Resumen: M-110

UNIVERSIDAD NACIONAL DEL NORDEST E

Comunicaciones Científicas y Tecnológicas 2005

Clearence de lactato exógeno como indicador pronóstico de sobrevida, su relación

como marcador confiable de la microcirculación en pacientes con shock séptico

Huespe Gardel, Luis A. - Lazzeri, Silvio E. - Sosa Lombardo, L. - Mizdraji, Carlos S. - Ojeda, Jorge

Servicio de Terapia Intensiva Hospital Escuela J..F. de San Martín

Cátedra de Medicina III Facultad de Medicina UNNE
Rivadavia 1250 (3400) Corrientes Argentina
00543783434128 lama1@arnet.com.ar

Antecedentes
La concentración de lactato en sangre es frecuentemente utilizada en las unidades de cuidados intensivos como un
factor pronostico en los pacientes críticos, además es un parámetro de uso para asegurar una oxigenación tisular
adecuada. Por otra parte se detecta una hiperlactatemia severa durante el shock como indicador estándar de hipoxia
celular (1) y una concentración de lactato arterial ≥ 5 mmol/l se asocia con un peor pronóstico. (2-3)
Es frecuente observar una ligera hiperlactatemia persistente durante la sépsis severa en pacientes hemodinámicamente
estables.(4-5) Esto es interpretado por extrapolación como una sobreproducción evidente de lactato debido a la
presencia de un estado de “hipoxia celular oculta” en sépsis llamamos al fenómeno “deuda de oxigeno” oculta debido a
un defecto en la extracción periférica de oxígeno, independiente de la demanda y con un patrón de disponibilidad de
oxígeno circulatorio normal o elevado.(5-6-7).
Muchas líneas de investigación han cuestionado la existencia de hipoxia tisular oculta en pacientes estables cursando
una sepsis, ya que una disponibilidad de oxígeno aumentada no mejora la morbi-mortalidad de los mismos (8-9-10), y
los pacientes estables no son dependientes de los suplementos de oxígeno para mantener las funciones vitales (9-10-11)
y finalmente la propia sépsis puede afectar la P02 tisular y los depósitos de energía a nivel mitocondrial (11-12).
Puede haber otras razones que alteren la sobreproducción de lactato como ser un aumento de la glycolisis debido a un
efecto de actividad similar a la insulina (insulins-like) de las endotoxinas liberadas en los procesos sépticos o un
catabolismo de la alanina muscular vía alaninoaminotrasferasa (13).
Por otra parte la hiperlactatemia que se produce durante la sépsis se hace evidente por una disminución del clearence de
lactato, fundamentalmente durante los procesos que afectan la función hepática o debido a una anormalidad metabólica
(14) al mismo tiempo estudios experimentales han demostrado que la actividad de la piruvatodehidrogenasa está
alterada en los procesos sépticos y que la hiperlactatemia es más pronunciada cuando el fallo circulatorio agudo es
gatillado por un inyección de endotoxinas. (14-15)
Finalmente la significación de una leve hiperlactatemia durante sépsis severa permanece poco clara, el lactato elevado
puede ser debido tanto a una sobreproducción como a una subutilización porque existe una falla en la vía metabólica
responsable de su aclaración.(16). A los efectos de evaluar la contribución de la sépsis en la sobreproducción o
subutilización del lactato aún en los pacientes estables hemodinámicamente y relacionar el aclaramiento endógeno del
lactato como marcador de la microcirculación, estableciendo un valor pronóstico sobre mortalidad a 28 días
realizamos el presente trabajo.

Materiales y Métodos
Este estudio fue aprobado por el comité institucional y el Departamento de Diagnóstico y Tratamiento del Hospital
Escuela, un consentimiento escrito debidamente informado de los familiares de los pacientes fue solicitado, y se fueron
seleccionando los pacientes de acuerdo a los criterios que se detallan :

Fiebre > 38 °C o < 36°C; Recuento de Blancos > 12000 x mm3 o < 4000 x mm3 o >10% N. cayados

Presencia de un foco infeccioso documentado

Concentración de lactato basal < 3 mmol/l

Presencia de al menos una de las siguientes condiciones:
a) Injuria pulmonar aguda (Pa02/ Fi02 < 300, b) Fallo renal agudo (Clearence creatinina < 30 ml/min)
c) Frecuencia cardiaca < 120 x min. por ≥ 2 hs, d) Drogas vasoactivas para mantener una PAM > 60 mmHg
e) Trastornos del sensorio en ausencia de lesión cerebral aguda

No se iniciaron las mediciones secuenciales hasta la estabilización de todos los parámetros del paciente, todas las
maniobras de resucitación inicial se sostuvieron, incluyendo el concepto de apertura dinámica evolutiva de la
microcirculación (Ince Can et. al) y la terapéutica dirigida a objetivos tempranos. (Emmanuel Riverss et al)
Determinaciones de la Producción de lactato y Clearence: La medición de la Producción de lactato representa la tasa
endógena de producción de este substrato, mientras que el Clearence es un índice de la capacidad intrínseca del
organismo de aclarar el lactato producido. Tanto el lactato producido y el clearence fueron medidos por el método
previamente reportado (10-20). La infusión rápida y corta en el tiempo de una cantidad conocida de lactato de sodio
permite realizar una transitoria hiperlactatemia y los cambios resultantes en la concentración de lactato en plasma
fueron analizados utilizando el método trapezoidal (AUC) APIS software. La producción de lactato fue estimada
asumiendo que en un estado estable la concentración media de producción de lactato iguala a la eliminación de lactato,
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la producción de lactato fue calculada como el producto de la concentración basal de lactato (antes de la infusión de
lactato) por el clearence de lactato en el tiempo. Una solución de L-lactato de Sodio (1 mmol/kg, 1 ml/l Aguettant,
France) fue infundida a través de una vía venosa central durante 15 minutos ( T0 a T15) utilizando una bomba de
infusión peristáltica Kangoo 910 USA. Las muestras de sangre arterial fueron tomadas a través de un catéter para la
medición .de lactato antes T0, durante (T5, T10 y T15) y luego de finalizada la infusión (T16, T20, T25, T30, T35,
T40, T50 y T 60), las muestras fueron colocadas en tubos de 5 ml heparinizados y puestos inmediatamente en un
recipiente con hielo para transporte y rápidamente centrifugados a 4°C, el estudio de lactato se realizó por
determinaciones enzimáticas CCX Abbot dentro de los 10 minutos de extraídas las muestras. A todos los pacientes
además se le realizaron determinaciones de gases en sangre arterial, venoso y de arteria pulmonar para establecer la tasa
de flujo y producción pulmonar de lactato, mediciones hemodinámicas por medio de catéter de Swan Ganz y
determinaciones volumen minuto cardíaco. Todos los pacientes estudiados fueron asistidos por el mismo equipo de
investigadores durante el tiempo que duró el estudio, los cuidados médicos fueron realizados por el mismo equipo
multidisciplinario, se aplicaron protocolos estándares siguiendo guías de consenso para tratamiento de la sepsis severa,
todos los pacientes recibieron antibióticos empíricos de acuerdo al posible origen del foco y se ajustó de acuerdo al
germen aislado. El soporte ventilatorio fue realizado por protocolo mediante modos de asistencia preestablecidos y con
aparatología de tipo pesada (9 equipos Adultstar 4500 y 1 equipo Siemmens 900 C) entre los parámetros de monitoreo
saturación de 02 > 90% y pH > 7,25, el sostén hemodinámico fue mediante drogas vasopresoras manteniendo una
tensión arterial media > 70 mmHg y un índice cardíaco > 2,5 l/min/m2 Los datos clínicos relevantes fueron realizados
para el cálculo del score APACHE II (Score agudo y crónico fisiológico II) y el SOFA (score fisiológico agudo
simplificado) y se registraron el número de fallos orgánicos siguiendo los criterios de la clasificación de Fagon (17).
Para la comparación de la población se tomó como grupo control a pacientes con determinaciones secuenciales de
lactato arterial durante el tratamiento dialítico al tiempo medio semanal, realizándose lactato basal, al T15, T60, T120,
T200 y T300, así como otras determinaciones (18)
El grupo de pacientes incluidos en protocolo fueron seleccionados en forma prospectiva, del toral de pacientes con
sépsis severa, 10 pacientes cumplían los criterios de inclusión: Edad mayor de 18 años, APACHE II ≥ 20, SOFA ≥ 6 y
Disfunciones Orgánicas ≥ 2. Ciertos factores afectaban el criterio de enrolamiento para el protocolo como ser edad > 75
años, presencia de una enfermedad subyacente oculta como cáncer, SIDA, fallo cardiaco o respiratorio severo, fallo
renal grave con clearence de creatinina < 15 ml/min, fallo respiratorio agudo severo Pa02/Fi02 < 100, fallo hepático
fulminante, Glasgow < 8. o alguna contraindicación para recibir la infusión del lactato de sodio de acuerdo a dosis del
protocolo.
El período que se tomó para los datos epidemiológicos junio 2003 a diciembre 2004 con un total de 327 pacientes que
cumplían los criterios de sépsis severa de acuerdo a la conferencia consenso de la ACCP/SCCM (American College
Chest Physicians and Society Critical Care Medicine), la fecha de inicio/finalización del protocolo julio a diciembre
2004. Se evalúo mortalidad a 28 días. Para el análisis estadístico de las variables relacionadas se utilizó ANOVA.

Cuadro 1: Total de admisiones ICU sepsis severa

Pacientes Globales Estancia ICU días V. Estancia ICU días M. Disfunciones > 2 APACHE/ SOFA
327 163/ 10.2 días 164/ 6,2 días 194 22,2 / 5.4

Cuadro 2: Pacientes ingresados al protocolo durante el período julio-diciembre 2004

Pacientes Est. Láctico Estancia ICU días V. Estancia ICU días M. Disfunciones > 2 APACHE/ SOFA
10 (6 f / 4 h) 3/ 9,8 días 7/ 5,4 días 10 24,9 / 9

Cuadro 3: Análisis de las variables y predictores de sobrevida en pacientes seleccionados por protocolo

Edad Clearence Producción △ Lactato Lactato APACHE SOFA VIVOS MUERTOS Análisis
(años) de Lactato de Lactato Basal II Estadístico
T60
mmol/l/min mmol/l/min mmol/l
mmol/l/min
55 (24- 1,002 1,002 0,658 1,413 Grupo Grupo 10 Grupo
73) (0,471- HD HD control
2,823) HD
42,3 (34- 1,270 (694- 800,43 0,068 0,711 28,3 (26- 10,1 3
61) 2150) (456- (0,471- 31)
951,7) 0,939)
38,5 (26- 454,3 718,4 0,598 1,889 23,1 (20- 8,2 7
71) (104,6- (399,1- (0,786- 26)
612,6) 1077) 2,987)

N/S P< 0,02 P<0,02 P<0,05 P<0,05 N/S N/S ANOVA

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Discusión de Resultados
La meta de nuestro estudio fue evaluar el valor pronóstico de la producción y el clearence de lactato en pacientes
cursando un cuadro de sepsis severa con normal o ligero aumento en la concentración de lactato en sangre. Sobre la
base de los resultados podemos asegurar que los pacientes que presentaban un menor clearence de lactato y una
tendencia a una moderada producción fallecían antes de los 28 días en coincidencia con los resultados establecidos por
otros autores (6-7-12-15) a pesar que la concentración basal de lactato entre los sobrevivientes y no sobrevivientes no
mostraba diferencias significativas, esta sí fue significativa comparando ambos grupos respecto del grupo control.
Un aumento del lactato arterial ≥ 0,6 mmo/l del nivel basal luego de 45 minutos de una infusión de 1 mmol/kg de
lactato de sodio (Accuetant France) por 15 minutos fue predictivo para un desenlace fatal respecto a la sobrevida con
90% especificidad y 53 % de sensibilidad, confirmando por regresión logística que el peor valor de clearence de lactato
fue un predictor independiente de aumento de la mortalidad. La identificación temprana de los pacientes sépticos con
alto riesgo de evolución fatal es de crucial importancia para la posterior evolución de técnicas más apropiadas, nuevas
estrategias terapéuticas que puedan ser indicadas en prevenir el desarrollo de shock intratable, fallo multiorgánico, o
distress respiratorio agudo del adulto.(17-18). Si bien es cierto que un concentración de lactato basal elevado nos alerta
sobre la gravedad y disfunción con una posible hipoxia tisular, los pacientes que se presentan con lactato normal o
ligeramente elevado pueden estar ocultando una deuda de oxígeno que podría ser valorada como Disoxias (19-20),
siendo necesario mediante un ligero insulto, por infusión de lactato exógeno poder evaluar el comportamiento y el
aclaramiento de ese estado hiperlactacidemico y de esta manera identificar a la población de mayor gravedad. (20-21).
El estímulo hipóxico a nivel celular es complejo, siendo definido por Connet et al (22) en dos grandes categorías:
“hipoxia celular adaptada” y “disoxias”, la primera lo describe como el nivel de 02 disponible no saturante para
citocromo oxidasa (COX) pero con adaptaciones metabólicas compensadas para mantener el flujo de ATP vía el
metabolismo aerobio. Por el contrario, existe disoxia cuando la actividad mitocondrial del citocromo para reducir 02 y
H20 está limitada por la disponibilidad de 02 y necesita suplementar por glucólisis la producción de ATP. Si este
mecanismo se sostiene en el tiempo, la disoxia puede comprometer funciones o llevar a la muerte celular excepto que la
célula pueda sensar nuevos niveles de hipoxia con un reclutamiento gradual de programar las enzimas celulares al único
efecto de establecer una estrategia para optimizar el flujo de ATP en medioambientes específicos de 02. en los
organismos homeotermos. Durante la sépsis el clearence de lactato resulta de un consumo de ATP por gluconeogénesis
desde el hígado, por lo tanto cualquier disfunción hepática resultará en una disminución del clearence, aunque este no es
el único mecanismo implicado, otros tejidos en situaciones de disoxias pueden utilizar el lactato para producir energía
como el músculo y con ello contribuir al clearence de lactato endógeno, por ejemplo el músculo en reposo puede oxidar
el lactato producido por el trabajo muscular luego de un ejercicio intenso. (22-23). Este proceso es probablemente
mediado por cierto grado de resistencia a la insulina para la oxidación del lactato (21), otros autores han comunicado
que en estudios experimentales en ratas luego del paro cardíaco y una vez resucitado, una cantidad de lactato es
sostenido como substrato de energía en el cerebro luego de la isquemia. (17-21-22)
La sépsis altera la actividad de la enzima piruvatodeshidrogenasa, comprometiendo el metabolismo del lactato en la
transformación del piruvato a actil-CoA completando su oxidación al ciclo de Krebs. Gore et al. estudiaron pacientes
con acidosis láctica donde la oxidación de lactato aumentaba por la administración de dicloroacetato con la
correspondiente disminución de los niveles de lactato en sangre.(16)
Finalmente otro mecanismo que puede afectar el clearence de lactato es el daño mitocondrial inducido por la endotoxina
recientemente reportado por Crouser y col en un modelo animal de sépsis.(13)
En nuestros pacientes la producción de lactato fue ligeramente más alta en los pacientes sépticos que sobrevivieron,
patente que no se condice con la noción de que la producción de lactato es un índice de hipoxia tisular. Recientemente
Mizock propuso distinguir dos formas de producción de lactato: “lactato de shock” y “lactato de stress”.(22-23)
El lactato de shock aumenta desde los tejidos hipóxicos, mientras que la producción de lactato de stress es proporcional
al stress inducido por hipermetabolismo.
Muchos estudios han fallado en demostrar la existencia de hipoxia tisular en la sépsis, y es una prueba de ello que en los
pacientes estables la disponibilidad y el transporte de oxígeno a los tejidos está normal o elevado. Consecuentemente la
producción de lactato puede ser la resultante de una glucólisis aeróbica desde una producción aumentada del lactato de
stress por diferentes fuentes de producción como el intestino, el pulmón, hígado y músculo.(20).
La activación de la bomba ionica Na+/K+ ATP asa que preferencialmente utiliza la vía glucolítica para ATP, puede ser
bloqueada por ouabína inhibiendo la producción de lactato inducido por sépsis en preparados de músculos aislados de
ratas. (21)
Por otra parte es importante tener en cuenta que la tasa de flujo trasvisceral en endotoxemia temprana puede mantener
diferentes aportes de lactato producido, estableciéndose un balance entre órganos productores y aclaradores del mismo,
encontrando al instestino y pulmón como los mayores productores aunque este último solo produce mayor tasa de flujo
en la injuria y en distress, como ha sido comprobado por nosotros en la población estudiada, mediante la tasa de flujo y
el delta de flujo desde la arteria sistémica y la arteria pulmonar obtenida por cateter de Swan Ganz (9-12-22).

Conclusión
La determinación aislada de lactato arterial no tiene significancia clínica respecto al pronóstico independientemente del
grado de injuria tisular. Se puede encontrar cifras elevadas de lactato arterial con consumo y disponibilidad de 02
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normal o alto sin que ello sea reflejo de hipoxia tisular aún con el delta gap C02/flux de órganos aumentados. Si bien el
lactato elevado en la sépsis es controversial, debemos monitorear los diferentes órganos que metabolizan el lactato
endógeno e investigar su aclaramiento tisular. Un concentración elevada de lactato arterial debe advertirnos de la
magnitud de la injuria pero no necesariamente es un reflejo de mala perfusión tisular. El lactato como marcador
metabólico es un substrato obligatorio en condiciones de stress y refleja el estado de la microcirculación cuando se lo
asocia a estudios de la dinámica microcirculatoria en flujo regionales como el gástrico por pHi (Gutierrez et al) o el
sublingual por medio de imágenes de polarización microcirculatoria ortogonal (De Backer et al.) El aclaramiento del
lactato exógeno mediante la infusión (Levraut et al) es una técnica medianamente fácil, no muy costosa y nos permite
diferenciar la población séptica con menor sobrevida a los 28 días en la Unidad de Terapia Intensiva.

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