Kindt et al., 2008.


12.1.3 Miastenia Gravis
O bloqueio da transmissão do impulso nervoso decorrente da ocupação dos receptores de
acetilcolina na junção neuromuscular pelos anticorpos anti receptores do tipo IgG, com posterior
ativação do sistema complemento, levando a distruição dos receptores e consequentemente a fraqueza
muscular progressiva.
12.1.4 Doença de Graves
Doença autoimune mais comum em crianças e adolescentes, caracterizada pela super atividade
da tireóide. Atividade induzida pela interação de autoanticorpos dirigidos contra os receptores do
hormônio estimulante da tireóide (TSH), levando a uma síntese hormonal excessiva, dando origem ao
hipertireoidismo. O estímulo para a síntese de anticorpos é desconhecido, no entanto acredita-se que
existam fatores genéticos associados, bem como a reação cruzada de anticorpos produzidos contra
antígenos virais ou bacterianos aos receptores TSH. Relaciona-se a ocorrência da doença
principalmente após infecções pela bactéria Yersinia enterocolítica.
76

12.1.5 Trombocitopenia ou púrpura trombocitopênica


Causada pela diminuição de plaquetas no sangue periférico, secundaria a produção medular
reduzida, destruição pelo Sistema Retículo Endotelial (SRE) no baço e por uso de diferentes fármacos.
A trombocitopenia auto-imune representa uma reação do tipo II onde ocorre síntese, interação, de
auto-anticorpos contra peptídeo protéico presente na membrana plaquetária, levando a ativação do
sistema complemento e/ou macrófagos esplênicos, consequentemente lise, causando diminuição
plaquetária no sangue periférico do paciente. Esta doença pode ser assintomática ou evoluir para uma
forma grave obrigando o uso de terapêuticas adequadas.
12.1.6 Pênfigo Vulgar
É uma doença grave ulcerativa da pele e das membranas mucosas, ocasionada em paciente
com auto-anticorpos do tipo IgG4 dirigidos contra desmogleína-1 e desmogleína-3, que compõem os
desmossomos que formam as junções das células da epiderme. Dessa forma, os auto-anticorpos
rompem essa junção, levando a desintegração dessa camada da pele. O paciente por apresentar
acometimento apenas de mucosas, apresentando antidesmogleína-1. Aqueles que apresentam
antidesmogleína-1 e antidesmogleína-3, possuem acometimento de mucosas e pele. Essa doença está
fortemente ligada ao haplótipo HLA-DR4.
12.1.7 Alguns fármacos indutores de hipersensibilidade tipo II
A penicilina, cefalosporina, streptomicina, clorpromazina, fenacetina podem adsorver
inespecificamente a proteínas presentes na superfície dos eritrócitos. Quinidina, amidopiridina na
superficie dos leucócitos e sulfonamidas, tiazidas nas plaquetas, formando um complexo hapteno-
carreador, capaz de despertar o sistema imune, gerando síntese de anticorpos que se ligam à droga,
levam à ativação do sistema complemento e destruição celular.

Figura 6. Reações induzidas por drogas que levam à destruição de eritrócitos. Fonte desconhecida.

12.2 Referências
ABBAS, Abul K. Imunologia celular e molecular. 5 ed Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. 580 p.
AMERICAN THYROID ASSOCIATION, 2005. Graves´ Disease. Capturado em 14 de junho de 011. Disponível online:
http://www.thyroid.org/patients/brochures/Graves_brochure.pdf.
BALDA & PACHECO-SILVA. Aspectos imunológicos do diabetes melito tipo 1. Rev Ass Med Brasil 1999; 45(2): 175-80.
Disponível online: http://www.scielo.br/pdf/ramb/v45n2/1685.pdf
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
KUBY. Immunology. Freeman, Ed. 2003.
LOPES, M. C. S. Púrpura trombocitopênica auto-imune. Capturado em 18 de junho de 011. Disponível online:
http://www.ciencianews.com.br/revistavirtual/trabpurpura.pdf.
77

13. HIPERSENSIBILIDADE TIPO III

Joyce Sammara dos Santos5


Renata Dezengrini Slhessarenko2
Francisco Mário Monteiro Fortes2

O encontro entre antígenos e anticorpos sempre leva à formação de complexos, que são
eliminados do organismo por células fagocítárias, mantendo a homeostasia durante e após respostas
imunes para debelar agentes do organismo. As reações de hipersensibilidade tipo III podem ser
definidas como reações inflamatórias desencadeadas pela deposição de complexos imune (complexos
antígeno-anticorpo), em determinados tecidos do organismo. Neste tipo de hiperesensibilidade ocorre
a síntese de anticorpos dos isotipos IgG ou IgM dirigidos contra antígenos solúveis, formando imune
complexos que vão depositar nas paredes dos pequenos vasos nos tecidos, levando posteriormente a
ativação do sistema complemento e/ou de macrófagos, causando danos tecidual. Isso explica a alta
incidência de glomerulonefrite (deposição renal), vasculite (deposição arterial) e artrite (deposição nas
juntas sinoviais) em decorrência do acúmulo de imune complexo neste tipo de hipersensibilidade. O
mecanismo de formação dos complexos imunes e a deposição dos mesmos na parede dos vasos, com a
consequente ativação de mediadores séricos, como o sistema complemento, atração de neutrófilos e
promoção da inflamação (Figura 1).

Figura 1. Mecanismo básico de formação da reação de Hipersensibilidade tipo III.


Fonte: http://immune-complex.ch/clinicalpathology/diseases.htm.

Nem toda formação de imunocomplexos no sangue ocasiona reações de hipersensibilidade,


uma vez, que constituem um mecanismo normal de remoção de imunocomplexos do organismo. Os
mecanismos que desencadeiam a reação de hipersensibilidade tipo III após a não remoção dos
complexos imunes circulantes são pouco compreendidos, porém atribui-se à presença de grandes
78

quantidades de antígenos (em infecções crônicas, por exemplo) ou mesmo em defeitos na remoção de
imunocomplexos do organismo.
A formação de complexos imunes circulantes e a consequente reação de hipersensibilidade tipo III
contribuem para a patogenia de diversas outras condições:
• Administração de antitoxinas: soro antitetânico, antidiftérico;
• Infecções: glomerulonefrite pós-estreptocócica, meningite, malária, hanseníase, hepatites
virais, mononucleose, tripanossomíase, aspergilose pulmonar;
• Doenças auto-imunes: artrite reumatoide, lupus eritematoso sistêmico,
• Reações a drogas: penicilina e sulfonamida.

13.1 Patogenia das reações de hipersensibilidade tipo III


A formação de complexos antígeno-anticorpo inicia-se após uma semana da penetração do
patógeno (antígeno), em questão no organismo. Normalmente, quando os complexos imunes formados
são grandes, o sistema complemento deposita-se sobre este de forma mais eficaz, promovendo sua
remoção da circulação sanguínea pelo sistema fagocitário mononuclear (SFM) no fígado e baço de
forma rápida e eficiente. A eliminação inicia pela fixação do C3b do complemento na porção Fc dos
anticorpos presentes nos complexos imunes, seguida pela ligação do C3b aos receptores CR1 dos
eritrócitos. Os complexos imunes são carregados até o SFM (fígado e baço, principalmente) para
serem destruídos.
Quando os complexos formados possuem um excesso de antígeno comparando-se com a
quantidade de moléculas de anticorpo, os complexos tendem a ser menores e não conseguem fixar
adequadamente o sistema complemento. São estes complexos menores que podem se depositar nos
tecidos, causando as reações de hipersensibilidade tipo III. Uma vez depositados nos tecidos, os
complexos imunes desencadeiam uma resposta inflamatória, decorrente da ativação do sistema
complemento e com conseqüente atração de neutrófilos e liberação de enzimas líticas no local.
Complexos imunes maiores tendem a se depositar na membrana basal no lúmen de vasos sanguíneos
ou nos glomérulos renais, enquanto que complexos menores podem passar pelas membranas e se
depositar na camada subepitelial.
A ativação do complemento leva à produção de componentes com atividades de anafilatoxina
(C3a, C4a e C5a), que aumentam a permeabilidade vascular ao provocar a degranulação dos
mastócitos e basófilos, induzindo a inflamação. Os componentes C3a, C5a e C5b67 apresentam
atvidades quimiotaxica de neutrófilos. O componente C3b e C5b atuam como opsoninas, revestindo
complexos imunes, na qual se ligam neutrófilos. Uma vez que o complexo se deposita na membrana
basal e na camada subepitelial, a fagocitose não é possível, promovendo a liberação do conteúdo
enzimático dos grânulos, levando a lesão tecidual. Os leucócitos atraídos para o sítio de inflamação
liberam mediadores inflamatórios, como prostaglandinas, peptídeos vasodilatadores e diversas
enzimas lisossômicas, capazes de digerir a membrana basal, o colágeno, a elastina e a cartilagem dos
tecidos. Reativos intermediários do oxigeno e do nitrogênio produzidos por neutrófilos e macrófagos
também atuam no dano tecidual. Pode ocorrer, ainda, a liberação de aminas vasoativas e do fator
ativados de plaquetas (FAP), que induz a agregação plaquetária, liberação de fatores de coagulação e
formação de microtrombos (Figura 2).

13.1 Fatores envolvidos no processo de Hipersensibilidade Tipo III


Além do tamanho e constituição do complexo imune citado acima, também podem influenciar:
- Estado funcional do sistema fagocitário mononuclear, pois qualquer sobrecarga ou disfunção
intrínseca pode elevar o tempo de permanência dos complexos imunes na circulação e a chance de
79

deposição;
- Classe da imunoglobulina (IgM, IgG ou IgA): fator determinante na eliminação circulatória;
- Produção de anticorpos de baixa afinidade – principalmente IgG2a;
- Afinidade do antígeno pelos vários componentes teciduais;
- Capacidade de ativação do sistema complemento pelo complexo imune;
- Fatores hemodinâmicos e anatômicos: locais onde há menor calibre dos vasos;
- Excesso de complexos imunes formados;
- Deficiência de componentes do sistema complemento;
- Aumento da permeabilidade vascular e a consequente deposição em vasos de menor calibre.

Figura 2. Patogênese da reação inflamatória mediada por complexos imunes. A) mecanismos imunes e
moléculas envolvidas na deposição dos imunocomplexos. B) reação na parece dos vasos, que culmina
com a liberação de enzimas lisossomais e necrose fibrinóide. Fontes: Goldsy et al., 2003;
http://yannaspinola.blogspot.com/2010/09/hipersensibilidade-ii.html.

13.2 Manifestações clínicas das reações de hipersensibilidade tipo III


Doença Composição do Tipo de deposição Local de deposição
imunocomplexo
Doenç a do soro Excesso de antígeno Generalizada Arteríolas, glomérulos renais e
articulações
Reação de Arthus Excesso de anticorpos Localizada Arteríolas da derme
Doenças Auto- anticorpos e Generalizada Arteríolas, glomérulos renais e
auto -imunes Antígenos endógenos articulações
Resumo das características das principais reações de hipersensibilidade tipo III. Fonte: Fischer
& Scroferneker, 2007.
80

13.2.1 Doença do Soro


Doença do soro é uma reação de hipersensibilidade do tipo III, causada por uma reação
inflamatória mediada por complexos imunes formados com antígenos de origem exógena. A dose
veiculada desses antígenos é preditora da gravidade da reação. Geralmente, há uma grande quantidade
desses antígenos na circulação sanguínea, formando complexos imunes solúveis que se depositam nas
paredes vasculares, ativando o sistema complemento e/ou macrófagos, gerando danos teciduais. A
doença do soro é observada após administração de antitoxinas, como soro antitetânico, antidiftérico,
antiofídico, produzidas em equinos. O indivíduo receptor do antisoro desenvolve anticorpos
específicos para as proteínas séricas estranhas (ex: anticorpos eqüinos que funcionam como
antígenos), formam-se complexos imunes e, dentro de alguns dias ou semanas após o contato com
esses antígenos, surge uma série de sinais e sintomas que caracterizam a doença (Figura 3). Quadro
clínico característico se desenvolve entre 7 a 21 dias, após a exposição inicial, sendo marcado por
febre, artralgias, mialgias, vasculite generalizada e glomerulonefrite aguda.

Figura 3. Tempo de desenvolvimento da doença do soro. Fonte Goldsy et al., 2003.

13.3.2 Reação de Arthus


Injeções repetidas de um antígeno por via intradérmica ou subcutânea em um indivíduo com
altos níveis de anticorpos específicos (excesso de anticorpos) circulantes para este antígeno, leva à
formação de complexos imunes localizados, gerando ativação do sistema complemento e/ou dos
macrófagos levando a um processo inflamatório agudo. Como exemplo, de um agente desencadeante
da reação de Arthus tem-se a picada de um inseto. Na reação de Arthus, a ativação de neutrófilos é
mais potente, levando a uma liberação de enzimas lisossômicas e radicais livres que produzem uma
necrose fibrinóide da parede dos vasos significativa, podendo produzir hemorragias. A ativação
plaquetária também é mais pronunciada, causando trombos nos vasos da derme, levando a uma
vasculite, seguida de isquemia e necrose. As manifestações clínicas mais comuns são os sinais típicos
de inflamação somados à necrose e hemorragia. Os sintomas aparecem poucas horas após inoculação
do antígeno, localizando-se no seu sítio de injeção na pele. Outras condições, além das acima citadas,
também podem levar a formação dos complexos imunes (Figura 4).

13.3.3 Doenças autoimunes


Ocorre produção contínua de autoanticorpos contra antígenos próprios do organismo, com
formação continua de complexos imunes. Desse modo, há uma sobrecarga do SFM, eritrócitos e
sistema complemento, que removem os complexos. Doenças autoimune que envolvem reações de
hipersensibilidade tipo III, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e outras colagenosas.
Lúpus eritematoso sistêmico envolve fatores genéticos, ambientais (como a luz do sol) e
81

hormonais, que levam ao desenvolvimento de autoanticorpos, usualmente anti-DNA’s, anti-histonas,


anti-RNP’s, entre outros. Complexos imunes, usualmente de DNA-anticorpos, são acumulados em
membranas sinoviais, causando artrite, ou na membrana basal dos rins, causando dano renal
progressivo. Os testes de diagnóstico que detectam anticorpos anti-DNA dupla hélice e anti-Sm (Anti-
Smith) são altamente específicos para o diagnóstico da doença.
Artrite Reumatóide é uma doença autoimune inflamatória crônica de etiologia desconhecida,
onde há deposição de complexos antígeno-anticorpo nas articulações, sendo caracterizada por sinovite
simétrica erosiva. Parece envolver a perda de tolerância a antígenos próprios (colágeno). Centros de
pesquisa avaliam a possibilidade de uma etiologia infecciosa para a doença (Epstein-Barr Vírus -
EBV, parvovírus B19 e vírus da rubéola), mas ainda não existem evidências conclusivas. Fatores
genéticos envolvidos (HLA-DR4 e HLA-DR1 do MHC-II), ocorrendo em maior proporção em
mulheres (3:1), com idade entre 35-65 anos, além de relação com tabagismo e infecções bacterianas e
virais.
Pacientes com artrite reumatoide desenvolvem anticorpos (usualmente IgM, mas também
existem IgA, IgE e IgD) contra a porção Fc das moléculas de IgG sanguíneas e sinovial. Esses
anticorpos são associados à artrite reumatóide, estando presentes em 80% dos casos, sendo chamados
de fatores reumatoides (FR). Altos títulos de FR sérico associam-se com doença articular mais grave e
manifestações extra-articulares. Não são os causadores da doença, pois sua síntese é relacionada a
doenças ou distúrbios em que existe estimulação antigênica crônica, como endocardite bacteriana,
sífilis, tuberculose, calazar, infecções virais, uso de drogas endovenosas e cirrose, porém são bons
preditores de prognóstico.

Figura 4. Reação de Arthus. A ativação do complemento iniciada pela presença de complexos imunes
(via clássica) produz intermediários da cascata que medeiam a degranulação de mastócitos (1);
promovem a quimiotaxia de neutrófilos (2) e estimulam a liberação de enzimas líticas pelos
neutrófilos, como a lisozima, na tentativa de fagocitar os imunocomplexos cobertos por C3b.
82

13.3.4 Doenças infecciosas


A glomerulonefrite pós-infecciosa é uma doença mediada por complexo imune, que provoca
uma reação inflamatória do parênquima renal, sendo desencadeada por deposição de complexos
imunes formados com antígenos do microrganismo. Doenças infecciosas que podem desencadear o
processo: endocardite estafilocócica aguda, hepatite viral, meningite, malária, mononucleose,
tripanossomíase, meningite bacteriana, pneumonia por micoplasmas, toxoplasmose e dengue. Durante
a epidemia de influenza H1N1 em 2009, anticorpos não-protetores foram associados à formação de
complexos imunes que levam à ativação de complemento e consequentemente a fenômenos de
hipersensibilidade tipo III.

Figura 5. Órgãos que podem ser acometidos pelas reações inflamatórias desencadeadas pelos
imunocomplexos formados na Hipersensibilidade tipo III.
Fonte: http://immune-complex.ch/clinicalpathology/diseases.htm

13.4 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology.6 ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2007. 566p.
BALDA, C.A. et al. Síndrome de anticorpo antimembrana basal. Rev. Assoc. Med. Bras., v. 50, n. 1, p. 18-19, 2004.
ESCOTT, L.M. Artrite Reumatóide: uma revisão. Centro Universitário Feevale. Disponível online:
http://www.sogab.com.br/ar.htm. Capturado em: 04 de julho de 2011.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
GOLDSY, R.A. et al . Immunology. 5 Ed, 2003.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
83

14. HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV

Domingos Jácomo Neto6


Renata Dezengrini Slhessarenko2
Francisco Mário Monteiro Fortes2

Embora a primeira descrição de hipersensibilidade tipo IV ou tardia tenha sido realizada por
Robert Kock em 1882, através da aplicação de antígeno tuberculínico na tentativa de induzir resposta
profilática. De fato, quando ele injetava por via intravenosa em pessoas soronegativas não havia
indução de proteção e, em pacientes positivos, esta proteína purificada induzia a reativação da doença
e, em alguns casos, levava-os à morte. No entanto, quando esse antígeno era injetado por via
intradermal, uma resposta inflamatória tardia (reação tuberculínica) poderia indicar se uma pessoa
assintomática já havia sido exposta ao Mycobacterium tuberculosis. Somente em 1940 Chase e
Landsteiner elucidaram o envolvimento de resposta imune celular exacerbada neste tipo de
hipersensibilidade, sem o envolvimento da resposta imune humoral. Quando algumas subpopulações
de células Th ou CD4+ encontram determinados tipos de antígenos, elas se tornam pré-sensibilizadas
e, em contatos subsequentes com o mesmo antígeno, células de memória são ativadas e secretam
citocinas que induzem uma reação inflamatória localizada chamada de hipersensibilidade do tipo
tardia (delayed-type hypersensitivity – DTH). Células T CD8+ também estão envolvidas na DTH. A
reação é caracterizada por um grande influxo de células inflamatórias inespecíficas, em particular, os
macrófagos, ao sítio de contato. Quando a reação é localizada na pele, ocorre a formação de eritema e
entumecimento, no entanto quando o antígeno é aplicado sistemicamente, a reação resulta em febre e
síntese de proteínas de fase aguda.
O nome hipersensibilidade tardia ou tipo IV é uma referência ao início relativamente tardio da
reação, em comparação com as demais hipersensibilidades. Também é diferenciada por ser mediada
por células, sem o envolvimento de anticorpos, como ocorre com as hipersensibilidades imediatas
(tipos I, II e III). Embora em alguns casos a resposta de DHT possa produzir dano tecidual extenso e
patológico, em muitos casos esse dano é limitado e a resposta exerce um papel importante na defesa
contra patógenos intracelulares e antígenos de contato. Os macrófagos são os principais componentes
do infiltrado, que circunda o local de inflamação. Na tabela 1, é apresentado um resumo das principais
reações de hipersensibilidade tardia.

Tabela 1 - Reações de hipersensibilidade tardia


Tempo da Aparência
Tipo Histologia Antígeno e local
reação clínica
linfócitos, seguidos por
epiderme (agentes químicos orgânicos,
Contato 48-72 hrs eczema macrófagos; edema de
hera venenosa, metais pesados, etc.)
epiderme
linfócitos, monócitos e
Tuberculínica 48-72 hrs nódulo local intraderme (tuberculina, lepromina, etc.)
macrófagos
macrófagos, células
antígeno persistente ou presença de corpo
Granuloma 21-28 dias endurecimento epitelióides e células gigantes,
estranho (tuberculose, lepra, etc.)
fibrose
Adaptado de: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapter17.htm.
84

14.1 Fases da resposta de DHT


O desenvolvimento da resposta de DHT começa com uma fase de sensibilização inicial de 1 a
2 semanas (geralmente 10 a 14 dias) após o contato primário com um antígeno. Durante esse período,
as células Th são ativadas e expandidas clonalmente em resposta ao contato com o antígeno,
apresentado em associação à molécula de MHC de classe II, presente na superfície de células
apresentadoras de antígeno, como células de Langerhans (células dendríticas encontradas na
epiderme) e macrófagos. As células de Langerhans endocitam ou fagocitam antígenos em contato com
a pele e o transportam a linfonodos regionais, onde as células T são ativadas. Em algumas espécies,
incluindo humanos, as células endoteliais vasculares expressam moléculas do MHC de classe II e
também atuam como células apresentadoras de antígenos (não-profissionais) no desenvolvimento da
resposta de DHT. Geralmente, as células T ativadas durante a fase de sensibilização são CD4 + , com
predominância do subtipo Th1.
Uma exposição subsequente ao antígeno induz a fase efetora da resposta de DHT. Na fase
efetora, as células Th1 secretam uma variedade de citocinas que recrutam e ativam macrófagos e
outras células inflamatórias inespecíficas (Figura 2). Uma resposta de DHT normalmente não é
aparente até 24 horas após o segundo contato com o antígeno; apresentando seu pico em 48 a 72
horas. O início tardio desta resposta reflete o tempo necessário para as citocinas promoverem o
influxo local de macrófagos e sua ativação.
No momento em que uma resposta de DHT é completamente desenvolvida, somente em torno
de 5% das células participantes são células Th1 antígeno-específicas; o restante são macrófagos e
outras células inespecíficas. Os macrófagos são as principais células efetoras da resposta de DHT.
Citocinas liberadas pelas células Th1 induzem monócitos sanguíneos a aderirem a células endoteliais
vasculares e migrarem do sangue para os tecidos circundantes. Durante esse processo, os monócitos se
diferenciam em macrófagos ativados. O influxo e a ativação de macrófagos na resposta de DHT são
importantes para a defesa do hospedeiro contra parasitas e bactérias que vivem dentro das células,
onde anticorpos circulantes não podem alcançá-los. A atividade fagocítica aumentada e o
desenvolvimento de enzimas líticas de macrófagos na área de infecção levam à destruição inespecífica
de células e, assim, do patógeno intracelular. Em geral, o patógeno é eliminado rapidamente com
pouco dano tecidual.
14.1 Citocinas envolvidas na reação de DHT
Dentre funções das citocinas produzidas pelas células Th1, estão a atração e ativação dos
macrófagos ao local de inflamação. IL-3 e GM-CSF induzem hematopoiese localizada da linhagem de
granulócitos-monócitos. O IFN-γ e o TNF-β atuam nas células endoteliais da vizinhança, induzindo
diversas mudanças que facilitam o extravasamento de monócitos e outras células inflamatórias
inespecíficas. Neutrófilos circulantes e monócitos aderem a moléculas de adesão das células
endoteliais e extravasam dentro dos espaços teciduais. Neutrófilos são observados inicialmente,
apresentando um pico após 6 horas e, então, declinando em número. A infiltração de monócitos
ocorre entre 24 e 48 horas após a exposição ao antígeno, sendo atraídos ao local por quimiocinas
como a proteína quimiotática de monócito (MCP-1/CCL2), diferenciando-se a macrófagos nos tecidos
(Figura 2). O fator de inibição de migração (migration-inhibition fator – MIF) inibe a migração dos
macrófagos para outros sítios além daquele onde está ocorrendo uma reação de DHT. Como os
macrófagos acumulam-se no local de uma reação de DHT, eles são ativados por citocinas ligadas à
membrana, particularmente IFN-γ e TNF-β, produzidas por células Th1. Como observado
anteriormente, macrófagos tornam-se mais efetivos como células apresentadoras de antígenos na
ativação. Assim, os macrófagos ativados podem mediar eficientemente a ativação de mais células
Th1, em especial por meio da secreção de IL-12.
85

Figura 1. Na fase de sensibilização após o contato inicial com o antígeno (p. ex., peptídeos derivados de bactérias
intracelulares), as células Th proliferam e se diferenciam em células Th1. Na fase efetora, a exposição de células Th1
sensibilizadas ao antígeno promove a secreção de uma variedade de citocinas e quimiocinas. Estes fatores atraem e ativam
macrófagos e outras células inflamatórias inespecíficas. Os macrófagos ativados são mais efetivos na apresentação do
antígeno, perpetuando, assim, a resposta de DHT e atuando como as células efetoras primárias. Fonte: Kindt et al., 2008.
Patogênese da hipersensibilidade tipo IV.

Figura 2. A) O antígeno é processado pelos macrófagos e estes estimulam os linfócitos Th1 a liberar citocinas; IFN-γ;
TNF-α e TNF-β e IL-3/GM-CSF. Estas possuem funções inflamatórias que levam ao desenvolvimento da DTH. Fonte:
desconhecida. B) Desenvolvimento de reação de DHT após uma segunda exposição a veneno de carvalho. Citocinas como
IFN-γ, proteína quimiotática de monócito (MCP-1) e fator de inibição de migração (MIF), liberadas de células Th1
sensibilizadas medeiam esta reação. O dano tecidual resulta de enzimas líticas liberadas de macrófagos ativados.
86

Outra citocina produzida por macrófagos, a IL-18, trabalha junto com a IL-12 para induzir
quantidades maiores de IFN-γ por células Th1. As células Th1, por sua vez, recrutam e ativam mais
macrófagos. Essa resposta autoperpetuante, entretanto, é uma faca de dois gumes, com um tênue
limite entre uma resposta protetora benéfica e uma resposta prejudicial caracterizada por extenso dano
tecidual. Há ainda outra citocina, a IL-17, que atua como um potente mediador nas reações do tipo
tardia por meio do aumento da produção de quimiocinas em diversos tecidos para o recrutamento de
monócitos e neutrófilos para o local da inflamação, de maneira similar à ação de IFN-γ.

14.2 Dermatite de contato


Reações ao contato com substâncias que culminam com o desenvolvimento da DHT conhecida
como dermatite de contato são observadas pela exposição contínua a formaldeído, trinitrofenol,
níquel, turpetina e agentes ativos em diversos cosméticos e tinturas de cabelo, veneno de carvalho e
veneno de hera. Essas substâncias, em sua maioria, são pequenas moléculas que podem complexar
com proteínas da pele. Esse complexo é internalizado por células apresentadoras de antígeno, como as
células de Langerhans, processado e apresentado em associação a moléculas de MHC de classe II,
levando à ativação de células T CD4+ nos linfonodos regionais e a consequente formação de células
Th1 sensibilizadas. Essas células e queratinócitos secretam citocinas, que atraem macrófagos e
medeiam a inflamação (Figura 3).
A dermatite de contato é uma reação geralmente eczematosa e pruriginosa que pode ocorrer
em qualquer região do corpo, embora seja mais frequente nas mãos, pés e face – áreas associadas com
exposição ocupacional, e também com o uso de sapatos e maquiagens, respectivamente. A exposição
ocupacional destaca-se entre donas-de-casa que utilizam detergentes e sabões em pó, trabalhadores
que manejam alimentos crus (especialmente frutos-do-mar), além de contato com o latéx (presente em
luvas) e couro (Figura 4).

Figura 3. Sensibilização e desenvolvimento da dermatite de contato. Fonte: desconhecida.

Figura 4. Dermatite de contato em resposta a antígenos presentes em desodorante e calçado. Fonte: desconhecida.
87

14.3 Reação Tuberculínica


A tuberculose é causada pelo Mycobacterium tuberculosis. Estima-se que 20% a 43% da
população seja portadora assintomática desta bactéria. A vacina BCG (extrato de Mycobacterium
bovis) protege contra as formas graves da doença, mas não previne a primo-infecção. Noventa e cinco
por cento dos infectados permanecem com infecção latente e não desenvolvem sintomas da doença,
entretanto situações de imunossupressão podem propiciar a reativação, que ocorre em menos de 10%
dos casos. São exemplos de fatores que levam à reativação a infecção concomitante pelo HIV,
desnutrição, idade avançada, uso de medicações imunossupressoras (corticoesteróides, terapia anti-
TNF), gastrotectomia, silicose e diabetes.
O screening para indivíduos de baixo risco para adquirir a infecção não é recomendado.
O teste de Mantoux é o método de escolha para o rastreamento, porém não faz distinção entre doença
ativa e passada. Este consiste em um teste cutâneo com 0,1 mL de derivado protêico purificado (PPD),
contendo cinco unidades de tuberculina injetada intradermicamente na face anterior do antebraço. A
medida transversa da induração (indica sensibilização prévia de linfócitos de memória) na pele deve
ser mensurada após 48 a 72 horas por um técnico experiente. Em geral, leva 2 a 10 semanas após a
infecção para que haja a conversão cutânea do teste. Falsos-positivos no Mantoux ocorrem em
indivíduos previamente vacinados e naqueles com infecção por outros micobactérias. Falso-negativos
resultam de má técnica, infecções recorrentes, desnutrição, idade avançada, desordens imunológicas,
vacinas feitas com vírus, neoplasias de tecido linfóide, terapia com corticosteróides, estresse agudo,
insuficiência renal crônica, infecção pelo HIV e tuberculose fulminante.
A resposta imune inicia quando o M. tuberculosis chega ao espaço alveolar e encontra
macrófagos, sendo internalizado e levado aos linfonodos regionais, onde é apresentado aos linfócitos
Th e T-cititóxicos. A hipótese clássica diz que há liberação de IL-1 pelos macrófagos, a qual induz a
produção de IL-2 nos linfócitos, realizando a expansão clonal de linfócitos específicos e a liberação de
IL-12 pelos macrófagos, estimulando a secreção de INF-γ pelos linfócitos Th, amplificando a
atividade macrofágica para a eliminação do Mycobacterium intracelular e produzindo TNF-α e mais
IL-1. Citocinas pró-inflamatórias agem nas células endotelias dos vasos sanguíneos da derme e
induzem a expressão de moléculas de adesão E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1. Estas ligam-se a
receptores nos leucócitos (integrinas LFA-1 e VFA-1), recrutando-os para o local da inflamação. Em
quatro horas, chegam os neutrófilos, em 12 horas os monócitos e linfócitos. Esse infiltrado rompe as
fibras de colágeno e tem seu pico em 48 horas com a expressão de MHC-II nos queratinócitos. Assim,
linfócitos T e B, células dendríticas, macrófagos e fibroblastos migram para a região pulmonar
infectada, culminando na posterior formação do granuloma. Sabe-se que o TNF, produzido por
macrófagos ativados, tem atividade antimicrobiana essencial (reguladora da expressão de quimiocinas
e seus receptores, moléculas de adesão, modulação da migração celular), mantendo a resposta
granulomatosa em sua forma latente. Monócitos perfazem a maioria do infiltrado celular (80% a 90%)
local, e a proporção de linfócito Th e T-citotóxico é de 2:1.
Na reação tardia tuberculínica, os macrófagos são a principal APC, embora também se
encontrem células dendríticas. Os primeiros têm papel central, pois são as células efetoras
responsáveis pela morte das bactérias intracelulares, mas também o habitat onde reside o bacilo
resistente. O macrófago, após a ativação por citocinas, reduz o pH intrafagossomal e expõem o bailo
ao oxigênio e seus radicias livres.
A lesão tuberculínica dura geralmente 5 a 7 dias, mas, se houver persistência da
micobactéria, pode-se desenvolver uma reação granulomatosa. Há diversos mecanismos imunológicos
para a persistência bacilífera:
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a) atenuação do processamento antigênico;


b) impedimento da maturação do fagossomo;
c) sequestro intracelular de dímeros do MHC-II;
d) inibição da expressão do gene indutor de IFN e do ativador do MHC-II;
e) transformação dos radicais livres de O2 em metabólitos menos tóxicos;
f) impedimento da fusão dos macrófagos contendo o Mycobacterium com os lisossomos.

14.4 Formação dos Granulomas


Em alguns casos, sobretudo se o antígeno não é facilmente eliminado, uma resposta de DHT
prolongada pode se tornar autodestrutiva para o hospedeiro à medida que a resposta inflamatória
intensa se desenvolve em uma reação granulomatosa visível (Figura 5).
Um granuloma se desenvolve quando a ativação contínua de macrófagos induz a adesão de um
macrófago ao outro, assumindo um aspecto epitelióide e, algumas vezes, fusionando para formar
células gigantes multinucleadas. Estas células gigantes deslocam as células teciduais normais,
formando nódulos palpáveis e liberando altas concentrações de enzimas líticas, as quais destroem o
tecido circundante. Nestes casos, a resposta pode danificar vasos sanguíneos e levar a uma extensa
necrose tecidual.

Figura 5. Uma resposta DHT prolongada pode levar à formação de um granuloma, como um nódulo
em massa. Liberação de enzimas líticas de macrófagos ativados, em um granuloma, pode causar
extenso dano tecidual.

14.5 Hipersensibilidade Jones-Mote: reações Proteína-Adjuvante


Esta reação foi descrita inicialmente em 1929 por Louis Dienes, pela demonstração de que a
injeção de ovoalbumina, uma proteína normalmente não imunogênica, em tubérculos de paciente com
tuberculose, sensibilizaria o paciente. Posteriormente, com o desenvolvimento do adjuvante de
Freund, a reação pode ser mimetizada pela mistura de óleo com solução contendo micobacterium
inativada. Quando descobriu-se que a resposta a proteínas purificadas, adicionadas a adjuvantes,
induzia resposta imune do tipo DTH, semelhante à reação à tuberculina, mas não igual, esta foi
89

denominada reação Jones-Mote. A principal diferença da reação tuberculínica consiste na


demonstração de que, a aplicação prévia à imunização da proteína purificada conjugada a um hapteno
carreador ou mesmo adjuvante pela via intravenosa aboliria a ocorrência da DTH Jones-Mote. Este
experimento foi também a primeira demonstração de desenvolvimento de tolerância imunológica,
nunca reproduzido com a aplicação de antígeno tuberculínico. Portanto, a DTH Jones-Mote refere-se
exclusivamente à hipersensibilidade induzida pela injeção de proteínas associadas a adjuvantes ou
conjugadas a haptenos.
A reação Jones-Mote é caracterizada pela presença de grande número de basófilos, podendo ser
chamada de hipersensibilidade cutânea basofílica. É mediada por células T CD4+, e quando crônica
pode levar ao desenvolvimento de granulomas, com a presença de células T CD4+ e CD8+,
dependendo do tipo de antígeno envolvido (T CD4+ predomina para patógenos extracelulares, T
CD8+ predomina quando o antígeno é de origem viral, porém para Leishmania ambas as células estão
envolvidas).

14.6 Rejeição de enxertos


A rejeição de enxertos alográficos de pele envolve reações de hipersensibilidade tardia,
apresentando-se histologicamente com aparência semelhante à reação à tuberculina, com o
envolvimento de células T e células NK. De forma semelhante também se desenvolve a resposta
imune celular durante determinadas doenças autoimunes, tireoidite de Hashimoto, Doença de Sjogren,
adrenalite, polimiosite e anemia perniciosa. Esta resposta é caracterizada pela infiltração de células
mononucleares, destruição tecidual com o envolvimento de células T CD8+, e em menor escala de
células T CD4+.

14.7 Diabetes mellitus ou tipo 1


A DMI é uma doença autoimune no pâncreas, dirigido às células pancreáticas
localizadas na Ilhota de Langerhans. Estas são responsáveis pela produção do hormônio insulina, que
atua na regulação metabólica dos níveis de glicose. Essas células são destruídas, resultando no
decréscimo da produção de insulina e conseqüente aumento dos níveis de glicose no sangue. Em vista
disso, a terapia mais comum para a diabetes é a administração diária de insulina. A doença não é
aguda e sim um processo de evolução lenta, que pode passar despercebido por vários anos,
permitindo a perda irreparável do tecido pancreático.
A presença de infiltrado inflamatório do tipo linfomononuclear e a ausência de células
secretoras de insulina (células β), caracteriza o quadro histológico do diabetes tipo 1. As células
secretoras de outros hormônios, como glucagon, somatostatina e polipeptídeo pancreático, também
presentes nas ilhotas pancreáticas são poupadas, porém como as células que secretam insulina são em
maior número as ilhotas pancreáticas acabam se tornando atrofiadas.
Vários fatores são importantes nesse processo patológico. Primeiro, ocorre ativação de
linfócitos T citotóxicos (CTLs) que migram para a ilhota e começam a atacar as células produtoras de
insulina. Sendo que as células predominantes nesse processo são os linfócitos T CD8+ (citotóxicos),
podendo detectar-se também a presença de linfócitos T CD4+ (auxiliares) e linfócitos B. Além disso,
há aumento da expressão de moléculas apresentadoras de antígeno (MHC) tanto da classe I, que
apresentam antígenos preferencialmente aos linfócitos CD8+ citotóxicos, quanto da classe II, que
apresentam antígenos preferencialmente aos linfócitos CD4+. Essa migração das células inflamatórias
para o local afetado ocorre por participação das moléculas de adesão, selectinas e integrinas, que
podem ter sua expressão aumentada nas células endoteliais (ex. MadCAM-1) e linfocitárias (ex.
Integrina α4β7), facilitando a marginação nos capilares sangüíneos e posterior migração para o tecido.
90

Em seguida, há produção de citocinas locais durante essa resposta, como IFN, TNF e IL-2, ou seja, o
perfil de secreção de citocinas é de padrão Th1. A lesão pancreática é, ainda, estimulada pela
participação dos radicais livres, cujo principal exemplo é o óxido nítrico (NO), pois a sintetase do
óxido nítrico (iNOS) está presente em diversos tipos de células, entre elas os macrófagos e parece ser
estimulada por citocinas de perfil Th1.
Há a síntese de autoanticorpos contra antígenos presentes nas ilhotas pancreáticas. A
presença deles é, então, pesquisada para esclarecimento do mecanismo fisiopatogênico e como
possíveis marcadores precoces da doença diabetes tipo 1. Alguns exemplos destes antígenos são a
insulina, a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), a carboxipeptidase H, os peptídeos de 37, 38,
40, 52 e 69-kd, além do ICA-512 e IA-2 ( o ICA512 é uma fração do IA2).
Portanto, essa infiltração de CTL e ativação de macrófagos é referida como insulite que
culmina com uma resposta de Hipersensibilidade do Tipo Tardio mediada por células. Esse processo
de insulite ocorre, portanto, pela agressão imunológica mediada por células linfocitárias, macrófagos e
células “natural killer”, sendo um processo dependente da imunidade celular.
A destruição das células então, causa anormalidades no metabolismo da glicose,
resultado em sérios problemas metabólicos que incluem cetoacidose e produção aumentada de urina.
Nos últimos estágios da doença pode haver lesões ateroscleróticas vascular, que por sua vez, pode
causar gangrena das extremidades por impedimento do fluxo vascular; insuficiência renal e cegueira.
Se não for tratada, pode culminar em morte.

14.8 Teste cutâneo para a DTH


A presença da reação de DHT pode ser medida experimentalmente por meio da injeção
intradérmica de antígeno e consequente observação de se uma lesão cutânea característica, que se
desenvolve no local da injeção, entre 48 e 72 horas após. Uma reação positiva de teste cutâneo indica
que o individuo possui uma população de células Th1 sensibilizadas específicas para o antígeno
testado.
Por exemplo, para determinar se um indivíduo foi exposto ao M. tuberculosis, injeta-se a PPD,
uma proteína purificada derivada da parede celular desta micobactéria, por via intradérmica. O
desenvolvimento de uma lesão sólida no local, levemente inchada e vermelha, entre 48 e 72 horas
após a injeção indica exposição prévia do indivíduo. A lesão cutânea resulta da ativação de células
pré-sensibilizadas e da intensa infiltração de células inflamatórias ao local de injeção durante uma
reação de DHT; 80 a 90% dessas células são macrófagos.

14.9 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology.6 ed. Philadelphia: ElsevierSaunders,
2007. 566p.
BLACK, C. A. Delayed Type Hypersensitivity: Current Theories with an Historic Perspective. Dermatology Online
Journal, v.5, n.1, p.7, 1999.
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