PTR Prana Sm iy Oa, 4 122 EDIGAO LAURENCE L. BRUNTON BRUCE A. CHABNER = BJORN C. KNOLLMANN aeEquipe de traducado Augusto Langeloh Beatriz Aratijo do Rosério Carlos Henrique de Araijo Cosendey Denise Costa Rodrigues Maria Elisabete Costa Moreira Patricia Lydie Voeux Consultoria, supervisdo e revisdo técnica desta edi¢éo Almir Lourenco da Fonseca Diretor Cientifico do Dicionério de Especialidades Farmacéuticas (DEF) Diretor da Divisio de Satide e Responsivel Técnico da Policlinica José Paranhos Fontenelle, Secretaria Municipal de Saiide (RJ) =o f % = 1299 As bases famacolgias da teraptsia de Goodman & Giiman [recurso eleico]/oganizadores, Laurence L Branton, Brace A Chae Bjom ©. Knolinann (tadoyao. Augurto Langaioh clas revise tric; ‘lm Lourengo da Fonseca). 120 - Dados Gleenicos Porto Ales AMGH, 2012 EEitado também como livro impresso em 2012, ISBN 978-85-8055-117-4 1. Farmacologia. 2. Trapéutica. I. Brunton, Laurence L. 1, Chabner, Bruce A. Ill. Knollmann, Bjom C. cpusis CCatalogagio na publicasio Fernanda B. Handke dos Santos ~ CRB 102107As Bases Farmacologicas da TERAPEUTICA de Goodman Gisan 128 EDICAO Organizador LAURENCE L. BRUNTON, PHD Professor of Pharmacology and Medicine School of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, California Organizadores Asociados BRUCE A. CHABNER, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School Director of Clinical Research, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, Massachusetts BJORN C. KNOLLMANN, MD, PHD Professor of Medicine and Pharmacology, Oates Institute for Experimental Therapeutics Division of Clinical Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Versio impressa desta obra: 2012 30 AMGH Editora Ltda. 2012(Obra originalmente publicada sob o titulo Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics, 12th Edition. ISBN 0071624422 / 9780071624428 Original English language edition copyright © 2011, The McGraw-Hill Companies, Inc., New York, New York 10020. All rights reserved Portuguese language translation copyright © 2012 AMGH Editora Lida Al rights reserved. Capa: 18 Digtal arte sobre cape original Preparagdo de originas: Cecilia Jabs Eger, Débora Bene de Bittencourt, Magda Regina Schwartzhoupt Leitura final: Carla Rosame Romanell, Mirela Favarett, Rebeca dos Santos Borges Asistnte editorial: Caroline Vira Gerente editorial: Leticia Bispo de Lima Euitoragdo eletrOniea: Esto Castellani Nota ‘A medicina é uma ciéncia em constante evolugio. A medida que novas pesquisas e a experignci }© nosso conhecimento, sio nevessixias mouileagdes no tratamento © na farmacoterapia Os editores desta obra consultaram as fontes consideradas confléveis, sum esforgo para ofrecer informages completas e, geralmente, de acordo com os padttes aeitos & epoca da publicagio, Enivetanto, endo em vista a possibilidade de falha humana ou de alterapdes nas cigneias médicas, os leitores devem confirmar estas informagdes com outras fontes. Por exemplo, € em particular, os leitores sio aconselhados a conferira bula de qualquer medicamento que pretendam adm se certificar de que a informagao contida neste livro esta corretae de que mio houve alteraglo na dose recomendat nem nas contraindieagbes para o seu uso. Fsta recomendagao ¢ particularmente importante em elago a medicaments ‘novos ou raramente usados Reservados todos os direitos de publicago, em lingua portuguesa, AMGH EDITORA LTDA. , uma parceria entre GRUPO A EDUCAGAO S.A, © MeGRAW-HILL EDUCATION. Av. Jerénimo de Ornelas, 670 — Santana 90040-8340 Porto Alegre’ RS. Fone (51) 3027-7000 Fax (51) 3027-7070 EE proibida a duplicasio ou reprodugéo deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletwonico, meeinico, gravagio, fotoc6pia,distribuigdo na web e outros), sem permissio expressa da Editra, SAOPAULO. ‘Av. Embaixador Macedo Soares, 10,735 —Pavilhio 5 — Cond. Espace Center Vila Anasticio 05095.035 Sto Paulo SP Fone (11) 3665-1100 Fax (11) 3667-1333 SSAC 0800 703-3444 — www: grupoa.com br IMPRESSO NO BRASIL PRINTED IN BRAZILIn Memoriam Keith L. Parker (1954-2008)Coautores ‘Alan M. Krensky, MD Senior Investigator, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland ‘Alex Loukas, PhD Professor of Public Health, Tropical Medicine and Rehabilitation Sciences James Cook University, Caims, Australia ‘Alexander C. Zambon, PhD Assistant Professor of Pharmacology ‘University of California, San Diego Alfred G. Gilman, MD, PhD Professor (Emeritus) of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical School Chief Scientific Officer, Cancer Prevention and Research, institute of Texas, Dallas Allen P. Kaplan, MD Clinical Professor of Medicine ‘Medical University of South Carolina, Chasleston Alvin C. Powers, MD Professor of Medicine, Molecular Physiology and Biophysics Vanderbilt University Medical Center ‘Nashville, Tennessee ‘Andrew A. Lane, MD, PhD Fellow, Dana-Farber Cancer Institute ‘Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston Bernard P. Schimmer, PhD Professor (Emeritus) of Medical Research and Pharmacology University of Toronto, Ontario Beverly Moy, MD, MPH Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School ‘Massachusetts General Hospital, Needham Bradley A. Maron, MD Fellow in Cardiovascular Medicine Harvard Medical School and Brigham and ‘Women’s Hospital Boston, Massachusetts Brian B. Hoffman, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School Physician, VA-Boston Health Care System Boston, Massachusetts Bruce A. Chabner, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School Director of Clinical Research, Massachusetts General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts Charles P. O’Brien, MD, PhD Professor of Psychiatry, School of Medicine University of Pennsylvania, Philadelphia Charles W. Flexner, MD Professor of Medicine, Pharmacology and Molecular Sciences, and International Health The Johns Hopkins University School of Medicine and Bloomberg School of Publi Health Baltimore, Maryland Christopher Rapuano, MD Director, Comea Service and Refiactve Surgery Department, Wills Eye Institute Philadelphia, Pennsylvania Conan MacDougall, PharmD, MAS Associate Professor of Clinical Pharmacy School of Pharmacy University of California, San Franciseo Constantine S. Mitsiades, MD, PhD Professor of Medical Oncology Dane-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School Boston, Massachusettsvill OU) Craig N. Burkhart, MD Assistant Professor of Dermatology, School of Medi University of North Carolina, Chapel Hill Dan L. Longo, MD Scientific Director, National Institute on Aging National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Danny Shen, PhD Professor and Chair of Pharmacy Professor of Pharmaceutics, School of Pha University of Washington, Seattle David A. Fidock, PhD Associate Professor of Microbiology and Medicine College of Physicians and Surgeons Columbia University, New York David D’Alessio, MD Professor of Endocrinology and Medicine University of Cinneinnati, Ohio David M. Roth, MD, PhD Professor of Anesthesiology University of California, San Diego ‘VA-San Diego Healthcare System David P. Ryan, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical Schoo! Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston David P. Westfall, PhD Professor (Emeritus) of Pharmacology University of Nevada School of Medicine, Reno David Standaert, MD, PhD Professor of Neurology Director, Center for Neurodegeneration and Experimental Therapeutics University of Alabama, Birmingham Dean S. Morrell, MD Associate Professor of Dermatology University of North Carolina, Chapel Hill Donald K. Blumenthal, PhD Associate Professor of Pharmacology & Toxicology College of Pharmacy ‘University of Utah, Salt Lake City Edward P. Acosta, PharmD Professor of Clinical Pharmacology University of Alabama, Birmingham Edwin K. Jackson, PhD Professor of Pharmacology and Chemical Biology School of Medicine University of Pitsburgh, Pennsylvania Elaine Sanders-Bush, PhD Professor (Emerita) of Pharmacology School of Medicine, Vanderbilt University Nashwille, Tennessee Ellis R. Levin, MD Professor of Medicine, Chief of Endocrinology Diabetes and Metabolism University of California, vine, and Long Beach ‘VA Medical Center, Long Beach Emer M. Smyth, PhD Research Assistant, Professor of Pharmacology University of Pennsylvania, Philadelphia Erik Roberson, MD, PhD Assistant Professor of Neurology and Neurobiology University of Alabama, Birmingham Erin M. Olson, MD Fellow in Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Ervin G. Erdés, MD Professor (Emeritus) of Pharmacology University of tlinois-Chicago Flavio Vincenti, MD Professor of Clinical Medicine Medical Director, Pancreas Transplant Program University of California, San Francisco Frank 3. Gonzalez, PhD Chief, Laboratory of Metabolism Center for Cancer Research, National Cancer Institute Bethesda, Maryland Garret A. FitzGerald, MD Professor of Medicine, Pharmacology and Translational ‘Medicine and Therapeutics; CChair of Pharmacology University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia Gregory A. Brent, MD Professor of Medicine and Physiology Geffen School of Medicine University of California, Los AngelesHamza Mujagic, MD, MR. SCI, DR. SCI Visiting Professor of Hematology and Oncology Harvard Medical School ‘Massachusetts General Hospital, Needham Hemal H. Patel, PhD Associate Professor of Anesthesiology Univers an Diego Dean, ‘School of Medicine and Senior Vice President of Health Sciences SUNY Stony Brook, New York Henry F. Chambers, MD Professor of Medicine and Chief of Infectious Diseases ‘San Francisco General Hospital University of California, San Franciseo Iain L. 0. Buxton, PharmD Professor of Pharmacology University of Nevada School of Medicine, Reno James C. Garrison, PhD Professor of Pharmacology, School of Medi University of Virginia, Charlottesville James M. Cleary, MD, PhD ‘Attending Physic Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts James McCarthy, MD Associate Professor of Clinical Tropical Medicine University of Queensland Brisbane, Australia James 0. McNamara, MD Professor and Chair of Neurobiology Director of Center for Translational Neuros Duke University Medical Center Durham, North Carolina James O'Donnell, PhD Professor of Behavioral Medicine and Psychiatry School of Medicine ‘West Virginia University, Morgantown Jeffrey A. Barnes, MD, PhD Fellow in Hematology-Oncology Dana-Farber Cancer stitute Boston, Massachusetts Jeffrey D. Henderer, MD Professor and Chair of Ophthalmology Temple University School of Medicine Philadelphia, Pennsylvania Jeffrey G. Supko, PhD ix Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School ‘Massachusetts General Hospital, Boston Jeffrey I. Weitz, MD, FRCP(C), FACP Professor of Medicine, Biochemistry and Biomedical Sciences MeMaster University Executive Director, Thrombosis & Atherosclerosis ‘Research Institute, Hamilton, Ontario Jéréme Clain, PharmD, PhD Research Fellow in Microbiology and Immunology College of Physicians and Surgeons Columbia University, New York retry) Joan Heller Brown, PhD Professor and Char of Pharmacology University of California, San Diego Joel W. Neal, MD, PhD Assistant Professor of Medicine-Oncology’ Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California John E. Bennett, MD Chief of Clinical Mycology [National Institute of Allergy and Infectious Diseases Bethesda, Maryland John L. Wallace, PhD, MBA, FRSC Professor and Director, Farmeombe Family Digestive Health Research Institute MeMaster University, Hamilton, Ontario, John W. Funder, AO, MD, BS, PhD, FRACP Professor of Medicine, Prince Henry's Institute Monash Medical Centre Clayton Vietoria, Australia Jonathan M. Meyer, MD Assistant Adjunet Professor of Psychiatry University of California, San Diego Joseph M. Vinetz, MD Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases University of California, San Diego Joseph R. Bertino, MD Professor of Medicine and Pharmacology Robert Wood Johnson Medical School University of Medicine & Dentistry of New Jersey New BrunswickOU) Kathleen M. Giacomini, PhD Professor and Chair of Biopharm ‘School of Pharmacy University of Califorma, San Francisco ceutical Sciences Keith A. Sharkey, PhD Professor of Physiology & Pharmacology and Medicine University of Calgary, Alberta Keith L. Parker, MD, PhD (deceased) Professor of Tntemal Medicine and Pharmacology Chief of Endocrinology and Metabolism University of Texas Southwestem Medical School, Dallas Kenneth E. Thummel, PhD Professor and Chair, Department of Pharmaceutics University of Washington, Seattle Kenneth Kaushansky, MD ean, School of Medicine and Senior Vice President ‘of Health Sciences SUNY Stony Brook, New York Kenneth P. Mackie, MD Professor of Neuroscience Indiana University, Bloon ngton Kevin J. Sampson, PhD Postdoctoral Research Scientist in Pharmacology Columbia University, New York Kevin Osterhoudt, MD, MSCE, FAAP, FACMT Associate Professor of Pediatrics School of Medicine, University of Pennsylvania, Medieal Director, Poison Control Center, Children’s ‘Hospital of Philadelphia, Pennsylvania Lecia Sequist, MD, MPH Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston Leslie Z. Benet, PhD Professor of Bioengineering and Therapeutic Sciences Schools of Pharmacy and Medicine University of California, San Francisco Lisa A. Hazelwood, PhD Research Fellow, Molecular Neuropharmacology Section National Institute of Neurological Disorders and Stroke Bethesda, Maryland Lowell A. Goldsmith, MD, MPH Professor of Dermatology, School of Medicine University of North Carolina, Chapel Fill, North Carotina Mare A. Schuckit, MD Distinguished Professor of Psychiatry University of California, San Diego Director, Alcohol Research Center ‘VA-Sen Diego Healtheare System Margaret A. Phillips, PhD Professor of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical School, Dallas Mark S. Wallace, MD Professor of Clinical Anesthesiology University of California, San Diego Mary V. Relling, PharmD Chair of Pharmaceutical Sciences St. Jude Childrens’ Research Hospital ‘Memphis, Tennessee Matthew R. Smith, MD, PhD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School Physician, Massachusetts General Hospital, Boston Michael C. Byrns, PhD Fellow in Pharmacology University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia Michael W.H. Coughtrie, PhD Professor of Biochemical Pharmacology Division of Medical Sciences University of Dundee, Scotland Nina Isoherranen, PhD Assistant Professor of Phat University of Washington, aceuties, School of Pharmacy atte Nora Laiken, PhD Lecturer in Pharmacology and Medicine University of California, San Diego Palmer W. Taylor, PhD Professor of Pharmacology, School of Medicine Dean, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences ‘University of California, San Diego Paul G. Richardson, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School Clinical Director, Lipper Center for Multiple Myeloma Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Perry Motinoff, MD Professor of Pharmacology. School of Medicine University of Pennsylvania, PhiladelphiaPeter A. Friedman, PhD Professor of Pharmacology and Chemical Biology ‘School of Medicine University of Pittsburgh, Pennsylvania Peter J. Barnes, DM, DSc, FRCP, FMedSci, FRS Professor and Head of Respiratory Medicine [National Heart & Lung Institute Imperial College, Londos Peter J. Hotez, MD, PhD Professor and Chair of Microbiology. I and Tropical Medicine George Washington University Washington, DC munology, Peter J. Snyder, MD Professor of Medicine University of Pennsylvania, Philadelphia Piyush M. Patel, MD, FRCPC Professor of Anesthesiology University of California, San Diego R. Adron Harris, PhD Professor of Molecular Biology; Director, ‘Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research University of Texas, Austin Randa Hilal-Dandan, PhD. Lecturer in Pharmacology University of California, San Diego Randal A. Skidgel, PhD Professor of Pharmacology and Anesthesiology College of Medicine, University of Ilinois-Chicago Richard C. Shelton, MD Professor of Psychiatry and Pharmacology School of Medicine, Vanderbilt University ‘Nashville, Tennessee Richard J. Lee, MD, PhD Professor of Medicine, Harvard Medieal School Physician, Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Richard T. Eastman, PhD Fellow in Microbiology ‘Columbia University, New York Robert F. Reilly, Jr, MD Professor of Internal Medicine University of Texas Southwestern Medical School, Dallas Chief of Nephrology VA-North Texas Health Care System, Dallas Robert H. Tukey, PhD xi Professor of Pharmacology and Chemistry’Biochemistry University of California, San Diego Robert S. Kass, PhD Professor and Char of Pharmacology Vive Dean for Research College of Physicians and Surgeons Columbia University, New York Ronald 3. Koenig, MD, PhD Profesor of Metabolism, Endocrinology and Diabetes Department of Internal Medicine University of Michigan Health System, Ann Arbor retry) Ryan E. Hibbs, PhD Research Fellow, Vollum Institute ‘Oregon Heath & Science University, Portland S. John Mihic, PhD Professor of Neurobiology ‘Waggoner Center for Alcohol & Addiction Research Institute for Neuroscience and Cell & Molecular Biology University of Texas, Austin Samuel L. Stanley, Jr, MD Professor of Medicine and President SUNY Stony Brook, New York Stephen R. Hammes, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of Endocrinology and Metabolism School of Medicine and Dentistry University of Rochester, New York ‘Suzanne M. Rivera, PhD, MSW Assistant Professor of Clinical Sciences University of Texas Southwestern Medi Tawanda Gumbo, MD Associate Professor of Internal Medicine University of Texas Southwestern Medi Taylor M. Ortiz, MD Clinical Fellow in Medical Oncology Dane-Farber Cancer Institute General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts Thomas C. Westfall, PhD Professor and Chair of Pharmacological and Physiological Science St Louis University School of Medicine, Missouri Thomas J. Kips, MD, PhD Professor of Medicine, Moores Cancer Center University of California, San Diegoxii OU) ‘Thomas Michel, MD, PhD Professor of Medicine and Biochemistry Harvatd Medical School ‘Senior Physician in Cardiovascular Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Thomas P. Bersot, MD, PhD Professor of Medicine; Associate Investigator Gladstone Institute of Cardiovascular Disease University of California, San Franciseo Thomas P. Rocco, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical Schoot \VA-Boston Healtheare System Boston, Massachusetts Tilo Grosser, MD Assistant Professor of Pharmacology Institute for Translational Medicine and Therapeutics University of Pennsylvania, Philadelphia Tony L. Yaksh, PhD Professor of Anesthesiology and Pharmacology University of California, San Diego Trevor M. Penning, PhD Professor of Pharmacology Director, Center of Excellence in Envitonmental Toxicology School of Medicine University of Pennsylvania, Philadelphia Viengngeun Bounkeua, PhD ‘Medical Seientist Training Program, School of Medicine University of California, San Diego William A. Catterall, PhD Professor and Chair of Pharmacology ‘University of Washington School of Medicine, Seattle William A. Petri, Jr, MD, PhD Professor of Medicine: Chief, Division of Infectious Diseases University of Virginia, Charlottesville William Bennett, MD Professor (Emeritus) of Medicine and Pharmacology (Oregon Health & Science University, Portland Wyndham Wilson, MD, PhD Senior Investigator and Chief of Lymphoid Therapeutics Section, Center for Cancer Research, National Cancer Institute Bethesda Maryland Yuichi Sugiyama, PhD Professor and Chair of Moles University of Tokyo, Japan ar PharmacokinetiesAgradecimentos (Os organizadores destacam a importante colaboragio de: John E. Bennett, MD Rajni Pisharody Chief of Clinical Mycology Senior Project Manager "National Institue of Allergy and Infectious Diseases Glyph International Nancy J. Brown, MD L. Jackson Roberts 11, MD Professor and Chair of Medicine Professor of Pharmacology and Medicine Professor of Pharmacology Vanderbilt University School of Medicine Vanderbilt University School of Medicine Sherri Souffrance Laura Collins Senior Praduton Supervisor itr Assist Moca Ti Massachusets General Hospital Cynthia E. Stalmaster, MS, MPH Randa Hilal-Dandan, PhD ioral Assistant Lecturer in Pharmacology University of California, San Diego University of California, San Diego James F. Shanahan meuke Jobazod] Eaitorsin-Chief, Internal Medicine Executive Assistant ‘MeGraw-Hill ‘Massachusetts General Hospital Russell A. Wilke, MD, PhD Laura Libretti Associate Professor of Medicine ‘Administrative Assistant Director, Genomics and Cardiovascular Risk Reduction ‘MeGraw-Hill, Vanderbilt University School of Medicine Nelda Murri, PharmD, MBA Bobbi Sherg, Mike Vonderkret Consulting Pharmacist FedEx Office RBLCE, San Diego, CA Christie Naglieri Senior Project Development Editor ‘MeGraw-ThllPrefacio ‘A publicagio da 12* edigo deste livro ¢ um testemunho da visio ¢ dos ideais dos autores originais, Alfred Gil- ‘man ¢ Louis Goodman, que, em 1941, estabeleceram os principios que tém norteado o livro ao longo de 11 edi- Ges: correlacionar a farmacologia com as ciéncias mé- dicas relacionadas, para reinterpretar as agGes e 05 usos de frmacos a luz dos avangos na medicina e nas ciéncias bbiomédicas basicas, enfatizar as aplicagGes da farmaco- dindmica a terapéutica e criar um livro que sera til para estudantes de farmacologia © médicos. Esses preceitos continuam a orientar a edigao atual Assim como acontece com edigdes desde a 24, estu- diosos especialistas contribuiram com capitulos isolados. Um livro de miltiplos autores como este cresce devido as atualizagées, oferecendo desafios aos organizadores, ‘mas também proporcionando informagdes valiosas para © leitor. Por isso, partes de edigdes anteriores persistem na atual, e apresso-me a reconhecer as contribuiges de ex-organizadores e ex-autores, muitos dos quais peree- berdo que o texto thes parece familiar. No entanto, esta edigao difere notavelmente de seus predecessores ime- diatos. Cinquenta novos cientistas, incluindo alguns de fora dos EUA, participaram como coautores, ¢ todos os capitulos foram extensamente atualizados. O foco nos principios basicos continua, com novos capitulos sobre invengao de farmacos, mecanismos moleculares de ago farmacolégica, toxicidade e intoxicago medicamentosa, principios da terapia antimicrobiana ¢ farmacoterapia de distirbios obstétricos e ginecoldgicos. As figuras sio co- loridas. Os organizadores continuaram a padronizar os capitulos do ponto de vista técnico: assim, a fisiologia basica, a bioquimica e a farmacologia so localizadas facilmente no texto; além disso, o projeto grafico foi de- senvolvido para colocar em evidéncia tépicos importan- tes ao longo de toda a obra, proceso de edigdo toma visivel muitos fatos, teo- rias erealizages notiveis. Ts destacam-se: a invengio de novas classes de firmacos comegou a diminuir; ha pouco {tempo a terapéutica comegou a aproveitar as informagdes do projeto genoma humano; e o desenvolvimento de resis- ‘ncia aos agentes antimicrobianos, principalmente por seu uso excessivo na medicina e na agricultura, ameaga levar- -nos de volta era pré-antibistica, Contudo, temos a capaci- dade e a engenhosidade para comigir essas deficiéncias. Muitos, além de coautores, merecem agradecimen- tos por sua participagdo nesta edigdo; eles so reconhe- cidos em pigina propria neste livro. Além disso, sou sgrato aos professores Bruce Chabner (Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital) ¢ Bjorn Knoll- ‘mann (Vanderbilt University Medical School) por atua- rem como organizadores associados desta edigdo quase no final do projeto, o que foi necessério em virtude da ‘morte de meu colega ¢ amigo Keith Parker no final de 2008. Keith e eu trabalhamos juntos na 11* edigdo ¢ no planejamento desta edigao. Prevendo 0 trabalho edito- rial que tinha pela frente, Keith apresentou scus capitulos antes de todos os outros ¢ apenas algumas semanas antes de sua morte; portanto, ele esta bem representado nesta edigdo, que dedicamos & sua meméria Laurence L. Bruntong = e Fa g Diferenciais desta edicgado Entre os recursos didéticos disponiveis, destacam-se, no DVD em anexo, as animagdes. Além delas, Powerpoints® em portugués de todas as figuras ¢ tabelas do livro estio disponiveis na area do professor, em www. grupoa.com.br. Powerpoints® para uso em sala de aula DVD (em inglés) com banco de imagensPrefacio da 12 Edicdo ‘Trés objetivos orientaram a escrita deste livro — a corre- lagdo da farmacologia com as ciéncias médicas relacio- nadas, a reinterpretagdo das ages ¢ usos dos firmacos a partir do ponto de vista de avangos importantes na me~ dicina e a énfase nas aplicagdes da farmacodindmica terapéutica, Embora a farmacologia seja por si s6 uma ciéncia médica basica, ela toma emprestado livremente e con- ‘ribui generosamente para o tema ¢ técnicas de muitas disciplinas médicas, tanto clinicas como pré-clinicas. Portanto, a correlagao de informagdes estritamente far- macolégicas com a medicina como um todo ¢ essencial para uma apresentago adequada da farmacologia para 08 alunos © médicos, Além disso, a reinterpretagdo das ages ¢ usos de agentes terapéuticos bem-cstabelecidos & luz dos recentes avangos nas ciéncias médicas apresenta fungao to importante em um manual moderno de farma- cologia quanto a descrigo de novos firmacos. Em mui- {os casos, essas novas interpretagdes exigem mudangas radicais a partir de conceitos aceitos, mas desgastados, das agdes dos f’irmacos. Por iltimo, a énfase ao longo do livro, como indicado no sew titulo, tem sido clinica. Isso € obrigatério porque se deve ensinar farmacologia para 6s estudantes de medicina do ponto de vista das agdes dos firmacos na prevengio ¢ no tratamento de doengas. Para o aluno, os dados farmacolégicos por si s6 ndo tém valor, a menos que ele seja capaz. de aplicar essas infor- ‘mages na pritica da medicina. Este livro também foi escrito para o médico, a quem oferece uma oportunidade para manter-se a par dos recentes avangos na terapéutica e para adquirir os principios basicos necessérios para 0 uso racional de me- dicamentos em sua pritica dria, (0s critérios para a selegao de referéncias bibliogré- ficas requerem comentario: sem divida, é imprudente, se no impossivel, documentar todos os fatos incluidos no texto, Portanto, tem-se dado preferéncia aos artigos de revisio, a literatura sobre novos farmacos e a contribui- es originais em campos controversos. Na maioria dos casos, apenas as investigagées mais recentes tém sido citadas. A fim de incentivar 0 uso livre da bibliografia, as referéncias so principalmente para a literatura disponi- ‘vel na lingua inglesa s autores sto muito gratos aos seus muitos cole- gas da Yale University School of Medicine por sua ajuda ¢ critica generosas. Em particular, sao profundamente gratos ao professor Henry Gray Barbour, cujo constante incentivo ¢ conselhos foram de valor inestimavel. Louis S. Goodman Alfred GilmanSumario SECAOT Principios gerais 1. A invengo de firmacos ¢ a indistria farmacéutica Suzanne M. Rivera © Alfred Goodman Gilman 2. Farmacocinética: a dinmica da absorgao, distribuigdo, ago ¢ eliminago dos farmacos. Iain L. 0. Buxton eLesieZ. Senet 3. Farmacodinimica: mecanismos de ag dos firmacos Donald K. Blumenthal e James €. Garison 4. Toxicidade por firmacos cenvenenamento. Kevin C Osterhoud © Trevor M. Penning 5. Transportadores de membrana ¢ resposta 4s substincias terapéuticas Kathleen M Giacomini e Yuichi Sugiyama 6. Metabolismo dos firmacos. Frank J. Gonzalez, Michael Coughtrie ce Robert H. Tukey 7. Farmacogentica. Mary V. Relling e Kathleen M. Giacomini SECAO I Neurofarmacologia 8. Neurotransmissao: os sistemas nervosos auténomo ¢ somatico motor. Thomas C, Westfall e David P. Westfall 9. Agonistas ¢ antagonistas dos receptores muscarinicos Joan Heller Brown e Nore Lalten 10. Agentes anticolinesterasicos. Palmer Taylor 11. Férmacos que atuam na jungao. neuromuscular ¢ nos ganglios auténomos Ryan E. Hibbs e Alexander C. Zambon 12. Agonistas ¢ antagonistas adrenérgicos. Thomas C. Westfall e David P. Westfall 41 14s 169 im 219 239 285 277 13, $-Hidroxitriptamina (serotonina) ¢ dopamina Elaine Sanders-Bush Lisa Hazelwood 14, Neurotransmissio e sistema nervoso central Perry 8. Motinof 15, Tratamento farmacoligico da depressio dos transtomos de ansiedade James M. ODonnele Richard C. Sheton 16, Farmacoterapia da psicose e da mania. Jonathan M. Meyer 17. Hipnéticos ¢ sedativos. 5. John Mihi eR. Adron Haris 18, Opioides, analgesia ¢ tratamento da dor Tony L.Yakoh e Mark S. Wallace 19. Anestésicos gerais e gases terapéuticos Piyush M, Patel, Hemal H. Patel e David M. Roth 20. Anestésicos locais. Wiliam A, Cattrall e Kenneth Mackie 21. Farmacoterapia das epilepsias dames 0. McNamara 22. Tratamento dos distirbios degenerativos do sistema nervoso central David 6. Standort e Erik. Roberson 23. Etanol ¢ metanol. Mare A. Schuckit 24, Adicgdo a drogas Charles P. OBrien SECAO IIT Modulagéo da funcdo cardiovascular 25. Regulagdo de fungao renal ¢ volume vascular. Robert F Reilly © EawinK. Jackson 26. Renina e angiotensina. Randa Hilal-Dandan 27. Tratamento da isquemia miocardica © da hipertensio. Thomas Michel e Brian 8. Hoffman 335 363 397 417 497 481 $27 565 583 609 629 649 669 on m2 745ET LU: 28, Farmacoterapia da insuficiéncia cardiaca congestiva Bradley A. Maron e Thomas P. Rocco 29, Firmacos antiarritmicos Kevin 3. Sampson e Robert S. Kass 30. Coagulagio sanguinea e farmacos anticoagulantes, fibrinoliticos antiplaquetarios. Sefiey T Weitz 31, Terapia farmacolégica para a hipercolesterolemia e a dislipidemia Thomas P. Bersot SEGAO IV Inflamagao, imunomodulacao e hematopoiese 32. Histamina, bradicinina e seus antagonistas Randal A. Skidgl, Allen P. Kaplan e Ervin. Erdos 33, Autacoides derivados dos lipideos: eicosanoides e fator ativador plaquetario, Emer M. Smyth, Tilo Grosser e Gartet A, FitzGerald 34. Agentes anti-inflamatérios, antipiréticos € analgésicos; farmacoterapia da gota. Tilo Grosser, Emer Smyth e Gare A. FitzGerald 35. Imunossupressores, tolerdgenos ¢ imunoestimulantes. ‘lan M. Krensky, William M. Bennett e Flavio Vincenti 36. Farmacologia pulmonar. Peter J. Barnes 37. Agentes hematopoicticos: fatores de crescimento, minerais ¢ vitaminas Kenneth Kaushansly e Thomas J. Kipps SEGAO V Horménios e seus antagonistas 38. Introdugdo a endocrinologia: 0 eixo hipotitamo-hipfise Keith L. Parker e Berard P. Schimmer 39, Tireoide e firmacos antitireoidianos. Gregory A. Brent e Ronalé J. Koenig 40. Estrogénios ¢ progestogénios. Elis R. Levine Stephen R. Hammes 41. Androgénios Peter 3. Snyder 42, ACTH, esteroides suprarrenais € farmacologia do cértex suprarrenal, Bernard P. Schimmer e John W. Funder 43, Pancreas endécrino ¢ farmacoterapia do diabetes melito da hipoglicemia. Alvin C. Powers e David OAlssio 789 815 849) 877 909 gu 937 959) 1005 1031 1067 1101 1103 1129 1163 1195 1209 1237 44, Farmacos que afetam a homeostasia dos ions minerais e a renovagao éssea Peter A. Friedman SECAO VI Farmacos que afetam a funcao gastrintestinal 45, Farmacoterapia da acidez gastrica, llceras pépticas e doenga do refluxo gastresofigico John L Wallace e Keith A. Sharkey 46, Tratamento dos distirbios da motilidade intestinal e do fluxo da gua; antieméticos; farmacos usados nas doengas biliares e pancredticas. Keith A. Sharey e John L Wallace 47. Tratamento farmacolégico da doenga inflamatéria intestinal ‘Don L. Wallace e Keith A. Sharkey SECAO VII Quimioterapia das doencas microbianas 48, Principios gerais do tratamento antimicrobiano Tawanda Gumbo 49. Quimioterapia da maléria Joseph M. Vinetz, Jerome Clan, Viengngeun Bounkeva, Richard T. Eastman e David Fidock 50, Quimioterapia das infecges por protozodrios: amebiase, giardiase, tricomoniase, leishmaniose ¢ infecgoes por outros protozoarios. Margaret A. Pilips e Samuel L. Stanly, dr. 51. Quimioterapia das infecgdes por hhelmintos James McCarthy, Alex Loukas e Peter 3 Hotez 52, Sulfonamidas, trimetoprima-sulfametoxazol, quinolonas ¢ agentes para infecgdes do trato urinario William A Petri, 53, Penicilinas, cefalosporinas e outros antibidticos B-lactamicos. William A. Petri, 3r 54, Aminoglicosideos. Conan MacDougall e Henry F. Chambers 55. Inibidores da sintese de proteinas e agentes antibacterianos diversos Conan MacDougall e Henry F. Chambers 56. Quimioterapia da tuberculose, complexo Mycobacterium avium ¢ hanseniase. Tawanda Gumbo 1275 1307 1309 1323 1351 1363 1365 1383 M19 1443 1463 1477 1505 1521 154957. Agentes antifiingicos John E. Bennett 58. Agentes antivirais (ndo retrovirais) Edward P. Acosta e Charles Flexner 59, Agentes antirretrovirais e tratamento da infecgdo pelo HIV Charles Flexner SECAO VIIT Quimioterapia das doencas neoplasicas 60. Princiy cancer Bruce A Chabner 61. Agentes citot6xicos Bruce A Chabner, Joseph Betino, ames Cleary Taylor Oz, Andrew Lane, Jeffry 6. Supko David Ryan os gerais da quimioterapia do 62. Terapias dirigidas para alvos: inibidores da tirosinocinase, anticorpos monoclonais e citocinas. Bruce A. Chabner, Jeffrey Barnes, Joe Neal Erin Olson, Hamza Mujagic, LeciaSequst, \Wynham Wilson, Dan L. Longo, Constantine Misiades « Paul Richardson 1871 1593 1623 1665 1667 1677 1731 63. Produtos naturais na quimioterapia do cdncer: horménios agentes relacionados Beverly Moy, Richard 2, Lee e Matthew Smith SECAO IX Farmacologia de sistemas especiais 64. 65. 66. 67. Farmacologia ocular Jeffey 0. Henderer e Christopher 3, Rapuano Farmacologia dermatolégica Craig Burkhart, Dean Morell e Lowell Goldsmith Contracepgao ¢ farmacoterapia de distirbios ginecol6gicos ¢ obstétricos. Bernard P. Schimmere Keith L. Parker Toxicologia ambiental: carcindgenos ¢ rmetais pesados Michael C, Byens e Trevor M. Penning APENDICES indice Fundamentos da elaboragdo da prescrigéio ¢ seu cumprimento pelo paciente Iain L 0. Buxton Planejamento e otimizagao de esquemas posoldgicos: dados farmacocinéticos. Kenneth €, Thummel, Danny D. Shen e ina Isoheranen 1991 1755 1771 1773 1803 1833 1853 1879 1891 TonySeedy Principios gerais Capitulo 1. Capitulo 2. Capitulo 3. Capitulo 4. Capitulo 5. Capitulo 6. Capitulo 7. A invencao de farmacos e a indéstria farmacéutica / 3 Farmacocinética: a dinamica da absor¢ao, distribuicéo, aco e eliminacao dos farmacos / 17 Farmacodinamica: mecanismos de acdo dos farmacos / 41 Toxicidade por farmacos e envenenamento / 73 Transportadores de membrana e resposta as substancias terapéuticas / 89 Metabolismo dos farmacos / 123 Farmacogenética / 145A invengao de farmacos Capitulo ea industria farmacéutica Suzanne M. Rivera e Alfred Goodman Gilman: A primeira edigdo deste livro, publicada em 1941, com frequéncia é considerada como organizadora do campo da farmacologia dando-Ihe validade intclectual e identidade académica, A primeira edigao iniciava com “O objeto da farmacologia é amplo e compreende o conhecimento da origem das propriedades fisicas e quimicas, composigo, ages fisioldgicas, absorgao, destino, excregao © usos te- rapéuticos dos firmacos. O fairmaco pode ser definido, grosseiramente, como qualquer substincia quimica que afeta o protoplasma vivo, sendo poucas substincias ex- cluidas por esta definigdo”. As duas afirmagdes perma- necem iiteis. Esta primeira segdo da 12* edigdo deste livro-texto disponibiliza subsidios para estas definigdes explorando os processos de invengdo e desenvolvimento de farmacos em uma entidade terapéutica, acompanhado das propriedades basicas das interagdes entre férmacos ¢ sistemas biologicos: farmacodindmica, farmacociné- tica (incluindo transporte € metabolismo dos firmacos) € farmacogenttica. A segdo subsequente trata do uso dos farmacos como agentes terapéuticos em humanos. Intencionalmente usamos 0 termo invenedo para des- crever os processos pelos quais um novo fiirmaco ¢ identi- ficado ¢ introduzido na pratica médica, ao invés do termo descoberta, mais tradicional. Esta alteragao seméntica sig- nificativa foi sugerida por nosso colega, médico Michael! S. Brown, e ¢ apropriada. No passado, os firmacos eram descobertos como produtos naturais ¢ usados como tal. Hoje, os farmacos iteis raramente so descobertos escon- didos em algum lugar esperando serem achados; prefe- rivelmente cles sio esculpidos e introduzidos com base ‘em experimentagio ¢ otimizagéo de virias propriedades independentes. O termo invengdo enfatiza este processo, Ha pouca casualidade, DAS ANTIGAS EXPERIENCIAS cOM PLANTAS A QUIMICA MODERNA A fascinagao, e as vezes a paixdo, do homem pelas subs tancias quimicas que alteram fungGes biolégicas (ou seja, “Alfied G. Gilman tua no Comité de Diretores da Eki Lilly & Co. eRe ‘generon Pharmaceuticals ereconheve potecial eonfito de interesses 0s farmacos) ¢ antiga e resulta da sua experimentagao ¢ dependéncia das plantas. A maioria das plantas tem rai- es ¢ sio capazes de realizar sintese quimica produzindo compostos nocivos com objetivo de se defender, e que (os animais aprenderam a evitar e o homem a explorar. Varios exemplos foram descritos nas edigSes anteriores deste texto: a avaliagdo do café (cafeina) pelo prior de ‘um convento érabe que observou o comportamento salti- tante e brincalhao de cabras por toda a noite apés ingerir 105 gros do cafeeiro, 0 uso de cogumelos ou da dormi- deira (que contém os alcaloides da beladona atropina escopolamina) pelos envenenadores profissionais ¢ 0 uso diferenciado da beladona (“bela mulher”) para dilatar as pupilas. Outros exemplos incluem o uso da erva chinesa ‘ma huang (que contém efedrina) por mais de 5,000 anos como estimulante circulatério, flechas contendo veneno- sos curate usados por séculos pelos indios sul-americanos para paralisar e matar animais cagados para sua alimenta- ‘0, suco da papoula (6pio) contendo morfina (denomi- nagdo oriunda do grego, Morfeu, o deus dos sonhos) para alivio ¢ controle de disenterias. A morfina obviamente também tem propriedades viciantes, mimetizada de certa forma por outros produtos naturais problematicos ("re- creativos”) como nicotina, cocaina etanol. Ainda que varios organismos terrestres e marinhos continuem sendo fontes valiosas de compostos de ocor- réncia natural com varias atividades farmacolégicas, incluindo especialmente os efeitos letais em microrga- nismos e células eucaristicas, a invengao de firmacos por sintese passou a ser uma opgo melhor com 0 desenvol- ‘vimento da quimica orgénica sintética que floresceu nos liltimos 150 anos. Esta revolugo comegou na indistria de tintas. Tintas, por definigao, so compostos corados com afinidade seletiva pelos tecidos biologicos. Estudos destas interagdes levaram Paul Ehrlich a postular a exis- {éncia de receptores quimicos nos tecidos que interagem ‘com um corante ¢ 0 “fixam”, De modo similar, Ehrlich propés que receptores exclusivos, em microrganismos ‘ou parasitas podiam reagir especificamente com certas substancias e que esta seletividade pouparia os tecidos normais. O trabalho de Ehrlich culminou com a invengo da arsfenamina em 1907, patenteada como “salvarsan”,SIVWa9 SOTdJONIA sugestivo da esperanga que a quimica seria a salvago da hhumanidade, Este composto contendo arsénico © outros compostos orginicos arsenicais foram inestimaveis na quimioterapia da sifilis até a descoberta da penicilina Durante aquele periodo e gragas ao trabalho de Gerhard Domagk, outro corante, o prontosil (a primeira sulfona- mida util clinicamente) revelou-se especialmente eficaz no tratamento de infecgdes estreptocécicas, Nascia a era da quimioterapia antimicrobiana, ea fascinagdo com co- rantes disseminou-se por todo ¢ quase infinito espectro dos compostos orginicos. A colaboragdo da farmacolo- gia com a quimica, por um lado, € com a clinica mé- dica, por outro, tomou-se a principal fonte de tratamento eficaz das doengas, em particular a partir da metade do século XX. FONTES DE FARMACOS Moléculas pequenas sao a tradicao Com excegao de alguns poucos horménios de ocorréncia natural, como a insulina, a maioria dos firmacos era de moléculas organicas pequenas (tipicamente < 500 Da) até que o desenvolvimento da tecnologia do DNA recom- binante permitiu a sintese de proteinas de varios orga- nismos (bactérias, leveduras) e de células de mamiferos, no inicio da década de 1980. A abordagem usual para invengdo de um férmaco de molécula pequena era passar em revista uma colegio de substincias (“biblioteca”) procura de compostos com as caracteristicas desejadas, Uma alternativa era sintetizar ¢ focar em substincias in- timamente relacionadas com alguma substincia conhe- cida como participante de reagdo biolégica de interesse (P. ex,, 05 congéneres de um substrato especifico de en- ima escolhidos como possiveis inibidores da reagao en- imética), uma estratégia particularmente importante na descoberta de ftirmacos anticancer. Enquanto no passado a descoberta de firmacos resultava de observagdes acidentais do efeito de extra- tos de plantas ou substincias individuais administradas a animais ou ingeridas pelo homem, a abordagem atual se apdia no escrutinio altamente focalizado de bibliote~ cas contendo centenas de milhares ou mesmo milhGes de compostos capazes de interagir com um alvo molecular especifico ou de produzir uma determinada resposta bio- logica (ver “Alvos da ago de firmacos” mais adiante neste capitulo). As bibliotecas quimicas slo sintetizadas usando técnicas modemas de sintese quimica orgénic como a quimica combinatorial que cria grandes colegées de substancias quimicas relacionadas, as quais podem ser testadas quanto a atividade em sistemas altamente especificos. A sintese orientada na diversidade também tem valor dbvio, pois os produtos naturais (colegées de plantas ou animais marinhos) sio fontes de estruturas quimicas novas ¢ as vezes extremamente complexas. Escrutinios avtomatizados empregando sistemas robsticos podem produzir centenas de milhares de amostras em poucos dias ‘As reagdes so realizadas em bandejas contendo uma matriz de pe- ‘quenos poyos (tipicamente 384 ou 1.536), Os reagentes ¢ amostras 8 serem testados so colocados nas places edistribuidos por tobi, tusando tecnologia de jato de tinta, So usados volumes minimos poupando as amostras quimicas. Os testes slo muito sensveis, es pecificos e desenhados para dar sinais facilmente detective eral uma alteragao na absorgfo ou emissio de luz (Hluorescéncia, Tuminesencia ou fosforeseéncia) ou alteragio em um substrato ra- Jioativo, O sinal pode resultar da interagao do firmaco potencial com um alvo proteico especifico, como uma enzima ou proteina receplora que se desejainibir ov ativar com 0 firmaco. Como al temativa podem ser realizados escrutinios baseados em células Por exemplo, uma célula pode ser programada para emir um sinal fluorescente quando o Ca fui para o interior, como resultado de ago ligante-receptor. A programasao celular éaleangada trans- ferindo os genes necessirios para célul, hablitando-a a realizar & fungdo de interesse. E enorme o valor que o lve proteico especiico ‘em um ensaio ou moléeulas usadas para habilitar a eélulasejam de ‘origem humana, obtidas por transcrigio etranslagso de genes huma~ ros clonados, para a especificidade do ensaio. Assim, sabe-se que (08 potenciais farmacos identificados neses eserutiios reagem com 1 proteins humana e no somente com seu equivalente (ortélogo) obtido de eamundongos ou de outraespécie. Diversas varidveis afetam a frequéncia de sucesso obtido em um escrutinio. Entre os mais importantes esto a “farmacoabilidade”* do alvo ¢ o rigor do escrutinio em termos da concentrago do composto que esti sendo tes- tado. O neologismo “farmacoabilidade” se refere a faci- Tidade com a qual a fungéo do alvo pode ser alterada na ditegdo desejada por uma molécula orgénica pequena, Se 0 alvo proteico tem locais de ligago bem definidos para uma ‘molécula pequena (p.ex.,um local catalitico ou alostérico), as possibilidades de sucesso so excelentes. Se 0 objetivo € usar uma molécula pequena para mimetizar ou impedir a interagdo entre duas proteinas, 0 desafio é muito maior De sucesso a fracasso Raramente um sucesso inicial no escrutinio resulta em firmaco comercidvel. Os acertos iniciais com frequéncia tém afinidade modesta pelo alvo, carecem da desejada especificidade e das propriedades farmacolégicas de um farmaco de sucesso. Quimicos qualificados sintetizam derivados da molécula promissora fazendo substituigdes nas posigdes acessiveis ¢ desta forma comegam a definir as relagdes entre a estrutura quimica e a atividade biolé- gica. Varios pardmetros podem exigir aperfeigoamento, incluindo a afinidade pelo alvo, atividade agonista/anta ‘gonista, permeabilidade através de membranas celulares, absorgao e distribuiga0 no organismo, metabolismo do firmaco e efeitos adversos. Enquanto esta abordagem era, no passado, realizada largamente por instinto en- saio e erro, 0 modemo desenvolvimento dos férmacos © N, de RT. Os autores criaram um neologismo “drugabilty” ara manter o espirto do capitulo, optames por traduzir como “farmacoabilidade”,frequentemente usa a vantagem da determinagdo da estru- turadealtaresolugiodo suposto firmacoligadoaoseualvo. A cristalografia de raios X oferece informagdes estru- turais pormenorizadas se a proteina alvo pode ser cris- talizada com o farmaco principal ligado a ela. Usando ‘técnicas de modelagem molecular ¢ quimica computa- cional, a estrutura municia 0 quimico com informagoes sobre as substituigées que provavelmente methoram 0 ajuste do farmaco com seu alvo e, assim, aumentam sua afinidade (¢ de forma simulténea, espera-se, aumentem a seletividade), Outra técnica valiosa para aprender a estrutura de um complexo firmaco-receptor é a espec~ troscopia de ressonncia magnética (RM). A RM é feita fem solugdes, com a vantagem de no necessitar a cris- talizagio do complexo. Entretanto, as estruturas obtidas por espectroscopia de RM em geral no slo tio precisas ‘quanto as da cristalografia de raios X e 0 alvo proteico no pode ser maior do que 35-40 kDa A grande vantagem desta abordagem na invengio de firmacos é que 0 sucesso pode ser alcangado intei- amente por meio de computagao, Imagine uma base de dados contendo informagdes pormenorizadas sobre mi- Ides de substincias quimicas e um outro banco de dados contendo informagdes estruturais detalhadas sobre todas as proteinas humanas. A abordagem computacional & assar todas as substdncias quimicas sobre a proteina de interesse para encontrar quais as que apresentam intera- <¢6es de alta afinidade. O sonho é ainda mais ousado se ad- ‘quirirmos a capacidade de escrutinar todas as substincias {que se ligam ao alvo de interesse com todas as proteinas hhumanas, para descartar os compostos que apresentam reagGes indesejadas. Por fim, também queremos prever as consequéncias estruturais e funcionais de um firmaco ‘que se liga ao alvo (um desafio enorme), bem como as propriedades farmacocinéticas relevantes da molécula de interesse, Estamos muito longe da realizagao deste sonho fabuloso, contudo estamos avangados o suficiente para imagind-lo e perceber que pode se tornar realidade algum dia, Sem divida, a abordagem computacional tem sugerido novos usos para antigos farmacos ¢ oferecido cexplicagdes para os fracassos recentes de farmacos nos iiltimos estigios do desenvotvimento clinico (p. ex. tor- cetrapibe, ver adiante) (Kim ¢ cols., 2010; Kinnings ¢ cols., 2009; Xie e cols., 2007, 2009). Grandes moléculas sao altamente ‘importantes Farmacos proteicos eram incomuns antes do advento da tecnologia do DNA recombinante. A insulina foi intro- duzida na medicina clinica para o tratamento da diabetes aps os experimentos de Banting ¢ Best em 1921. A in- sulina pode ser produzida em grandes quantidades por purificagdo a partir de pancreas suino ou bovino obtidos de abatedouros. Estas insulinas so ativas no homem, ‘embora anticorpos contra proteinas estranhas sejam oca- sionalmente problematicos. © horménio do erescimento, usado contra 0 na- nismo hipofisério, é um caso de especificidade de espé- cie mais rigoroso: s6 o horménio humano pode ser usado apés purificagio de hipéfises coletadas em necropsias. risco desta abordagem foi destacado quando pacien- tes que receberam o horménio humano desenvolveram a doenga de Creutzfeldt-Jakob (0 equivalente humano do ‘mal da vaca louca), uma doenga neurolégica degenera- tiva fatal causada por proteinas prions que contaminam 1 preparagio do férmaco. Gragas a clonagem genética ¢ a capacidade de produzir grandes quantidades de protei- nas expressando o gene clonado em bactérias ou células eucaridticas cultivadas em biorreatores enormes (30 mil litros), as proteinas terapéuticas atualmente utilizam pre- paragdes altamente purificadas de proteinas humanas (ou humanizadas). Proteinas raras podem agora ser pro- duzidas em quantidade, e as reagdes imunolégicas so ‘minimizadas. As proteinas podem ser planejadas, perso- nalizadas ¢ otimizadas usando técnicas de engenharia ge- nética, Outros tipos de macromoléculas também podem ser usados em terapéutica, Por exemplo, oligonucleot ddeos antissenso so usados para bloquear a transcrigao ‘ou translagio, pois sto pequenos RNAs interferidores (SIRNAS). Proteinas utilizadas terapeuticamente incluem varios homénios, fatores de crescimento (p. ex., eritro- poietina, fator estimulante de colénias de granuldcitos) € cilocinas, bem como cresce rapidamente 0 nimero de anticorpos monoclonais empregados no tratamento do cdncer e doengas autoimunes. Os anticorpos monoclo- nais murinos podem ser “humanizados” (pela substi- tuigdo de sequéncias de aminoicidos de camundongos por humanos). Alternativamente, os camundongos tém sido “redesenhados” substituindo seus genes crticos por equivalentes humanos de modo que eles produzem anti- corpos completamente humanos. A terapéutica proteica € administrada por via parenteral ¢ seus receptores ou alvos devem ser acessiveis extracelularmente, ALVOS DA AGAO DOS FARMACOS s primeiros firmacos resultaram da observagdo dos efei- tos de plantas apés sua ingestio por animais. Podiam-se observar pelo menos alguns efeitos da(s) substincia(s) da planta c, como vantagem extra, saber que o extrto da planta ativo por via oral. Frmacos valiosos foram descobertos sem conhecer seu mecanismo ou local de ago. Embora esta abordagem continue itil (p. ex., no rastreio da capacidade de produtos naturais matarem microrganismos ou eélulas ‘malignas),a invengéo de fémacos atual usa em geral abor- 5 g 2 5 5 2 5 3 8