Rinitis alérgica
Capítulo 8
M.T. Dordal Culla, F. Vega de la Osada, V. González Núñez, M.L. González Gutiérrez
INTRODUCCIÓN
El término rinitis engloba un grupo heterogéneo de trastornos nasales
que se caracterizan por la presencia de uno o más de los siguientes sínto-
mas: estornudos, prurito nasal, rinorrea y obstrucción. La rinitis alérgica
se define como una enfermedad inflamatoria de la mucosa nasal media-
da por inmunoglobulina (Ig) E y causada por la exposición a una gran
variedad de alérgenos. En este proceso inflamatorio participan diversas
células y mediadores.
La rinitis ha sido considerada, tradicionalmente, como una enfermedad
leve y, en muchos casos, como un proceso trivial; sin embargo, en los
últimos años ha quedado patente que constituye una causa infravalorada
de morbilidad que puede conllevar costes muy importantes para quien la
sufre, afectando a su actividad diaria, al rendimiento laboral y escolar e,
incluso, a las relaciones sociales. La rinitis crónica puede tener, además,
complicaciones más serias, como sinusitis, otitis media, apnea del sueño
o, incluso, alteraciones en el desarrollo de la arcada dental. Por otra parte,
cada vez es más evidente su importancia como factor de riesgo para el
desarrollo del asma y su interacción con esta enfermedad, con la que
comparte el mecanismo inmunopatogénico, habiéndose llegado a esta-
blecer el nuevo concepto de una enfermedad única de la vía respiratoria.
CLASIFICACIÓN DE LA RINITIS ALÉRGICA
Habitualmente la rinitis alérgica se ha clasificado, teniendo en cuenta
el periodo de exposición al alérgeno, en estacional, perenne y ocupa-
cional(1,2). En la rinitis alérgica estacional los síntomas aparecen durante
una estación concreta en la cual los alérgenos (como pólenes y algunos
hongos) están presentes en la atmósfera, mientras que en la rinitis alér-
gica perenne, los alérgenos responsables (ácaros, epitelios de animales,
hongos, cucarachas…) son, generalmente, de interior y están presentes
todo el año. En la rinitis alérgica ocupacional el alérgeno está presente
en el ambiente laboral.
Sin embargo, esta clasificación no es del todo satisfactoria, pues los
pólenes y hongos pueden comportarse como alérgenos perennes(3) y,
por otro lado, la exposición a los alérgenos perennes puede ocurrir de
forma intermitente(4). Además, cada vez es más frecuente que los sujetos
estén polisensibilizados y no pueda diferenciarse la rinitis perenne de la
estacional(5,6).
En cualquier caso, y aceptando el concepto de “una vía respiratoria,
una sola enfermedad”(7), sería necesario clasificar a la rinitis en función
de la frecuencia e intensidad de los síntomas, al igual que se realiza con
el asma.
En 1999 un grupo de trabajo formado por un panel de expertos pro-
puso un cambio importante en el manejo de la rinitis alérgica a través de
un documento de consenso (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma,
ARIA)(8). Tras realizar una extensa revisión de la literatura disponible con
una metodología basada en la evidencia, estableció unas directrices con
las que elaborar una guía que fue revisada posteriormente en 2008(9). En
dicha guía se recogen datos epidemiológicos a nivel mundial y se pro-
pone una nueva clasificación de la rinitis alérgica basada en la duración
y la frecuencia de los síntomas, diferenciando entre rinitis intermitente
y persistente (dependiendo del número de días por semana y el número
de semanas consecutivas durante las cuales el paciente tiene síntomas)
y entre rinitis leve y moderada-grave (en función de la intensidad de las
TABLA I. Clasificación de la rinitis alérgica según ARIA.
“Intermitente” indica que los síntomas están presentes:
• Menos de 4 días a la semana o durante menos de 4 semanas
“Persistente” indica que los síntomas están presentes:
• Más de 4 días a la semana y durante más de 4 semanas consecutivas
“Leve” indica que no están presentes ninguna de las siguientes
circunstancias:
• Trastornos del sueño
• Deterioro de las actividades diarias, de ocio y/o deportivas
• Interferencia en las actividades laborales o escolares
• Síntomas molestos
“Moderada-grave” indica que está presente alguna de las
siguientes circunstancias:
• Trastornos del sueño
• Deterioro de las actividades diarias, de ocio y/o deportivas
• Interferencia en las actividades laborales o escolares
• Síntomas molestos
manifestaciones clínicas y de la repercusión sobre la calidad de vida) (Tabla
I). La gravedad de la rinitis alérgica sería independiente de la duración de
los síntomas(10,11), lo que nos permite definir diferentes fenotipos de rinitis
alérgica combinando duración y gravedad. De esta forma se consiguen
armonizar las clasificaciones de rinitis y asma, facilitando el manejo de
las diferentes manifestaciones de una misma enfermedad en dos zonas
de la vía respiratoria(12).
Los términos estacional/perenne no son intercambiables con los tér-
minos intermitente/persistente de la guía ARIA, ya que no representan el
mismo concepto de la enfermedad. Algunos estudios indican que el 50%
de los pacientes con rinitis estacional tienen síntomas persistentes y un
50% de los sujetos con rinitis perenne presentan clínica intermitente(13).
Los términos intermitente/persistente han sido ampliamente aceptados
y validados en diferentes estudios(14,15), pero existen menos trabajos que
validen la clasificación de gravedad de la guía ARIA y, así, se han sugeri-
do diferentes modificaciones sobre la gradación de la intensidad de los
síntomas. En 2006 Bousquet y cols.(16) proponen reemplazar el término
“moderado/grave” por el uso exclusivo de “grave”, basándose en que
no se aprecian grandes diferencias en la valoración de la calidad de vida
ni en el manejo clínico entre los pacientes de este grupo. De esta forma,
se clasificarían como rinitis graves aquellas que produzcan algún deterioro
en la vida diaria del paciente y como rinitis leves las que no la alteren.
De forma alternativa, otros autores consideran que, debido preci-
samente a la gran prevalencia del grupo “moderado/grave”, se están
agrupando rinitis muy heterogéneas, de forma similar a lo que ocurre
en el asma(17) y en la EPOC(18) y, por lo tanto, recomiendan diferenciar
entre rinitis moderada y grave(19). La primera propuesta a este respecto
la realizan Van Hoecke y cols.(20) y consiste en una nueva definición de
la rinitis moderada/grave, eliminando el punto de síntomas molestos y
combinando los otros tres restantes en dos únicas cuestiones: deterioro del
sueño, por un lado, y alteraciones en las actividades diarias privadas (ocio
y actividades profesionales), por el otro. En este modelo, la gravedad de la
490 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores y órganos relacionados
rinitis alérgica se clasifica, por tanto, en tres niveles: leve (para pacientes
que responden de forma negativa a ambas preguntas), moderada (si res-
ponden afirmativamente a alguna de ellas) y grave (si responden de forma
positiva a las dos preguntas). En su estudio y, de acuerdo a sus criterios,
encontraron un 20,5% de pacientes con enfermedad leve, 45,9% con
enfermedad moderada y 33,6% con enfermedad grave.
Una propuesta más consolidada es la de Valero y cols.(21), que dife-
rencian entre rinitis moderada (de 1 a 3 parámetros afectados) y grave
(los 4 parámetros alterados). Esta modificación ha sido posteriormente
validada en adultos(22) y en población pediátrica(23).
La revisión del 2010 de ARIA(24) utiliza en su desarrollo la metodo-
logía GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development
and Evaluation), que clasifica el nivel de evidencia en cuatro categorías
(alta, moderada, baja y muy baja)(25,26). De esta forma elabora una serie
de recomendaciones prácticas para el manejo de la rinitis alérgica que
mejora la utilidad de la guía ARIA.
Una nueva clasificación de la rinitis alérgica basada en ciertas dife-
rencias patogénicas y diagnósticas permite diferenciar a la rinitis alérgica
clásica de la rinitis alérgica local. Se considera que entre el 47 y el 62,5%
de los pacientes previamente diagnosticados de rinitis no alérgica o
rinitis idiopática realmente presentan una rinitis alérgica local(27). Esta es
una entidad emergente a la que previamente se denominaba entopia(28)
y se caracteriza por la presencia de síntomas típicos de rinitis alérgica,
pero con pruebas cutáneas y determinación de IgE específica negativas,
realizándose el diagnóstico mediante provocación nasal específica con
el/los antígenos sospechosos(29). Hay pocos estudios epidemiológicos
sobre la rinitis alérgica local(30), pero parece configurarse como un tipo
de rinitis frecuente, que puede suponer hasta la cuarta parte de las
rinitis valoradas en consultas de especialistas. Los síntomas pueden
aparecer desde la infancia, son más frecuentes en mujeres jóvenes
y suelen manifestarse como rinitis persistentes moderadas/graves. El
37,3% de los pacientes están polisensibilizados, siendo los ácaros el
alérgeno más frecuente.
EPIDEMIOLOGÍA
La rinitis alérgica es un problema de salud mundial y representa una
de las diez causas más frecuentes de consulta en Atención Primaria(31).
Los estudios epidemiológicos indican que la prevalencia de la rinitis
alérgica se ha ido incrementando de forma progresiva en los últimos 50
años(32,33), afectando a cerca del 10-20% de la población mundial(9) y,
de forma particular, a poblaciones que partían de niveles de prevalencia
medios o bajos(34-36). Esta es, probablemente, una estimación a la baja,
ya que muchos pacientes no reconocen la rinitis como una enfermedad
y, por lo tanto, no se cuantifica de forma adecuada en muchos estudios
epidemiológicos.
La definición clínica de la rinitis no es útil para la realización de estudios
epidemiológicos en grandes poblaciones, ya que es imposible realizar
visitas individuales para confirmar los síntomas de rinitis y realizar pruebas
alérgicas, siendo la metodología más frecuentemente utilizada el uso de
cuestionarios estandarizados(37). Su utilización también es problemática,
ya que la valoración subjetiva de los síntomas por parte del paciente es
muy variable y los estudios con cuestionarios tienden a sobreestimar las
prevalencias(38).
Los resultados mejoran si los estudios epidemiológicos se basan en un
diagnóstico médico con valoración clínica (valores predictivos positivo del
84% y negativo del 74%), si existe confirmación de alergia por pruebas
cutáneas (valor predictivo positivo del 48%),o por determinación de IgE
específica sérica (valor predictivo positivo del 43,5%)(39). En futuros trabajos
la definición de rinitis debería abarcar también pruebas de función nasal
y provocación nasal específica.
Prevalencia de la rinitis alérgica
Los datos de prevalencia más antiguos se centran en la rinitis alérgica
estacional y proceden de estudios monocéntricos con importantes proble-
mas de diseño y falta de homogeneidad en los resultados, obteniéndose
cifras con una gran dispersión. La cifra media de prevalencia de la rinitis
alérgica estacional obtenida es del 15%, con un rango entre 10,9% y
18,6%(40), siendo más frecuente en niños que en adultos. Por el contrario,
la rinitis perenne es más común en adultos(41).
El estudio monocéntrico más extenso desarrollado en España es el de
Azpiri y cols.(42) en pacientes de edades entre 10 y 40 años, que obtienen
una prevalencia de rinitis alérgica estacional del 10,6% en el conjunto
del País Vasco.
Más recientemente se han desarrollado estudios multicéntricos a nivel
nacional y multinacional que han mejorado nuestro conocimiento de la
prevalencia de la rinitis y sus posibles factores de riesgo. Los estudios
más destacados son:
• Estudio de Alergia Multicéntrico (MAS)(43).
• Segunda Encuesta sobre Examen Nutricional y Salud Nacional (NHANES
II)(44).
• Encuesta de Salud Respiratoria de la Comunidad Europea (ECRHS)(45).
• Estudio Internacional de Asma y Alergia en la Infancia (ISAAC I)(46) y
su seguimiento (ISAAC III)(47).
• Estudio Suizo sobre la Contaminación Atmosférica y Enfermedades
Pulmonares en Adultos (SAPALDIA)(48).
• Estudio Suizo sobre Alergia Infantil y Síntomas Respiratorios en relación
a la Contaminación del aire, el Clima y el Polen (SCARPOL)(49).
En estos estudios multicéntricos se ha confirmado que la prevalencia de
la rinitis ha aumentado en las últimas tres décadas y afecta en la actualidad
hasta a un 40% de la población mundial(9), con 23-30% de la población
afectada en Europa(50) y12-30% de afectados en los Estados Unidos(51).
Recientemente, Katelaris y cols.(52) revisaron la prevalencia y la diver-
sidad de la rinitis alérgica en adultos y niños en otras regiones del mundo
(África, Asia-Pacífico, Australia, Europa del Este, América Latina y Oriente
Medio) y se obtuvieron grandes variaciones interregionales, que oscilaron
entre el 2,9% en niños de 10 a18 años de edad en Turquía a porcentajes
del 54,1% en niños de 13-14 años de edad en Nigeria. La alta variabili-
dad en la prevalencia en estas regiones contrasta con la encontrada en
poblaciones occidentales (EE.UU. y Europa), donde la prevalencia de la
enfermedad tiende a ser más uniforme.
Con respecto al tipo de rinitis, el estudio de Bousquet y cols.(16) en
pacientes de Atención Primaria notifica un 11% de rinitis intermitente
leve, 8% de persistente leve, 35% de intermitente moderada/grave y
46% de persistente moderada/grave. En el estudio epidemiológico es-
pañol Alergológica 1992 realizado en pacientes atendidos por primera
vez en consultas de Alergia se encontró que la sintomatología nasal fue
el motivo de consulta en el 57,4% de los pacientes, confirmándose el
diagnóstico de rinitis en un 91% de los casos(53). Datos similares se obtie-
nen en Alergológica 2005(54), donde el 55% de los pacientes atendidos
por primera vez fueron diagnosticados de rinitis alérgica; de ellos, el 65%
presentaban conjuntivitis y el 37% asma. Otros estudios en población
española obtienen un 74% de enfermedad persistente(55) y porcentajes
de síntomas moderados/graves que oscilan entre el 67%(56) y el 87%(55).
La evolución y el pronóstico de la rinitis alérgica no está bien eva-
luada y los resultados obtenidos son contradictorios. Algunos estudios
indican una cierta tendencia a la remisión de los síntomas con los años(57)
que, sin embargo, no se ha confirmado en otros trabajos realizados en
poblaciones similares(58).
Prevalencia en niños
Los datos más consistentes proceden del protocolo de investigación
multinacional ISAAC(59). Este estudio comprende tres fases: La fase I se
desarrolló con el uso de cuestionarios básicos en 156 centros colabora-
dores de 56 países. Se obtuvieron datos de 463.801 niños en el grupo de
edad de 13-14 años y 257.800 niños en el grupo de edad de 6-7 años.
En la fase II se estudiaron los posibles factores etiológicos de la rinitis y
se objetivó que la sensibilización a antígenos estacionales y perennes era
más frecuente en países industrializados (36 y 25%, respectivamente) que
en países en desarrollo (1,3 y 12,6%, respectivamente)(60). La fase III fue
una repetición de la fase I a los 5-10 años, en la que se incluyeron nuevos
centros para ampliar la cobertura de los mapas mundiales y se evaluaron
las tendencias en las diferentes prevalencias(46,47).
 Rinitis alérgica 491

La fase I de ISAAC(61) ha mostrado grandes variaciones en la preva- TABLA II. Prevalencias de rinitis alérgica en diferentes zonas
lencia de rinitis alérgica en niños de todo el mundo, con un rango entre geográficas. Estudio ISAAC (fase I y fase III).
centros que varió entre el 0,8 y el 14,9% en niños de 6-7 años de edad y
entre el 1,4 y el 39,7% en los de 13-14 años. Se encontró que los valores ISAAC fase I ISAAC fase III Variación
de prevalencia más bajas se localizaban en algunas zonas de Europa del Niños de 6-7 años
Este y en Asia Central y del Sur.
En la fase III de ISAAC se encontró un aumento global de la preva- África (Nigeria) 3,7% 3,6% - 0,1
lencia de rinitis alérgica en ambos grupos de edad en la mayoría de los Asia-Pacífico 8,7% 11% 2,3
países, sobre todo en los que habían presentado una baja prevalencia Mediterráneo-Este 5,0% 6,0% 1,0
previa, con un cierto estancamiento en países con alta prevalencia en Subcontinente Indio 3,2% 3,9% 0,7
la fase I(46,47). Los valores más altos se encontraron en África y América América Latina 9,6% 11,2% 1,6
Latina(62). La distribución de prevalencia de rinitis alérgica según regiones América del Norte 6,8% 8,6% 1,8
en niños a los 6-7 años y a los 13-14 años en las fases I y III de ISAAC se Oceanía 9,6% 12,1% 2,5
recoge en la tabla II. Europa del Norte/Este 5,6% 5,9% 0,3
Los datos de ISAAC en población española se obtuvieron en 8 pro- Europa Occidental 6,4% 7,5% 1,1
vincias, tanto en los grupos de edad de 6-7 años(63) como en los de 13-14
España 5,4% 7,9% 2,5
años(64). Se observó un aumento de rinitis alérgica en ambos grupos al
comparar ambas fases, con una razón de prevalencia de 1,61 en el grupo Niños de 13-14 años
de 6-7 años y de 1,13 en el de 13-14 años. El nivel de incremento se
África 37,0% 19,0% -18,0
puede considerar medio al compararlo con el de otros países, apreciándose
Asia-Pacífico 13,4% 14,9% 1,5
amplias variaciones entre centros.
En un estudio posterior de Jáuregui y cols.(65) se obtuvieron prevalen- Mediterráneo-Este 15,7% 14,7% -1,0
cias de 7,1% de rinitis intermitente leve, 52,1% de rinitis intermitente Subcontinente Indio 6,3% 10,0% 3,7
moderada/grave, 3,2% de rinitis persistente leve y 37,6% de rinitis per- América Latina 16,4% 18,3% 1,9
sistente moderada/grave. Se completó el estudio utilizando el criterio Oceanía 19,1% 18,0% -1,1
ARIA modificado por Valero(22), discriminándose entre rinitis moderada América del Norte 12,2% 15,4% 3,2
(prevalencia de 59,5%) y grave (30,4%). Europa del Norte/Este 7,6% 13,5% 5,9
Existen escasos datos epidemiológicos en niños en edad preescolar, Europa Occidental 14,9% 14,7% -0,2
notificándose una prevalencia del 6% en niños de 3 años de edad en fa- España 13,9% 15,0% 1,1
milias no atópicas y del 13% si existen antecedentes alérgicos familiares(66).

Prevalencia en adultos
Hay pocos estudios sobre la prevalencia de rinitis alérgica en adultos
en comparación con los realizados en población pediátrica.
La prevalencia de la rinitis alérgica en adultos en población general en
Europa Occidental está alrededor del 25%(48-50) y oscila entre el 17% de
Italia y el 28,5% de Bélgica, siendo en España del 21,5%. En pacientes
con diagnóstico previo de rinitis, el 67% eran intermitentes (con un rango
entre el 19,2% en Alemania y el 72% en Bélgica), y el 33% persistente
(con variaciones entre el 21% en España y el 53,8% en Reino Unido)(67). En
España, el estudio ADRIAL(19) encontró un 51,5% de pacientes con rinitis
intermitente y un 48,5% con rinitis persistente. Utilizando la clasificación
clásica de la exposición al alérgeno, los pacientes se agruparon en rinitis
estacional (61,2%), perenne (35,1%) y ocupacional (3,7%).
El estudio SAPALDIA(48) encontró una prevalencia de rinitis alérgica
en adultos del 13,5%. En los años 2001, 2002, el estudio SAPALDIA 2(68)
reevaluó a un subgrupo de estos pacientes mayores de 60 años, obte-
niéndose una prevalencia de rinitis referida de 13% para los hombres y de
15,4% para las mujeres. Estos resultados son superponibles a los de otros
estudios en población de edad avanzada en Portugal(69), Italia(70) y Holanda
(71), confirmando que se pueden mantener o incluso aparecer cuadros de
rinitis y otras patologías alérgicas en etapas avanzadas de la vida.
En Europa del Este se obtienen prevalencias más bajas de rinitis en
adultos (5,6-10,3%)(72).
Se han comunicado prevalencias de rinitis alérgica del 9% en Lati-
noamérica y del 14% en EE.UU., pero en el propio artículo consideran
que son porcentajes infraestimados(73). Otro estudio en EE.UU. indica una
prevalencia con un rango que oscila entre el 9 y el 42%(74).
Datos de la región Asia-Pacífico refieren una prevalencia interterritorial
muy variable en China (8,7-24,1%)(75) y prevalencias del 35,5% en Japón(76)
y del 24,7% en Corea(77). En Australia, la prevalencia de la rinitis estacional
polínica aumentó del 19% en 1968 al 41,3% en el periodo 1991-1993(78).
Enfermedades asociadas
En los niños, las enfermedades asociadas más frecuentes son la con-
juntivitis (53,6%), el asma (49,5%) y la dermatitis atópica (40%)(65). En
adultos, las más frecuentes son el asma, la conjuntivitis, la rinosinusitis
crónica, los pólipos nasales, la tos crónica, la laringitis y el reflujo gas-
troesofágico.
Existe una fuerte asociación entre la rinitis alérgica y el asma en ambas
poblaciones de edad: los síntomas nasales están presentes en al menos el
75% de los pacientes con asma, mientras que el 10-40% de los pacientes
con rinitis tienen asma(79-81). El asma es la única enfermedad asociada cuya
incidencia aumenta en correlación con la gravedad de la rinitis(19). Existe una
relación entre la gravedad y el control de ambas enfermedades(82), demos-
trándose que el control del asma es más difícil si está asociado a una rinitis
alérgica(83). Los pacientes con rinitis perenne tienen una mayor reactividad
bronquial que aquellos con rinitis estacional(84), estando el asma más asociado
a la sensibilización a ácaros (39%) que a la de pólenes (31%)(55). Asimismo,
el asma parece estar más asociado a la rinitis persistente moderada/grave
que a los otros tipos de rinitis(15,19,85).
De esta forma, la rinitis parece configurarse como un factor de riesgo
para el desarrollo del asma, tanto en adultos(86) como en niños(87).
Factores de riesgo
1. La genética y la historia familiar. La frecuente presencia de ante-
cedentes personales y familiares de atopia en los pacientes con rinitis
alérgica indican la fuerte carga genética de esta enfermedad. Se han
identificado algunos polimorfismos genéticos(88,89) y varios antígenos
del sistema HLA en relación con la rinitis alérgica(90), pero los problemas
con la definición de los fenotipos estudiados, el pequeño tamaño de
las poblaciones y la falta de reproducibilidad de los estudios impiden
una generalización de los resultados.
2. Factores de riesgo perinatales. Variables como la edad de la madre,
los marcadores de crecimiento fetal, la gestación múltiple, el tipo de
parto, la prematuridad, el bajo peso al nacer o el retraso del creci-
miento no parecen ser factores de riesgo para la rinitis alérgica(91-95). La
única variable que parece tener influencia es el mes de nacimiento(96).
3. Las infecciones en el periodo neonatal y la hipótesis de la hi-
giene. Strachan(97) propuso la hipótesis de la higiene indicando que
492 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores y órganos relacionados
las infecciones y el contacto antihigiénico, sobre todo en los primeros
años de vida, podrían conferir protección contra el desarrollo de alergia
al estimular la inmunidad en dirección a un fenotipo de linfocitos T
colaboradores (helper) del tipo 1 (Th1). Se ha observado que existen
diferencias entre pacientes de zonas rurales y urbanas(98) y que la
exposición microbiana y a la endotoxina en el polvo de colchón de
niños en entornos rurales en Europa parece tener una relación inversa
con la aparición de rinitis(99).
4. Los grupos étnicos. Pocos estudios han analizado el papel de los
orígenes étnicos en el desarrollo de la rinitis alérgica. En Inglaterra, las
personas nativas parecen tener un riesgo menor de desarrollar rinitis
alérgica que los originarios de países asiáticos(100). Del mismo modo,
los maoríes presentaron una prevalencia de enfermedades alérgicas
diferente a la de los neozelandeses de origen inglés(101). Los emigrantes
de países en desarrollo a países más industrializados parecen tener
mayor riesgo de alergia comparado con el de sus países de origen(102),
sugiriendo que el estilo de vida y los factores medioambientales son
más importantes que el origen étnico como factor de riesgo para la
rinitis alérgica(44,103).
5. La exposición a alérgenos. El cambio climático y la intervención hu-
mana influyen en los cambios en los antígenos ambientales a los que se
están exponiendo los pacientes en las diferentes regiones geográficas(104),
modificándose la alergenicidad de algunos pólenes(105), el periodo y la
duración de la polinización(106), la concentración del polen(107) y de los
hongos(108). Por otro lado, el complejo ambiente de los espacios interiores
modernos contribuye a que exista una exposición a múltiples fuentes
de alérgenos que pueden tener un efecto sinérgico entre ellos(109).
Con respecto a la rinitis ocupacional, destacaríamos que suele aso-
ciarse a sintomatología bronquial, a menudo precediéndola. El agente
etiológico puede actuar por un mecanismo sensibilizante, combinado
en ocasiones con un efecto irritativo.
6. Irritantes. El aumento de los síntomas tras la exposición a gases,
vapores y partículas es un hecho característico de la rinitis, aumen-
tando los síntomas durante los picos de contaminación(110). El uso de
combustibles como carbón, leña, estiércol, residuos de cultivos y, sobre
todo, queroseno en los hogares de países en desarrollo, incrementa
el riesgo de alergia, especialmente si se produce una combustión
incompleta(111). Los pacientes que viven en zonas congestionadas por
el tráfico en países industrializados tienen rinitis alérgica con mayor
frecuencia y los síntomas son más graves(112). Los distintos contaminan-
tes atmosféricos emitidos por los automóviles pueden incrementar la
inflamación nasal(113), produciendo una activación preferencial de las
células Th2, alteraciones en las respuestas de citocinas y aumento en la
producción de IgE(114). Además, puede disminuir la secreción de moco
nasal y aumentar la resistencia de las vías respiratorias nasales(115). Por
otro lado, parece demostrado que las partículas procedentes de la
combustión de los gases de los motores diesel pueden actuar como
un adyuvante de los alérgenos del polen(116).
7. El humo del tabaco. La exposición al humo del tabaco durante el
periodo perinatal aumenta la sensibilización alérgica en los niños du-
rante los tres primeros años de vida(117,118). Sin embargo, en ausencia
de estudios longitudinales, es difícil establecer si el tabaquismo es un
factor causal en la rinitis: la exposición al humo de tabaco en el hogar
no parece aumentar ni la sensibilización alérgica ni la rinitis alérgica(119),
pero sí parece acompañarse de mayor presencia de rinitis crónica(120).
8. Las diferencias socioeconómicas. Se ha notificado que las diferen-
cias socioeconómicas pueden influir en la prevalencia de enfermedades
alérgicas, y parece que la rinitis por gramíneas es más frecuente en
poblaciones de relativa prosperidad, tanto en países industrializados(121)
como en países en desarrollo(122).
CALIDAD DE VIDA EN LA RINITIS ALÉRGICA
A pesar de que la rinitis alérgica ha sido considerada como un proceso
patológico banal, tiene una morbilidad importante, con gran impacto en
la calidad de vida y asociada a enfermedades como conjuntivitis, asma
y sinusitis.
La rinitis alérgica es uno de los diez principales motivos de consulta
en Atención Primaria(31,123). Un 59% de los pacientes consideran sus sín-
tomas como moderados o graves, y un 20% creen que su médico no les
toma lo suficientemente en serio(124). En un estudio llevado a cabo en 6
países europeos(50) se ha podido constatar que el 45% de los pacientes
con rinitis alérgica estaban sin diagnosticar. Al igual que ha sido puesto de
manifiesto el importante aumento de la prevalencia de la rinitis alérgica
en los últimos años, tambiénse ha demostrado el importante impacto de
la enfermedad en la calidad de vida de los pacientes y, por otra parte,
su importante repercusión económica, tanto en el consumo de recursos
sanitarios como en la pérdida directa e indirecta de la productividad.
La calidad de vida es un concepto que agrupa a un conjunto amplio
de aspectos físicos, psicológicos, sociales y funcionales de la vida de las
personas(125,126). La calidad de vida relacionada con la salud se define,
generalmente, como “la percepción del paciente a nivel físico, mental y
social, asociada con una enfermedad o su tratamiento”(126,127). No solo
los síntomas físicos del órgano afectado contribuyen a reducir la calidad
de vida, sino también los trastornos psicológicos, la alteración en las ac-
tividades sociales y la incapacidad para desempeñar la vida cotidiana(128).
Múltiples estudios en pacientes con rinitis alérgica han detectado
una reducción importante en la calidad de vida(16,129-140). La rinitis alérgica
afecta negativamente al sueño, concentración, productividad, aprendizaje,
actividades escolares, vida social, sexualidad y deporte(133,141). Los síntomas
diurnos, incluyendo somnolencia, irritabilidad, estado de ánimo depresivo
y alteraciones cognitivas, tienen un impacto directo en la calidad de vida
del paciente(125,129,142).
Existen varios cuestionarios para medir la calidad de vida. Los cuestio-
narios genéricos son herramientas generales de evaluación que pueden
ser aplicados a cualquier enfermedad; mientras que los cuestionarios
específicos se centran específicamente en una enfermedad. En el caso
de la rinitis alérgica, el deterioro de la calidad de vida se mide tanto con
instrumentos genéricos como específicos(143), y ambos han sido utilizados
para evaluar, de una manera objetiva, el impacto de la enfermedad y su
tratamiento sobre las actividades de la vida diaria de los pacientes.
Utilizando el cuestionario genérico SF36, se ha constatado que el
deterioro de la calidad de vida que produce la rinitis perenne modera-
da-grave(125) es similar al que produce el asma moderada-grave(144). En un
estudio llevado a cabo en España en el ámbito de la Atención Primaria
(estudio Freedom)(145) en el que fueron encuestados más de 1.300 suje-
tos, se puso de manifiesto que el 62% de los pacientes reconocían que
su rinitis dificultaba su vida laboral; al 32% les perjudicaba a la hora de
conducir; al 45% en el momento de hacer ejercicio físico y al 56% en
sus ratos de ocio.
Los cuestionarios específicos pueden detectar cambios clínicamente
relevantes para el paciente y también detectar de manera más precisa
cambios en un aspecto particular de la enfermedad(126,143). Aunque Juniper
fue la primera en publicar un instrumento de calidad de vida específico
para la rinitis(146), actualmente hay disponibles varios cuestionarios de
calidad de vida específicos para la rinitis alérgica(126,127,132,135,136,147-150). En es-
pañol disponemos del cuestionario ESPRINT (EStudio de la calidad de vida
en Pacientes con RINoconjunTivitis) específico para pacientes con rinitis
alérgica, con versión corta de 15 ítems(149) y versión larga de 28 ítems(127).
Juniper(126) resume los problemas (dominios o dimensiones) más mo-
lestos identificados en pacientes con rinitis en: dificultad para dormir,
síntomas no nasales, síntomas nasales, problemas prácticos, limitaciones
en las actividades y problemas emocionales. En adultos, los síntomas más
molestos son la congestión nasal, la rinorrea y los estornudos, junto con
trastornos del sueño y fatiga diurna. Un 40% de adultos y solo un 2%
de niños creen que sus síntomas de alergia nasal tienen un impacto de
moderado a grave en su vida cotidiana(123). Además, los individuos con
rinitis alérgica tienen una alteración emocional, independientemente de
la gravedad de la congestión nasal, que incluye sentirse incómodo, más
lento durante la mañana y frustrado(130).
Diferentes estudios han demostrado que los adolescentes con rinitis
sufren problemas similares a los adultos, pero tienen menos problemas
para dormir y más dificultades para concentrarse(148), son más propensos

TABLA III. Costes de la rinitis alérgica en España según gravedad (Estudio FERIN) 2010.
Costes totales
Media DE
Leve 920,07 € 932,02 €
Moderado 1.679,88 € 2.473,46 €
Grave 2.051,16 € 2.816,02 €
p 0,66
Costes totales 1.708,22 € 2.492,79 €
a experimentar problemas de aprendizaje y presentan mayores déficits
de memoria(139,151).
Los síntomas de la rinitis alérgica, particularmente la congestión nasal
y los cambios fisiopatológicos subyacentes de la enfermedad, contribuyen
a la somnolencia diurna y a la reducción de la calidad del sueño tanto en
adultos como en niños(10,123,129,141,152-160). En el estudio español SOMNIAAR
se ha demostrado una fuerte relación entre la gravedad de la enfermedad
y el deterioro del sueño(161).
Un aspecto que hay que tener en cuenta es el impacto de determi-
nados tratamientos en las actividades diarias del paciente, a destacar el
papel que juegan los antihistamínicos de primera generación con sus
efectos sedantes que agravan, en niños, la capacidad de aprendizaje y, en
adultos, la productividad laboral(151,162,163). Por otro lado, los fármacos que
reducen la congestión nasal pueden mejorar el sueño y la somnolencia
diurna y, con ello, la calidad de vida(155,164). Los antihistamínicos de segunda
generación, los corticoides intranasales, los descongestionantes nasales,
los antagonistas de leucotrienos, el bromuro de ipratropio intranasal y la
inmunoterapia con alérgenos han demostrado una mejoría en la calidad
de vida de los pacientes con rinitis alérgica(143,165,166).
Costes de la rinitis
La rinitis, como patología crónica que es, tiene importantes repercu-
siones económicas sobre las personas afectadas y sus familias, los sistemas
sanitarios y la sociedad en su conjunto(9).
Los costes se dividen en directos (relativamente fáciles de calcular
y que engloban todos los gastos médicos) e indirectos (muy difíciles de
establecer y que abarcan, fundamentalmente, la pérdida de días de trabajo
o asistencia al colegio y la disminución del rendimiento, tanto escolar
como laboral). Probablemente en la mayoría de los estudios los costes
están infravalorados, debido en parte al uso frecuente de medicación sin
receta y a la tendencia en los estudios a asociar esta enfermedad con el
asma(167,168).
En un estudio en Suecia(169) la pérdida de productividad media fue
estimada en 5,1 días o 653 euros por trabajador y año. Del total de costes,
el absentismo fue el factor dominante (44%), seguido por el presentismo
(37%) y el absentismo del cuidador (19%). En Alemania, el promedio del
coste anual de la rinitis alérgica estacional fue de 1.089 euros por niño/
adolescente y de 1.543 euros por adulto(170).
En España se ha llevado a cabo el Estudio FERIN (Farmacoeconomía
de la Rinitis)(171), objetivando un coste medio total (costes directos+in-
directos) de la rinitis alérgica de 1.708 euros por paciente al año. Los
costes directos, derivados del gasto farmacéutico y de la utilización de
los recursos sanitarios, suman un promedio de 584 euros al año, mientras
que los costes indirectos (absentismo y reducción de la productividad
laboral) se estiman en 1.125 euros. Además, el coste se correlaciona con
la gravedad de la rinitis (Tabla III). La pérdida de productividad durante
los periodos sintomáticos es cercana al 30%. De esta forma y por ser un
proceso muy frecuente, el coste socioeconómico global de la rinitis alérgica
sería superior al que ocasionan enfermedades más graves como el asma.
En Estados Unidos, una revisión de 2011(172) establece unos costes
directos de aproximadamente 3.400 millones de dólares, atribuyendo
casi la mitad del mismo a las prescripciones médicas. La rinitis alérgica
Rinitis alérgica 493
Costes directos Costes indirectos
Media DE Media DE
463,91 € 384,47 € 456,16 € 893,17 €
565,64 € 388,25 € 1.114,24 € 2.366,11 €
682,36 € 617,43 € 1.368,80 € 2.667,86 €
0,017 0,151
583,60 € 451,83 € 1.124,62 € 2.378,00 €
produce una pérdida de 3,5 millones de días de trabajo y 2 millones de
días de colegio anuales(173). En otra revisión con 8.267 trabajadores, se
demostró una pérdida de productividad total (absentismo y presentismo)
de 593 dólares por empleado y año(174).
Por otra parte, la rinitis alérgica aumenta los costes del tratamiento del
asma(170) y así, en un estudio de Yawn publicado en 1999(175), se constató
que los costes anuales de atención médica fueron un 46% mayores en los
pacientes con rinitis y asma alérgicas concomitantes que en los pacientes
que únicamente padecían asma.
ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA
La nariz es la puerta de entrada de las vías respiratorias y está expuesta
a irritantes, agentes infecciosos, alérgenos, cambios de temperatura, de
humedad, etc. Por lo tanto, su función fisiológica más importante es
analizar el aire inspirado para detectar los irritantes que pueden dañar
la vía respiratoria y acondicionar el aire para que llegue a los pulmones
en condiciones óptimas. Toda la arquitectura nasal está eficientemente
diseñada para realizar estos cometidos. En la nariz, el aire se filtra, se
humedece y se atempera y las respuestas reflejas protegen las vías respi-
ratorias inferiores de la inhalación de irritantes(176).
A excepción del vestíbulo nasal y de la región olfatoria, las fosas nasa-
les y los senos están recubiertos por la mucosa pituitaria, que comprende
un epitelio de tipo respiratorio, cilíndrico, pseudoestratificado, constituido
por células ciliadas y células caliciformes que, por medio de la membrana
basal, descansa en un corion de tejido conectivo rico en fibras elásticas,
tejido linfoide, glándulas mucosas, glándulas serosas, vasos sanguíneos
(capilares y plexos venosos) y terminaciones nerviosas. Este delicado epi-
telio está protegido por una capa de moco que previene su desecación e
interviene en el acondicionamiento del aire(177). El epitelio nasal, más allá
de actuar como una simple barrera de defensa, juega un papel clave en
los mecanismos de reconocimiento alergénico(178).
Alérgenos
Los alérgenos inhalados o aeroalérgenos son aquellos a los que el
sujeto se expone de forma natural por vía inhalatoria y, generalmente,
son los responsables de la rinitis y del asma alérgica. Las características
estructurales de los distintos aeroalérgenos son muy diferentes y su ca-
pacidad para inducir sensibilización alérgica viene determinada también
por sus propiedades funcionales. Aunque la mayoría de las proteínas son
inmunógenas, solo unas pocas son capaces de inducir una respuesta IgE
y es evidente que algunas proteínas son más alergénicas que otras(179).
Para que una proteína sea alergénica es necesario que tenga epítopos
para células B a los cuales se puedan unir la IgE, y epítopos para células
T capaces de inducir una respuesta de linfocitos Th2(179) (Fig. 1). La pre-
sencia de los epítopos apropiados es una condición necesaria pero no
suficiente para convertir una proteína en alergénica. Posiblemente sea muy
importante la actividad bioquímica inherente asociada al antígeno(179,180).
La inmunogenicidad depende de factores como el tamaño molecular, las
propiedades bioquímicas del alérgeno, su estabilidad en los tejidos y la
cantidad y duración de la exposición(181), pero también influyen la vía de
exposición y los fenómenos inflamatorios que se producen en el tejido
expuesto al alérgeno. El concepto de “señal de peligro” hipotetiza que
494 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores y órganos relacionados
Sensibilización Reacción alérgica
Alérgeno
APC
MAS
Alérgeno
CD4 TCR
IL-4* TH0
TH2
CD40 L
CD40
LB
Histamina, triptasa...
IL-4, IL-5, IL-13, TNFα...
LTB4, LTC4, PGD2...
MAS
IgE
FIGURA 1. Respuesta mediada por IgE. Sensibilización: el antígeno es presentado
por la célula presentadora (APC) al linfocito T CD4+ virgen (Th0) que, en presencia
de IL-4, se diferencia a fenotipo Th2, el cual induce la síntesis de IgE específica por
los linfocitos B (LB). Entre los linfocitos B y T se produce una interacción física, el
linfocito T reconoce el antígeno presentado por la célula B a través del receptor
para el antígeno de la célula T (TCR) pero, para que el linfocito B sea estimulado
para producir IgE, es necesaria una segunda señal estimuladora, no específica
del antígeno, que la proporciona la interacción entre CD40 en el linfocito B y su
ligando, el CD40 L en la célula T. La IgE segregada se fija a través de un receptor
de membrana (FcεR) en la superficie de los mastocitos (MAS) y otras células. Re-
acción alérgica: si se produce un nuevo contacto con el alérgeno, los anticuerpos
IgE se unen a éste, lo que provoca la activación celular, con liberación de diversos
mediadores y participación de otras células inflamatorias. (Eo: eosinófilo; ECP:
proteína catiónica del eosinófilo; MPB: proteína mayor básica; LTs: leucotrienos;
PGs: prostaglandinas).
las respuestas inmunes solo se originan si se acompañan de señales de
inflamación en el tejido afectado(182). Numerosos tipos celulares pueden
proporcionar dichas señales de peligro, contribuyendo así a la generación
de respuestas inmunes innatas y adaptativas, básicamente células epite-
liales, mastocitos, macrófagos y células dendríticas. Estas interacciones
pueden producirse directamente, a través de receptores específicos, o de
manera indirecta a través de factores humorales.
Inmunidad innata y rinitis alérgica
Estudios recientes han demostrado que el sistema inmune innato
dirige al sistema inmune adaptativo proporcionándole señales precoces
y citocinas que permitirán a los linfocitos poner en marcha una respuesta
inmune específica(183). En la mucosa nasal, la inmunidad innata interviene
a distintos niveles: fijación y transporte de partículas mediante el moco
nasal, reconocimiento innato por componentes solubles presentes en
la superficie mucosa y reconocimiento innato por células inmunes y no
inmunes de la vía aérea. El moco nasal actúa como un primer filtro
capturando partículas para que sean eliminadas mediante el batido de
los cilios. La frecuencia del batido ciliar, la cantidad de moco y sus pro-
piedades viscoelásticas afectan directamente el aclaramiento mucociliar.
En pacientes con rinitis alérgica grave se han detectado defectos en
dicho aclaramiento(184), lo que favorece la estasis del moco y predispone
a desarrollar otras patologías, como rinosinusitis. Por otro lado, algunas
de las moléculas presentes en el moco nasal, como las proteínas surfac-
tantes (PS) A y D, pueden jugar un papel en la eliminación del alérgeno y
en la regulación a la baja de fenómenos inflamatorios al inhibir diversos
tipos celulares(185), hasta el punto de que estudios recientes indican que
polimorfismos genéticos asociados a PS-A y PS-D se asociarían a formas
más graves de rinitis(186).
Las células epiteliales expresan una gran variedad de receptores de
reconocimiento de patógenos (PRR), que detectan los llamados patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares aso-
ciados a lesión tisular (DAMP). La activación de dichos PRR, ya sea por
los propios alérgenos o por PAMP procedentes de partículas microbianas
asociadas a ellos, representa uno de los pasos claves en el proceso de
sensibilización Th2, liberando grandes cantidades de citocinas proinfla-
matorias, quimiocinas y otros factores que atraen a células Th2, células
Eo dendríticas, eosinófilos, basófilos y otras células inflamatorias. Concreta-
mente, la liberación de interleucina (IL)-25, IL-33, factor estimulador de
colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y linfopoyetina tímica
estromal (TSLP) por parte de las células epiteliales activadas induce el reclu-
tamiento y activación de células dendríticas inductoras de respuestas Th2
al favorecer la sobreexpresión de la molécula coestimuladora OX40L(187,188).
Los alérgenos de los ácaros, concretamente los de los grupos 1, 3, 6 y
9, pueden activar el sistema inmune innato a través de al menos tres PAMP
ECP, MBP, EDN...
LTC, PGE, TXB2...
diferentes: lipopolisacáridos (LPS), β-glucanos y quitina. Recientemente
Citocinas... se ha demostrado que, en sujetos con rinitis alérgica, los β-glucanos
CMR asociados a los ácaros serían el principal PAMP que activaría el sistema
inmune innato en la mucosa nasal a través del receptor toll-like (TLR)-2
mientras que, en sujetos con asma, los LPS asociados a los ácaros activa-
rían la inmunidad innata en la mucosa bronquial a través del TLR-4(189).
También se ha observado que algunos alérgenos con actividad pro-
teolítica, como los de los ácaros, aumentan la permeabilidad del epitelio
por hidrólisis de las uniones intercelulares(190-192), lo que permite que el
alérgeno penetre con mayor facilidad en la mucosa y acceda a las células
presentadoras del antígeno, mastocitos y otras células(191). Además, los
alérgenos de los ácaros de los grupos 1,3 y 9 inducen la liberación, por
parte de las células epiteliales de factores quimiotácticos para células
dendríticas, células Th2, eosinófilos, neutrófilos y basófilos(193). Esta libe-
ración parece estar mediada por los llamados receptores activados por
proteinasas (PAR)(194).
Por otro lado, los ácaros son capaces de activar directamente los
mastocitos y basófilos, provocando su degranulación y estimulando la
síntesis y la secreción de IL-4 y de otras citocinas Th2, en ausencia de IgE
específica (Fig. 2)(180,195,196). Este hallazgo es de gran importancia, ya que
podría explicar cuál es el origen celular inicial de la IL-4, citocina que parti-
cipa en la diferenciación de los linfocitos vírgenes (naïve) Th0 en linfocitos
Th2 y promueve la síntesis de IgE por los linfocitos B. Las citocinas que se
encuentran en el medio cuando se realiza la presentación del antígeno al
linfocito T virgen van a condicionar el tipo de respuesta inmunológica y,
para que se induzca una respuesta IgE, es necesaria la presencia de la IL-4
(Figs. 1 y 2). El origen celular de esta IL-4 inicial podrían ser los mastocitos
activados por el alérgeno por un mecanismo no inmunológico.
Recientemente se han identificado poblaciones de células linfoides
innatas (ILC) que podrían representar el “eslabón perdido” entre la in-
munidad innata y la adaptativa. Estas células serían estimuladas por la
IL-25 e IL-33 producidas por las células epiteliales, convirtiéndolas en una
fuente importante de IL-5 e IL-13(197).
Inmunidad adaptativa y rinitis alérgica: reacción alérgica
nasal
La respuesta alérgica en la mucosa nasal tiene un componente pre-
coz y otro tardío que contribuyen indistintamente a las manifestaciones
clínicas de la rinitis alérgica. La fase precoz implica la activación aguda
de las células efectoras de la reacción alérgica mediante la interacción
alérgeno-IgE específica y desencadena todo el espectro de síntomas típicos
de la rinitis alérgica. La fase tardía se caracteriza por el reclutamiento y
activación de células inflamatorias y el desarrollo de una hiperrespuesta
nasal con síntomas más indolentes.
La llamada fase precoz ocurre en los primeros minutos de la exposición
y persiste durante 2-3 horas. En esta fase se produce la degranulación de
los mastocitos y basófilos tras el puenteo de dos moléculas de IgE espe-
cífica fijadas en la superficie de dichas células, lo que libera un conjunto
de mediadores preformados, fundamentalmente, histamina y triptasa.
Como consecuencia se produce la estimulación de las fibras nerviosas
sensoriales amielínicas tipo C, originando estornudos y prurito, así como
vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular e hipersecreción de

Alérgeno
TGFβ
MAS
APC
IL-4
MAS
TH0
IL-4 TH2
IgE
LB PLAS
CMR
FIGURA 2. Efectos no mediados por IgE de los alérgenos. Los alérgenos con acti-
vidad proteolítica: 1) inducen la liberación de TGFβ por las células epiteliales, con
efecto quimiotáctico sobre los mastocitos. 2) Hidrolizan la ocludina de las uniones
intercelulares, aumentando la permeabilidad del epitelio. 3) Activan a los mastoci-
tos en ausencia de IgE específica, estimulando la síntesis y la secreción de IL-4. 4)
Cuando el alérgeno es presentado por la APC al linfocito T CD4+ en presencia de
IL-4, se produce una diferenciación de los linfocitos Th0 a Th2. 5) En presencia de
IL-4, se promueve en el linfocito B el cambio al isotipo de IgE. 6) El aumento de la
permeabilidad epitelial permite que el alérgeno penetre con mayor facilidad en la
mucosa, donde accederá a las APC y a los mastocitos. (APC: célula presentadora del
antígeno; MAS: mastocito; LB: linfocito B; Th0: linfocito T helper 0; Th2: linfocito
T helper 2; PLAS: plasmocito; IL-4: interleucina 4; IgE: inmunoglobulina E; TGFβ:
factor de crecimiento transformante beta (transforming growth factor-β).
moco(198-201). En esta fase también se produce la síntesis de novo de otros
mediadores, incluyendo leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4), factor de activa-
ción plaquetaria (PAF) y prostaglandinas (fundamentalmente, PGD2) que
actúan sobre los vasos sanguíneos y las glándulas, induciendo congestión
nasal y secreción de moco(202-204). Otra citocina que también se libera en
esta fase precoz es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y, aunque
no está claro cuál es su papel en la inducción de síntomas en esta fase,
sí es importante en el reclutamiento de nuevas células inflamatorias (que
caracterizará la fase tardía de la rinitis alérgica), al estimular la expresión
de moléculas de adhesión en las células endoteliales.
En la llamada fase tardía, que aparece a las 4-6 horas de la exposición
al alérgeno, la síntesis de esos nuevos mediadores prolonga los sínto-
mas de estornudos y prurito pero, sobre todo comporta una obstrucción
nasal mantenida que puede durar hasta 18-24 horas. Esta respuesta es
predominantemente inflamatoria y se debe a la atracción y activación de
eosinófilos, linfocitos T, basófilos, neutrófilos y monocitos a través de una
cascada de citocinas y quimiocinas liberadas inicialmente por las células
efectoras primarias (mastocitos y basófilos)(205). Algunos de los productos
de la fase precoz actúan sobre el endotelio vascular, induciendo la sobre-
expresión de moléculas de adhesión, algunas de las cuales son altamente
específicas para determinadas células (la expresión de la molécula de
adhesión celular vascular VCAM-1, por ejemplo, es fundamental para
el reclutamiento de eosinófilos)(206). Otros productos pueden activar a
las células epiteliales y a los fibroblastos para liberar otras quimiocinas,
como la eotaxina o el ligando 5 de quimiocina (CC-motivo) (CCL5), que
facilitarán la llegada de más células desde el torrente sanguíneo. Además,
las células que llegan al tejido donde tiene lugar la inflamación alérgica
se activan y liberan citocinas y quimiocinas adicionales que perpetuarán
la inflamación(199,200). Las principales citocinas que intervienen en el desa-
rrollo de la inflamación son la IL-5 (fundamental para el reclutamiento y
prolongación de la supervivencia de los eosinófilos)(207), la IL-4 y la IL-13
(que intervienen en el reclutamiento de basófilos, eosinófilos y linfocitos
T hacia la mucosa nasal)(199,200).
Rinitis alérgica 495
La exposición repetida puede acabar induciendo el remodelado de
la mucosa nasal, aunque de menor entidad que el que se produce en el
asma. Estos cambios incluyen engrosamiento de la membrana basal, fibro-
sis subepitelial, disrupciones de la estructura ciliar, alteración en la función
mucociliar y distensión de las células caliciformes(208,209). No obstante, las
alteraciones estructurales en la mucosa nasal son mucho menos extensas
e intensas que las que se producen en la mucosa bronquial, lo que po-
dría deberse a una mayor capacidad del epitelio nasal para regenerarse
y repararse, tal vez en relación con su diferente origen embrionario(210).
Otra consecuencia de la exposición repetida al alérgeno es lo que se
conoce como efecto “cebado” (priming): el incremento de la respuesta
al alérgeno a medida que se repite la exposición al mismo, por ejemplo,
durante la temporada polínica. Connell fue el primer autor que describió
este fenómeno en la nariz(211) al observar que, en sujetos con polinosis
estudiados fuera de la estación polínica, las provocaciones repetidas con
el alérgeno “acondicionaban” la mucosa para responder cada vez con
menos concentración de polen. El “cebado” también favorece la res-
puesta a estímulos inespecíficos. Se cree que son varios los factores que
pueden contribuir a este fenómeno(212). En primer lugar, el incremento
en el número de mastocitos y, sobre todo, de basófilos en el epitelio
nasal proporciona un mayor número de posibilidades para la interacción
alérgeno – IgE específica y la liberación de mediadores. En segundo lu-
gar, la inflamación que se desarrolla tras la exposición al alérgeno puede
aumentar la permeabilidad del epitelio nasal y favorecer la penetración
de más alérgenos. Finalmente, y también debido a la inflamación, las
respuestas de los tejidos pueden resultar cada vez más exageradas de
un modo similar a lo que ocurre en la hiperreactividad nasal inespecífica.
En resumen, en un sujeto con rinitis alérgica, la exposición al alérgeno
pone en marcha una respuesta inmunológica compleja en la cual la IgE
desempeña un papel fundamental y en la que participan numerosas cé-
lulas, mediadores y citocinas (Fig. 1). En la mucosa nasal se observa una
infiltración del epitelio por mastocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos
T. Los eosinófilos pasan a la luz y pueden detectarse en el moco y en el
lavado nasal. Los basófilos también pueden pasar a las secreciones, pero
su escaso número y la ausencia de un anticuerpo monoclonal específico
para estas células hasta hace relativamente poco tiempo han dificultado
su identificación. En la submucosa se acumulan eosinófilos, neutrófilos,
basófilos y linfocitos, con hiperplasia de las glándulas seromucosas y ede-
ma del tejido intersticial.
Células
Mastocitos
Los mastocitos son las células más importantes en la patogenia de la
rinitis alérgica ya que, además de ser las principales células efectoras (Fig.
1), mantienen la inflamación, inducen la síntesis de IgE y su participación
parece ser también muy importante en la fase de sensibilización, ya que
proporcionan la IL-4 necesaria para que los linfocitos Th0 se diferencien
en Th2 y para que en los linfocitos B, productores de inmunoglobulinas,
se produzca el cambio al isotipo de IgE(213).
Los mastocitos son un grupo heterogéneo de células residentes en
los tejidos con múltiples funciones. Participan en procesos tan diversos
como las reacciones alérgicas, la infestación parasitaria, la inflamación, la
reestructuración tisular y la angiogénesis(214). Son células de origen hema-
topoyético que emigran a los tejidos como precursores inmaduros. Allí se
diferencian bajo la influencia de factores microambientales, adquiriendo
sus gránulos característicos y el receptor de alta afinidad para la IgE (FceRI),
lo que permite su identificación(214-216). En los gránulos de los mastocitos se
almacenan mediadores formados previamente como histamina, triptasa,
quimasa y citocinas como IL-4, IL-5, IL-8, IL-13, TNF-α, etc.
En el hombre existen al menos dos fenotipos de mastocitos que están
presentes en todos los tejidos y pueden distinguirse por su contenido en
proteasas neutras(214,217,218). Los mastocitos MT contienen solo triptasa y
los MTC, triptasa, quimasa, carboxipeptidasa y catepsina G(214). Estas dos
subpoblaciones difieren también en el perfil de citocinas que producen, y
la IL-5, que es fundamental para la maduración, activación y supervivencia
de los eosinófilos, parece estar restringida a los mastocitos MT, población
496 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores y órganos relacionados
Fosfolípidos membrana
MAS
Eo
MBP
PLA2 ECP
Histamina EPO
Triptasa Ácido araquidónico
FLAP
COX
5LO
5-HPETE
PGG2
LTA4
PGH2 LTB4 LTC4
LTD4
TXA2 PGF2a PGD2 PGE2 PGI2 LTE4 CMR
FIGURA 3. Metabolitos del ácido araquidónico por la vía de la ciclooxigenasa (COX)
y de la lipooxigenasa (5LO). (MAS: mastocito; Eo: eosinófilo; PLA2: fosfolipasa
A2; FLAP: proteína activadora de la 5-lipooxigenasa; 5-HPETE: ácido 5-hidroxipe-
roxieicosatetraenoico; LT: leucotrieno; PG: prostaglandina; TX: tromboxano. MPB:
proteína básica principal; ECP: proteína catiónica del eosinófilo; EPO: peroxidasa
del eosinófilo).
que se encuentra regulada por los linfocitos T. En los mastocitos de la
mucosa respiratoria, la IL-6 también está restringida a los mastocitos
MT(219). Además, parece existir una heterogeneidad funcional entre los
mastocitos de los diferentes tejidos, que es independiente de su contenido
en proteasas(214).
Los mastocitos son células residentes en la vía respiratoria y en con-
diciones normales se encuentran localizados en la submucosa, donde se
han identificado los dos subtipos(219). En los sujetos con rinitis alérgica
perenne o estacional los mastocitos MT infiltran el epitelio durante el
periodo de exposición natural al alérgeno y muestran signos de activa-
ción(220-222). Los mastocitos activados liberan los productos contenidos
en sus gránulos y también sintetizan, a partir de los fosfolípidos de la
membrana, leucotrienos y prostaglandinas, principalmente PGD2 (Fig.
3); estos mediadores pueden detectarse en la secreción nasal(213,223). La
emigración de los mastocitos al epitelio tras la exposición al alérgeno es
considerada la base patogénica del “cebado” (priming) de la mucosa
descrito anteriormente(211,212).
Se conoce poco de los mecanismos implicados en la atracción y re-
tención de los mastocitos en el epitelio. Algunas quimiocinas, como la
eotaxina o el CCL5(224) y el factor de las células madre (SCF)(225), tienen ac-
tividad quimiotáctica, aunque el principal responsable del reclutamiento y
la retención de los mastocitos en el epitelio es el factor beta transformador
del crecimiento (TGF-β), producido por las células epiteliales(213). A su vez,
el TNF-α segregado de los mastocitos estimula la síntesis y la liberación
del TGF-β, y, probablemente, las interacciones entre los mastocitos y las
células epiteliales tienen un papel inmunomodulador muy importante(215).
En los sujetos con rinitis alérgica, las células epiteliales expresan los tres
isotipos de TGF-β (TGF-b1, TGF-b2, TGF-b3) en mayor proporción que en los
sujetos sanos o en los atópicos sin clínica de rinitis y, de forma paralela, se
observa un aumento de la expresión de los receptores para TGF-β (TGF-β
RI y TGF-β RII) en la membrana de los mastocitos(213).
Los mastocitos pueden contribuir a la cronicidad de la inflamación en
los sujetos con rinitis alérgica perenne. Por un lado, constituyen una fuente
importante de citocinas (IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13,TNFα)(216,222,226) que
atraen y activan otras células, como los eosinófilos, linfocitos y basófilos,
que participan en la llamada fase tardía; por otro lado, inducen la síntesis
de IgE por las células B en respuesta a la estimulación con el antígeno
específico(216,227), ya que, además de proporcionar las citocinas necesarias
TGFβ
LB MAS
TNFα
CD40
CD40L
Eotaxina
IL-4, IL-3 IL-5
IgE Eo
CMR
FIGURA 4. Importancia de los mastocitos en la inflamación crónica. Los mastocitos
(MAS): 1) Atraen y activan otras células como los eosinófilos (Eo), que participan
en la respuesta tardía. 2) Activan las células epiteliales, que segregan factores
quimiotácticos que reclutan y retienen los mastocitos y eosinófilos en el epitelio.
3) Inducen la síntesis de IgE por las células B (LB) localmente, en respuesta a la
estimulación con el antígeno ya que, además de proporcionar las citocinas nece-
sarias, expresan en su membrana CD40L que, al unirse a la molécula de CD40 de
la membrana de la célula B, proporciona la señal co-estimuladora necesaria para
que el linfocito B sintetice IgE. (TGFβ: factor de crecimiento transformante beta
(transforming growth factor-β); TNFα: factor de necrosis tumoral-α; LB: linfocito B;
IL-4: interleucina 4; IL-5: interleucina 5; IL-13: interleucina 13; IgE: inmunoglobulina
E; CD40L: ligando para el CD40.
(IL-4 e IL-13), generan la “segunda señal” estimuladora al expresar CD40L
en su membrana (Fig. 4). Esto apoya un papel nuevo y crítico de los
mastocitos perpetuando la inflamación crónica alérgica por amplificación
y mantenimiento de la síntesis de IgE a nivel local(228,229). La producción
local de IgE puede jugar un papel clave en la amplificación de la actividad
de los mastocitos al sobrerregular la expresión de FCεRI en estas células y,
consecuentemente, la liberación de mediadores tras el puenteo de la IgE(230).
Células epiteliales
Durante muchos años las células epiteliales se han considerado
como simples elementos estructurales, pero en los últimos años diver-
sos estudios han demostrado que tienen un papel inmunomodulador
a través de la liberación de eicosanoides, endopeptidasas, citocinas y
quimiocinas: IL-6, IL-8, GM-CSF, SCF (importante factor de crecimiento
de los mastocitos, imprescindible para su maduración y supervivencia,
que también tiene actividad quimiotáctica), TGF-β (factor quimiotáctico
para los mastocitos), eotaxina y CCL5 (factores quimiotácticos para los
eosinófilos)(178,199). Asimismo, las células epiteliales nasales producen TSLP,
IL-25 e IL-33(188,231), citocinas que favorecen la inflamación alérgica Th2.
Además, tanto la IL-25 como la IL-33 inducen la producción de TSLP por
parte de las células epiteliales, lo cual sugiere un mecanismo potencial
por el cual estas tres citocinas interaccionan y potencian su función en
la superficie mucosa(232).
Estudios recientes muestran que en los pacientes con rinitis alérgi-
ca las células epiteliales nasales expresan y liberan metaloproteasas y
metaloproteinasas MMP-2, MMP-9 y MMP-13(233,234). Estas moléculas se
detectan a los 30 minutos tras la provocación nasal, lo que sugiere que
podrían ser cruciales en la fase precoz de la reacción alérgica, probable-
mente degradando la membrana basal y favoreciendo así la migración
de las células inflamatorias, especialmente de los mastocitos. Además, a
las 12 horas tras la provocación nasal, la expresión de MMP-13 se man-
tiene elevada, con una buena correlación entre el número de células que
expresan MMP-13 y el número de eosinófilos, por lo que esta molécula
podría participar en la fase tardía facilitando el reclutamiento/migración
de los eosinófilos hacia la mucosa nasal(234).

Células endoteliales
Las células endoteliales participan activamente en la respuesta infla-
matoria. Tras su activación expresan moléculas de adhesión que permiten
la atracción al foco de otras células, fundamentalmente eosinófilos a
través de la molécula VCAM-1(206). En los sujetos con rinitis alérgica existe
un aumento de la expresión de las moléculas de adhesión en las células
endoteliales y en los eosinófilos(235,236). También son una importante fuente
de citocinas y quimiocinas, como eotaxina y CCL5(237).
Basófilos
Los basófilos son células de origen hematopoyético (CD34+) que, a
diferencia de los mastocitos, completan su diferenciación en la médula
ósea y entran en la circulación como células maduras. En condiciones
normales no se encuentran en los tejidos, pero emigran a éstos cuando
se ha producido una reacción inflamatoria(238,239). Tienen receptores de
alta afinidad para la IgE y sus gránulos citoplasmáticos contienen hista-
mina como los mastocitos, pero pertenecen a un linaje hematopoyético
distinto. Estas células son escasas en la mucosa nasal normal pero, en los
sujetos con rinitis alérgica, infiltran la mucosa tras la exposición natural al
alérgeno. Tras la provocación nasal, pueden detectarse a los 60 minutos
en el epitelio y en la lámina propia y persisten hasta una semana(240).
También pueden detectarse en el lavado nasal.
Los basófilos pueden activarse por un mecanismo inmunológico (expre-
san en su superficie receptores de alta (FceRI) y baja afinidad (FceRII) para la
IgE) y por otros estímulos, como las anafilotoxinas (C5a y C3a), el péptido
bacteriano f-met-leu-phe, el PAF, la proteína básica principal del eosinófilo
(MBP), diversas citocinas y algunos fármacos. Y son más “susceptibles” que
los mastocitos a esta activación no inmunológica(238,241). Estudios recientes
han identificado que TSLP también regula el desarrollo y activación de los
basófilos por un mecanismo independiente de la IgE(242,243).
Tras la activación, los basófilos liberan la histamina contenida en sus
gránulos de manera inmediata, pero también metabolizan rápidamente el
ácido araquidónico y generan LTC4 en cantidad similar a los mastocitos,
liberándolo a una velocidad ligeramente inferior a la de la histamina, por
lo que este mediador también contribuye a los síntomas agudos asociados
a la reacción alérgica(238). Sin embargo, a diferencia de los mastocitos,
no sintetizan PGD2. Los basófilos liberan grandes cantidades de IL-4 e
IL-13, aunque más tarde que la histamina y el LTC4, participando en la
fase tardía de la reacción alérgica. Estas interleucinas son cruciales para
el desarrollo de respuestas Th2, favoreciendo el cambio de isotipo de los
linfocitos B y potenciando la síntesis de IgE.
Algunos estudios apuntan a que los basófilos pueden jugar un papel
dual en la inflamación alérgica(238). A concentraciones bajas de antígeno,
los basófilos modulan las respuestas inmunes de los linfocitos B, linfoci-
tos T y eosinófilos a través de la producción de IL4 e IL13. A medida que
infiltran el tejido y la concentración del antígeno aumenta, actúan como
células efectoras, secretando histamina y LTC4.
A pesar de los recientes avances, el papel de los basófilos en pacientes
con rinitis alérgica aún está por dilucidar y representa un área de investi-
gación muy activa. Recientemente se ha propuesto que puedan jugar un
papel en la respuesta local de tipo IgE frente a alérgenos en ausencia de
respuesta sistémica de tipo IgE(244).
Eosinófilos
Los eosinófilos se desarrollan a partir de una célula madre hema-
topoyética pluripotencial (CD34+) y comparten linaje con los basófilos.
La diferenciación se realiza en la médula ósea en respuesta a citocinas
eosinopoyéticas, principalmente la IL-5, que es un factor de crecimiento
específico de los eosinófilos. En los sujetos con rinitis alérgica, tras la
exposición al alérgeno se detectan células progenitoras de los eosinófilos
en la mucosa nasal que completan su maduración a nivel local(245,246).
Los eosinófilos se localizan, fundamentalmente, en la médula ósea y en
los tejidos, donde su vida es de solo unos 2 a 5 días. Tienden a distribuirse,
junto con los mastocitos, en las superficies mucosas que están expuestas
al medio externo, como el tubo digestivo, el útero y los bronquios, lo que
sugiere su participación en la respuesta inmune de las mucosas(207,247).
Rinitis alérgica 497
En los sujetos con rinitis alérgica, los eosinófilos infiltran la submucosa
y el epitelio y se detectan en la secreción nasal. La presencia de eosinófilos
en el moco y su relación con la actividad de la enfermedad es conocida
desde antiguo. Ya en 1977, se observó que uno de los efectos de las va-
cunas de alérgenos era la disminución de la eosinofilia en la citología del
exudado nasal(248). Recientemente, algunos autores han observado que, en
comparación con sujetos con rinitis alérgica intermitente, en la mucosa de
individuos con rinitis alérgica persistente hay, de forma estadísticamente
significativa, una mayor presencia de eosinófilos y mastocitos, así como
de mediadores inflamatorios de tipo Th2(249).
Diversos factores quimiotácticos atraen los eosinófilos a la mucosa
nasal, como la IL-5 y el CCL5 aunque, posiblemente, la más importante
sea la eotaxina (también llamada CCL11). La eotaxina es una quimiocina
producida por las células epiteliales activadas por citocinas Th2, como IL-4,
IL-13 y TNFα(236), que se une a un receptor específico de la membrana, el
CCR3, identificado en mastocitos, basófilos, neutrófilos, linfocitos Th2,
células presentadoras del antígeno (APC) y eosinófilos(213). En los sujetos
con rinitis alérgica, la mayoría de las células que expresan el receptor
CCR3 son eosinófilos(213). La eotaxina se puede detectar en el lavado nasal
y su concentración se correlaciona con el número de eosinófilos y con
la concentración de a2-macroglobulina, esta última, como expresión de
exudación plasmática(236). La eotaxina “arrastraría” los eosinófilos hacia
la luz, favoreciendo la eliminación de estas células de los tejidos, y podría
ser un mecanismo fisiológico de eliminación de los eosinófilos, sobre todo
cuando la apoptosis está inhibida.
Los eosinófilos expresan en su superficie la molécula very late antigen
(VLA)-4, el ligando para VCAM-1, que interviene en su reclutamiento
desde el espacio vascular hacia el tisular. En los tejidos, citocinas como
IL-5 y GM-CSF prolongan la vida de los eosinófilos durante varios días o
incluso semanas, evitando la muerte celular programada(250).
Los eosinófilos de los pacientes con rinitis alérgica están activa-
dos(221,251), lo que provoca cambios en su morfología y en su función. La
liberación del contenido de sus gránulos puede realizarse paulatinamen-
te por exocitosis o bien de forma brusca por citolisis(251). La citolisis es
inducida de forma activa en células viables durante la reacción alérgica,
provocando la liberación de grandes cantidades de proteínas citotóxicas
contenidas en los gránulos. La citolisis también podría ser un mecanismo
que contribuyera localmente a la eliminación de la eosinofilia tisular(251).
Los gránulos de los eosinófilos contienen proteínas citotóxicas(247)
como MBP, peroxidasa del eosinófilo (EPO), proteína catiónica del eosi-
nófilo (ECP) y neurotoxina derivada del eosinófilo (END), que pueden dañar
las células epiteliales nasales(252). Tras la provocación nasal con alérgeno
se observa un aumento de la ECP en la mucosa y en el lavado nasal. Por
microscopia electrónica se objetiva que la ECP en la mucosa está asociada
con gránulos de eosinófilos libres y no se observan eosinófilos en reposo
ni apoptosis(251). Tras la activación, también se produce la síntesis de me-
diadores lipídicos como LTC4, tromboxano A2 y PAF(253), y la liberación
de diversas citocinas, incluyendo IL-4, IL-5 y GM-CSF(207).
Los eosinófilos desempeñan un papel importante en la respuesta
tardía y en la inflamación crónica(223,254).
Linfocitos
Los linfocitos regulan y controlan la respuesta inmunológica. En los
sujetos con rinitis alérgica persistente se observa un aumento de los
linfocitos CD4+ e, incluso, de linfocitos B, que muestran signos de acti-
vación (CD25+), junto con un incremento de las citocinas Th2 (IL-4, IL-5,
IL-13)(224,255). Estas citocinas se detectan en la mucosa nasal, tanto en
la rinitis perenne como en la estacional(256). Los linfocitos Th2 expresan
preferentemente los receptores para quimiocinas CCR3, CCR4 y CCR8,
todos ellos implicados en su reclutamiento y activación en la rinitis y el
asma alérgicas(257).
Los linfocitos T reguladores (Treg) son una subclase de células CD4+
CD25+ que suprimen la función de otros linfocitos a través de la produc-
ción de IL-10 y TGF-β. Su número aumenta tras la inmunoterapia, lo que
sugiere que estas células están implicadas en los mecanismos de tolerancia
regulando a la baja las respuestas Th2(258-260).
498 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores y órganos relacionados
Recientemente se está investigando el papel de otra subclase de lin-
focitos T, llamados Th17, que parecen asociarse a una inflamación de
tipo neutrofílico y que se encontrarían aumentados en sujetos con formas
graves de rinitis y asma alérgicas. Incluso su elevación persistente podría
considerarse como un posible indicador predictivo de mala respuesta a
la inmunoterapia específica(261,262).
Mediadores de la inflamación
La mayoría son sintetizados por diferentes células y sus acciones sobre
los vasos sanguíneos, terminaciones nerviosas y glándulas de la mucosa
nasal van a dar lugar a las manifestaciones clínicas: estornudos, prurito,
rinorrea y obstrucción nasal. Un mediador puede ocasionar todos los
síntomas, como ocurre con la histamina. Y un síntoma puede estar pro-
vocado por diferentes mediadores y por distintos mecanismos como, por
ejemplo, la obstrucción nasal, que es la consecuencia de la vasodilatación,
la exudación de plasma y el edema. La vasodilatación puede producirse por
la acción directa de los mediadores (histamina, PGD2, LTC4, LTD4, LTE4,
cininas) sobre los vasos sanguíneos a través de receptores específicos. O
bien estos mediadores pueden estimular la liberación de neuropéptidos por
las fibras nerviosas sensitivas, que actuarán directamente sobre los vasos
o por un reflejo axónico estimularán el parasimpático o inhibirán el tono
simpático (Fig. 5). Solo se analizarán con más detalle algunos de éstos.
Tras la provocación nasal con alérgeno, la concentración de histamina,
triptasa y leucotrienos aumenta rápidamente en el lavado nasal, siendo
máxima al cabo de 1, 5 y 10 minutos, respectivamente, retornando al
nivel basal a los 30 minutos. El picor y los estornudos comienzan en unos
segundos y persisten 5 minutos; la rinorrea y la obstrucción comienzan
unos minutos después de la provocación y pueden mantenerse durante
1 hora(223). También se incrementa la concentración de PGD2(202).
Histamina
Está presente en los gránulos de mastocitos y basófilos en cantidades
equiparables. Tras su liberación es rápidamente metabolizada en la cir-
culación, en 1 o 2 minutos, por la histamina-N-metiltransferasa (70%) y
la diamino-oxidasa (histaminasa) (30%). Su medición en plasma es muy
difícil dado su rápido metabolismo pero, en cambio, pueden determinarse
fácilmente los niveles de sus metabolitos en orina.
La provocación nasal con histamina reproduce todos los síntomas de
la rinitis alérgica: prurito, estornudos, rinorrea y congestión nasal. Ejerce
sus acciones a través de receptores específicos, de los que se han des-
crito cuatro tipos, H1, H2, H3, H4, aunque la mayoría de los efectos de la
histamina en las reacciones alérgicas están mediados por el receptor H1.
La acción de la histamina sobre las terminaciones nerviosas sensoriales
produce prurito y estornudos, ocasiona vasodilatación, extravasación de
plasma y aumento de la secreción glandular por acción directa o a través
de un mecanismo reflejo indirecto. Los antihistamínicos H1 bloquean todos
los efectos de la histamina excepto la obstrucción, posiblemente porque
parte de estos efectos estén mediados a través de otro tipo de receptor,
como el receptor H3, presente en las terminaciones nerviosas(219,256).
La histamina también ejerce efectos estimuladores e inhibidores sobre
las células inmunes: aumenta la presentación del antígeno por parte de
las células dendríticas; suprime la expresión de TNFα e IL-12 y aumenta
la de IL-10 en monocitos y células dendríticas; regula el equilibrio entre
células Th1, Th2 y Treg; y tiene una actividad quimiotáctica para células
T y eosinófilos(219).
Triptasa
Es una serina-endoproteasa presente en los gránulos secretorios de
todos los mastocitos, donde está almacenada y es liberada tras su activa-
ción en forma de tetrámero enzimáticamente activo (134 kDa) formado
por cuatro subunidades (de 31 a 35 kDa), cada una de las cuales tiene un
sitio activo. El complejo se estabiliza por la unión iónica con la heparina y
quizás con los proteoglicanos, también presentes en los gránulos.
Aunque la triptasa se libera junto con la histamina tras la activación
de los mastocitos, su aparición en la circulación es más tardía, presumible-
mente porque difunde más lentamente desde los tejidos. Estas diferencias
NANC
Parasimpático
Simpático
↑Secreción
+
-
Vasoconstricción Histamina
PGD2
NorA
LTC4
Cininas
NPY
SP
NKA
CGRP
Ach
VIP
CMR Vasodilatación
FIGURA 5. Inervación de la mucosa nasal. Sistema simpático. Sistema parasimpá-
tico y sistema no adrenérgico, no colinérgico (NANC): nervios sensitivos.
Los mediadores liberados por los mastocitos estimulan las terminaciones nerviosas
sensitivas, lo que ocasiona la liberación de neuropéptidos que provocarán degranu-
lación de los mastocitos, activación de las células ciliadas, aumento de la secreción
glandular y vasodilatación. Y, por vía refleja, estimulación del parasimpático, que
provoca vasodilatación y aumento de la secreción glandular, o inhibición del sim-
pático, provocando vasodilatación. (NorA: noradrenalina; NPY: neuropéptido Y;
ACh: acetilcolina; VIP: péptido intestinal vasoactivo; SP: sustancia P; CGRP: péptido
relacionado con el gen de la calcitonina; NKA: neuroquinina A).
de difusión son debidas al mayor tamaño del complejo macromolecular
triptasa-heparina (M 134.000) en comparación con la histamina (M 111)
que es, relativamente, mucho más soluble y, posiblemente, también estén
relacionadas con la interacción de la enzima con los componentes de la
matriz extracelular(263,264).
Existen dos isoenzimas de la triptasa, la alfa y la beta triptasa(265). La
β-triptasa parece constituir, esencialmente, toda la triptasa activa; se alma-
cena en los gránulos secretorios de los mastocitos hasta que la célula se
desgranula, por lo que su presencia en suero indica activación celular(219).
La α-triptasa es inactiva y es segregada por los mastocitos en condiciones
basales. Es la forma predominante en el suero o en el plasma en condi-
ciones normales (que no implican activación celular). Puede detectarse
en todos los sujetos y está elevada de forma significativa, con respecto a
los individuos sanos, en pacientes con mastocitosis sistémica durante los
periodos asintomáticos (en ausencia de brotes agudos).
La triptasa activa las células epiteliales, induce la desgranulación de los
mastocitos y de los eosinófilos y degrada algunos neuropéptidos, como
el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido relacionado con el gen
de la calcitonina (CGRP).
Metabolitos del ácido araquidónico
Los metabolitos del ácido araquidónico (Fig. 3) son de origen celu-
lar muy diverso y ejercen sus efectos a través de receptores específicos
localizados en las células endoteliales y células inflamatorias. Inducen
vasodilatación y extravasación de plasma, lo que provoca, fundamental-
mente, obstrucción nasal.
• Prostaglandina D2 (PGD2): principal mediador generado por la vía de
la ciclooxigenasa, tras la activación inmunológica de los mastocitos. Es
degradada rápidamente a 9α,11β-PGF2 (ambos con potente acción
broncoconstrictora)(214). Se metaboliza rápidamente tras su liberación,
que se produce entre 5 y 30 minutos después de la activación del
mastocito. En la mucosa nasal produce vasodilatación, aumento de
la permeabilidad vascular y es quimiotáctica para los neutrófilos, eo-
sinófilos, basófilos y linfocitos Th2. Los basófilos no producen PGD2.
• Leucotrienos: el LTC4 es un mediador lipídico producido por la vía de
la lipooxigenasa tras la activación de los mastocitos, basófilos y otros

tipos celulares como, por ejemplo, los eosinófilos activados(254,256). En
el medio extracelular se metaboliza de forma rápida a LTD4 activo
y, después, a LTE4 inactivo. Producen vasodilatación, aumento de
la permeabilidad vascular, secreción de moco, broncoconstricción y
reclutamiento de eosinófilos(203,219). El LTB4 es un potente factor qui-
miotáctico para los neutrófilos y células efectoras T.
Neuropéptidos: inervación de la vía respiratoria
La inervación de la vía respiratoria juega un importante papel modu-
lador en la patogenia de la rinitis alérgica(266,267) (Fig. 5).
En los sujetos con rinitis alérgica se observa un aumento de la ex-
presión de neuropéptidos en la mucosa y en el lavado nasal tras la ex-
posición natural al alérgeno o tras la provocación nasal(268,269). Así como
los alérgenos aumentan la producción de neuropéptidos a través de los
receptores de histamina de las fibras nerviosas sensoriales, también los
neurotransmisores inducen la liberación de histamina por parte de los
mastocitos. La interacción entre mecanismos neurogénicos y alérgicos
es lo que se conoce como la “vía neuroalérgica”.
Las terminaciones nerviosas sensitivas de la mucosa nasal pueden
estimularse por la histamina, serotonina, bradicinina, triptasa, etc. (Fig.
5), provocando la liberación de neuropéptidos como sustancia P (SP),
CGRP, neurocininas A (NKA) y B (NKB)(268-270), así como de las neurotrofi-
nas factor de crecimiento neuronal (NGF) y factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF).
La SP es un neuropéptido liberado por las fibras nerviosas sensoriales
de la vía respiratoria superior y estimula una “inflamación neurogénica”
al inducir secreción glandular, vasodilatación, extravasación de plasma,
activación colinérgica e infiltración de células inflamatorias a través de
sus receptores en las neuronas sensoriales, glándulas mucosas, células
epiteliales y células inflamatorias(266,271). Por otro lado, diversos estudios
han demostrado que los eosinófilos, neutrófilos y células dendríticas son
también una fuente de SP y otras taquicininas(272).
Además, por reflejo axónico, la SP estimula el parasimpático y la
liberación del péptido intestinal vasoactivo (VIP)(269). Numerosos estudios
han demostrado que el VIP juega un papel en la inflamación alérgica de
la vía aérea, estimulando la secreción serosa, induciendo vasodilatación
y regulando el aclaramiento mucociliar en la nariz(268,273). También la li-
beración de CGRP induce vasodilatación tras unirse a su receptor en las
células endoteliales.
La expresión de NGF y BDNF se encuentra aumentada en la mucosa
nasal de los sujetos con rinitis alérgica, incrementándose tras la provo-
cación nasal y correlacionándose con la puntuación total de síntomas
nasales, los reflejos de estornudos y la actividad secretora. Existe un
efecto inmunomodulador bidireccional, puesto que los eosinófilos y los
mastocitos pueden generar NGF y estimular la proliferación nerviosa a la
vez que son reclutados y activados por las neurotrofinas liberadas de las
terminaciones nerviosas(201).
Fisiopatología de los síntomas nasales en la rinitis
alérgica
Los síntomas que acompañan a la rinitis alérgica (prurito, estornudos,
rinorrea y obstrucción) son consecuencia de la acción directa o por vía
refleja de los mediadores inflamatorios liberados sobre los vasos sanguí-
neos, terminaciones nerviosas y glándulas de la mucosa nasal.
Prurito y estornudos
La inervación sensitiva de la nariz está, principalmente, proporcionada
por el nervio olfatorio y el nervio trigémino. El nervio olfatorio actúa como
un quimiorreceptor a distancia, analizando los odorantes que contiene el
aire inspirado. El nervio trigémino proporciona las sensaciones de tacto,
dolor, calor, frío, picor, así como la sensación de flujo aéreo, la cual es perci-
bida como una sensación fría en la inspiración. El nervio trigémino también
detecta sustancias químicas como el amoníaco, el dióxido de sulfuro y
varias sustancias orgánicas, como el mentol, la acetona o la piridina(176).
Los estímulos físicos o químicos del epitelio nasal pueden iniciar un
potente reflejo respiratorio y cardiovascular, provocando espiración con
Rinitis alérgica 499
apnea, cierre de la laringe y bradicardia. Los estímulos más leves provocan
estornudos e hipersecreción nasal. Las respuestas reflejas protegen las vías
respiratorias inferiores de la inhalación de irritantes químicos o físicos. Los
estornudos pueden iniciarse por muchos factores, como la estimulación
mecánica del epitelio nasal, el enfriamiento de la piel, una luz brillante
en los ojos, la provocación con un alérgeno o por causas psicógenas(176).
La activación del sistema nervioso central y periférico juega un im-
portante papel en la fisiopatología del prurito y los estornudos(274). Los
nervios sensoriales aferentes del trigémino, incluyendo fibras mielínicas
Aδ y fibras amielínicas de tipo C de la mucosa nasal, transmiten señales
que generan sensaciones, como el prurito, y reflejos motores, como los
estornudos. Estos nervios pueden resultar estimulados por productos
de la propia reacción alérgica (como histamina, cininas, serotonina) y
por factores irritantes externos físicos y químicos. A través de una vía
axonal refleja se liberan neuropéptidos inflamatorios como SP, NKA
y CGRP, que inducen vasodilatación, aumento de la permeabilidad
vascular, activación glandular, reclutamiento de leucocitos y diferen-
ciación de células inmunes como mastocitos, eosinófilos, linfocitos y
macrófagos (Fig. 5).
Rinorrea
La rinorrea se produce por estimulación directa o refleja de las células
caliciformes, estimulación de las glándulas seromucosas y extravasación
de proteínas plasmáticas debido a la vasodilatación(176).
La secreción de moco por las células caliciformes está controlada por
factores locales tales como los neuropéptidos liberados por las termi-
naciones nerviosas sensitivas, los mediadores celulares, los cambios en
la osmolaridad, etc. Las glándulas seromucosas tienen una inervación
colinérgica y su estimulación causa secreción acuosa.
El líquido que recubre el epitelio nasal está compuesto, además de
por las secreciones de las glándulas seromucosas y de las células calici-
formes, por componentes del plasma exudados a través de los capilares,
secreciones y restos celulares de los leucocitos y de las células epiteliales.
Obstrucción nasal
La vascularización de la nariz es compleja pero, de forma práctica, se
pueden distinguir unos vasos de “resistencia” y los senos venosos (176,256,267).
Los vasos de “resistencia” tienen una densa inervación adrenérgica, cuya
estimulación produce vasoconstricción y disminución del flujo. Un hecho
especial de la vascularización nasal es que el epitelio nasal contiene gran-
des senos venosos. Este tejido venoso eréctil está muy desarrollado en el
extremo anterior del cornete inferior, y el edema de este tejido eréctil en
esta región controla la resistencia al flujo aéreo nasal. El tejido eréctil tiene
una inervación adrenérgica muy abundante y la congestión y constricción
de este tejido está regulada por los nervios simpáticos.
Los capilares subepiteliales son fenestrados como los sinusoides he-
páticos y la permeabilidad de dichos vasos es enorme, lo que permite
la extravasación de plasma. El factor determinante para controlar el
volumen de la exudación es el tono arteriolar. La vasodilatación arterio-
lar facilita la exudación por aumento del flujo y aumento de la presión
vascular capilar.
La obstrucción nasal es, probablemente, el síntoma que peor repercute
en la calidad de vida de los pacientes con rinitis alérgica(146). El principal
mecanismo subyacente es la inflamación de la mucosa, que ocasiona
vasodilatación con aumento de la congestión venosa y, por vía refleja,
extravasación de proteínas plasmáticas con edema de los tejidos y aumento
de la secreción nasal. Los mecanismos neurogénicos también contribuyen
a los cambios fisiopatológicos que acompañan la obstrucción nasal y, en
algunos casos, por una señal aferente anormal, sin que pueda demostrarse
ninguna alteración en la mucosa(275,276).
CLÍNICA
Los síntomas típicos de la rinitis alérgica incluyen congestión nasal,
rinorrea, prurito nasal, estornudos y, en los casos graves, pérdida parcial
del olfato. La congestión nasal es el síntoma predominante (hasta en el
90% de los pacientes con síntomas estacionales)(130), siendo descrito como
500 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores y órganos relacionados
el síntoma más molesto(146). Con frecuencia, a los síntomas clásicos de
la rinitis se asocian otros, como el prurito ocular y el lagrimeo, el prurito
ótico y el faríngeo.
Además de los síntomas nasales y oculares característicos de la rinitis
alérgica, los pacientes pueden experimentar disnea, dolor de cabeza y
alteraciones del sueño, así como descenso del procesamiento cognitivo,
de la velocidad psicomotora, del aprendizaje verbal y de la memoria(131).
En la mayoría de pacientes existe un previsible empeoramiento de la
congestión nasal durante la noche(277), siendo multifactorial y atribuible
al efecto posicional (decúbito), a una disminución natural de los niveles
séricos de cortisol durante la noche(278) y a la fluctuación de citocinas pro-
inflamatorias durante el sueño(279). Además, la liberación de mediadores
inflamatorios asociados a la rinitis alérgica ha demostrado, en la mayoría
de los individuos, un ritmo circadiano con aumento progresivo después
de la medianoche, llegando a niveles máximos en la madrugada(277,280),
por lo que los estornudos, la obstrucción y la rinorrea son más intensos
durante la mañana(278,281). Los ritmos circadianos afectan a la congestión
nasal, existiendo un empeoramiento durante las primeras horas de la
mañana(278,282), con un pico máximo de congestión a las seis horas de la
madrugada(281).
El estornudo es el síntoma más característico y, algunas veces, se pue-
den presentar paroxismos de 10 a 20 estornudos seguidos. Los episodios
de estornudos pueden surgir sin avisar o ser precedidos de un incómodo
prurito o irritación nasal. Los ataques de estornudos provocan lagrimeo
ocular debido a la activación del reflejo naso-lagrimal(283).
La rinorrea es una fina descarga que, en ocasiones, puede ser abun-
dante y continua. La piel que cubre la parte externa de la nariz y el
labio superior pueden irritarse por lo copiosa que puede llegar a ser.
La rinorrea purulenta indica proceso infeccioso sobreañadido a la rinitis
alérgica simple.
La congestión nasal, como resultado de la hipertrofia de los cornetes
nasales, es una molestia frecuente. Si la obstrucción nasal es grave, puede
interferir con la aireación y el drenaje de los senos paranasales o de la
trompa de Eustaquio, provocando cefalea u otalgia. Pueden presentar
disminución en la audición con un cambio en la percepción del sonido
(los sonidos parecen sordos), o una sensación de crujido en los oídos,
especialmente, al tragar. Es habitual que en los niños se asocie a episodios
de otitis serosa media. En caso de congestión nasal grave y continua, los
sentidos del olfato y del gusto pueden llegar a perderse.
Los síntomas oculares (prurito, eritema y lagrimeo) acompañan a me-
nudo a los síntomas nasales, como consecuencia del reflejo naso-ocular.
Los pacientes con síntomas oculares graves presentan, a menudo, fotofo-
bia, incapacidad para llevar lentes de contacto, ojos cansados y doloridos,
inyección conjuntival y quemosis.
Puede aparecer prurito de oídos, paladar, garganta o cara, que puede
ser sumamente molesto. Debido a la sensación de irritación en la garganta
y al drenaje posterior de secreciones nasales puede presentarse tos seca
improductiva, con un continuo carraspeo de garganta(283).
Los trastornos del sueño en la rinitis alérgica son extremadamente
comunes, siendo por ello frecuentes la somnolencia diurna, malestar
general, astenia y cefalea(141,161).
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de rinitis en un paciente con síntomas nasales se basa en
la realización de una anamnesis detallada, una correcta exploración física y
las adecuadas pruebas complementarias.
Anamnesis
La anamnesis es fundamental para el diagnóstico de la rinitis alérgica.
Una anamnesis detallada y dirigida deberá incluir antecedentes personales
y familiares de atopia, características de los síntomas (tipo, duración, inten-
sidad, horario), enfermedades asociadas (fundamentalmente, conjuntivitis,
dermatitis atópica y asma), factores desencadenantes (estacionalidad, expo-
sición a animales, factores ocupacionales, irritantes inespecíficos, segunda
vivienda, actividades de ocio, fármacos, etc.), respuesta al tratamiento ad-
ministrado y aparición de posibles complicaciones.
Exploración física
Debe incluir la inspección y palpación de la anatomía nasal y senos
paranasales seguidas de una rinoscopia anterior o de una endoscopia nasal
con el objeto de detectar anormalidades o malformaciones congénitas,
rinosinusitis y desviaciones del tabique, entre otras. Si la obstrucción nasal es
intensa se puede observar que el paciente mantiene siempre la boca abierta.
Debido al prurito nasal, se tiende a frotar la nariz en sentido ascendente,
con un gesto llamado saludo alérgico, lo que, con frecuencia, da lugar a
un pliegue transversal en el tercio inferior de la nariz.
La rinoscopia anterior es una técnica fácil y rápida que permite al médico
la visualización directa del tercio anterior de las fosas nasales(284,285). Los
elementos evaluables durante la rinoscopia anterior son:
• Deformidades anatómicas o estructurales, como desviaciones del ta-
bique nasal, pólipos nasales, tumoraciones, etc.
• Cantidad y cualidades de las secreciones nasales: rinorrea acuosa,
mucosa o purulenta. Las rinitis infecciosas suelen presentar secreciones
purulentas.
• Aspecto de los cornetes: color, textura, tamaño y señales de cicatrices
o lesiones. La rinitis alérgica suele presentar cornetes edematosos de
color azulado.
• Presencia de obstrucción nasal unilateral. En este caso debería des-
cartarse la existencia de un cuerpo extraño.
En las fases asintomáticas, es decir, cuando no hay exposición al alér-
geno, la mucosa suele tener un aspecto normal, aunque puede producirse
un edema crónico en los pacientes que han sufrido la rinitis durante
algunos años. Durante las fases de exposición al alérgeno suele apreciar-
se un edema bilateral localizado habitualmente en el cornete inferior,
que aparece inflamado y cubierto de secreciones acuosas. La coloración
habitual suele ser rosa pálido, pero puede llegar a ser de color púrpura.
Generalmente, se aprecia también un aumento de la vascularización. A
veces las alteraciones se localizan exclusivamente en la parte posterior del
cornete inferior y requieren la exploración con un endoscopio(286). En algu-
nas ocasiones, el edema es tan intenso que hace imposible la exploración.
La endoscopia nasal mediante fibroendoscopio permite explorar ciertas
zonas de las fosas nasales, como los meatos inferior y medio, cuya com-
pleta visualización es difícil con la exploración convencional. Sin embargo,
en el estudio de la rinitis alérgica no es una exploración de uso habitual.
En pacientes con rinitis persistente y en formas moderadas o graves
debería realizarse siempre una auscultación pulmonar.
Exploraciones complementarias
Puesto que el mecanismo patogénico de la rinitis alérgica es una reac-
ción de hipersensibilidad inmediata, es imprescindible para establecer su
diagnóstico poner en evidencia la presencia de IgE específica, libre o fijada
a células, mediante técnicas in vitro e in vivo.
El diagnóstico de la alergia ha mejorado extraordinariamente en los
últimos años gracias a la estandarización de los alérgenos, con lo que se
han conseguido extractos satisfactorios de la mayoría de los alérgenos in-
halados. En los últimos años, los avances en el campo de la proteómica y
de las técnicas moleculares han aportado nuevas herramientas de gran
utilidad en el diagnóstico de la alergia: los alérgenos obtenidos mediante
recombinación y la aplicación de los sistemas de micromatrices (microarrays)
en el campo de la alergología(287).
Pruebas cutáneas
Son el instrumento fundamental para demostrar una reacción alérgica
mediada por IgE. Si se realizan adecuadamente, aportan evidencias que
permiten confirmar el diagnóstico de una alergia específica. Sin embargo,
puesto que su realización e interpretación son muy complejas, deben ser
llevadas a cabo por profesionales entrenados(288).
Para su realización existen diversas técnicas pero, desde hace años, la
prueba intraepidérmica (prick) es el método de referencia por su relativa
sencillez técnica, comodidad para el paciente y su alta correlación con los
síntomas y las pruebas de provocación. Se basa en la prueba modificada
de Pepys(289) y cuenta con el aval de la Academia Europea de Alergología e
Inmunología Clínica(290-292) y de la Academia Americana de Alergia, Asma

e Inmunología(293,294) como prueba principal para el diagnóstico de las en-
fermedades alérgicas mediadas por IgE. La interpretación adecuada de los
resultados de las pruebas cutáneas requiere un conocimiento profundo de
la historia clínica, los síntomas y los hallazgos de la exploración física. Una
prueba cutánea positiva, por sí sola, únicamente indica la sensibilización
frente a un alérgeno y no, necesariamente, relevancia clínica.
En lo que se refiere a los alérgenos inhalados, las pruebas cutáneas
representan uno de los métodos diagnósticos de primera línea y, cuando se
correlacionan con la historia clínica, las pruebas in vitro pueden no ser nece-
sarias(290,293). La correlación entre las pruebas cutáneas y la cuantificación de
IgE específica depende de la calidad y estandarización del extracto utilizado
en ambos tipos de pruebas. Las peores correlaciones se han obtenido con
los extractos de hongos y escamas dérmicas de animales no estandarizados.
Las correlaciones son buenas cuando las pruebas cutáneas son muy positivas
o totalmente negativas pero, cuando la positividad de las pruebas cutáneas
es muy baja, con frecuencia no se detecta IgE sérica específica(39).
Provocación nasal
Hasta hace unos años, las pruebas de provocación nasal se usaban
raramente en la práctica clínica habitual relegándolas, fundamentalmente,
al campo de la investigación y en el diagnóstico de la rinitis ocupacional.
Sin embargo, y como veremos más adelante, actualmente se están uti-
lizando con fines diagnósticos. En 2011, el Comité de Rinoconjuntivitis
de la SEAIC realizó una revisión de las indicaciones y metodología de
las provocaciones nasales alérgeno-específicas(295). Están indicadas en la
confirmación diagnóstica de la rinitis alérgica, cuando hay discrepancias
o dificultades en la valoración de la historia clínica y falta de concordancia
en las pruebas cutáneas y/o IgE específica; en pacientes polisensibilizados
a la hora de abordar un tratamiento como la inmunoterapia; y en estu-
dios de investigación sobre mecanismos fisiopatológicos implicados en
la respuesta nasal a alérgenos. También está indicada en el diagnóstico
de certeza de las rinitis ocupacionales(295).
Existen diversos métodos para valorar la respuesta al alérgeno: la
rinomanometría anterior (activa y pasiva), la rinomanometría posterior
activa, la rinometría acústica y la medición del pico de flujo inspiratorio
nasal. Aunque ninguno de ellos está completamente aceptado por todos
los investigadores, actualmente se considera que la rinometría acústica
y la rinomanometría anterior activa son las técnicas mejor evaluadas y
estandarizadas(8,295).
En los últimos años, algunos autores han propuesto el diagnóstico de
rinitis alérgica local en aquellos pacientes con una historia clínica sugestiva
de rinitis alérgica pero con pruebas cutáneas e IgE específica sérica nega-
tivas, o en aquellos cuya historia no es concordante(296,297). El diagnóstico
puede ser confirmado mediante la detección de IgE específica nasal, una
respuesta positiva a la provocación nasal con alérgeno, o bien ambas, en
ausencia de atopia sistémica(29).
Rinomanometría
Permite valorar de forma objetiva las resistencias nasales en las dis-
tintas fases de la respiración, siendo un método objetivo para valorar la
permeabilidad nasal. Aunque existen varios métodos (rinomanometría
anterior activa y pasiva, rinomanometría posterior activa y pasiva), en
la actualidad, la técnica más utilizada, por ser más fisiológica, práctica
y sencilla, es la rinomanometría anterior activa(284,298). Se incorpora un
microprocesador automatizado y se miden las resistencias a lo largo de
todo el ciclo nasal (inspiración y espiración), así como el flujo a diferentes
presiones diferenciales que, previamente, han sido estandarizadas. Es
mejor utilizar el método con mascarilla que con olivas.
Los resultados se expresan en unidades internacionales: la presión
en Pascales (Pa), el flujo en centímetros cúbicos/segundo (cm3/s) y las
resistencias con respecto a una presión determinada, siendo la de refe-
rencia habitualmente utilizada la de 150 Pa. En nuestro país, los valores
de referencia son inferiores a 0,45 Pa/cm3/s y de 0,22 para las totales. Se
considera necesario hacer una exploración post-aplicación de un vaso-
constrictor tópico para discriminar entre obstrucciones por alteraciones
vasculares y anatómicas.
Rinitis alérgica 501
Rinometría acústica
Técnica con la que se valora la geometría de las fosas nasales ba-
sándose en la reflexión de una onda acústica(298). Se basa, pues, en
la propagación de una onda sonora en la cavidad nasal, onda que es
absorbida y reflejada en la mucosa nasal. Los cambios de impedancia
de esta onda serán inversamente proporcionales a las diversas secciones
del objeto que atraviesa. Un micrófono colocado en la entrada de la
fosa nasal recoge la onda reflejada y la analiza en función del tiempo
transcurrido desde la emisión y la reflexión. La digitalización de los
datos permite calcular los cambios de impedancia de las paredes de la
fosa nasal. En la gráfica aparecen las áreas en función de la distancia
de las narinas por lo que se obtiene información tridimensional, valores
de las áreas transversales y volúmenes de cualquiera de las distancias
seleccionadas. Es una técnica fácilmente reproductible con un coeficiente
de variación pequeño. Un dato importante es el área transversa media
(ATM), ya que es el área más estrecha. Se considera obstrucción severa
si el ATM en situación basal es inferior a 0,4 cm2 o inferior a 0,5 cm2 en
vasoconstricción. No precisa de ningún flujo nasal por lo que se puede
realizar en fosas muy obstruidas.
Su aplicación más útil está en la valoración de la respuesta nasal a la
aplicación estímulos específicos e inespecíficos, siendo un método más
eficaz que la rinomanometría anterior en la valoración objetiva de esta
prueba.
Pico flujo inspiratorio nasal (PFIN)
La determinación de PFIN es una técnica sencilla y de bajo costo que ha
sido validada y está bien correlacionada con la resistencia nasal obtenida
por rinomanometría y la sensación subjetiva de obstrucción nasal(299). Se re-
comienda para evaluar la presencia y severidad de la obstrucción nasal(300).
Técnicas in vitro
Como en cualquier otro proceso de naturaleza alérgica mediada por
un mecanismo inmunológico de hipersensibilidad inmediata, las pruebas
diagnósticas in vitro de mayor utilidad son las basadas en la determinación
de la IgE. En segundo lugar, se sitúan aquellas que se fundamentan en las
consecuencias de la interacción entre el alérgeno y la IgE específica fijada
a la superficie de las células sanguíneas sensibilizadas, como son la prueba
de desgranulación de los basófilos y la prueba de liberación de histamina,
así como la determinación de mediadores de la inflamación como ECP,
triptasa, o IgE específica en lavado nasal tras provocación con alérgenos.
IgE sérica total
Su determinación se lleva a cabo por diversos métodos de inmu-
noanálisis y, aunque en un principio se utilizaron casi exclusivamente las
técnicas isotópicas de radioinmunoanálisis (RIA), hoy en día la mayoría de
los laboratorios utilizan el enzimoinmunoanálisis ya que, en la práctica, es
igual de eficaz con la ventaja de no precisar isótopos. En la actualidad se
emplean métodos automatizados, como el UniCap® de PHADIA.
El interés de la cuantificación de los niveles de IgE sérica total en la
rinitis alérgica es escaso. Se calcula que el 20-30% de pacientes, como
mínimo, presentan cifras dentro del rango de la normalidad(301). En un
estudio de Stevens(302), únicamente 49% de pacientes afectos de rinitis
alérgica presentaban niveles altos de IgE total, que también se encontraba
elevada en el 28% de aquellos que sufrían rinitis no alérgica. En general,
las cifras suelen ser superiores en aquellos pacientes que asocian asma.
La posibilidad de hallar valores altos aumenta con la proximidad del con-
tacto alergénico. En resumen, la determinación de los niveles de IgE total
tiene muy poca especificidad y es de escasa utilidad, por lo que no debe
emplearse rutinariamente en el estudio de la rinitis alérgica.
IgE sérica específica
El primer método empleado para su determinación fue el RAST (Ra-
dio-allergo-sorbent test) del laboratorio Pharmacia. Actualmente existen
otros muchos aunque, en nuestro medio, quizás el más utilizado es el CAP,
una modificación del RAST que le aventaja en sensibilidad, manteniendo
una adecuada especificidad(303).
502 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores y órganos relacionados
Su determinación es de una mayor utilidad que la de la IgE total.
Correlaciona bien con las pruebas de provocación nasal y con el resultado
de las pruebas cutáneas si se utilizan extractos alergénicos estandarizados
pero, en general, su sensibilidad es menor y, ocasionalmente, pueden
encontrarse tanto falsos positivos como falsos negativos(304). En los últi-
mos años se dispone de la determinación de alérgenos recombinantes
para el diagnóstico por componentes y aplicación de los sistemas de
micromatrices para su determinación (ISAC©, Phadia), que aportan un
diagnóstico más específico y dirigido a la hora de valorar un tratamiento
específico, como la inmunoterapia, además de ser muy relevantes en otras
patologías alérgicas(304,305).
En resumen, la determinación de IgE sérica específica es un método
complementario de las pruebas cutáneas a las que no puede sustituir, y
que debe relacionarse siempre con la clínica del paciente. Tiene, asimismo,
utilidad cuando no es posible realizar las pruebas cutáneas (necesidad de
administración de medicación que interfiere con ellas) o su interpretación
es difícil (dermopatías graves).
IgE específica nasal
Con fines de investigación se han llevado a cabo determinaciones de
los niveles de IgE específica en las secreciones nasales, y se ha encontra-
do una buena correlación entre las pruebas cutáneas, los niveles de IgE
sérica específica y el RAST en las secreciones nasales. Parece claro que la
mucosa nasal es capaz de sintetizar IgE específica(306-308) y, desde el punto
de vista teórico, es posible que un paciente con sintomatología alérgica
de inicio reciente tenga pruebas cutáneas negativas y niveles normales
de IgE sérica, pero cifras elevadas de IgE en secreción nasal. Como se ha
comentado anteriormente, esto concuerda con la rinitis alérgica local en
pacientes con pruebas cutáneas e IgE específica sérica negativas, aunque
se han encontrado pacientes con provocación nasal específica positiva
sin IgE específica nasal(28,309).
En la práctica clínica y en el momento actual, la determinación de los
niveles de IgE específica en secreción nasal no se utiliza rutinariamente
con fines diagnósticos dado su coste y laboriosidad técnica.
Desgranulación de los basófilos
Este método diagnóstico fue introducido en 1962 por Shelley(310) y se
basa en la pérdida de las granulaciones de los basófilos, de característico
color rojo-violáceo, tras su incubación con el correspondiente alérgeno
específico. Su correlación con los niveles de IgE sérica específica y las
pruebas cutáneas es muy buena para los ácaros(311), pólenes(312) y otros
alérgenos, siempre que su calidad sea óptima. Actualmente es una téc-
nica validada para diagnóstico in vitro de sensibilización a aeroalérgenos,
alimentos, veneno de himenópteros y varios fármacos(313,314). A pesar de
todo, no puede ser considerada una prueba de rutina, sino únicamente
útil con fines de investigación.
Prueba de liberación de histamina
Cuando se incuban basófilos de pacientes alérgicos con el alérgeno
específico al que están sensibilizados se produce una desgranulación y,
por tanto, liberación de mediadores, entre ellos histamina, que puede ser
medida por métodos fluorométricos o de radioinmunoanálisis. La sensibi-
lidad de la prueba es similar a la de las pruebas cutáneas(315,316) y superior
a la del RAST(317), pero adolece del mismo problema que la prueba de
desgranulación de los basófilos: su gran complejidad técnica, que la hace
poco útil en la práctica clínica, quedando reservada casi exclusivamente
a fines de investigación.
Mediadores secretados durante las reacciones alérgicas
El desarrollo de inmunoanálisis muy específicos y sensibles ha hecho
posible la determinación de diversos mediadores liberados durante la
reacción alérgica: PGD2, cisteinil-leucotrienos, cininas, triptasa y ECP, que
pueden ser medidos en sangre, orina y secreciones nasales. Estos media-
dores pueden cuantificarse inicialmente o tras la estimulación con el alér-
geno(318). Existe una buena correlación entre la determinación de triptasa y
ECP y los síntomas de rinitis(309). Se han determinado en algunos estudios
múltiples mediadores como: IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10,
IL-12, IL-13, IL-17, GM-CSF, G-CSF, IFN-γ, TNF-α, monocyte chemoattrac-
tant protein-1 (MCP-1) y macrophage inflammatory protein-1β (MIP-1β)
con el fin de diferenciar rinitis alérgicas de no alérgicas, encontrándose
niveles más elevados en las no alérgicas(319). Los mediadores constituyen
un instrumento de investigación importante, pero no se aplica dicho
método al diagnóstico sistemático de la rinitis alérgica.
Citología nasal
Generalmente, se lleva a cabo mediante el estudio de las secreciones
nasales o el lavado nasal. La valoración de estas muestras debe realizarse
por personal experimentado. Su interés clínico suele ser escaso, por lo
que no es utilizada como técnica de rutina en el diagnóstico de la rinitis
alérgica(320). Sin embargo, puede ser útil para distinguir las rinopatías
inflamatorias de las no inflamatorias; distinguir entre rinitis alérgica, no
alérgica e infecciosa; diferenciar entre rinitis víricas y bacterianas, y se-
guir la respuesta al tratamiento(321). En la rinitis alérgica suele existir una
marcada eosinofilia, pero su ausencia no la descarta, puesto que ésta
depende de factores como la exposición al alérgeno y, por tanto, es
variable en el tiempo.
Radiología simple
Aporta muy poca información y, por tanto, no está indicada en el diag-
nóstico de la rinitis alérgica ni tampoco en las sinusitis(8), salvo en algunas
sinusitis agudas en las que la proyección de Waters (naso-mento-placa)
permite apreciar un nivel líquido en el antro afectado, aunque la ausencia
de un nivel antral no descarta sinusitis aguda, afectando a otros senos. El
hallazgo más frecuente en los pacientes con rinitis alérgica es un discreto
engrosamiento de la mucosa de los senos maxilares.
Tomografía computarizada
Ofrece excelentes detalles de los tejidos blandos y del hueso, y es
la mejor técnica para obtener imágenes de la enfermedad inflamatoria
sinonasal. Por ello se ha convertido en la principal técnica de estudio
radiológico para los trastornos importantes sinonasales pero, sin embar-
go, su uso es limitado en el diagnóstico de la rinitis alérgica(322,323). Sus
indicaciones serían para descartar otras enfermedades, para descartar
la sinusitis crónica, para diagnosticar complicaciones de la rinitis, en
pacientes que no responden al tratamiento y en pacientes con rinitis
unilateral(324,325).
Resonancia magnética nuclear
Ofrece un excelente detalle de los tejidos blandos, pero no representa
las paredes finas óseas de los senos. Está indicada pocas veces como
instrumento diagnóstico(326). Puede ser útil en circunstancias concretas,
como en el caso de las sinusitis fúngicas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El término rinitis engloba un grupo heterogéneo de trastornos na-
sales(8). Algunas de estas entidades pueden ser fácilmente identificadas;
sin embargo, en otras, el diagnóstico diferencial no es fácil debido a la
similitud de las manifestaciones clínicas, como ocurre, por ejemplo, entre
la rinitis alérgica y la rinitis idiopática (Tabla IV).
A la hora de plantear el diagnóstico diferencial, es necesario tener
en cuenta que: a) en un mismo sujeto pueden coexistir diferentes tipos
de rinitis, por ejemplo, las relacionadas con el reflujo gastroesofágico, los
irritantes o los fármacos, que pueden complicar o empeorar una rinitis
preexistente; b) la presencia de IgE específica en sujetos con síntomas
nasales no significa, necesariamente, que la sensibilización sea la causa
de las manifestaciones clínicas(327); c) otras enfermedades pueden mani-
festarse con síntomas nasales(8,327) (Tabla V).
La prevalencia de los diferentes trastornos que ocasionan síntomas
nasales varía con la edad(328); por ejemplo, los cuerpos extraños son más
frecuentes en la infancia, la rinitis atrófica en la vejez, la rinitis ocupacional
durante la vida laboral, la rinitis eosinofílica no alérgica en el adulto, etc.
En todos los grupos de edad, la rinitis alérgica es la causa más frecuente
 Rinitis alérgica 503

TABLA IV. Características de los principales tipos de rinitis.

Alérgica Eosinofílica Idiopática Local
Edad de comienzo < 35 años Adultos Adultos < 35 años
Síntomas:
• Prurito ++++ + +/- ++++
• Estornudos ++++ ++ +/- ++++
• Rinorrea ++++ +++ 0/++++ ++++
• Obstrucción ++ +++ 0/++++ ++
• Descarga retronasal Moderada Marcada Marcada Moderada
• Anosmia Ocasional Frecuente Ocasional Ocasional
• Conjuntivitis ++++ +/- +/- ++
• Asma +++ +++ +/- +++
Examen físico:
• Edema de cornetes +/+++ - +/+++ +/+++
• Secreción Acuosa Mucosa Acuosa Acuosa
• Aspecto mucosa Pálida Pálida Hiperémica Pálida
• Pólipos Raramente Frecuente Ausentes Raramente
• Citología nasal Eosinófilos Eosinófilos - Eosinófilos
Estudio alergológico:
• Pruebas cutáneas Positivas Negativas Negativas Negativas
• IgE específica Presente Ausente Ausente Ausente
• Provocación nasal Positiva Negativa Negativa Positiva

de rinitis crónica(2,329), por lo que llevar a cabo su correcto diagnóstico es

TABLA V. Diagnóstico diferencial de la rinitis con otros procesos.
de suma importancia.
A continuación se comentan brevemente las rinitis no alérgicas, que Pólipos
se contemplarán más ampliamente en otro capítulo de este libro. Factores mecánicos
• Desviación septal
Rinitis infecciosas • Hipertrofia adenoidea
Rinitis víricas • Cuerpo extraño
La rinitis vírica o catarro común es la causa más frecuente de síntomas • Atresia de coanas
nasales a escala mundial(8) y afecta a todos los grupos de edad. Es un
Tumores
proceso agudo que, en general, no entraña complicaciones en el diag-
• Benignos
nóstico diferencial. Los virus generalmente implicados son, por orden de • Malignos
frecuencia, rinovirus, parainfluenza e influenza, virus sincitial respiratorio
y adenovirus. En un estudio reciente se ha encontrado alta prevalencia de Granulomas
rinovirus en rinitis alérgica(330). Cursa con rinorrea profusa, estornudos y • Granulomatosis de Wegener
obstrucción y, habitualmente, es autolimitada, con una duración de 7 a 10 • Sarcoidosis
días. El paciente refiere sensación de escozor o quemazón de la mucosa • Infecciones
• Granuloma destructivo maligno de la línea media
nasal en lugar de prurito, la mucosa está congestiva y suelen asociarse
fiebre y otros síntomas constitucionales. Defectos ciliares
Rinorrea cerebroespinal
Rinitis bacterianas
Las infecciones bacterianas pueden ocurrir de novo pero, en la mayoría
de los casos, suelen ser secundarias a las víricas. Cursan, generalmente,
con afectación de los senos paranasales, dando lugar a obstrucción nasal, de cereales o enzimas, polvo de madera, látex, etc. En otras ocasiones,
secreción espesa y dolor facial. La citología del exudado nasal muestra el mecanismo es farmacológico o desconocido, como en el caso de las
predominio de neutrófilos. Las bacterias implicadas con mayor frecuencia sustancias de bajo peso molecular del tipo de los disolventes, sales de
son Staphylococcus aureus seguido por Staphylococcus epidermidis y platino, isocianatos, etc. Generalmente, este tipo de rinitis suele ir asociada
Propionibacterium acnes, Nocardia asteroides, Haemophilus influenzae a un asma ocupacional. La historia clínica es típica, los síntomas aparecen
y Pseudomonas aeruginosa(331). en relación con el ambiente laboral, con mejoría los fines de semana y en
Cuando los síntomas persisten más de 8 a 12 semanas, la afectación vacaciones. Cuando la exposición es crónica, pueden requerirse periodos
de los senos paranasales es, prácticamente, constante, estableciéndose más prolongados para notar la mejoría.
el diagnóstico de rinosinusitis infecciosa crónica, que suele cursar con
intensa congestión nasal, rinorrea predominantemente mucopurulenta, Rinitis inducida por fármacos
tensión y dolor facial, alteraciones del olfato, cefalea, tos y, ocasional- Puede estar producida por un gran número de medicamentos entre
mente, fiebre. los que se encuentran los antihipertensivos, como amilorida, inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), betabloqueantes,
Rinitis ocupacional doxazosina, clorotiazida, guanetidina, hidralazina, hidroclorotiazida, metil-
Se desencadena en respuesta a la inhalación de agentes presentes dopa, fentolamina, prazosina, reserpina, inhibidores de la fosfodiesterasa
en el puesto de trabajo. Muchas de ellas pueden incluirse en la categoría tipo 5 como sildenafilo, psicótropos como clorpromazina, clordiazepóxido
de rinitis alérgica puesto que son de mecanismo inmunológico por sen- y amitriptilina, los anticonceptivos, la aspirina y los antiinflamatorios no
sibilización a diversos alérgenos, como animales de laboratorio, harinas esteroideos (AINE)(332,333).
504 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores y órganos relacionados

Rinorrea acuosa anterior y estornudos

± obstrucción nasal

El paciente puede Es improbable que el

Sí No
ser alérgico paciente sea alérgico
+ +

Es probable que el Los síntomas aparecen Goteo posnasal ±

paciente sea alérgico cada año por la misma época rinorrea mucopurulenta

+ +

Es muy probable que Síntomas oculares bilaterales: Obstrucción nasal ± pérdida Sospechar rinosinusitis
el paciente sea alérgico ± picor, lagrimeo ± enrojecimiento del olfato ± dolor facial ± pólipos nasales

Confirmar el diagnóstico mediante Confirmar el diagnóstico mediante

pruebas cutáneas y/o IgE específica exploración ORL y/o TC

+ –

Rinitis alérgica Sospechar

rinitis no alérgica

FIGURA 6. Algoritmo diagnóstico de rinitis según Recomendaciones de Práctica Clínica de SEAIC.

Una forma específica y muy frecuente de este tipo de rinitis es la
rinitis medicamentosa, que aparece como consecuencia de la utilización
durante largo tiempo de los vasoconstrictores tópicos nasales(334,335) y se
caracteriza por una hipertrofia inflamatoria de la mucosa nasal y una
obstrucción intensa como síntoma fundamental. Obedece a la inducción
de una reducción de los receptores alfa, que los hace menos sensibles a
la noradrenalina endógena y a los propios vasoconstrictores. La cocaína
administrada por vía nasal puede dar lugar también a una rinitis por me-
canismo irritativo e, incluso, a perforaciones del tabique nasal(336).
Rinitis hormonal
Las causas más frecuentes de rinitis hormonales son el embarazo(337), el
hipotiroidismo(338) y la acromegalia. Tanto los estrógenos como la proges-
terona producen un aumento de la actividad de las glándulas seromucosas
y aumentan el volumen sanguíneo nasal, produciendo obstrucción. En
los hipotiroidismos avanzados y en el 45-60% de los casos incipientes,
aparecen síntomas de rinitis, con obstrucción, goteo retronasal y, a veces,
sequedad faríngea.
Síndrome de rinitis no alérgica con eosinofilia (NARES)
Suele aparecer a partir de las edades medias de la vida y se caracteriza
por intensa eosinofilia en el moco nasal y síntomas perennes en forma de
estornudos en salvas, prurito nasal, rinorrea y, frecuentemente, pérdida del
olfato(339,340). El mecanismo etiopatogénico es desconocido, descartándose
la sensibilización alérgica tanto por la negatividad de las pruebas cutáneas
como por la ausencia de niveles elevados de IgE específica. En algunos ca-
sos, se trata de estadios iniciales de la enfermedad respiratoria exacerbada
por aspirina y AINE(341,342). En el 50% de los pacientes sin clínica de asma
es posible poner de manifiesto hiperreactividad bronquial inespecífica(343).
Rinitis por irritantes
Es secundaria a la inhalación de vapores irritantes, bien sea por causa
de la profesión, contaminación ambiental, etc. Aparece en sujetos con
membranas mucosas sensibles e, incluso, en personas normales, si la
concentración del desencadenante químico es suficientemente alta(344).
Es frecuente en el medio urbano.
Rinitis por alimentos
Los alimentos pueden producir rinitis por diversos mecanismos. La
alergia alimentaria puede dar lugar a síntomas de rinitis, pero casi nunca
aislados, sino asociados a manifestaciones gastrointestinales, cutáneas
o sistémicas. El alcohol produce una vasodilatación y congestión nasal
fisiológicas que pueden ser confundidas con una rinitis. Existe una for-
ma de rinitis desencadenada por la ingestión de alimentos calientes o
fuertemente especiados que recibe el nombre de rinitis gustatoria(345);
es de mecanismo vagal y cursa con rinorrea acuosa profusa y, a veces,
enrojecimiento facial con sudoración.
Rinitis emocional
El estrés y la excitación sexual pueden desencadenar síntomas nasales,
probablemente a través de la estimulación del sistema nervioso autónomo.
Rinitis atrófica (Ocena)
Cursa con congestión nasal, hiposmia y mal olor constante en la nariz.
Es más frecuente en edades avanzadas y se caracteriza por la progresiva
atrofia de la mucosa y el hueso de los cornetes, así como por la produc-
ción de abundantes costras malolientes. Las fosas nasales aumentan de
tamaño, a pesar de lo cual el sujeto tiene sensación de obstrucción que
no se objetiva por rinomanometría. Su etiología es desconocida, aunque
ha sido atribuida a infección por diversas bacterias.
Rinitis por reflujo gastroesofágico
Puede causar o agravar la rinitis o rinofaringitis, sobre todo en los
niños(346,347). El diagnóstico es difícil ya que requiere pHmetría a niveles
esofágico y faríngeo.
Rinitis idiopática
Es la denominación actual de la llamada hasta hace poco rinitis vaso-
motora o colinérgica. Las denominaciones anteriores hacían referencia a
unos teóricos mecanismos patogénicos que no han podido ser demostra-
dos. Se caracteriza por una acusada hiperrespuesta nasal frente a irritantes
inespecíficos, como los olores intensos, el humo del tabaco, los escapes
de coche, el polvo, las luces brillantes y, sobre todo, frente a los cambios

de temperatura o humedad, aunque también puede ser desencadenada
por otros factores, como el estrés y el ejercicio. El mecanismo patogénico
exacto es aún desconocido.
Comprende a un grupo heterogéneo de pacientes con sintomatología
generalmente perenne profusa, pero en ocasiones episódica, que presen-
tan, en unos casos, rinorrea anterior como síntoma fundamental mientras
que, en otros, la obstrucción es el síntoma capital con secreción nasal
mínima o ausente; los estornudos y el prurito no suelen ser frecuentes.
Como conclusión, y a nivel práctico, quizás el diagnóstico diferen-
cial más complicado se establece entre rinitis alérgica persistente, rinitis
alérgica local, síndrome de rinitis no alérgica con eosinofilia (Non-Allergic
Rhinitis with Eosinophilia Syndrome –NARES–) y rinitis idiopática (Tabla
IV). La historia clínica, las pruebas cutáneas y la determinación de IgE
específica suelen ser suficientes para aclarar el diagnóstico aunque, en
ocasiones, haya que recurrir a la provocación nasal específica.
La obstrucción nasal y la pérdida de olfato serían más sugestivas de la
NARES, mientras que el prurito nasal intenso y la afectación conjuntival
apuntarían hacia una rinitis alérgica persistente o a una rinitis alérgica
local. Unos síntomas que se desencadenan ante estímulos inespecíficos
(corrientes de aire, cambios posturales, etc.) serían más típicos de la ri-
nitis idiopática. El aspecto pálido de la mucosa nasal aparece tanto en la
rinitis alérgica como en la NARES, mientras que, en la rinitis idiopática,
la mucosa nasal presenta un aspecto más congestivo. En cuanto a las
exploraciones complementarias, la eosinofilia nasal descartaría una rinitis
idiopática aunque no diferenciaría entre rinitis alérgica, rinitis alérgica local
y NARES. Y, en cuanto a las pruebas cutáneas, serían solo positivas en
la rinitis alérgica persistente y no en las otras tres. La provocación nasal
específica nos permitiría diferenciar la rinitis alérgica local de la rinitis
idiopática y la NARES.
El diagnóstico definitivo lo debe realizar un médico especialista ya
que es importante a la hora de indicar un correcto tratamiento, tanto en
estos tipos de rinitis como en las anteriormente descritas. En la figura 6
se muestra el algoritmo diagnóstico de rinitis según Recomendaciones
de Práctica Clínica de la SEAIC(348).
BIBLIOGRAFÍA
1. International Consensus Report on Diagnosis and Management of Rhinitis. Inter-
national Rhinitis Management Working Group. Allergy. 1994; 49 (Suppl 19): 1-34.
2. Dykewicz MS, Fineman S. Executive Summary of Joint Task Force Practice Parameters
on Diagnosis and Management of Rhinitis. Asthma Immunol. 1998; 81: 463-8.
3. D’Amato G, Lobefalo G. Allergenic pollens in the southern Mediterranean Area.
J Allergy Clin Immunol. 1989; 83: 116-22.
4. Platts-Mills TA, Hayden ML, Chapman MD, Wilkins SR. Seasonal variation in dust
mite and grass-pollen allergens in dust from the houses of patients with asthma.
J Allergy Clin Immunol. 1987; 79: 781-91.
5. Ciprandi G, Cirillo I, Vizzaccaro A, Tosca M, Passalacqua G, Palestriniti E, et al.
Seasonal and perennial allergic rhinitis: is this classification adherent to real life?
Allergy. 2005; 60: 882-7.
6. Arbes SJ, Gergen PJ, Elliot L, Zeldin DC. Prevalences of positive skin test responses
to 10 common allergens in the US population: results from the third National health
and Nutrition Examination Survey. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116: 377-83.
7. Grossman J. One airway, one disease. Chest. 1997; 111: S11-6.
8. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N, Aït-Khaled N, Annesi-Maesano I,
Bachert C, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol.
2001; 108: S147-334.
9. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Allergic
rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the
World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008; 63: 8-160.
10. Leger D, Annesi-Maesano I, Carat F, Rugina M, Chanal I, Pribil C, et al. Allergic
rhinitis and its consequences on quality of sleep: an unexplored area. Arch Intern
Med. 2006; 166: 1744-8.
11. Szeinbach SL, Seoane-Vázquez EC, Beyer A, Williams PB. The impact of allergic
rhinitis on work productivity. Prim Care Respir J. 2007; 16: 98-105.
12. Togias A. Rhinitis and asthma: evidence for respiratory system integration. J Allergy
Clin Immunol. 2003; 111: 1171-84.
13. Demoly P, Allaert FA, Lecasble M, Bousquet J; PRAGMA. Validation of the clas-
sification of ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma). Allergy. 2003; 58:
672-5.
Rinitis alérgica 505
14. Pereira C, Valero A, Loureiro C, Dávila I, Martínez-Cocera C, Murio C, et al. Iberian
study of aeroallergens sensitization in allergic rhinitis. Allerg Immunol (Paris). 2006;
38: 186-94.
15. Bousquet J, Annesi-Maesano I, Carat F, Leger D, Rugina M, Pribil C, et al. Charac-
teristics of intermittent and persistent allergic rhinitis: DREAMS study group. Clin
Exp Allergy. 2005; 35: 728-32.
16. Bousquet J, Neukirch F, Bousquet PJ, Gehano P, Klossek JM, Le Gal M, et al. Severity
and impairment of allergic rhinitis in patients consulting in primary care. J Allergy
Clin Immunol. 2006; 117: 158-62.
17. Liard R, Leynaert B, Zureik M, Beguin FX, Neukirch F. Using Global Initiative for
Asthma Guidelines to assess asthma severity in populations. Eur Respir J. 2000;
16: 615-20.
18. Hoogendoorn M, Feenstra TL, Schermer TR, Hesselink AE, Rutten-van Molken MP.
Severity distribution of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Dutch
general practice. Respir Med. 2006; 100: 3-6.
19. Del Cuvillo A, Montoro J, Bartra J, Valero A, Ferrer M, Jauregui I, et al. Validation
of ARIA duration and severity classifications in spanish allergic rhinitis patients−the
ADRIAL cohort study. Rhinology. 2010; 48: 201-5.
20. Van Hoecke H, Vastesaeger N, Dewulf L, Sys L, van Cauwenberge P. Classification
and management of allergic rhinitis patients in general practice during pollen
season. Allergy. 2006; 61: 705-11.
21. Valero A, Ferrer M, Sastre J, Navarro AM, Monclús L, Martí-Guadaño E, et al. A
new criterion by which to discriminate between patients with moderate allergic
rhinitis and patients with severe allergic rhinitis based on the allergic rhinitis and
its impact on asthma severity items. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120: 359-65.
22. Valero A, Ferrer M, Baró E, Sastre J, Navarro-Pulido AM, Marti-Guadaño E et al.
Discrimination between moderate and severe disease may be used in patients with
either treated or untreated allergic rhinitis. Allergy. 2010; 65: 1609-13.
23. Montoro J, Del Cuvillo A, Mullol J, Molina X, Bartra J, Dávila I, et al. Validation of
the modified allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) severity classification
in allergic rhinitis children: the PEDRIAL study. Allergy. 2012; 67: 1437-42.
24. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, et al.
Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working
Group. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision.
J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 466-76.
25. Atkins D, Eccles M, Flottorp S, Guyatt GH, Henry D, Hill S, et al. Systems for grading
the quality of evidence and the strength of recommendations I: critical appraisal
of existing approaches The GRADE Working Group. BMC Health Serv Res. 2004;
4: 38-40.
26. Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, et al.
Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests
and strategies. BMJ. 2008; 336: 1106-10.
27. Wedback A, Enbom H, Eriksson NE, Movérare R, Malcus I. Seasonal non-allergic
rhinitis (SNAR)-a new disease entity? A clinical and immunological comparison
between SNAR, seasonal allergic rhinitis and persistent non-allergic rhinitis. Rhi-
nology. 2005; 43: 86-92.
28. Powe DG, Jagger C, Kleinjan A, Carney AS, Jenkins D, Jones NS. ‘Entopy’: localized
mucosal allergic disease in the absence of systemic responses for atopy. Clin Exp
Allergy. 2003; 33: 1374-9.
29. Rondón C, Campo P, Togias A, Fokkens WJ, Durham SR, Powe DG, et al. Local
allergic rhinitis: concept, pathophysiology, and management. J Allergy Clin Immu-
nol. 2012; 129: 1460-7.
30. Rondón C, Campo P, Galindo L, Blanca-López N, Cassinello MS, Rodríguez-Bada
JL, et al. Prevalence and clinical relevance of local allergic rhinitis. Allergy. 2012;
67: 1282-8.
31. Gregory C, Cifaldi M, Tanner LA. Targeted intervention programs: creating a cus-
tomized practice model to improve the treatment of allergic rhinitis in a managed
care population. Am J Manag Care. 1999; 5: 485-96.
32. Lundback B. Epidemiology of rhinitis and asthma. Clin Exp Allergy. 1998; 2: 3-10.
33. Sly RM. Changing prevalence of allergic rhinitis and asthma. Ann Allergy Asthma
Immunol. 1999; 82: 233-48.
34. Hailu S, Tessema T, Silverman M. Prevalence of symptoms of asthma and allergies
in schoolchildren in Gondar town and its vicinity, northwest Ethiopia. Pediatr Pul-
monol. 2003; 35: 427-32.
35. Teeratakulpisarn J, Pairojkul S, Heng S. Survey of the prevalence of asthma, allergic
rhinitis and eczema in schoolchildren from Khon Kaen, Northeast Thailand. An
ISAAC study. International Study of Asthma and Allergies in Childhood. Asian Pac
J Allergy Immunol. 2000; 18: 187-94.
36. Akcakaya N, Kulak K, Hassanzadeh A, Camcioglu Y, Cokugras H. Prevalence of
bronchial asthma and allergic rhinitis in Istanbul school children. Eur J Epidemiol.
2000; 16: 693-9.
37. Charpin D, Sibbald B, Weeke E, Wuthrich B. Epidemiologic identification of allergic
rhinitis. Allergy. 1996; 51: 293-8.
506 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores y órganos relacionados
38. Zacharasiewicz A, Douwes J, Pearce N. What proportion of rhinitis symptoms is
attributable to atopy? J Clin Epidemiol. 2003; 56: 385-90.
39. Tschopp JM, Sistek D, Schindler C, Leuenberger P, Perruchoud AP, Wuthrich B, et al.
Current allergic asthma and rhinitis: diagnostic efficiency of three commonly used
atopic markers (IgE, skin prick tests, and Phadiatop). Results from 8329 randomized
adults from the SAPALDIA Study. Swiss Study on Air Pollution and Lung Diseases
in Adults. Allergy. 1998; 53: 608-13.
40. Aas K, Aberg N, Bachert C, Bergmann K, Bergmann R, Bonini S, et al. Epidemiology:
Prevalence of allergic diseases. En: The UCB Institute of Allergy, eds. European
Allergy White Paper. Bruxelles: AVISO sprl; 1997. p. 14-47.
41. Jessen M, Malm L. Definition, prevalence and development of nasal obstruction.
Allergy. 1997; 52 (Suppl 40): 3-6.
42. Azpiri A, Gamboa PM, Fernández E, Fernández de Corres L, Alonso E, Escobar A,
et al. Prevalence of pollinosis in the Basque Country. Allergy. 1999; 54: 1100-4.
43. Nickel R, Lau S, Niggemann B, Grüber C, von Mutius E, Illi S, et al. Messages from
the German Multicentre Allergy Study. Pediatr Allergy Immunol. 2002: 13 (Suppl.
15): 7-10.
44. Turkeltaub PC, Gergen PJ. Prevalence of upper and lower respiratory conditions
in the US population by social and environmental factors: data from the second
National Health and Nutrition Examination Survey, 1976 to 1980 (NHANES II). Ann
Allergy. 1991; 67: 147-54.
45. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks,
and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health
Survey (ECRHS). Eur Respir J. 1996; 9: 687-95.
46. Strachan D, Sibbald B, Weiland S, Ait-Khaled N, Anabwani G, Anderson HR, et al.
Worldwide variations in prevalence of symptoms of allergic rhinoconjunctivitis in
children: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC).
Pediatr Allergy Immunol. 1997; 8: 161-76.
47. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK, et al. World-
wide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunc-
tivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry
cross-sectional surveys. Lancet. 2006; 368 (9537): 733-43.
48. Wuthrich B, Schindler C, Leuenberger P, Ackermann-Liebrich U. Prevalence of atopy
and pollinosis in the adult population of Switzerland (SAPALDIA study). Swiss Study
on Air Pollution and Lung Diseases in Adults. Int Arch Allergy Immunol. 1995; 106:
149-56.
49. Braun-Fahrlander C, Gassner M, Grize L, Neu U, Sennhauser FH, Varonier HS, et
al. Prevalence of hay fever and allergic sensitization in farmer’s children and their
peers living in the same rural community. SCARPOL team. Swiss Study on Childhood
Allergy and Respiratory Symptoms with Respect to Air Pollution. Clin Exp Allergy.
1999; 29: 28-34.
50. Bauchau V, Durham SR. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in
Europe. Eur Respir J. 2004; 24: 758-64.
51. Nathan RA, Meltzer EO, Derebery J Campbell UB, Stang PE, Corrao MA, et al. The
prevalence of nasal symptoms attributed to allergies in the United States: findings
from the burden of rhinitis in an America survey. Allergy Asthma Proc. 2008; 29:
600-8.
52. Katelaris CH, Lee BW, Potter PC, Maspero JF, Cingi C, Lopatin A, et al. Prevalence
and diversity of allergic rhinitis in regions of the world beyond Europe and North
America. Clin Exp Allergy. 2012; 42: 186-207.
53. VV.AA. Rinitis-conjuntivitis. En: Sociedad Española de Alergología e Inmunología
Clínica. Abelló, ed. Alergológica. Factores epidemiológicos, clínicos y socio-eco-
nómicos de las enfermedades alérgicas en España. Madrid: SEAIC. Abelló S.A.;
1995. p. 55-80.
54. Navarro A, Colás C, Antón E, Conde J, Dávila I, Dordal MT, et al. Rhinoconjunctivitis
Committee of the SEAIC. Epidemiology of allergic rhinitis in allergy consultations in
Spain: Alergológica-2005. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009; 19 (Suppl 2): 7-13.
55. Valero A, Justicia JL, Antón E, Dordal T, Fernández-Parra B, Lluch M, et al. Epide-
miology of allergic rhinitis caused by grass pollen or house-dust mites in Spain.
Am J Rhinol Allergy. 2011; 25: e123-8.
56. Mullol J. A survey of the burden of allergic rhinitis in Spain. J Investig Allergol Clin
Immunol. 2009; 19: 27-34.
57. Nihlen U, Greiff L, Montnemery P, Lofdahl CG, Johannisson A, Persson C, et al.
Incidence and remission of self-reported allergic rhinitis symptoms in adults. Allergy.
2006; 61: 1299-304.
58. Bodtger U, Linneberg A. Remission of allergic rhinitis: An 8-year observational
study. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: 1384-8.
59. Asher MI, Weiland SK. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood
(ISAAC). ISAAC Steering Committee. Clin Exp Allergy. 1998; (Suppl 5): 52-66;
discussion 90-1.
60. Weiland SK, Björksten B, Brunekreef B, Cookson WO, von Mutius E, Strachan D.
Phase II of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC
II): rationale and methods. Eur Respir J. 2004; 24: 406-12.
61. Asher MI, Keil U, Anderson HR, et al. International study of asthma and allergies
in childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur Respir J. 1995; 8: 483-91.
62. Ait-Khaled A, Pearce N, Anderson HR, Ellwood P, Montefort S, Shah J, ISAAC Phase
Three Study Group. Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunc-
tivitis in children: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood
(ISAAC) Phase III. Allergy. 2009; 64: 123-48.
63. Arnedo-Pena A, García-Marcos L, García Hernández G, Aguinagua Ontoso I, Gonzá-
lez Díaz C, Morales Suárez-Varela M, et al. Time trends and geographical variations
in the prevalence of symptoms of allergic rhinitis in 6-7-year-old children from eight
areas of Spain according to the ISAAC. An Pediatr (Barc). 2005; 62: 229-36.
64. Arnedo-Pena A, García-Marcos L, Blanco-Quirós A, Martínez Gimeno A, Aguinaga
Ontoso I, González Díaz C, et al. Time trends in prevalence of symptoms of allergic
rhinitis in 13-14 year-old schoolchildren in 8 areas of Spain between 1993-1994
and 2001-2002 according to the International Study of Asthma and Allergies in
Childhood (ISAAC)). Med Clin (Barc). 2004; 123: 490-5.
65. Jáuregui I, Dávila I, Sastre J, Bartra J, del Cuvillo A, Ferrer M, et al. Validation of ARIA
(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) classification in a pediatric population:
the PEDRIAL study. Pediatr Allergy Immunol. 2011; 22: 388-92.
66. Keil T, Bockelbrink A, Reich A, Hoffmann U, Kamin W, Forster J, et al. The natural
history of allergic rhinitis in childhood. Pediatr Allergy Immunol. 2010; 21: 962-9.
67. Bauchau V, Durham SR. Epidemiological characterization of the intermittent and
persistent types of allergic rhinitis. Allergy. 2005; 60: 350-3.
68. Wüthrich B, Schmid-Grendelmeier P, Schindler C, Imboden M, Bircher A, Zemp E
et al. Prevalence of atopy and respiratory allergic diseases in the elderly SAPALDIA
population. Int Arch Allergy Immunol. 2013; 162: 143-8.
69. Todo-Bom A, Loureiro C, Almeida MM, Nunes C, Delgado L, Castel-Branco G,
et al. Epidemiology of rhinitis in Portugal:evaluation of the intermittent and the
persistent types. Allergy. 2007; 62: 1038-43.
70. Tosi A, Wüthrich B, Bonini M, Pietragalla, Köhler B. Time lag between Ambrosia
sensitization and Ambrosia allergy: a 20-year study (1989-2008) in Legnano, nor-
thern Italy. Swiss Med Wkly. 2011; 141: w13253.
71. Kerkhof M, Droste JHJ, de Monchy JGR, Schouten JP, Rijcken B, Dutch ECRHS
Group: Distribution of total serum IgE and specific IgE to common aeroallergens
by sex and age, and their relationship to each other in a random sample of the
Dutch general population aged 20-70 years. Allergy. 1996; 51: 770-6.
72. Dotterud LK, Odland JO, Falk ES. Atopic diseases among adults in the two geo-
graphically related arctic areas Nikel, Russia and Sør-Varanger, Norway: possible
effects of indoor and outdoor air pollution. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2000;
14: 107-11.
73. Meltzer EO, Blaiss MS, Naclerio RM, Stoloff SW, Derebery MJ, Nelson HS, et al.
Burden of allergic rhinitis: allergies in America, Latin America, and Asia-Pacific
adult surveys. Allergy Asthma Proc. 2012; 33 (Suppl 1): S113-41.
74. Settipane RA, Charnock DR. Epidemiology of rhinitis: allergic and nonallergic. Clin
Allergy Immunol. 2007; 19: 23-34.
75. Zhang L, Han D, Huang D, Wu Y, Dong Z, Xu G, et al. Prevalence of self-reported
allergic rhinitis in eleven major cities in China. Int Arch Allergy Immunol. 2009;
149: 47-57.
76. Sakurai Y, Nakamura K, Teruya K, Shimada N, Umeda T, Tanaka H, et al. Prevalence
and risk factors of allergic rhinitis and cedar pollinosis among Japanese men. Prev
Med. 1998; 27: 617-22.
77. Kim TB, Kim YK, Chang YS, Kim SH, Hong SC, Jee YK, et al. Association between
sensitization to outdoor spider mites and clinical manifestations of asthma
and rhinitis in the general population of adults. J Korean Med Sci. 2006; 21:
247-52.
78. Hopper JL, Jenkins MA, Carlin JB, Giles GG. Increase in the self reported prevalence
of asthma and hay fever in adults over the last generation: a matched parent-offs-
pring study. Aust J Public Health. 1995; 19: 120-4.
79. Cruz AA, Popov T, Pawankar R, Annesi-Maesano I, Fokkens W, Kemp J, et al.
Common characteristics of upper and lower airways in rhinitis and asthma: ARIA
update, in collaboration with GA(2)LEN. Allergy. 2007; 62: 1-41.
80. Downie SR, Andersson M, Rimmer J, Leuppi JD, Xuan W, Akerlund A, et al. Asso-
ciation between nasal and bronchial symptoms in subjects with persistent allergic
rhinitis. Allergy. 2004; 59: 320-6.
81. Leynaert B, Neukirch C, Kony S, Guenegou A, Bousquet J, Aubier M, et al. Asso-
ciation between asthma and rhinitis according to atopic sensitization in a popula-
tion-based study. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113: 86-93.
82. Valero A, Pereira C, Loureiro C, Martínez-Cocera C, Murio C, Rico P, et al. Interre-
lationship between skin sensitization, rhinitis, and asthma in patients with allergic
rhinitis: a study of Spain and Portugal. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009; 19:
167-72.
83. Ponte EV, Franco R, Nascimento HF, Souza-Machado A, Cunha S, Barreto ML, et
al. Lack of control of severe asthma is associated with co-existence of modera-
te-to-severe rhinitis. Allergy. 2008; 63: 564-9.

84. Riccioni G, Della Vecchia R, Castronuovo M, Di Pietro V, Spoltore R, De Benedictis M,
et al. Bronchial hyperresponsiveness in adults with seasonal and perennial rhinitis:
is there a link for asthma and rhinitis? Int J Immunopathol Pharmacol. 2002; 15:
69-74.
85. Navarro A, Valero A, Julia B, Quirce S. Coexistence of asthma and allergic rhinitis
in adult patients attending allergy clinics: ONEAIR study. J Investig Allergol Clin
Immunol. 2008; 18: 233-8.
86. Shaaban R, Zureik M, Soussan D, et al. Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal
population-based study. Lancet. 2008; 372: 1049-57.
87. Rochat MK, Illi S, Ege MJ, Lau S, Keil T, Wahn U, et al. Multicentre Allergy Study
(MAS) group. Allergic rhinitis as a predictor for wheezing onset in school-aged
children. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 1170-5.e2.
88. Lee HM, Park SA, Chung SW, Woo JS, Chae SW, Lee SH, et al. Interleukin-18/-607
gene polymorphism in allergic rhinitis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2006; 70:
1085-8.
89. Joki-Erkkila VP, Karjalainen J, Hulkkonen J, Pessi T, Nieminen MM, Aromaa A, et al.
Allergic rhinitis and polymorphisms of the interleukin 1 gene complex. Ann Allergy
Asthma Immunol. 2003; 91: 275-9.
90. Barnes K, Marsh D. The genetics and complexity of allergy and asthma. Immunol
Today. 1998; 19: 325-32.
91. Bolte G, Schmidt M, Maziak W, Keil U, Nasca P, von Mutius E, et al. The relation
of markers of fetal growth with asthma, allergies and serum immunoglobulin E
levels in children at age 5-7 years. Clin Exp Allergy. 2004; 34: 381-8.
92. McKeever TM, Lewis SA, Smith C, Collins J, Heatlie H, Frischer M, et al. Siblings,
multiple births, and the incidence of allergic disease: a birth cohort study using
the West Midlands general practice research database. Thorax. 2001; 56: 758-62.
93. Bager P, Melbye M, Rostgaard K, Benn CS, Westergaard T. Mode of delivery and
risk of allergic rhinitis and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111: 51-6.
94. Braback L, Hedberg A. Perinatal risk factors for atopic disease in conscripts. Clin
Exp Allergy. 1998; 28: 936-42.
95. Katz KA, Pocock SJ, Strachan DP. Neonatal head circumference, neonatal weight,
and risk of hayfever, asthma and eczema in a large cohort of adolescents from
Sheffield, England. Clin Exp Allergy. 2003; 33: 737-45.
96. Aberg N. Birth season variation in asthma and allergic rhinitis. Clin Exp Allergy.
1989; 19: 643-8.
97. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989; 299 (6710):
1259-60.
98. Majkowska-Wojciechowska B, Pelka J, Korzon L, Kozłowska A, Kaczała M, Jar-
zebska M, et al. Prevalence of allergy, patterns of allergic sensitization and allergy
risk factors in rural and urban children. Allergy. 2007; 62: 1044-50.
99. Braun-Fahrlander C, Riedler J, Herz U, Eder W, Waser M, Grize L, et al. Environ-
mental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-age children.
N Engl J Med. 2002; 347: 869-77.
100. Gillam SJ, Jarman B, White P, Law R. Ethnic differences in consultation rates in
urban general practice. BMJ. 1989; 299: 953-7.
101. Pattemore PK, Asher MI, Harrison AC, Mitchell EA, Rea HH, Stewart AW. Ethnic
differences in prevalence of asthma symptoms and bronchial hyperresponsiveness
in New Zealand schoolchildren. Thorax. 1989; 44: 168-76.
102. Tedeschi A, Barcella M, Bo GA, Miadonna A. Onset of allergy and asthma symp-
toms in extra-European immigrants to Milan, Italy: possible role of environmental
factors. Clin Exp Allergy. 2003; 33: 449-54.
103. Kivity S, Sade K, Abu-Arisha F, Lerman Y. Epidemiology of bronchial asthma and
chronic rhinitis in schoolchildren of different ethnic origins from two neighboring
towns in Israel. Pediatr Pulmonol. 2001; 32: 217-21.
104. Williams R. Climate change blamed for rise in hay fever. Nature. 2005; 434 (7037):
1059.
105. Ahlholm JU, Helander ML, Savolainen J. Genetic and environmental factors affecting
the allergenicity of birch (Betula pubescens ssp. czerepanovii (Orl.) Hämet-ahti)
pollen. Clin Exp Allergy. 1998; 28: 1384-8.
106. Ziska LH, Gebhard DE, Frenz DA, Faulkner S, Singer BD, Straka JG. Cities as har-
bingers of climate change: common ragweed, urbanization, and public health. J
Allergy Clin Immunol. 2003; 111: 290-5.
107. Wayne P, Foster S, Connolly J, Bazzaz F, Epstein P. Production of allergenic pollen
by ragweed (Ambrosia artemisifolia L.) is increased in CO2-enriched atmospheres.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2002; 88: 279-82.
108. Hollins PD, Kettlewell PS, Atkinson MD, Stephenson DB, Corden JM, Millington
WM, et al. Relationships between airborne fungal spore concentration of Clados-
porium and the summer climate at two sites in Britain. Int J Biometeorol. 2004;
48: 137-41.
109. Chen WY, Tseng HI, Wu MT, Hung HC, Wu HT, Chen HL, et al. Synergistic effect of
multiple indoor allergen sources on atopic symptoms in primary school children.
Environ Res. 2003; 93: 1-8.
Rinitis alérgica 507
110. Hajat S, Haines A, Atkinson RW, Bremner SA, Anderson HR, Emberlin J. Association
between air pollution and daily consultations with general practitioners for allergic
rhinitis in London, United Kingdom. Am J Epidemiol. 2001; 153: 704-14.
111. Venn AJ, Yemaneberhan H, Bekele Z, Lewis SA, Parry E, Britton J. Increased risk
of allergy associated with the use of kerosene fuel in the home. Am J Respir Crit
Care Med. 2001; 164: 1660-4.
112. Lee YL, Shaw CK, Su HJ, Lai JS, Ko YC, Huang SL, et al. Climate, traffic-related air
pollutants and allergic rhinitis prevalence in middle-school children in Taiwan. Eur
Respir J. 2003; 21: 964-70.
113. McBride DE, Koenig JQ, Luchtel DL, Williams PV, Henderson W, Jr. Inflammatory
effects of ozone in the upper airways of subjects with asthma. Am J Respir Crit
Care Med. 1994; 149: 1192-7.
114. Saxon A, Díaz-Sánchez D. Air pollution and allergy: you are what you breathe. Nat
Immunol. 2005; 6: 223-6.
115. McManus MS, Altman LC, Koenig JQ, Luchtel DL, Covert DS, Virant FS, et al.
Human nasal epithelium: characterization and effects of in vitro exposure to sulfur
dioxide. Exp Lung Res. 1989; 15: 849-65.
116. Knox RB, Suphioglu C, Taylor P, Desai R, Watson HC, Peng JL, et al. Major grass
pollen allergen Lol p 1 binds to diesel exhaust particles: implications for asthma
and air pollution. Clin Exp Allergy. 1997; 27: 246-51.
117. Wright AL, Holberg CJ, Martínez FD, Halonen M, Morgan W, Taussig LM. Epide-
miology of physician-diagnosed allergic rhinitis in childhood. Pediatrics. 1994; 94:
895-901.
118. Martínez FD, Antognoni G, Macri F, Bonci E, Midulla F, De-Castro G, et al. Parental
smoking enhances bronchial responsiveness in nine-year-old children. Am Rev
Respir Dis. 1988; 138: 518-23.
119. Topp R, Thefeld W, Wichmann HE, Heinrich J. The effect of environmental tobacco
smoke exposure on allergic sensitization and allergic rhinitis in adults. Indoor Air.
2005; 15: 222-7.
120. Annesi-Maesano I, Oryszczyn MP, Neukirch F, Kauffmann F. Relationship of upper
airway disease to tobacco smoking and allergic markers: a cohort study of men
followed up for 5 years. Int Arch Allergy Immunol. 1997; 114: 193-201.
121. Blanc PD, Yen IH, Chen H, Katz PP, Earnest G, Balmes JR, et al. Area-level socio-eco-
nomic status and health status among adults with asthma and rhinitis. Eur Respir
J. 2006; 27: 85-94.
122. Shaheen SO, Aaby P, Hall AJ, Barker DJ, Heyes CB, Shiell AW, et al. Measles and
atopy in Guinea-Bissau. Lancet. 1996; 347 (9018): 1792-6.
123. Meltzer EO, Blaiss MS, Derebery J, Mahr TA, Gordon BR, Sheth KK, et al. Burden
of allergic rhinitis: results from the Pediatric Allergies in America survey. J Allergy
Clin Immunol. 2009; 124: S43-70.
124. Marple BF, Fornadley JA, Patel AA, Fineman SM, Fromer L, Krouse JH, et al. Keys
to successful management of patients with allergic rhinitis: focus on patient con-
fidence, compliance, and satisfaction. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007; 136:
S107-24.
125. Bousquet J, Bullinger M, Fayol C, Marquis P, Valentin B, Burtin B. Assessment of
quality of life in patients with perennial allergic rhinitis with the French version
of the SF-36 Health Status Questionnaire. J Allergy Clin Immunol. 1994; 94:
182-8.
126. Juniper EF. Measuring health-related quality of life in rhinitis. J Allergy Clin Immunol.
1997; 99: S742-9.
127. ESPRINT study group. Development and validation of a new Spanish instrument to
measure health-related quality of life in patients with allergic rhinitis: The ESPRINT
Questionnaire. Val Health. 2007; 10: 466-77.
128. Kremer B, den Hartog HM, Jolles J. Relationship between allergic rhinitis, disturbed
cognitive functions and psychological well-being. Clin Exp Allergy. 2002; 32: 1310-
5.
129. Meltzer EO, Nathan R, Derebery J, Stang PE, Campbell UB, Yeh WS, et al. Sleep,
quality of life, and productivity impact of nasal symptoms in the United States:
Findings from the burden of rhinitis in America survey. Allergy Asthma Proc. 2009;
30: 244-54.
130. Shedden A. Impact of nasal congestion on quality of life and work productivity in
allergic rhinitis. Treat Respir Med. 2005; 4: 439-46.
131. Leynaert B, Neukirch C, Liard R, Bousquet J, Neukirch F. Quality of life in allergic
rhinitis and asthma. A population-based study of young adults. Am J Respir Crit
Care Med. 2000; 162: 1391-6.
132. Juniper EF, Thompson AK, Ferrie PJ, Roberts JN. Validation of the standardized
version of the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire. J Allergy Clin Im-
munol. 1999; 104: 364-9.
133. Baiardini I, Braido F, Brandi S, Canonica GW. Allergic diseases and their impact on
quality of life. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006; 97: 419-29.
134. Juniper EF, Guyatt GH, Andersson B, Ferrie PJ. Comparison of powder and aero-
solized budesonide in perennial rhinitis: validation of rhinitis quality of life ques-
tionnaire. Ann Allergy. 1993; 70: 225-30.
508 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores y órganos relacionados
135. Juniper EF, Thompson AK, Ferrie PJ, Roberts JN. Development and validation of
the mini rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire. Clin Exp Allergy. 2000;
30: 132-40.
136. Juniper EF, Rohrbaugh T, Meltzer EO. A questionnaire to measure quality of life in
adults with nocturnal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2003;
111: 484-90.
137. Santilli J, Nathan R, Glassheim J, et al. Validation of the rhinitis outcomes ques-
tionnaire (ROQ). Ann Allergy Asthma Immunol. 2001; 86: 222-5.
138. Baiardini I, Pasquali M, Giardini A, Specchia C, Passalacqua G, Venturi S. Rhinasth-
ma: a new specific QoL questionnaire for patients with rhinitis and asthma. Allergy.
2003; 58: 289-94.
139. Juniper EF, Howland WC, Roberts NB, Thompson AK, King DR. Measuring quality
of life in children with rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 1998; 101:
163-70.
140. Bousquet PJ, Demoly P, Devillier P, Mesbah K, Bousquet J. Impact of allergic rhinitis
symptoms on quality of life in primary care. Int Arch Immunol. 2013; 160: 393-
400.
141. González-Núñez V, Valero AL, Mullol J. Impact of sleep as a specific marker of
quality of life in allergic rhinitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2013; 13: 131-41.
142. Flemons WW, Tsai W. Quality of life consequences of sleep-disordered breathing.
J Allergy Clin Immunol. 1997; 99: S750-6.
143. Blaiss MS. Quality of life in allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999;
83: 449-54.
144. Bousquet J, Knani J, Dhivert H, Richard A, Chicoye A, Ware J, et al. Quality of life
in asthma. I. Internal consistency and validity of SF-36 questionnaire. Am J Respir
Crit Care Med. 1994; 149: 371-5.
145. De la Hoz B, Grupo Freedom. Comorbilidad y CVRS en rinitis en el ámbito de
Atención Primaria. En: Colás C, Fraj J, Lezaun A, eds. Libro de Resúmenes de las
Ponencias a la Reunión de la Asociación Aragonesa de Alergia (Alergoaragón).
Sallent de Gallego (Huesca). Zaragoza: Alergoaragón; 2005. p. 73-80.
146. Juniper EF, Guyatt GH. Development and testing of a new measure of health status
for clinical trials in rhinoconjunctivitis. Clin Exp Allergy. 1991; 21: 77-83.
147. Kremer B. Quality of life scales in allergic rhinitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol.
2004; 4: 171-6.
148. Juniper EF, Guyatt GH, Dolovich J. Assessment of quality of life in adolescents with
allergic rhinoconjunctivitis: development and testing of a questionnaire for clinical
trials. J Allergy Clin Immunol. 1994; 93: 413-23.
149. Valero A, Alonso J, Antépara I, Baró E, Colás C, del Cuvillo A, et al. Health-related
quality of life in allergic rhinitis: comparing the short form ESPRINT-15 and MiniR-
QLQ questionnaires. Allergy. 2007; 62: 1372-8.
150. Valero A, Baró E, Sastre J, Navarro-Pulido AM, Izquierdo I, Martí-Guadaño E, et al.
Reference values for facilitating the interpretation of the ESPRINT-15 questionnaire
(Spanish version). J Investig Allergol Clin Immunol. 2009; 19: 396-403.
151. Vuurman EF, van-Veggel LM, Uiterwijk MM, Leutner D, O’Hanlon JF. Seasonal
allergic rhinitis and antihistamine effects on children’s learning. Ann Allergy. 1993;
71: 121-6.
152. Craig TJ, Sherkat A, Safaee S. Congestion and sleep impairment in allergic rhinitis.
Curr Allergy Asthma Rep. 2010; 10: 113-21.
153. Baiardini I, Braido F, Cauglia S, Canonica GW. Sleep disturbances in allergic diseases.
Allergy. 2006; 61: 1259-67.
154. Sardana N, Craig TJ. Congestion and sleep impairment in allergic rhinitis. Asian
Pac J Allergy Immunol. 2011; 29: 297-306.
155. Gurevich F, Glass C, Davies M, Wei W, McCann J, Fisher L, et al. The effect of
intranasal steroid budesonide on the congestion-related sleep disturbance and
daytime somnolence in patients with perennial allergic rhinitis. Allergy Asthma
Proc. 2005; 26: 268-74.
156. Stuck BA, Czajkowski J, Hagner A, Klimek L, Verse T, Hörmann K, et al. Changes in
daytime sleepiness, quality of life, and objective sleep patterns in seasonal allergic
rhinitis: a controlled clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113: 663-8.
157. Chivato T, Valovirta E, Dahl R, de Monchy J, Bloch Thomsen A, Palkonen S, et al.
Allergy, living and learning: diagnosis and treatment of allergic respiratory diseases
in Europe. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012; 22: 168-79.
158. Blaiss M, Reigel T, Philpot E. A study to determine the impact of rhinitis on sufferers’
sleep and daily routine. J Allergy Clin Immunol. 2005; 115: S197.
159. Simons FE. Learning impairment and allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 1996;
17: 185-9.
160. Craig TJ, Teets S, Lehman EB, Chinchilli VM, Zwillich C. Nasal congestion secundary
to allergic rhinitis as a cause of sleep disturbance and daytime fatigue and the
response to topical nasal corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 1998; 101: 633-7.
161. Colás C, Galera H, Añibarro B, Soler R, Navarro A, Jáuregui I, et al. Disease severity
impairs sleep quality in allergic rhinitis (The SOMNIAAR study). Clin Exp Allergy.
2012; 42: 1080-7.
162. Vuurman EF, van-Veggel LM, Sanders RL, Munjewerff ND, O’Hanlon JF. Effects of
semprex-D and diphenhydramine on learning in young adults with seasonal allergic
rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 1996; 76: 247-52.
163. Cockburn MI, Bailit HL, Berndt ER, Finkelstein SN. Loss of work productivity due
to illness and medical treatment. J Occup Environ Med. 1999; 41: 948-53.
164. Thompson A, Sardana N, Craig TJ. Sleep impairment and daytime sleepiness in
patients with allergic rhinitis: the role of congestion and inflammation. Ann Allergy
Asthma Immunol. 2013; 111: 446-51.
165. Mullol J, Maurer M, Bousquet J. Sleep and allergic rhinitis. J Investig Allergol Clin
Immunol. 2008; 18: 415-9.
166. Petersen KD, Krongborg C, Larsen JN, Dahl R, Gyrd-Hansen D. Patient related out-
comes in a real life prospective follow up study: Allergen immunotherapy increase
quality of life and reduce sick days. World Allergy Organ J. 2013; 6: 15.
167. Malone DC, Lawson KA, Smith DH, Arrighi HM, Battista C. A cost of illness study
of allergic rhinitis in the United States. J Allergy Clin Immunol. 1997; 99: 22-7.
168. Blaiss MS. Allergic rhinitis: direct and indirect costs. Allergy Asthma Proc. 2010;
31: 375-80.
169. Hellgren J, Cervin A, Nordling S, Bergman A, Cardell LO. Allergic rhinitis and the
common cold-high cost to society. Allergy. 2010; 65: 776-83.
170. Schramm B, Ehlken B, Smala A, Quednau K, Berger K, Nowak D. Cost of illness of
atopic asthma and seasonal allergic rhinitis in Germany: 1-yr retrospective study.
Eur Respir J. 2003; 21: 116-22.
171. Colás C, Antón E, Montoro J, Dávila I, Dordal MT, Ibáñez MD, et al. Costes directos
en indirectos de la rinitis alérgica en España. En: Colás C, Fraj J, Garcés MM, Lezaun
A, Segura N, eds. Libro de Resúmenes de las Ponencias a la Reunión Anual de la
Asociación Aragonesa de Alergia (Alergoaragon). Sallent de Gállego (Huesca), 5
a 9 de febrero de 2012. Zaragoza: Alergoaragón; 2012. p: 13-26.
172. Meltzer EO, Bukstein DA. The economic impact of allergic rhinitis and current
guidelines for treatment. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011; 106: S12-6.
173. Nathan RA. The burden of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2007; 28: 3-9.
174. Lamb CE, Ratner PH, Johnson CE, Ambegaonkar AJ, Joshi AV, Day D, et al. Eco-
nomic impact of workplace productivity losses due to allergic rhinitis compared
with select medical conditions in the United States from an employer perspective.
Curr Med Res Opin. 2006; 22: 1203-10.
175. Yawn BP, Yunginger JW, Wollan PC, Reed CE, Silverstein MD, Harris AG. Allergic
rhinitis in Rochester, Minnesota residents with asthma: frequency and impact on
health care charges. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103: 54-9.
176. Eccles R. The nose and control of nasal airflow. En: Adkinson NF, Bochner BS, Burks
AW, Busse WW, Holgate ST, Lemanske Jr RF, eds. Middleton’s Allergy principles and
practice. 8ª ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier Inc.; 2014. p. 640-51.
177. Poirier J, Chevreau J. Histología del aparato respiratorio. En: Poirier J, Chevreau J,
eds. Cuadernos de histología humana (fascículo 3). 2ª ed. Madrid: Editorial Marbán;
1974. p. 61-87.
178. Proud D, Leigh R. Epithelial cells and airway diseases. Immunol Rev. 2011; 242:
186-204.
179. Huby RDJ, Dearman RJ, Kimber I. Why are some proteins allergens? Toxicol Sci.
2000; 55: 235-46.
180. Musu T, Grégoire C, David B, Dandeu JP. The relationships between the biochemical
proprieties of allergens and their immunogenicity. Clin Rev Allergy Immunol. 1997;
15: 485-98.
181. Adkis CA. Allergy and hypersensitivity: mechanisms of allergic disease. Curr Opin
Immunol. 2006; 18: 718-26.
182. Gallucci S, Matzinger P. Danger signals: SOS to the immune system. Curr Opin
Immunol. 2001; 13: 114-9.
183. Iwasaki A, Medzhitov R. Regulation of adaptative immunity by the innate immune
system. Science. 2010; 327: 291-5.
184. Kirtsreesakul V, Somjareonwattana P, Ruttanaphol S. The correlations between
nasal symptom and mucociliary clearance in allergic rhinitis. Laryngoscope. 2009;
119: 1458-62.
185. Wang JY, Reid KBM. The immunoregulatory roles of lung surfactant collectins SP-A, and
SP-D, in allergen-induced airway inflammation. Immunobiology. 2007; 212: 417-25.
186. Deng Y, Chen S, Chen J, Tao Z, Kong Y, Xu Y, et al. Relationship between surfactant
protein A polymorphisms and allergic rhinitis in a Chinese Han population. Mol
Biol Rep. 2011; 38: 1475-82.
187. Liu YJ. Thymic stromal lymphopoietin and OX40 ligand pathway in the initiation of
dendritic cell-mediated allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120:
238-44.
188. Miyata M, Hatsushika K, Ando T, Shimokawa N, Ohnuma Y, Katoh R, et al. Mast cell
regulation of epithelial TSLP expression plays an important role in the development
of allergic rhinitis. Eur J Immunol. 2008; 38: 1487-92.
189. Ryu JH, Yoo JY, Kim MJ, Hwang SG, Ahn KC, Ryu JC, et al. Distinct TLR-mediated
pathways regulate house dust mite-induced allergic disease in the upper and lower
airways. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131: 549-61.

190. Herbert CA, King CM, Ring PC, Holgate ST, Stewart GA, Thompson PJ, et al. Aug-
mentation of permeability in the bronchial epithelium by house dust mite allergen
Der p1. Am J Respir Cell Mol Biol. 1995; 12: 369-78.
191. Wan H, Winton HW, Soeller C, Tovey ER, Gruenert DC, Thompson PJ, et al. Der
p1 facilitates transepithelial allergen delivery by disruption of tight junctions. J Clin
Invest. 1999; 104: 123-33.
192. Wan H, Winton HL, Soeller C, Taylor GW, Gruenert DC, Thompson PJ, et al. The
transmembrane protein occludin of epithelial tight junctions is a functional target
for serine peptidases from faecal pellets of Dermatophagoides pteronyssinus. Clin
Exp Allergy. 2001; 31: 279-94.
193. King C, Brennan S, Thompson PJ, Stewart GA. Dust mite proteolytic allergens
induce cytokine release from cultured airway epithelium. J Immunol. 1998; 161:
3645-51.
194. Cho HJ, Lee HJ, Kim SC, Kim K, Kim YS, Kim CH, et al. Protease-activated receptor
2-dependent fluid secretion from airway submucosal glands by house dust mite
extract. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 529-35.
195. Yu CK, Chen CL. Activation of mast cells is essential for development of house dust
mite Dermatophagoides farinae- Induced allergic airway inflammation in mice. J
Immunol. 2003; 171: 3808-15.
196. Machado DC, Horton D, Harrop R, Peachell PT, Helm BA. Potential allergens sti-
mulate the release of mediators of the allergic response from cells of mast cell
lineage in the absence of sensitization with antigen-specific IgE. Eur J Immunol.
1996; 26: 2972-80.
197. Spits H, Cupedo T. Innate lymphoid cells: emerging insights in development, lineage
relationships, and function. Annu Rev Immunol. 2012; 30: 647-75.
198. Naclerio RM. Allergic rhinitis. N Engl J Med. 1991; 325: 860-9.
199. Pawankar R, Mori S, Ozu C, Kimura S. Overview of the pathomechanisms of allergic
rhinitis. Asia Pac Allergy. 2011; 1: 157-67.
200. Sin B, Togias A. Pathophysiology of allergic and non-allergic rhinitis. Proc Am Thorac
Soc. 2011; 8: 106-11.
201. Raap U, Braunstahl GJ. The role of neurotrophins in the pathophysiology of allergic
rhinitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010; 10: 8-13.
202. Naclerio R, Meier H, Kagey-Sobotka A, Adkinson N, Meyers D, Norman P, et al.
Mediator release after nasal airway challenge with allergen. Am Rev Respir Dis.
1983; 128: 597-602.
203. Peters-Golden M, Gleason MM, Togias A. Cysteinyl leukotrienes: multifunctional
mediators in allergic rhinitis. Clin Exp Allergy. 2006; 36: 689-703.
204. Frieri M. Inflammatory issues in allergic rhinitis and asthma. Allergy Asthma Proc.
2005; 26: 163-9.
205. White M. Mediators of inflammation and the inflammatory process. J Allergy Clin
Immunol. 1999; 103: S378-81.
206. Dobrina A, Menegazzi R, Carlos T, Nardon E, Cramer R, Zacchi T, et al. Mechanisms
of eosinophil adherence to cultured vascular endothelial cells: eosinophils bind to
the cytokine-induced endothelial ligand vascular cell adhesion molecule-1 via the
very late activation antigen-4 integrin receptor. J Clin Invest. 1991; 88: 20-6.
207. Kita H. Eosinophils. Immunol Rev. 2011; 242: 161-77.
208. Salib RJ, Howarth PH.Remodeling of the upper airways in allergic rhinitis: is it a
feature of the disease? Clin Exp Allergy. 2003; 33: 1629-33.
209. Constantino GT, Mello JF. Remodeling of the lower and upper airways. Brz J Otor-
hinolaryngol. 2009; 75: 151-6.
210. Bousquet J, Jacquot W, Vignola M, Bachert C, Cauwerge P. Allergic rhinitis: a
disease remodeling the upper airways? J Allergy Clin Immunol. 2004; 113: 43-9.
211. Connell J. Quantitative intranasal pollen challenges. III. The priming effect in allergic
rhinitis. J Allergy. 1969; 43: 33-44.
212. Wachs M, Proud D, Liechtenstein L, Kagey-Sobotka A, Norman P, Naclerio R.
Observations on the pathogenesis of nasal priming. J Allergy Clin Immunol. 1989;
84: 492-501.
213. Salib RJ, Kumar S, Wilson SJ, Howarth PH. Nasal mucosal immunoexpression of
the mast cell chemoattractants TGF-beta, eotaxin, and stem-cell factor and their
receptors in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: 799-806.
214. Church MK, Levi-Schaffer F. The human mast cell. J Allergy Clin Immunol. 1997;
99: 155-60.
215. Salib RJ, Lau LC, Howarth PH. The novel use of the human nasal epithelial cell line
RPMI 2650 as an in vitro model to study the influence of allergens and cytokines
on transforming growth factor-beta gene expression and protein release. Clin Exp
Allergy. 2005; 35: 811-9.
216. Pawankar R, Okuda M, Yssel H, Okumura K, Ra C. Nasal mast cells in perennial
allergic rhinitis exhibit increased expression of FCεRI, CD40L, IL-4, and IL-13, and
can induce IgE synthesis in B cells. J Clin Invest. 1997; 99: 1492-9.
217. Irani AA, Schechter NM, Craig SS, DeBlois G, Schwatrz LB. Two types of human
mast cells that have distinct neutral protease compositions. Proc Natl Acad Sci
USA. 1986; 83: 4464-8.
Rinitis alérgica 509
218. Schwartz LB. Mediators oh human mast cells and human mast cells subsets. Ann
Allergy. 1987; 58: 26-35.
219. Bradding P, Saito H. Biology of mast cells and their mediators. En: Adkinson NF,
Bochner BS, Burks AW, Busse WW, Holgate ST, Lemanske Jr RF, eds. Middleton’s
Allergy principles and practice. 8ª ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier
Inc.; 2014. p. 228-51.
220. Enerbäck L, Pipkorn U, Olofsson A. Intraepithelial migration of mucosal mast cells
in hay fever: ultrastructural observations. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1986;
81: 289-97.
221. Bentley AM, Jacobson MR, Cumberworth V, Barkans JR, Moqbel R, Schwartz LB,
et al. Immunohistology of the nasal mucosa in seasonal allergic rhinitis: increases
in activated eosinophils and epithelial mast cells. J Allergy Clin Immunol. 1992;
89: 877-83.
222. Bradding P, Feather IH, Wilson S, Bardin PG, Heusser CH, Holgate ST, et al. Immu-
nolocalization of cytokines in the nasal mucosa of normal and perennial rhinitic
subjects. The mast cell as source of IL-4, IL-5 and IL-6 in human allergic mucosal
inflammation. J Immunol. 1993; 151: 3853-65.
223. Wang D, Smitz J, Waterschoot S, Clement P. An approach to the understanding of
the nasal early-phase reaction induced by nasal allergen challenge. Allergy. 1997;
52: 162-7.
224. Pawankar R, Okuda M, Hasegawa S, Suzuki K, Yssel H, Okubo K, et al. Interleu-
kin-13 expression in the nasal mucosa of perennial allergic rhinitis. Am J Resp Crit
Care Med. 1995; 152: 2059-67.
225. Nilsson G, Hjertson M, Andersson M, Greiff L, Svensson C, Nilsson K, et al.
Demonstration of mast-cell chemotactic activity in nasal lavage fluid: characte-
rization of one chemotaxin as c-kit ligand, stem cell factor. Allergy. 1998; 53:
874-9.
226. Toru H, Pawankar R, Ra C, Yata J, Nakahata T. Human mast cells produce IL-13 by
high affinity IgE receptor cross-linking: enhanced IL-13 production by IL-4 primed
human mast cells. J Allergy Clin Immunol. 1998; 102: 491-502.
227. Naclerio RM, Proud D, Togias AG, Adkinson NF Jr, Meyers DA, Kagey-Sobotka A,
et al. Inflammatory mediators in late antigen-induce rhinitis. N Engl J Med 1985;
313: 65-70.
228. Pawankar R, Yamagishi S, Yagi T. Revisiting the roles of mast cells in allergic rhinitis
and its relation to local IgE synthesis. Am J Rhinol. 2000; 14: 309-17.
229. Smurthwaite L, Walker SN, Wilson DR, Birch DS, Merrett TG, Durham RS, et al.
Persistent IgE synthesis in the nasal mucosa of hay fever patients. Eur J Immunol.
2001; 31: 3422-31.
230. Pawankar R, Ra C. IgE-Fc epsilonRI-mast cell axis in the allergic cycle. Clin Exp
Allergy. 1998; 28 (Suppl 3): 6-14.
231. Saenz SA, Taylor BC, Artis D. Welcome to the neighborhood. Epithelial cell-deri-
ved cytokines license innate and adaptative immune responses at mucosal sites.
Immunol Rev. 2008; 226: 172-90.
232. Broide DH. Allergic rhinitis: pathophysiology. Allergy Asthma Proc. 2010; 31: 370-4.
233. Pawankar R, Watanabe S, Nonaka M, Ozu C, Aida M, Yagi T. Differential expression
of metalloproteinase 2 and 9 in the allergic nasal mucosa and nasal polyps. J Allergy
Clin Immunol. 2004; 113: S332.
234. Mori S, Pawankar R, Ozu C, Nonaka T, Okubo K. Expression and roles of MMP-2,
MMP-9, MMP-13, TIMP-1, and TIMP-2 in allergic nasal mucosa. Allergy Asthma
Immunol Res. 2012; 4: 231-9.
235. Karlsson MG, Hellquist HB. Endothelial adhesion molecules for nasal-homing T
cells in allergy. Virchows Arch. 1996; 429: 49-54.
236. Salib RJ, Lau LC, Howarth PH. Nasal lavage fluid concentrations of eotaxin-1 (CCL11)
in naturally occurring allergic rhinitis: relationship to disease activity, nasal luminal
eosinophil influx, and plasma protein exudation. Clin Exp Allergy. 2005; 35: 995-
1002.
237. Terada N, Maesako K, Hamano N, Ikeda T, Sai M, Yamashita T, et al. RANTES
production in nasal epithelial cells and endothelial cells. J Allergy Clin Immunol.
1996; 98: S230-7.
238. Schroeder JT. Biology of basophils. En: Adkinson NF, Bochner BS, Burks AW, Busse
WW, Holgate ST, Lemanske Jr RF, eds. Middleton’s Allergy principles and practice.
8ª ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier Inc.; 2014. p. 252-64.
239. Schroeder JT. Basophils. Immunol Rev. 2011; 242: 141-60.
240. Kleinjan A, McEuen AR, Dijkstra MD, Buckley MG, Walls AF, Fokkens WJ. Baso-
phil and eosinophil accumulation and mast cell degranulation in nasal mucosa of
patients with hay fever after local allergen provocation. J Allergy Clin Immunol.
2000; 106: 677-86.
241. Thueson D, Speck L, Lett-Brown M, Grant JA. Histamine-releasing activity (HRA). I.
Production by mitogen- or antigen-stimulated human mononuclear cells. J Immunol.
1979; 123: 626-31.
242. Kimura S, Pawankar R, Mori S, Nonaka M, Masuno S, Yagi T, et al. Increased
expression and role of thymic stromal lymphopoietin in nasal polyposis. Allergy
Asthma Immunol Res. 2011; 3: 186-93.
510 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores y órganos relacionados
243. Nagarkar DR, Poposki JA, Tan BK, Comeau MR, Peters AT, Hulse KE, et al. Thymic
stromal lymphopoietin activity is increased in nasal polyps of patients with chronic
rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol. 2013; 132: 593-600.
244. Alvares ML, Khan DA. Allergic rhinitis with negative skin tests. Curr Allergy Asthma
Rep. 2011; 11: 107-14.
245. Cameron L, Christodoulopoulos P, Lavigne F, Nakamura Y, Eidelman D, McEuen
A, et al. Evidence for local eosinophil differentiation within allergic nasal mucosa:
Inhibition with soluble IL-5 receptor. J Immunol. 2000; 164: 1538-45.
246. Sergejeva S, Malmhall C, Lotvall J, Pullerits T. Increased number of CD34+ cells in
nasal mucosa of allergic rhinitis patients: inhibition by a local corticosteroid. Clin
Exp Allergy. 2005; 35: 34-8.
247. Kita H, Bochner BS. Biology of eosinophils. En: Adkinson NF, Bochner BS, Burks
AW, Busse WW, Holgate ST, Lemanske Jr RF, eds. Middleton’s Allergy principles and
practice. 8ª ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier Inc.; 2014. p. 265-79.
248. Kim GR, Chung TI, Choi SE. The eosinophilic changes in rhinorhea due to nasal
allergy. Yonsei Med J. 1977; 18: 157-9.
249. Liu F, Zhang J, Liu Y, Zhang N, Holtappels G, Lin P, et al. Inflammatory profiles in
nasal mucosa of patients with persistent vs intermittent allergic rhinitis. Allergy.
2010; 65: 1149-57.
250. Simon HU, Yousefi S, Schranz C, Schapowal A, Bachert C, Blaser K. Direct demons-
tration of delayed eosinophil apoptosis as a mechanism causing tissue eosinophilia.
J Immunol. 1997; 158: 3902-8.
251. Erjefalt JS, Greiff L, Andersson M, Matsson E, Petersen H, Linden M, et al. Aller-
gen-induced eosinophil cytolysis is a primary mechanism for granule protein release
in human upper airways. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 304-12.
252. Ayers G, Altman L, McManus M, Agosti J, Baker C, Lutchtel D, et al. Injurious effect
of the eosinophil peroxidase-hydrogen peroxidase-halide system and major basic
protein on human nasal epithelium in vitro. Am Rev Resp Dis. 1989; 140: 125-31.
253. Weller P, Lee C, Foster D, Corey E, Austen K, Lewis R. Generation and metabolism
of 5-lipoxygenase pathway leukotrienes by human eosinophils: predominant pro-
duction of leukotriene C4. Proc Ntl Acad Sci USA. 1983; 80: 7626-30.
254. Knani J, Campbell A, Enander I, Peterson CGB, Michel FB, Bousquet J. Indirect
evidence of nasal inflammation assessed by titration of inflammatory mediators
and enumeration of cells in nasal secretions of patients with chronic rhinitis. J
Allergy Clin Immunol. 1992; 90: 880-9.
255. Powe DG, Huskisson RS, Carney AS, Jenkins D, McEuen AR, Walls AF, et al. Mucosal
T-cell phenotypes in persistent atopic and nonatopic rhinitis show an association
with mast cells. Allergy. 2004; 59: 204-12.
256. Corren J, Baroody FM, Pawankar R. Allergic and Nonallergic Rhinitis. En: Adkinson
NF, Bochner BS, Burks AW, Busse WW, Holgate ST, Lemanske Jr RF, eds. Middleton’s
Allergy principles and practice. 8ª ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier
Inc.; 2014. p. 664-85.
257. Gangur V, Oppenheim JJ. Are chemokines essential or secondary participants in
allergic responses? Ann Allergy Asthma Immunol. 2000; 84: 569-79.
258. Frew AJ. Allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: S306-13.
259. Shamju MH, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy to aeroallergens. Clin
Exp Allergy. 2011; 41: 1235-46.
260. Till S. Mechanisms of immunotherapy and surrogate markers. Allergy. 2011; 66:
25-7.
261. Nieminen K, Valovirta E, Saivolanen J. Clinical outcome and IL-17, IL-23, IL-26 and
FOXP3 expression in peripheral blood mononuclear cells of pollen allergic children
during sublingual immunotherapy. Pediatr Allergy Immunol. 2010; 21: 174-84.
262. Ciprandi G, De Amici M, Negrini S, Marseglia G, Tosca MA. TGF-beta anb IL-17
serum levels and specific immunotherapy. Int Immunopharmacol. 2009; 9: 1247-9.
263. Schwartz LB, Yunginger JW, Miller J, Bokhari R, Duli D. Time course of appearance
and disappearance of human mast cell tryptase in the circulation after anaphylaxis.
J Clin Invest. 1989; 83: 1551-5.
264. Schwartz LB, Atkins PC, Bradford TR, Fleekop P, Shalit M, Zweiman B. Release of
tryptase together with histamine during the immediate cutaneous response to
allergen. J Allergy Clin Immunol. 1987; 80: 850-5.
265. Schwartz LB, Sakai K, Bradford TR, Ren S, Zweiman B, Worobec AS, et al. The a
form of human tryptase is the predominant type present in blood at baseline in
normal subjects and is elevated in those with systemic mastocytosis. J Clin Invest.
1995; 96: 2702-10.
266. Salib RJ, Harries PG, Nair SB, Howarth PH. Mechanisms and mediators of nasal
symptoms in non-allergic rhinitis. Clin Exp Allergy. 2008; 38: 393-404.
267. Howarth PH, Salagean M, Dokic D. Allergic rhinitis: not purely a histamine-related
disease. Allergy. 2000; 64: 7-16.
268. Mosimann BL, White MV, Hohman RJ, Goldrich MS, Kaulbach HC, Kaliner MA.
Substance P, calcitonin gene-related peptide and vasoactive intestinal peptide in-
crease in nasal secretions after allergen challenge in atopic patients. J Allergy Clin
Immunol. 1993; 92: 95-104.
269. Heppt W, Dinh QT, Cryer A, Zweng M, Noga O, Peiser C, et al. Phenotypic alteration
of neuropeptide-containing nerve fibers in seasonal intermittent allergic rhinitis.
Clin Exp Allergy. 2004; 34: 1105-10.
270. Barnes PJ. Neurogenic inflammation in the airways. Respiration Physiology. 2001;
125: 145-54.
271. Nabe T, Tsuzuike N, Ohtani Y, Mizutani N, Watanabe S, Fuji M, et al. Important
roles of tachykinins in the development of allergic nasal hyperresponsiveness in
guinea-pigs. Clin Exp Allergy. 2009; 39: 138-46.
272. Van Gerben L, Boeckxstaens G, Hellings PW. Up-date on neuro-immune mechanisms
involved in allergic and non-allergic rhinitis. Rhinology. 2012; 50: 227-35.
273. Kim DH, Park IH, Cho JS, Lee YM, Choi H, Lee HM. Alterations of vasoactive
intestinal polypeptide receptors in allergic rhinitis. Am J Rhinol Allergy. 2011; 25:
e44-7.
274. Pfaar O, Raap U, Holz M, Hörmann K, Klimek L. Pathophysiology of itching and
sneezing in allergic rhinitis. Swiss Med Wkly. 2009; 139: 35-40.
275. Sarin S, Undem B, Sanico A, Togias A. The role of the nervous system in rhinitis. J
Allergy Clin Immunol. 2006; 118: 999-1016.
276. Naclerio RM, Bachert C, Baraniuk JN. Pathophysiology of nasal congestion. Int J
Gen Med. 2010; 3: 47-57.
277. Soose RJ. Role of allergy in sleep-disordered breathing. Otolaryngol Clin N Am.
2011; 44: 625-35.
278. Smolensky M, Reinberg A, Labrecque G. Twenty-four hour pattern in symptom
intensity of viral and allergic rhinitis: treatment implications. J Allergy Clin Immunol.
1995; 95: 1084-96.
279. Krouse HJ, Davis JE, Krouse JH. Immune mediators in allergic rhinitis and sleep.
Otolaryngol Head Neck Surg. 2002; 126: 607-13.
280. Craig TJ, Ferguson BJ, Krouse JH. Sleep impairment in allergic rhinitis, rhinosinusitis,
and nasal polyposis. Am J Otolaryngol. 2008; 29: 209-17.
281. Reinberg A, Gervais P, Levi F, Smolensky M, del Cerro L, Ugolini C. Circadial and
circannual rhythms of allergic rhinitis: an epidemiologic study involving chrono-
biologic methods. J Allergy Clin Immunol. 1988; 81: 51-62.
282. Santos CB, Pratt EL, Hanks C, McCann J, Craig TJ. Allergic rhinitis and its effect
on sleep, fatigue, and daytime somnolence. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;
97: 579-87.
283. Ricketti AJ, Cleri DJ. Rinitis alérgica. En: Grammer LC, Greenberger PA, eds. Pa-
tterson Enfermedades Alérgicas. 7ª ed. Lippincott Williams and Wilkins. Edición
española. 7ª ed. Madrid: Grupo Aula Médica, S.L.; 2011. p. 490-513.
284. Mullol J, Monserrat JR. Rinitis, rinosinusitis, poliposis nasal: ponencia oficial de la
SEORL y PCF (Vol I y Vol II). 2005.
285. Scadding GK, Church MK. Rinitis. En: Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM,
eds. Alergia. 2ª ed. Madrid: Ediciones Harcourt, S.A.; 2002. p. 55-76.
286. Benninger BS. Nasal endoscopy: its role in office diagnosis. Am J Rhinol. 1997; 11:
177-89.
287. González-Buitrago JM, Ferreira L, Isidoro-García M, Sanz C, Lorente F, Dávila I.
Proteomic approaches for identifying new allergens and diagnosing allergic diseases.
Clinica Chimica Acta. 2007; 385: 21-7.
288. Chiriac AM, Bousquet J, Demoly P. In vivo methods for the study and diagnosis of
allergy. En: Adkinson NF, Bochner BS, Burks AW, Busse WW, Holgate ST, Lemanske
Jr RF, eds. Middleton’s Allergy principles and practice. 8ª ed. Philadelphia: Saunders,
an imprint of Elsevier Inc.; 2014. p. 1119-32.
289. Pepys J. Skin testing. Br J Hosp Med. 1975; 14: 412-4.
290. Position paper: allergen standardization and skin tests. The European Academy of
Allergology and Clinical Immunology. Allergy. 1993; 48: S48-82.
291. Heinzerling LM, Burbach GJ, Edenharter C, Bachert C, Bindslev-Jensen C, Bonini S,
et al. GA2LEN skin test study I: GA2LEN harmonization of skin prick testing: novel
sensitization patterns for inhalant allergens inEurope. Allergy. 2009; 64: 1498-506.
292. Heinzerling LM, Mari A, Bergmann KC, Bresciani M, Burbach G, Darsow U, et al.
The skin prick test – European standards. Clin Transl Allergy. 2013; 3: 3.
293. Bernstein IL, Storms WW. Practice parameters for allergy diagnostic testing. Joint
task force on practice parameters for the diagnosis and treatment of asthma. The
American Academy of Allergy, Asthma and Immunology and the American College
of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol. 1995; 75:
543-625.
294. Allergen skin testing. Board of Directors. American Academy of Allergy and Im-
munology. J Allergy Clin Immunol. 1993; 92: 636-7.
295. Dordal MT, Lluch-Bernal M, Sánchez MC, Rondón C, Navarro A, Montoro J, et
al (SEAIC Rhinoconjunctivitis Committee). Allergen-Specific Nasal Provocation
Testing: Review by the Rhinoconjunctivitis Committee of the Spanish Society of
Allergy and Clinical Immunology. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011; 21: 1-12.
296. Rondón C, Romero JJ, López S, Antunez C, Martín-Casañez E, Torres MJ, et al.
Local IgE production and positive nasal provocation test in patients with persistent
nonallergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119: 899-905.

297. Rondón C, Fernández F, Canto G, Blanca M. Local allergic rhinitis: Concept, clinical
manifestations, and diagnostic approach. J Investig Allergol Clin Immunol. 2010;
20: 364-71.
298. Clement PA, Gordts, F. Consensus report on acoustic rhinometry and rhinomano-
metry. Rhinology. 2005; 43: 169-7.
299. Holmstrom M, Scadding GK, Lund VJ, Darby YC. Assessment of nasal obstruction.
A comparison between rhinomanometry and nasal inspiratory peak flow. Rhinology.
1990; 28: 191-6.
300. Starling-Schwanz R, Peake HL, Salome CM, Toelle BG, Ng KW, Marks GB, et al.
Repeatability of peak nasal inspiratory flow measurements and utility for assessing
the severity of rhinitis. Allergy. 2005; 60: 795-800.
301. Contreras FJ, Martín F, Ojeda JA. Diagnóstico de rinitis alérgica. En: Grupo Jarpyo,
eds. Patología Alérgica. Rinitis alérgica. Madrid: Ediciones CEA; 1991. p. 29-35.
302. Stevens WJ, Vermeire PA. Serum IgE determination in patients suffering from
asthma, rhinitis, cough and various combinations of these disorders. Prog Respir
Re. 1980; 14: 51-4.
303. Johanson SG. ImmunoCAP® Specific IgE test: an objective tool for research and
routine allergy diagnosis. Expert Review of Molecular Diagnostics. 2004; 4: 273-9.
304. Hamilton RG. Clinical laboratory assessment of immediate-type hypersensitivity. J
Allergy Clin Immunol. 2010; 125: S284-96.
305. Sicherer SH, Leung DY. Advances in allergic skin disease, anaphylaxis and hyper-
sensitivity reactions to foods, drugs and insects in 2009. J Allergy Clin Immunol
2010; 125: 85-97.
306. Huggins KG, Brostoff J. Local production of specific IgE antibodies in allergic-rhinitis
patients with negative skin test. Lancet. 1975; 2: 148-50.
307. Younginger JW, Gleich GJ. Seasonal changes in serum and nasal IgE concentrations.
J Allergy Clin Immunol. 1973; 51: 174-86.
308. Small P, Barrett D. Measurement of antigen-specific IgE in nasal secretions of
patients with perennial rhinitis. Ann Allergy. 1985; 55: 68-71.
309. Rondón C, Fernández J, López S, Campo P, Doña I, Torres MJ, et al. Nasal inflam-
matory mediators and specific IgE production after nasal challenge with grass
pollen in local allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124: 174-86.
310. Shelley WB. New serological test for allergy in man. Nature. 1962; 195: 1181-3.
311. Leynadier F, Luce H, Dry J. La dégranulation des basophiles humains: Technique et
intérêt clinique. Pharm Biol. 1980; 14: 221-6.
312. Dry J, Leynadier F, Luce H. Corrélation entre test de dégranulation des basophiles
humains et test cutanés au cours de la pollinose (95 sujets). Sem Hop Paris. 1980;
56: 719-22.
313. Kleine-Tebbe J, Erdmann S, Knol EF, MacGlashan DW Jr, Poulsen LK, Gibbs BF.
Diagnostic tests based on human basophils: potentials, pitfalls and perspectives.
Int Arch Allergy Immunol. 2006; 141: 79-90.
314. Gómez E, Campo P, Rondón C, Barrionuevo E, Blanca-López N, Torres MJ, et al.
Role of the basophil activation test in the diagnosis of local allergic rhinitis. J Allergy
Clin Immunol. 2013; 132: 975-6.
315. Siriganian RP, Brodsky MJ. Automated histamine analysis for in vitro allergy testing
I. A method utilizing allergen-induced histamine release from sole blood. J Allergy
Clin Immunol. 1976; 57: 525-40.
316. Siriganian RP. Automated histamine analysis for in vitro allergy testing II. Correlation
of skin test results with in vitro whole blood histamine release in 82 patients. J
Allergy ClinImmunol. 1977; 9: 214-22.
317. Hydik IB, Ma WA. Basophil histamine release. Assays and interpretation. Clin Rev
Allergy. 1988; 6: 141-62.
318. Wang D, Clement P, Smitz J, De-Waele M, Derde MP. Correlation between com-
plaints, inflammatory cells and mediator concentrations in nasal secretions after
nasal allergen challenge and during natural allergen exposure. Int Arch Allergy
Immunol. 1995; 106: 278-85.
319. Gröger M, Klemens C, Wendt S, Becker S, Canis M, Havel M, et al. Mediators and
cytokines in persistent allergic rhinitis and non allergic rhinitis with eosinophilia
syndrome. Int Arch Allergy Immunol. 2012; 159: 171-8.
320. Crobach M, Hermans J, Kaptein A, RidderiPhoff J, Mulder J. Nasal smear eosinophilia
for the diagnosis of allergic rhinitis and eosinophilic non-allergic rhinitis. Scand J
Prim Health Care. 1996; 14: 116-21.
321. Meltzer E, Orgel H, Jalowaski A. Nasal cytology. En: Nacleiro R, Durham S, Mygind
N, eds. Rhinitis: mechanisms and management. Nueva York: Marcel Dekker; 1999.
p. 175-202.
322. Naclerio RM, de Tineo ML, Baroody FM. Ragweed allergic rhinitis and the paranasal
sinuses. A computed tomographic study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1997;
123: 193-6.
Rinitis alérgica 511
323. Leipzig JR, Martin DS, Eisenbeis JF, Slavin RJ. Computed tomographic study of the
paranasal sinuses in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 1130-1.
324. Lloyd GA, Lund VJ, Scadding GK. CT of the paranasal sinuses and functional en-
doscopic surgery: a critical analysis of 100 symptomatic patients. J Laryngol Otol.
1991; 105: 181-5.
325. Mafee MF, Chow JM, Meyers R. Functional endoscopic sinus surgery: anatomy, CT
screening, indications, and complications. Am J Roentgenol. 1993; 160: 735-44.
326. Saphiro MD, Som PM. MRI of the paranasal sinuses and nasal cavity. Radiol Clin
North Am. 1989; 27: 447-75.
327. Anca MC, Bousquet J, Demoly P. Allergic and nonallergic rhinitis. En: Adkinson NF,
Bochner BS, Burks AW, Busse WW, Holgate ST, Lemanske Jr RF, eds. Middleton’s
Allergy principles and practice. 8ª ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier
Inc.; 2014. p. 664-85.
328. Georgitis JW. Prevalence and differential diagnosis of chronic rhinitis. Curr Allergy
Asthma Rep. 2001; 1: 200-4.
329. Rachelefsky GS. National guidelines needed to manage rhinitis and prevent com-
plications. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999; 82: 296-305.
330. Kim JH, Moon BJ, Gong CH, Kim NH, Jang YJ. Detection of respiratory viruses in
adult patients with perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;
111: 508-11.
331. Boase S, Foreman A, Cleland E, Tan L, Melton-Kreft R, Pant H, et al. The microbiome
of chronic rhinosinusitis: culture, molecular diagnostics and biofilm detection. BMC
Infectious Diseases. 2013; 13: 2-10.
332. Ramey JT, Bailen E, Lockey RF. Rhinitis medicamentosa. J Investig Allergol Clin
Immunol. 2006; 16: 148-55.
333. Proud D, Naclerio RM, Meyers DA, Kagey-Sobotka A, Lichtenstein LM, Valentine
MD. Effects of a single-dose pretreatment with captopril on the immediate res-
ponse to nasal challenge with allergen. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1990; 93:
165-70.
334. Scadding GK. Rhinitis medicamentosa. Clin Exp Allergy. 1995; 25: 391-4.
335. Mortuaire G, de Gabory L, François M, Massé G, Bloch F, Brion N, et al. Rebound
congestion and rhinitis medicamentosa: nasal decongestants in clinical practice.
Critical review of the literature by a medical panel. Eur Ann Otorhynolaryngol Head
Neck Dis. 2013; 130: 137-44.
336. Schwartz RH, Estroff T, Fairbanks DN, Hoffmann NG. Nasal symptoms associated with
cocaine abuse during adolescence. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1989; 115:
63-4.
337. Orban N, Maughan E, Bleach N. Pregnancy-induced rhinitis. Rhinology. 2013: 51:
111-9.
338. Incaudo G, Schatz M. Rhinosinusitis associated with endocrine conditions: hypo-
thyroidism and pregnancy. En: Schatz M, Settipane GA, eds. Nasal manifestations
of systemic diseases. Providence RI; 1991.
339. Mullarkey MF, Hill JS, Webb DR. Allergic and nonallergic rhinitis: their characteri-
zation with attention to the meaning of nasal eosinophilia. J Allergy Clin Immunol.
1980; 65: 122-6.
340. Jacobs RL, Freedman PM, Boswell RN. Nonallergic rhinitis with eosinophilia (NARES
syndrome). Clinical and immunologic presentation. J Allergy Clin Immunol. 1981;
67: 253-62.
341. Moneret-Vautrin DA, Hsioeh V, Wayoff M, Guyot JL, Mouton C, Maria Y. Nonallergic
rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad: nasal polyposis, intrinsic
asthma and intolerance to aspirin. Ann Allergy. 1990; 64: 775-80.
342. Ellis AK, Keith PK. Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome and related
disorders. Clin Allergy Immunol. 2007; 19: 87-100.
343. Leone C, Teodoro C, Pelucchi A, Mastropasqua B, Cavigoli G, Marazzini L, et al.
Bronchial responsiveness and airway inflammation in patients with nonallergic
rhinitis with eosinophilia syndrome. J Allergy Clin Immunol. 1997; 100: 775-80.
344. Leroyer C, Malo JL, Girard D, Dufour JG, Gautrin D. Chronic rhinitis in workers at
risk of reactive airways dysfunction syndrome due to exposure to chlorine. Occup
Environ Med. 1999; 56: 334-8.
345. Raphael G, Raphael MH, Kaliner M. Gustatory rhinitis: a syndrome of food-induced
rhinorrhea. J Allergy Clin Immunol. 1989; 83: 110-5.
346. Euler AR. Upper respiratory tract complications of gastroesophageal reflux in adult
and pediatric-age patients. Dig Dis. 1998; 16: 111-7.
347. Zagólski O. Subacute rhinitis in infants: gastroesophageal reflux must be considered.
Ann Otol Rhinol Laryngol. 2013; 122: 588-94.
348. Navarro A, Antón E, Colás C, Conde J, Dávila I, Dordal T, et al. Comité de Rino-
conjuntivitis. Rinitis alérgica. En: Chivato T, Antépara I, eds. Recomendaciones y
algoritmos de práctica clínica de la Sociedad Española de Alergia e Inmunología
Clínica. Madrid: Luzán 5; 2010. p. 7-14.