Horario: Sábado (2 a 4 pm)

Apellidos y nombres: Buleje Hinostroza, Ronald André; Cadillo Barrueto, Kellet Shaked;
Hurtado Peña, Cristian David

¿Por qué es importante el control de la tensión superficial y de la viscosidad en las

soluciones oftálmicas?

Evaluación de la tensión superficial y viscosidad en soluciones oftálmicas

La evaluación microbiológica de la formulación preparada durante 4 semanas consecutivas no

mostró turbidez o crecimiento microbiano. Todas las características fisicoquímicas de los
nanoliposomas DRZ y Biosopt®, como el tamaño de partícula, la tensión superficial, la
viscosidad, el pH y el índice de refracción, se encontraban dentro del rango aceptable de solución
oftálmica. La tensión superficial de un líquido dará una indicación de las capacidades de
humectación en la superficie corneal. Un gel con un valor de tensión superficial más bajo se
podrá esparcir más fácilmente que un gel con una tensión superficial más alta, y por lo tanto se
debe mejorar la adhesión y absorción posterior del fármaco. (Abdelkader, Al-Kassas, & Alany,
2012)

Se puede aumentar la duración del contacto con la córnea aumentando la viscosidad de la

formulación. Las sustancias que tienen tal efecto incluyen polímeros hidrófilos de alto peso
molecular que no se difunden a través de las membranas biológicas y que forman redes
tridimensionales en el agua. La investigación ha demostrado que el aumento máximo de la
penetración a través de la córnea de una solución en forma de gotas para los ojos ocurre cuando
la viscosidad cae dentro del rango de 15 a 150 mPas. Un ejemplo del uso "extremo" de sustancias
que aumentan la viscosidad es la formación de geles, lo que permitiría reducir la frecuencia de
aplicación del fármaco a una vez al día. (PrzemysBaw Baranowski, 2014)

Rango fisiológico de la tensión superficial y la viscosidad

Una formulación de lágrima artificial ideal debe contener tanto componentes acuosos como
lipídicos para imitar desgarros naturales, y tener ciertas propiedades fisicoquímicas tales como
hipotonicidad o isotonicidad, pH neutro a ligeramente alcalino, tensión superficial y viscosidad
adecuadas. Una tensión superficial cercana al rango fisiológico de las lágrimas naturales, que se
informa que es 40-46 mN/m, proporciona una buena dispersión de la formulación sobre la
superficie ocular. Para las lágrimas artificiales que siguen el comportamiento de Newton, la
viscosidad deseable estaría en el rango fisiológico de 1.0-8.3 mPa.s; mientras que para aquellos
que siguen un comportamiento no newtoniano, sería adecuada una viscosidad dinámica en el
mismo rango. (Acar, Molia, & Gómez, 2018)
Resultados de la medición de viscosidad y tensión superficial de las formulaciones
oftálmicas que contiene complejos de ZnHA-PR-HPGCD y ZnHA-PR-HPBCD.

Se midió la viscosidad de las formulaciones oftálmicas que contienen complejos de ZnHA-PR-

HPGCD (Zinc Hialuronato-Prednisolona-Hidroxipropil-ɣ -Ciclodextrina) y ZnHA-PR-HPBCD (Zinc
Hialuronato-Hidroxipropil-β-Ciclodextrina). Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Según informes anteriores, la viscosidad debe ser inferior a 30 mPa.s. Sobre este nivel, aparecen
visión borrosa y malestar, lo que resulta en una eliminación más rápida debido a los mecanismos
reflejos del ojo. Los resultados muestran que la viscosidad de nuestras formulaciones es
apropiada en el rango de 9.2-24.2 mPa.s.

La tensión superficial de la lágrima normal es de aproximadamente 43 mN/m. No es óptimo si la

tensión superficial de los productos es mucho más alta que la de los fluidos lagrimales, ya que
tiene un impacto en el efecto terapéutico de los productos farmacéuticos aplicados en el ojo,
afectando la diseminación de las gotas oculares sobre la superficie ocular, aunque no se encontró
ningún parámetro crítico regular para la tensión superficial de gotas oculares en el EP
(Farmacopea Europea). La tensión superficial de las formulaciones conservadas con ZnHA (Zinc-
Hialuronato) se midió usando un sistema de ángulo de contacto OCA-20(Dataphysics
Instruments). Los resultados se muestran en la Tabla 2.

No se encontraron diferencias significativas entre los valores. Las tensiones superficiales de las
gotas oftálmicas son de aproximadamente 60 mN/m, que es más alta que la tensión superficial
del fluido lagrimal. Los productos oftálmicos fueron investigados por Han et al, y el rango de los
valores de tensión superficial estuvo entre 34.3 mN/m y 70.9 mN/m. Según este estudio, la
tensión superficial de las formulaciones cumple los requisitos para los productos oftálmicos. (Biro,
Horvát, Budai, & Csánti, 2018)
Incorporación de viscosizantes para aumentar el tiempo de residencia de la solución
oftálmica

Las gotas oftálmicas contienen frecuentemente agentes viscosizantes para prolongar el contacto
con el ojo y mejorar así la respuesta terapéutica. La instilación de una gota (~50𝜇𝐿) de un fluido
acuosos en el saco conjuntival cuya capacidad normal oscila entre 7 y 10 𝜇𝐿) provoca el
desbordamiento inmediato sobre los párpados y a trasvés de drenaje a las fosas nasales. Una
gran parte de los medicamentos desaparece en escasos segundos y la totalidad del mismo en
unos 10 a 20 minutos. Mediante la utilización de viscosizantes se consigue retener un volumen
de líquido algo superior (25 - 30 𝜇𝐿) y retardar su drenaje. (Vila Jato, 2001)

La incorporación de viscosizantes tipo HPMC, HEC o HPC está justificada cuando lo que se
pretende es aumentar el tiempo de residencia del medicamento en la superficie pre corneal, es
decir, la bioadhesión en la formulación de suspensiones, o para mimetizar la consistencia del
mucus en la formulación de lágrimas artificiales. Hemos de considerar, sin embargo, que una
viscosidad excesiva podría provocar problemas en la cinética de liberación del fármaco o
bloquear el lagrimal. (Aulton, 2004)

Aumento de la retención del fármaco por potenciadores de la viscosidad y consecuencia

de la alta viscosidad en soluciones oftálmicas

Los polímeros potenciadores de la viscosidad se usan en soluciones oftálmicas para prolongar

la retención del fármaco en la película lagrimal precorneal y así mejorar la absorción del fármaco.
Los mecanismos propuestos no solo reducen la tasa de drenaje; el grosor de la película lagrimal
precorneal también se incrementa debido a la capacidad de los polímeros que mejoran la
viscosidad para arrastrar agua y estabilizar la capa acuosa cuando se extienden sobre la
superficie corneal al parpadear. Este volumen incrementado actúa como un reservorio para el
medicamento, de modo que se vuelve a diseminar en la película lagrimal sobre la córnea con
cada parpadeo. Los polímeros solubles en agua que se han usado para aumentar la viscosidad
de la solución incluyen poli (alcohol vinílico), poli (vinilpirrolidona), diversos derivados de celulosa,
particularmente; metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa (a
concentraciones de 0,2-2,5%) y poli (etilenglicol) (a concentraciones de 0,2-1%). Las lágrimas
son fluidos no newtonianos cuyo coeficiente de viscosidad depende de la cizalladura (dilución
por cizallamiento). Esto se ve comúnmente con polímeros lineales de múltiples cargas como el
hialuronato de sodio y Carbopol. Se han notificado valores de viscosidad de cizallamiento cero
de 4,4 a 8,3 mPa s para las lágrimas normales. La fuerza requerida por los párpados para
parpadear es 0.2 N y para un parpadeo forzado es 0.8 N. El umbral de dolor es 0.9 N y, por lo
tanto, si se requiere una fuerza mayor que esta para parpadear. Esto limita la viscosidad
aceptable de las soluciones oculares administradas ya que la fuerza necesaria para mover la
solución instilada a velocidades equivalentes a las generadas por el parpadeo debe ser inferior
a 0,9 N. Además, las soluciones muy viscosas pueden causar visión borrosa y pueden bloquear
el punto y canaliculi. Sin embargo, las soluciones que contienen material viscoelástico se pueden
usar a viscosidades más altas. Dado que la viscosidad de los polímeros viscoelásticos depende
de la cizalladura; la viscosidad de estas soluciones de polímeros puede cambiar en el ojo debido
al parpadeo. (Michael E. Aulton, 2013)

Influencia de la viscosidad en el tiempo de contacto corneal

El tiempo de contacto corneal de las soluciones oftálmicas tópicas aumenta con la viscosidad de
las formulaciones de hasta 20 centipoise (cP). Aumentos adicionales dan lugar a desgarros
reflejos y parpadeos para recuperar la viscosidad original del fluido lagrimal (1.05-5.97 cP). En
la preparación de soluciones oftálmicas se agrega frecuentemente un agente espesante
adecuado para aumentar la viscosidad. Aunque reducen significativamente la tensión superficial,
su principal beneficio es aumentar el tiempo de contacto ocular, disminuyendo así la velocidad
de drenaje. Un beneficio secundario de la mayoría de los agentes espesantes es un efecto
lubricante. La viscosidad para soluciones oftálmicas se considera óptima en el rango de 15-25
cp. (Aldrich & Bach, 2013)

El efecto del modificador de la viscosidad sobre la permeación transcorneal del fármaco evaluado
utilizando córneas de cabra extirpadas se muestra en la Tabla 4 y la Figura 5. Los modificadores
de la viscosidad se usan en gotas oculares para prolongar la residencia precorneal de los
fármacos. La adición de diferentes modificadores de la viscosidad dio como resultado un
aumento significativo en la viscosidad de la formulación y una disminución significativa (P <0.05)
en la permeación de ACZ (acetazolamida) que la formulación de control que no contiene ningún
modificador de la viscosidad. (Manchanda, Sahoo, & Majumdar, 2016)

Figura 5: (a) Efecto de diferentes modificadores de la viscosidad en la permeación transcorneal

de la acetazolamida. (b) Cantidad de fármaco impregnado al usar diferentes modificadores de
viscosidad

El aumento de la viscosidad de una solución oftálmica produce una disminución de la

velocidad de drenaje

Al aumentar la viscosidad de la formulación disminuye la velocidad de drenaje, aumentando así

el tiempo de residencia precorneal y prolongando el tiempo de absorción ocular. Se estudió el
drenaje precorneal del alcohol polivinílico radiomarcado o las formulaciones de
hidroximetilcelulosa en el conejo y los humanos mediante gamma scintiography. Se observó un
retraso significativo del drenaje en humanos a concentraciones de polímero más altas. También
usaron alcohol polivinílico, junto con metilcelulosa, para evaluar la relación entre la viscosidad y
el tiempo de contacto o la pérdida de drenaje. El rango óptimo de viscosidad era 12-15 centipoise
en conejos; sin embargo, la relación no fue directa, presumiblemente debido a las fuerzas de
cizalla que actúan sobre la película de formulación en la superficie del ojo. También se demostró,
utilizando un vehículo de metilcelulosa, que el aumento de la viscosidad de una solución oftálmica
produce una disminución del drenaje. En el rango de 1-15 centipoise, hubo un cambio triple en
la constante de velocidad de drenaje y otro cambio triple en el rango de 15-100 centipoise. (Mitra,
2003)

Uso de solución de metilcelulosa al 1% para impartir viscosidad a la película precorneal

Según Swan, mantener la lubricidad y la viscosidad de la película precorneal es tan importante

como mantener la isotonicidad y el pH de las soluciones oftálmicas. Cuando se instilan soluciones
acuosas en el ojo, se altera la integridad de la película precorneal. Sin embargo, cuando se instila
solución de metilcelulosa al 1% en el ojo, se extiende uniformemente sobre la superficie del
globo, imparte viscosidad a la película precorneal y causa una alteración mínima en la integridad
de la película precorneal. La viscosidad de la solución de metilcelulosa evita que se lave
rápidamente del ojo y mantiene la fisiología normal, es decir, la lagrimación. Una combinación
de estos efectos aumenta el tiempo de contacto, lo que prolonga la absorción de medicamentos
como la homatropina. (Mitra, 2003)

Se ha encontrado que el aumento del tiempo de contacto con los vehículos oftálmicos de
metilcelulosa es proporcional a su viscosidad hasta aproximadamente 25 cps. Se ha encontrado
que este efecto se nivela a 55 cps. En humanos, se observó una reducción significativa en las
tasas de drenaje con concentraciones más altas de alcohol polivinílico (5,85%) y con
hidroxipropilmetilcelulosa al 0,9%. Sin embargo, parece que para lograr la reducción sustancial
en la velocidad de drenaje, se requieren viscosidades anormalmente altas. Los parámetros
fisicoquímicos de los agentes que imparten viscosidad, además de los relacionados con los
efectos de la viscosidad, también pueden influir en la retención corneal así como también en la
biodisponibilidad ocular de un producto oftálmico. Benedetto et al. examinó este efecto utilizando
un modelo in vitro de la superficie corneal y sugirieron que el alcohol polivinílico, pero no la
hidroxipropil metilcelulosa, aumentaría significativamente el grosor de la película lagrimal
corneal. Sin embargo, tales efectos se consideran mínimos. El aumento del tiempo de contacto
en el área precorneal parece estar gobernado tanto por el agente mucoadhesivo como por los
efectos de viscosidad del polímero. Por lo tanto, al diseñar los sistemas de administración de
fármacos oculares usando mucoadhesivos, es necesario encontrar un vehículo que imparta una
buena resistencia a la mucoadhesión, así como una alta viscosidad a baja concentración. (Mitra,
2003)

El aumento de la viscosidad del fluido instilado conduce a un aumento en el tiempo de

retención

Si el fluido instilado tiene una viscosidad similar a la de las lágrimas, que es de aproximadamente
1,5 mPas, los fluidos o solutos instilados son eliminados de las lágrimas en unos minutos. Como
resultado, los fluidos o solutos tienen un corto tiempo de contacto con la superficie del ojo, lo que
resulta en efectos reducidos para las lágrimas artificiales o baja biodisponibilidad para los
medicamentos oftálmicos. Para aumentar la duración de la comodidad después de la instilación
gota a gota y para aumentar la biodisponibilidad de los fármacos administrados mediante gotas
oftálmicas, es deseable prolongar el tiempo de residencia para el fluido instilado. Se ha sugerido
y también se muestra en una serie de estudios clínicos y en animales que el aumento de la
viscosidad del fluido instilado conduce a un aumento en el tiempo de retención. Zaki estudió el
aclaramiento de soluciones con viscosidades de 10 a 100 mPa s de la superficie precorneal.
Estos experimentos mostraron un efecto bastante interesante de la viscosidad: la retención
comenzó a aumentar solo después de que la viscosidad del fluido excedió un valor crítico de
aproximadamente 10 mPa y también el aumento relativo en la retención se hizo más pequeño a
muy altas viscosidades. Aunque aumentar la viscosidad del fluido aumenta el tiempo de
residencia, también puede causar incomodidad y daño al epitelio ocular debido a un aumento en
las tensiones de cizallamiento durante el parpadeo. (Zhu & Chauhan, 2008)

Incorporación de tensioactivos en las soluciones oftálmicas para mejorar la solubilidad

del fármaco

La inclusión de agentes tensioactivos en la formulación se considera para favorecer la solubilidad

del fármaco o algún otro componente, mejorar la extensibilidad de la formulación y, por lo tanto,
incrementar su superficie de absorción o como humectante en suspensiones. Sin embargo, se
ha de tener en cuenta que estos excipientes pueden emulsionar la capa lipídica de la película
pre corneal o modificar la estructura de la mucina en la capa acuosa media, afectando, por lo
tanto, a la estabilidad de la película. (Aulton, 2004)

La tensión superficial del fluido lagrimal a temperatura fisiológica en un ojo sano es de 43.6 a
46.6 mN m-1. La administración de soluciones que tienen una tensión superficial mucho más
baja que la del líquido lacrimal desestabiliza la película lagrimal y dispersa la capa lipídica en
gotitas que se solubilizan mediante el fármaco o tensioactivos en la formulación. La película
oleosa reduce la velocidad de evaporación de la capa acuosa subyacente y, por lo tanto, una vez
que se pierde, se forman puntos secos que son dolorosos e irritantes. Los tensioactivos están
implicados en esto. Los tensioactivos se incluyen típicamente en preparaciones oftálmicas para
solubilizar o dispersar fármacos. El poder de irritación de los tensioactivos disminuye en el
siguiente orden: catiónico> aniónico> zwitteriónico> no iónico. Los surfactantes no iónicos son
los más utilizados, como ejemplos; poli sorbato 20, estearato de polioxilo 40, polioxipropileno -
polioxietilendiol.

A pesar de ser el menos irritante, se ha demostrado que los surfactantes no iónicos eliminan la
capa de moco e interrumpen los complejos de unión estrecha de la córnea; por lo tanto, aumentar
la permeabilidad del fármaco. Los tensioactivos también pueden interactuar con sustancias
poliméricas en la preparación y reducir la eficacia de los conservantes. La concentración de
surfactante es importante no solo en términos de solubilidad del fármaco, seguridad y tolerancia
del paciente, sino también porque las altas concentraciones pueden conducir a la formación de
espuma al producirse o agitar el producto. (Michael E. Aulton, 2013)

Influencia de la tensión superficial en la velocidad de evaporación de formulaciones

oftálmicas

La tensión superficial en la interfase superficie-aire de las formulaciones líquidas depende de la

vía de administración, del entorno en el lugar de introducción y de los productos oftálmicos, para
lo que está indicada la formulación. Las formulaciones OTC oftálmicas tenían el rango más
amplio de tensiones superficiales en la interfaz superficie-aire de 34.3-70.9 dinas / cm; la tensión
superficial de las formulaciones oftálmicas afecta la velocidad de su evaporación, la interacción
con la película lagrimal de las lágrimas o el revestimiento de la mucosa de las vías respiratorias,
así como la facilidad con que se extendería a lo largo de una superficie biológica. Para minimizar
la irritación, cabría esperar que las formulaciones líquidas en general imitaran la tensión
superficial natural del área particular de administración y, por lo tanto, maximizaran las
interacciones. Para las formulaciones oftálmicas, las soluciones indicadas para el tratamiento del
ojo rojo tenían tensiones superficiales menores que las de las lágrimas, esto para permitir una
mayor diseminación. Las soluciones oftálmicas que se indicaron para el tratamiento del ojo seco
tenían tensiones superficiales mayores que las de las lágrimas, lo más probable es que aumenten
la estabilidad de la película lagrimal y, por lo tanto, permiten una mayor lubricación del ojo (Han,
Woghiren, & Priefer, 2016)

Los rangos de las tensiones superficiales en la interfaz superficie-aire para formulaciones

OFT (oftálmico de venta libre) oftálmicas.

Inicialmente, habíamos planteado la hipótesis de que la tensión superficial en la interfaz

superficie-aire para soluciones oftálmicas tendría el rango más estrecho y sería muy similar a la
de las lágrimas normales (~ 43 dinas/cm). Se ha informado que la temperatura de la córnea es
solo ligeramente mayor que la temperatura ambiente a <29 °C. Nos sorprendió que no solo los
valores de tensión superficial de muchos de los diez OTC (oftálmico de venta libre) oftálmicos
fueran sustancialmente diferentes que los desgarros normales (Tabla 3), el rango de las
tensiones superficiales también fue mayor que para las formulaciones nasal u oral.

Esto fue inicialmente desconcertante, sin embargo, cuando se agruparon en líquidos para el
tratamiento de los síntomas del ojo seco o el ojo rojo, surgió un patrón. Todas las formulaciones
que están indicadas para el ojo rojo: Clear eyes® Redness relief, VisineA® Multi-Action Eye
Allergy Relief y CareOne™ Sterile Eye Drops, contienen un vasoconstrictor, un agente α-
adrenérgico, hidrocloruro de nafazolina o hidrocloruro de tetrahidrozolina, que reduciría la tensión
superficial acuosa. Ninguna de las otras gotas oftálmicas contiene un fármaco de molécula
pequeña. Como en el caso de los aerosoles nasales, una tensión superficial inferior a la del
medio ambiente en el que se introduce la solución es beneficiosa para garantizar una mayor
dispersión y, por lo tanto, la absorción del fármaco. Además, la disminución de la tensión
superficial de las soluciones oftálmicas se debió en parte al uso de un tensioactivo, más
exactamente, BAC (Cloruro de benzalconio).

Recientemente se ha informado que la introducción de BAC (Cloruro de benzalconio) en lágrimas

humanas dificulta la capacidad de los lípidos nativos para propagarse a través de las películas
lagrimales y puede dar como resultado la sustitución de esos lípidos por moléculas de BAC
(Cloruro de benzalconio). Se ha sugerido que este fenómeno tiene un impacto negativo en la
estabilidad de la película lagrimal. Todos los OTC (oftálmico de venta libre) oftálmicos probados
que están indicados para el ojo seco tienen tensiones superficiales en la interfaz superficie-aire
por encima del valor de las lágrimas.

Las tres soluciones oftálmicas con la mayor tensión superficial en la interfaz superficie-aire son:
Thera® Tears Lubricant Eye Drops, Refresh Liquigel® y Refresh Optive® Lubricant Eye Drops,
con valores de 70.9, 66.4 y 65.6 dinas/cm., respectivamente. Estas tres fueron las únicas
soluciones probadas que contenían los ingredientes activos, la carboximetilcelulosa sódica, que
se usa para lubricar el ojo. Además de esta sal macromolécula, las tres soluciones contenían
numerosos otros electrolitos que contribuyen a valores de tensión superficial más elevados. De
los tres productos, las gotas lubricantes para ojos Refresh Optive® tienen la tensión superficial
más baja. Es el único de los tres que contiene glicerina, que se sabe que reduce los valores de
tensión superficial. Los cuatro OTC (oftálmico de venta libre) oftálmicos restantes están todos
indicados para ojo seco, y tienen valores de tensión superficial en la interfase superficie-aire por
encima de la tensión superficial de las lágrimas y estaban en el rango de 46.5-61 dinas/cm. Los
lubricantes presentes en estas cuatro soluciones son polietilenglicol, propilenglicol y/o glicerina.
(Han, Woghiren, & Priefer, 2016)
Los efectos de una solución oftálmica con baja tensión superficial respecto al fluido
lagrimal.
Una solución de fármaco que tiene una tensión superficial menor que la del fluido lagrimal puede
desestabilizar la película lagrimal y posiblemente forme manchas secas. La capa lipídica más
externa de la película lagrimal sirve como capa protectora contra la evaporación de la capa
acuosa subyacente. La capa de lípidos forma gotitas oleosas al romper la película lagrimal, dando
como resultado puntos secos que son dolorosos e irritantes. La irritación causada por puntos
secos puede provocar un aumento del reflejo y el aumento del parpadeo produce una mayor
eliminación a través del sistema de drenaje lagrimal. (Choi & Lionberger, 2016)

Evaluación de compatibilidad de las gotas oculares fluidas con tensión superficial.

Las soluciones oftálmicas y su actividad superficial es una característica importante para una
serie de aspectos. Por ejemplo, la formación de espuma debido a la baja actividad superficial de
soluciones oftálmicas (es decir, alto nivel y / o alta actividad superficial del tensioactivo añadido
en la formulación) puede interferir con el proceso de fabricación estándar y / o con la formación
de gotas durante la aplicación del producto.

Además, la tensión superficial de la solución oftálmica puede influir en la precisión (repetibilidad

y veracidad) del volumen de caída desde un contenedor multidosis. Inesperadamente, las
especificaciones actuales de la farmacopea (Ph.Eur. 8ª Edición, USP-38-NF 33, JP 16ª Edición)
relacionadas con las gotas oftálmicas en forma de soluciones acuosas no requieren la evaluación
de sus actividades superficiales. Uno de los parámetros que debe estar relacionado con la (des)
comodidad es sin duda la tensión superficial de la formulación de gotas para los ojos.

Además, la interfaz de fluido de aire / lágrima es de importancia crítica para la función y la

comodidad de la superficie del ojo. . La inestabilidad de la película lagrimal y el tiempo acortado
de su ruptura pueden causar el daño de la superficie del ojo y síntomas irritativos (por ejemplo,
la sensación de arena en el ojo, picazón y la sensación de sequedad) que comúnmente se asocia
con todas las formas de síndrome del ojo seco. La tensión superficial en la interfaz de fluido de
aire / lágrima tiene un rango fisiológico de 40-46 mN / m que garantiza la estabilidad óptima de
la película lagrimal, así como sus tiempos de ruptura óptimos. El síndrome del ojo seco se asocia
con los valores más altos de la tensión superficial en la interfaz aire / fluido lagrimal, que tiene un
rango de aproximadamente 44-53 mN / m.
la tensión superficial de las gotas oftálmicas instiladas puede afectar significativamente el rango
normal de tensión superficial en la interfaz de aire / fluido lacrimógeno, comprometiendo así la
estabilidad de la película lagrimal. (Grgurević, Juretić, Hafner, Lovrić, & Pepić, 2016)

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