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Prostaglandinas: metabolismo e importância em animais 1

As prostaglandinas foram assim denominadas por serem encontradas primeiramente no


liquido seminal de carneiros. Sua descoberta ocorreu no ano de 1935, no entanto, a sua estrutura
química foi estabelecida por pesquisadores do Instituto de Karolinska de Estocolmo em 1962.
Fazem parte do grupo dos eicosanóides, são hidróxidos de ácidos graxos insaturados cíclicos
sintetizados na membrana a partir de cadeias de ácidos graxos com 20 carbonos. Os
eicosanóides são compostos por Prostaglandinas (PG), Leucotrienos (LT), Prosta-ciclinas (PCI),
Tromboxanos (TXs) e derivados dos ácidos graxos hidroxilados.
Embora tenham sido comparadas a hormônios em termos de suas ações, as prostaglandinas
diferem dos hormônios verdadeiros, pois são formadas em quase todos os tecidos, e não em
glândulas especializadas, e geralmente agem localmente, em vez de serem transportadas pelo
sangue a sítios de ação distantes (CHAMPE & HARVEY, 1997). No entanto, elas têm sido
realmente encontradas em todos os tecidos de mamíferos, em alguns casos atuando localmente
como agentes parácrinos e em outros casos agindo em tecidos alvos distantes de maneira
endócrina mais clássica (RANDALL, 2011).
As prostaglandinas apresentam diversas variações, sendo que as mais importantes são as dos
tipos E e F. Sendo que cada grupo é dividido conforme o número de duplas ligações. São eles:
(PGs E1, E2 e E3; PGs F1, F2 e F3). Existem também prostaglandinas secundárias, resultantes
de desidratações enzimáticas das PGs E, como são as PGs A, B, C e D2. As prostaglandinas
passam por rápida oxidação a produtos inativos no fígado e nos pulmões. Elas apresentam ações
que se estendem por vários territórios orgânicos ou por processos metabólicos específicos.
Como por exemplo, a prostaglandina age como poderosa inibidora da lipólise induzida por
hormônios ou por estímulo nervoso. Isso devido o fato da lipólise ser dependente de cAMP
(AMP cíclico) considerado o segundo mensageiro intracelular e cuja síntese é bloqueada pela
prostaglandina.
A prostaglandina pode exercer outros efeitos como: diversas ações sobre o sistema nervoso
central; abolição pela E1 do tremor ocasionado pela pentenarbitona no gato, sobre os músculos
lisos respiratórios; reduzindo o efeito broncoconstritor da histamina; inibição da atividade do
músculo respiratório traqueal de muitas espécies animais; efeito acelerador (E2) da agregação
de plaquetas em certos animais; enquanto que a E1 e E2 inibem agregação induzida pelo ADP;
incremento do fluxo urinário e da excreção de sódio pelo rim nos cães pelas prostaglandinas E1
e A2 sendo ambas poderosas vasodilatadoras renais.

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Caneppele, C. Prostaglandinas: metabolismo e importância em animais. Seminário apresentado na disciplina
Bioquímica do Tecido Animal, Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias, Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, 2014. 15 p.

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As prostaglandinas podem ser liberadas de tecidos de mamíferos (Tabela 1) e atuam em
tecidos perto de seu lugar de síntese.

Tabela 1. Tecidos de síntese das prostaglandinas em mamíferos.

Tecido (espécie) E1 E2 E3 F1 F2alfa F3alfa


Plasma seminal (humano) + + + + +
Plasma seminal (carneiro) + + + + +
Glândula vesicular (carneiro) + + + +
Fluído menstrual (humano) + +
Pulmão (carneiro) + +
Pulmão (boi) + +
Pulmão (porco) +
Pulmão (macaco) +
Pulmão (homem) +
Pulmão (cobaia) +
Iris (carneiro) +
Cérebro (boi) +
Timo (bezerro) +
Medula renal (coelho) + +

Estrutura química das prostaglandinas

Comum à estrutura das PG é o ácido prostanóico: é um ácido carboxílico de 20 carbonos,


com um anel ciclopentano. A identificação de cada prostaglandina é feita através da estrutura
diferente do anel ciclopentano, estes são PGA, PGB, PGC, PGD, PGE e PGF (Figura 1). As
prostaglandinas e substâncias relacionadas são posteriormente classificadas como mono, di, ou
triinsaturadas, dependendo do número de duplas ligações carbono-carbono nas cadeias laterais.
Essa classificação aparece com um subscrito da letra; por exemplo, uma PG1 tem uma ligação
dupla entre C-13 e C-14, uma PG2 apresenta uma ligação dupla adicional entre C-5 e C-6, e
uma PG3 possui uma ligação dupla adicional entre C-17 e C-18 (Figura 2).
Biossinteticamente, as PG se originam de ácidos graxos poliinsaturados de 20 carbonos que
contêm um total de três, quatro ou cinco ligações duplas. Estes ácidos são 8, 11, 14-
eicosatrienóico(ácido di-omo-gama-linolênico); ácido 5, 8, 11,14-eicosatetrenóico(ácido
araquidônico); e ácido 5, 8, 11, 14, 17-eicosapentenóico.

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Esses ácidos graxos essenciais produzem PG com uma, duas, ou três ligações duplas que
permanecem nas cadeias laterais, respectivamente, o que explica a classificação previamente
descrita como mono (PG1), bi (PG2) ou trienóica (PG3) das prostaglandinas. Por seus
precursores de ácido graxo compartilhar o prefixo “eicosa” a família de prostaglandina e
compostos relacionados é citada coletivamente com os eicosanóides.

Figura 1. Estruturas do ácido prostanóico e das porções de anel das seis PG (A-F)
os endoperóxidos cíclicos (G,H), prostaciclina (I) e tromboxano A (TxA).

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Figura 2. Classificação das prostaglandinas: mono, di ou triinsaturadas.

Biossíntese das prostaglandinas

O precursor dietético das prostaglandinas é um ácido graxo essencial, ácido linoléico. Sendo
convertido nos precursores imediatos das prostaglandinas, ou seja, ácidos graxos
poliinsaturados de 20 carbonos, contendo 3, 4 ou 5 ligações duplas.
Os eicosanóides, não estão localizados ou armazenados em compartimentos de tecido. Ao
invés disso, a liberação desses compostos de componentes celulares reflete aumento da taxa de
sua síntese a partir de precursores de ácidos graxos disponíveis.
O ácido araquidônico, o precursor das PG bienóicas, é considerado como a fonte mais
importante dos compostos de PG encontrados em espécies mamíferas superiores. As PG
trienóicas podem ser mais importantes em animais marinhos, onde o ácido eicosapentenóico
parece ser o precursor de ácido graxo predominante.
O ácido araquidônico é um ácido graxo essencial. É incorporado por ligação éster a
fosfolipídios de membranas celulares e pode estar contido em outros lipídios complexos, tais
como os triglicerídeos.
As prostaglandinas são sintetizadas em membranas a partir do ácido araquidônico, que é
produzido pela quebra de fosfolipídios pela enzima fosfolipase A2, presente nos leucócitos e
plaquetas, que é ativada por citocinas pró-inflamatórias. Com o ácido araquidônico livre, ocorre
a sua conversão, pelo processo de oxidação por incorporação de O2 em prostaglandina H2

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(PGH2) composto precursor das prostaglandinas ativas e dos tromboxanos. Essa oxidação é
realizada pela enzima prostaglandinaendoperóxido sintetase. O ácido araquidônico, quando
metabolizado, forma os leucotrienos, através da ação da lipoxigenase e as prostaglandinas, as
prostaciclinas e tromboxanos pela ação da cicloxigenase (Figura 3).

Figura 3. Produção e ação de prostaglandinas.

A PGG2 e PGH2, proteína microssomal que apresenta duas atividades catalíticas, a


cicloxigenase dos ácidos graxos, a qual requer duas moléculas de O2, e peroxidase, a qual é
dependente da glutationa reduzida. A glutationa neutraliza quimicamente o peróxido de
hidrogênio.

Mecanismo de ação

As prostaglandinas ligam-se a receptores prostanóides que estão localizados na membrana


celular, acoplados à proteína G. A ligação a proteína G resultará na estimulação de sistemas
efetores responsáveis pela liberação de segundo mensageiros em diversos tecidos. Entretanto,
nem todos receptores estão localizados apenas na membrana celular, mas sim alguns estão
localizados na membrana nuclear.

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Há dois sistemas efetores que atuam via a liberação de segundos mensageiros, sendo um o
andenilato ciclase, sintetizando o AMP cíclico, e o sistema efetor da fosfolipase C, que forma o
diacilglicerol e 1,4,5 trifosfato de inositol.
Efeitos estimulantes das PG sobre a musculatura lisa estão associados a alterações no
movimento de cálcio produzido por despolarização de membrana celular. Alterações no
metabolismo celular do cálcio também podem estar envolvidas em outras ações de
prostaglandina, secundárias a alterações em várias atividades enzimáticas. Algumas das
prostaglandinas aumentam as concentrações de AMPc, estimulando a atividade da
adenilatociclase, como, a PGI2 em plaquetas. Já outras são inbidoras, como o TxA2 em
plaquetas. Contudo, em certos tecidos o AMPc pode inibir a biossíntese de PG. Assim, pode
haver algum tipo de servosistema mútuo entre PG e AMPc.

Cicloxigenase

A síntese de compostos de PG começa com oxigenação e a ciclização do ácido araquidônico,


este processo é catalisado pela enzima cicloxigenase de ácido graxo.O produto imediato de
cicloxigenase e ácido araquidônico é a PGG2, que se transforma no endoperóxido cíclico
intimamente relacionado, PGH2. Os endoperóxidos sofrem transformação enzimática ou não
enzimática, produzindo diferentes produtos de PG.
Os compostos PGA, PGB e PGC se formam a partir da PGE correspondente durante
métodos de extração química e podem não ocorrer biologicamente. O endoperóxido PGH2
também é metabolizado em dois outros compostos denominados tromboxano A2(TxA2) e
prostaciclina(PGI2). O TxA2 apresenta um papel fisiológico como vasoconstritor e se pró-
agregue na formação de trombo. E a PGI2 é um potente vasodilatador e exerce atividade
antiagregante em plaquetas sanguíneas.

Lipoxigenase

Diferente das cicloxigenases, onde essa é amplamente distribuída, as lipoxigenases foram


encontradas apenas nos pulmões, em plaquetas e leucócitos circulantes. O metabolismo do
ácido araquidônico através de vias da lipoxigenase produz hidroperóxidos instáveis, os quais
então sucumbem aos hidroxiácidos estáveis, ou posteriormente se transformam em outros
derivados, tais como os leucotrienos.

A reação inicial da via 5–lipoxigenase é a formação de 5-hidroperoxiaraquidonico (HPETE),


o 5-HPETE se converte ou em 5-HETE ou em leucotrieno A4. O leucotrieno A4, por sua vez, se

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transforma ou em leucotrieno B4 ou C4. O leucotrieno D4 é formado via a divisão da porção
glicina de leucotrieno C4 enquanto o E4 é sintetizado pela remoção subsequente de glicina.
A importância fisiológica desses compostos permanece incerta, mas são quimiotáticos para
leucócitos e podem participar em repostas inflamatórias. Os ácidos diidroxi são quimiotáticos
para leucócitos, mas possuem mínimas propriedades estimuladoras da musculatura lisa,
enquanto a ligação enxofre e resíduos de aminoácido em C-6 são necessários para propriedades
estimuladoras da musculatura lisa.

Inibição da síntese das prostaglandinas

A sua inibição pode ocorrer mediante a uma série de compostos não relacionados. O cortisol
tem ação em inibir a atividade da fosfolipase A2, e, assim, o precursor das prostaglandinas,
ácido araquidônico, não está disponível. A aspirina, indometacina e a fenilbutazona inibem a
endoperoxidase sintase das prostaglandinas, o que impede a síntese das prostaglandinas básicas,
PGG2 e PGH2. Neste caso, a síntese dos leucotrienos não é afetada, pois a enzima lipoxigenase
não é suscetível (Figura 4).

Figura 4. Conversão simplificada do ácido araquidônico em prostaglandinas e em leucotrienos.

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Importância em animais

A prostaglandina apresenta diversas funções no organismo, incluindo, a vasodilatação e a


vasoconstrição, hipotensão, contração ou relaxamento da musculatura brônquica e uterina,
metabolismo ósseo, ovulação, crescimento e desenvolvimento nervoso, resposta imunológica,
hiperalgesia.
As prostaglandinas que tem origem nas vesículas seminais, útero e ovários, apresentam
como tecido alvo, o útero, ovários, tubas de Falópio e sua ação primária é potencializar a
contração do músculo liso e possivelmente a luteólise. Podendo também mediar à estimulação
de LH (hormônio luteotrófico) da síntese de estrógeno e progesterona. As prostaglandinas estão
ainda envolvidas na ovulação. Por exemplo, na ovelha e na vaca, quando é administrada
indometacina, bloqueia-se a ovulação, pois a inibição da síntese de prostaglandina. No aumento
de estrógenos, os quais promovem o aumento do miométrio, estimula a síntese e a liberação de
PGF2alfa. Considerada pelo seu efeito luteolítico, a mesma é utilizada para manipulação do
ciclo estral.
As de origem no rim agem nos vasos sanguíneos, especialmente nos rins. Regulando a
vasodilatação ou contração. Age na reabsorção de sódio e água e liberação de renina. Devido à
sua ação vasodilatadora, a um aumento da filtração glomerular. A PGD2 causa vasodilatação
renal. Já a PGI2, PGE2, PGD2 determinam secreção de renina no córtex renal, pelo efeito direto
nas células justaglomerulares.
No tecido neural, o tecido alvo são as terminações adrenérgicas, bloqueando a adenilato-
ciclase sensível a noradrenalina. As prostaglandinas são produzidas em neurônios e vasos do
SNC, sendo assim participam em algumas funções centrais, como o ciclo do sono e do
despertar, a termogênese febril e a transmissão nociceptiva. Elas podem ser encontradas também
em fisiopatologia de algumas doenças degenerativas encefálicas, como esclerose múltipla e
doença de Alzheimer.
No trato gastrointestinal, os dois tipos de prostaglandina I2 e E2, sintetizadas pela COX1,
são citoprotetoras da mucosa gástrica. Elas atuam inibindo a secreção ácida, consequentemente
aumentando o fluxo sanguíneo local e a produção de muco. Havendo um considerável aumento
do glutation, aumento da síntese de bicarbonato e o fluxo sanguíneo para as camadas
superficiais da mucosa gástrica. Pode-se dizer que os efeitos colaterais gastrointestinais dos
AINE, estão associados à supressão da COX-1. Ela tem atuação no sistema cardiovascular,
ocorrendo vasodilatação e no músculo liso promovem o seu relaxamento.
Nos sistema vascular as prostaglandinas, da família E (PGEs), tem efeito vasodilatador,
envolvendo principalmente arteríolas, esfíncteres pré-capilares e vênulas pós-capilares. A PGI2
é um potente vasodilatador, podendo causar hipotensão arterial, já o TXA2 apresenta potente

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atividade vasoconstritora. No sangue, elas modulam a função plaquetária. A PGE1, PGD2 e a
PGI2 são inibidoras da agregação de plaquetas, mas considerando que o tromboxano A2 é forte
indutor da sua agregação. A PGI2 é sintetizada pelo endotélio vascular, controlando a adesão de
células e a agregação plaquetária, apresentando um mecanismo antitrombogênico.
As prostaglandinas também têm efeitos fisiopatológicos, como eritema e aumento do fluxo
sanguíneo local, hiperalgesia por provável sensibilização de receptores da dor e elevação da
temperatura corpórea no hipotálamo por estímulo de citocinas. Quando sua produção é
aumentada, ocorre maior sensibilidade à dor e à febre e incremento da resposta inflamatória.
Entretanto, as prostaglandinas também podem ter ação antiinflamatória pela supressão da
síntese de IL-1 e do TNF (HILÁRIO, 2006).

Relaçao dos AINEs e a prostaglandina

Antiinflamatórios não esteroides (AINEs) representam uma ampla classe de terapêuticos


poderosos que controlam a inflamação por inibição da cicloxigenase por vias de mediações
incluindo as prostaglandinas, que são os principais mediadores das neuroinflamações
(CUDABACK et al. 2014).
O impulso nas pesquisas advém do fato dos AINEs terem comprovada eficácia em diversas
indicações terapêuticas, mas apresentam importantes efeitos colaterais, principalmente
gastrointestinais. Os AINEs inibem, de forma variável, ambas as isoformas COX em suas
dosagens terapêuticas, deste modo passaram a ser caracterizados de acordo com a sua
capacidade de inibição COX-1 e 2. A diferença é expressa devido ao termo de IC50
(concentração necessária para inibir 50% da atividade COX) (KUMMER & COELHO, 2002).
As lesões provocadas por AINEs se localizam mais frequentemente em regiões especificas
do estômago (antro pilórico e curvatura menor). Esse fato se deve à anatomia microvascular
dessas regiões que apresentam menos anastomoses entre os vasos que as suprem. Tornando o
fluxo sanguíneo mais lento, que concomitante as lesões provocadas pelos AINEs, como
aderência de neutrófilos e ativação de plaquetas, predispõe a mucosa gástrica à isquemia e
posteriormente a necrose. Essas lesões são similares tanto em humanos como em caninos
(ARAUJO & BLAZQUEZ, 2007)
Já nos rins, diante de uma hipovolemia, é ativado o sistema angiotensina-aldosterona renal,
ao mesmo tempo a angiotensina provoca síntese de prostaglandinas renais vasodilatadoras, as
quais são sintetizas a partir da COX-1. Sendo assim a presença de AINEs, e consequente
inibição das prostaglandinas, este mecanismo protetor falha, podendo causar isquemia e dano
renal irreversível (KUMMER & COELHO, 2002).

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Pelos consequentes efeitos antinatriuréticos e vasoconstritores dos AINEs convencionais,
oriundos principalmente da inibição da COX-1, o advento dos inibidores específicos da COX-2
trouxe a possibilidade de menor índice desses efeitos colaterais (KUMMER & COELHO,
2002). Sendo assim, os anti-inflamatórios COX-2 seletivos apresentam vantagens em termos de
eficácia e segurança. A menor ou a não inibição da COX 1, é relevante para minimizar reações
adversas, particularmente no trato gastrointestinal e rins, o que permite o uso prolongado dos
fármacos COX-2 seletivos (MURO et al., 2008).
Contudo, há evidências recentes da presença de COX-2 em determinados tecidos humanos e
de animais, pondo em discussão se o uso dos agentes anti-inflamatórios com inibição específica
desta isoforma teria realmente vantagens sobre os AINEs convencionais.
O esqueleto é fonte abundante de prostaglandinas, que são importantes reguladores locais do
metabolismo ósseo, com efeitos estimulatórios e inibitórios. As prostaglandinas, principalmente
a PGE2, são produzidas pelos osteoblastos sob estímulo principalmente da COX-2. Sabe-se que
muitos fatores de absorção óssea estimulam a produção de prostaglandinas pela indução da
enzima COX-2, situações em que o bloqueio do gene para COX-2 resulta em prejuízo para a
osteoclastogênese (CARVALHO, 2007)

Importância na reprodução

As prostaglandinas apresentam uma ampla importância na reprodução, principalmente em


bovinos. O uso da prostaglandina é devido a capacidade de algumas da série F provocar a
luteólise. A PGF2alfa também causa contração da musculatura lisa uterina. Como as
concentrações sanguíneas de PG aumentam durante o trabalho do parto, a PGF2alfa liberada é
considerada importante para a lise pré-parto do corpo lúteo, visto que remove o bloqueio da
progesterona, como para provocar contrações uterinas durante o parto. O seu aumento também
esta associado a aborto e trabalho de parto prematuro. Segundo estes conceitos, a aspirina
demonstrou retardar o parto, reduzir as contrações uterinas e retardar o trabalho de parto
prematuro e o aborto (BOOTH, N.H., & MCDONALD, L.E, 1992)
A luteólise é bastante complexa e envolve vários processos desencadeados a partir do não
reconhecimento da gestação e do aumento na liberação pulsátil de prostaglandina F2α (PGF2α).
O aumento na pulsatilidade está envolvido com o aumento de receptores endometriais para
ocitocina e estrógeno. Quando altas concentrações de PGF2α se ligam aos receptores no CL,
desencadeiam uma série de alterações nas expressões gênicas dos fatores angiogênicos e
vasoativos, que influenciam direta ou indiretamente no CL. As alterações nas expressões
gênicas são necessárias para aumentar ainda mais as concentrações de PGF2α intraluteal,

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consequentemente diminuir as concentrações de P4 e regredir o tecido luteínico (TREVISOL,
2013).
Seu uso também no processo de involução uterina na vaca levou ao desenvolvimento da
utilização dos análogos no pós-parto, objetivando aceleração do mecanismo de involução
uterina, inicialmente em animais onde este processo foi atrasado por algum distúrbio. Mais
recentemente, tem sido mostrada que mesmo em animais com parto normal, a involução pode
ser acelerada pela aplicação destas substâncias, levando a melhorias no desempenho
reprodutivo. Descobertas recentes sobre os mecanismos de defesa uterina colocam os
eicosanóides como as principais substâncias que modulam esta atividade. Com isto vislumbra-
se uma excelente oportunidade para estabelecimento de uma nova tecnologia de tratamento de
patologias do puerpério, pois os análogos da PGF2α como o cloprostenol tem atividade sobre a
produção destas substâncias no útero (FERNANDES, 2007).
Do estro até cerca de seis dias após este evento, a sensibilidade à prostaglandina e seus
análogos no corpo lúteo é mínima. Assim sendo a resposta aos indutores de luteólise é irrisória.
Entre seis e dez dias do ciclo estral, a literatura indica uma elevação gradativa da sensibilidade.
Nesta fase, o corpo lúteo passa a ser sensível, além de apresentar resposta dependente da dose
de produto utilizada para induzir a luteólise. A partir de doze dias após o estro a sensibilidade
atinge seu limite e assim permanece até o período da luteólise natural (FERNANDES, 2005).
Em um experimento, onde procurou avaliar à eficiência da prostaglandina para a
sincronização de estro em bovinos em diferentes dias do ciclo estral, observou-se que a variação
da sensibilidade do corpo lúteo aos análogos da prostaglandina depende do dia do ciclo. Assim
avaliaram os efeitos da aplicação de um agente luteolítico em diferentes fases do ciclo estral,
para avaliação de eficiência na sincronização de estro (Figura 5).

Figura 5. Eficiência do tratamento com cloprostenol sódico (Ciosin) em animais de acordo com o
dia do ciclo estral.

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Segundo Fernandes, 2005 a sincronização de cio com prostaglandinas é uma alternativa
viável que pode apresentar ótimos índices de sincronização. E a sensibilidade dos animais ao
cloprostenol (Ciosin) é praticamente constante e elevada a partir do 7o dia do ciclo estral.

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