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Neuroterapêutica . 2016 jan; 13 (1): 84-95.

Publicado online em 23 de outubro de 2015 doi: 10.1007 / s13311-015-0396-0


PMCID: PMC4720662
PMID: 26496907

Abordagem Terapêutica ao Tratamento da Doença


Desmielinizante Pediátrica: Esclerose Múltipla e Encefalomielite
Disseminada Aguda
J. Nicholas Brenton 1 e Brenda L. Banwell 2
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Abstrato
Vamos para:

Introdução
Um primeiro ataque desmielinizante na infância ou adolescência é conhecido como síndrome
desmielinizante adquirida (ADS). O curso de um primeiro ataque desmielinizante pode ser
monofásico ou representar o ataque sentinela de um distúrbio desmielinizante crônico
subjacente, como a esclerose múltipla (EM) ou a neuromielite óptica (NMO). A ADS
pediátrica ocorre com uma incidência relatada de 0,5 a 1,66 por 100.000 crianças [ 1 - 4 ], e
pode se apresentar como neurite óptica, mielite transversa, encefalomielite disseminada aguda
(ADEM) ou vários outros déficits monofocal ou polifocal. Nas coortes de ADS pediátrica, a
neurite óptica constitui 22-36%, mielite transversa 3–22% e ADEM 19–32% dos
casos. Outras apresentações monofocais ou polifocais (21% a 46%) compreendem o restante
dos casos de ADS [ 1].- 3 , 5 ].
A proporção relatada de crianças com ADS que são diagnosticadas com EM é variável e varia
de 15% a 45% [ 2 , 3 , 6 - 9 ]. Até 10,5% de todos os pacientes com EM experimentam o
início clínico da EM antes dos 18 anos de idade [ 10 ]. Embora a patobiologia pareça
semelhante à da SM de início adulto, a EM na infância se manifesta quase exclusivamente
como um fenótipo de EM remitente-recidivante (EMRR). Quando comparados com pacientes
com esclerose múltipla de adulto com duração semelhante da doença, os pacientes pediátricos
experimentam uma taxa de recaída 2 a 3 vezes maior do que a dos adultos nos primeiros anos
da doença [ 11 , 12]. Os mecanismos subjacentes às maiores taxas de recidiva podem se
relacionar conceitualmente com maior ativação imunológica, diferenças no equilíbrio de
células imunes efetoras e regulatórias, diferenças relacionadas à idade no acesso das células
imunes ao sistema nervoso central (SNC) ou fatores intracerebral que influenciam a formação
de lesões. Estudos biológicos comparativos e abrangentes são necessários para entender
melhor o impacto da idade na expressão clínica da doença. O curso inicial mais inflamatório
da SM de início pediátrico destaca a justificativa para o início rápido de terapias
imunomoduladoras em crianças.
Existem agora 12 medicamentos aprovados pelo FDA (Food and Drug Administration) para o
tratamento da EMRR, com 1 nova terapia injetável, 3 medicamentos orais e 1 terapia de
infusão aprovada nos últimos 5 anos. Com objetivos de maior supressão de doenças, há um
risco maior de efeitos colaterais adversos e potencialmente fatais. Embora os dados de
segurança e eficácia em coortes de adultos tenham sido demonstrados, os efeitos e os perfis de
segurança dessas novas terapias ainda precisam ser determinados em pacientes pediátricos.
Nesta revisão, nos concentraremos nas ferramentas de diagnóstico atuais disponíveis para
diferenciar e diagnosticar o espectro da ANP da infância, com atenção específica àquela da
ADEM e da EM. Vamos rever dados sobre o tratamento agudo de um ataque desmielinizante,
além de terapias atuais e futuras para a EM. Será dada especial atenção aos próximos ensaios
clínicos em EM pediátrica e aos obstáculos únicos que enfrentamos à medida que esses
estudos são conceituados e iniciados.
Vamos para:

Fazendo um diagnóstico: História, Exame, Laboratório e Avaliação


Radiológica
Na apresentação inicial, há dificuldade inerente em distinguir ADS monofásica e autolimitada
daquelas que se manifestarão com uma condição neuroinflamatória crônica. O Grupo
Internacional de Estudo de EM Pediátrico (IPMSSG) propôs diretrizes de consenso para
auxiliar no diagnóstico das principais doenças neuroinflamatórias da infância e fornecer uma
terminologia comum para todos os provedores [ 13 ].

ADEM
ADSs Polyfocal podem se manifestar com ou sem encefalopatia. Se o paciente se apresentar
sem encefalopatia, um diagnóstico de síndrome polifocal clinicamente isolado é conferido e o
paciente é subseqüentemente considerado de alto risco para cumprir critérios diagnósticos
para EM. Crianças com encefalopatia (alterações do estado mental ou alterações
comportamentais) e desmielinização multifocal concomitante, manifestando-se com sintomas
neurológicos polissintomáticos, preenchem os critérios diagnósticos para ADEM [ 13 ]. Os
diagnósticos diferenciais incluem infecção do SNC, doença mitocondrial, encefalopatias
associadas a anticorpos e síndromes metabólicas.
Os pacientes com ADEM tendem a ser pré-púberes, com 80% dos casos de crianças
ocorrendo naqueles com 10 anos ou menos. A ADEM tem um pico de incidência entre 5 e 8
anos [ 14 - 18 ]. Existe uma predileção sazonal para ocorrência de outono a inverno, e
freqüentemente há uma história de infecção ou vacinação precedente; no entanto, até um
quarto dos casos pode não ter um histórico claro [ 17 , 19 ]. Não há biomarcadores atuais de
soro ou líquido cefalorraquidiano para ADEM; no entanto, o líquido cefalorraquidiano
frequentemente demonstra uma pleocitose leve a moderada e proteína elevada. Bandas
oligoclonais podem ser vistas transitoriamente em até 10% dos pacientes
[ 15 , 20]. Autoanticorpos, incluindo a glicoproteína oligodendrocítica anti-mielina e anti-
aquaporina-4, foram relatados em crianças que preenchem os critérios para ADEM, embora as
implicações exatas desses anticorpos ainda não tenham sido completamente elucidadas
[ 21 , 22 ]. A presença de anticorpos anti-aquaporina-4 deve levar em consideração a NMO,
pois a presença do anticorpo prediz fortemente recidivas futuras.
As alterações típicas da ressonância magnética (RM) observadas na ADEM incluem a
recuperação multifocal da inversão da inversão da atenuação de fluidos (FLAIR) e lesões
hiperintensas em T2 que envolvem predominantemente a substância branca do cérebro e da
medula espinhal. As lesões geralmente são grandes (> 1 a 2 cm) com bordas mal definidas. O
envolvimento da substância cinzenta profunda é frequentemente observado. As anormalidades
de imagem frequentemente desaparecem quando o paciente sustenta a recuperação clínica
[ 8 , 15 , 17 , 18 ]. A ADEM Monofásica, às vezes, pode ser difícil de distinguir do primeiro
ataque da EM; no entanto, os achados de ressonância magnética de lesões bilaterais T2
hiperintensas difusas, além da ausência de “buracos negros” hipointensos em T1 e ausência de
lesões periventriculares, pesam fortemente em favor do diagnóstico de ADEM [23 , 24 ].
ADEM é na maioria das vezes uma doença monofásica e a grande maioria dos pacientes faz
uma recuperação completa; no entanto, um pequeno subconjunto (6–29%) de crianças com
diagnóstico inicial de ADEM terá futuros ataques desmielinizantes característicos da SM
[ 6 , 25 ]. Uma pequena porcentagem (≤ 10%) de pacientes com ADEM sofrerá um curso
bifásico, com um segundo ataque subseqüente de ADEM - denominado ADEM multifásico
[ 15 , 26 ]. Raramente, a ADEM pode ser seguida por neurite óptica monofásica ou recorrente
e pode também preceder ou seguir um diagnóstico de encefalite por receptores anti-N-metil-
D-aspartato (NMDA) [ 27 , 28 ].

SENHORA
A EM caracteriza-se por áreas multifocais de desmielinização no SNC e pelo acúmulo dessas
lesões ao longo do tempo. Por critérios diagnósticos recentes, a EM pode ser diagnosticada no
momento de um primeiro ataque clínico, desde que a imagem no exame basal demonstre
evidências de “disseminação no tempo e no espaço” (Fig. 1 ) [ 29 ]. A disseminação no
espaço (DIS) é evidenciada pela presença de pelo menos uma lesão hiperintensa em T2 em
pelo menos 2 das 4 áreas do SNC: periventricular, justacortical, infratentorial ou medular. A
Disseminação no Tempo (DIT) é demonstrada no início do estudo, não só pela presença de
uma lesão clinicamente silenciosa, realçada, mas também por uma lesão não-estimulante, mas
também confirmada pelo aparecimento de uma nova lesão T2 ou gadolínio. follow-up MRI.
Figura 1
Algoritmo para diagnóstico de esclerose múltipla (EM) em paciente pediátrico. ADEM =
encefalomielite disseminada aguda; RM = ressonância magnética DIS = disseminação no espaço com
presença de pelo menos uma lesão hiperintensa em T2 em pelo menos 2 das seguintes quatro áreas do
sistema nervoso central: periventricular, justacortical, infratentorial ou medular; DIT = disseminação
no tempo demonstrada por novas lesões T2 ou gadolínio-estimulantes em uma ressonância magnética
de seguimento comparada com uma tomografia basal ou lesões simultaneamente simultâneas
assintomáticas de realce e não fortalecimento de gadolínio em uma única tomografia [ 13 , 29 ]
É importante ressaltar que o uso dos critérios McDonald de 2010 para MS, quando aplicados
no momento de um primeiro ataque e ressonância magnética única, têm valores preditivos
positivos e negativos semelhantes quando aplicados a jovens, assim como para pacientes com
esclerose múltipla de início adulto. No entanto, a aplicação dos critérios de 2010 para DIS e
DIT no início em crianças menores de 11 anos de idade tem um valor preditivo positivo muito
menor e, portanto, deve ser utilizada com cautela neste contexto [ 30]. É aconselhável em
crianças pequenas confirmar DIT por imagem serial se a certeza diagnóstica estiver em
questão. Além disso, os critérios de 2010 não se aplicam no contexto de uma apresentação da
ADEM (como o alto volume de lesões T2 geralmente envolve as áreas necessárias para
preencher os critérios DIS, e o aumento variável de regiões que podem ser consideradas
“assintomáticas” pode atender aos critérios do DIT) .
Figura Figura 11 apresenta os meios de confirmar um diagnóstico de EM em pacientes
pediátricos com um primeiro ataque ADEM semelhante. Resumidamente, um diagnóstico de
EM pode ser conferido se a criança tiver ≥2 ataques não-ADEM envolvendo diferentes áreas
do SNC separadas por pelo menos 30 dias ou 1 ataque não-ADEM> 90 dias da ADEM inicial
junto com características de ressonância magnética que atendam à disseminação do
McDonald 2010 em critérios de tempo e espaço [ 13 ]. A consideração de 90 dias foi acordada
por consenso com base na experiência clínica em cuidar de crianças com ADEM, em quem os
sintomas clínicos de um único evento podem aumentar e diminuir ao longo de um período>
30 dias.
A probabilidade de que a ADS represente o primeiro ataque da EM pode ser estratificada pela
apresentação inicial, idade de início da doença e presença de achados na ressonância
magnética do cérebro. O risco de EM é influenciado pelo sexo, predisposição genética e
ambiente. Sexo feminino e idade de início da doença maior que 10 anos na ADS inicial estão
associados a maior probabilidade de SM [ 6 , 25 ]. Uma ressonância nuclear magnética
(RNM) cranioencefálica anormal com lesões T2-hiperintensas clinicamente silenciosas e T1-
hipointensas no momento da primeira ADS, juntamente com a presença de síntese intratecal
de bandas oligoclonais, também está associada a uma alta probabilidade de SM [ 6 , 24]. A
presença de encefalopatia ou uma ressonância nuclear magnética (RNM) cranioencefálica
normal no momento da ADS (isto é, neurite óptica ou mielite transversa sem lesões
desmielinizantes dentro do parênquima cerebral) indica um menor risco de SM
[ 6 , 25 , 26 ]. Além disso, a presença do alelo HLA-DRB1 * 1501, a infecção remota pelo
vírus Epstein-Barr e a baixa vitamina D sérica parecem ser fatores predisponentes para a
doença [ 6 ].
Como mencionado acima, pacientes pediátricos com EM tendem a ter um curso mais
inflamatório dentro dos primeiros 2 anos de início [ 11 ], manifestando-se com recidivas
clínicas mais frequentes e maior volume de lesão no T2 e T1 no cérebro [ 31 - 34 ]. Pacientes
com esclerose múltipla de início pediátrico geralmente mantêm boa recuperação de recidivas
com progressão mínima a nenhuma na incapacidade nos primeiros 10 anos de início da
doença; entretanto, a incapacidade irreversível e a progressão secundária, em última análise,
ocorrem em uma idade muito mais precoce do que na EM com início na idade adulta
[ 35 ]. Apesar da falta de incapacidade física mensurável precoce, o comprometimento
cognitivo pode ser observado em até um terço dos pacientes pediátricos com EM
[ 36 - 38]. Prejuízos na velocidade de processamento da informação, na memória verbal, na
fluência verbal e na linguagem receptiva são vistos com conseqüentes efeitos negativos nas
atividades acadêmicas e de vida diária do paciente [ 39 ]. Dados longitudinais são necessários
para determinar padrões de perda cognitiva ou melhora ao longo do tempo, o impacto do
tratamento na função cognitiva e o impacto da MS de início precoce na realização acadêmica
e vocacional na idade adulta.
Vamos para:

Gestão Aguda de Ataques Desmielinizantes


Os sintomas leves, que não prejudicam a função diária, podem ser suficientemente
controlados com reafirmação, reabilitação e monitoramento contínuo. Para a maioria das
apresentações, os corticosteróides intravenosos (IV) são considerados tratamento de primeira
linha [ 40 ]. Foi demonstrado que os corticosteróides aceleram a velocidade de recuperação,
além de reduzir o número de lesões ativas que melhoram o gadolínio na ressonância
magnética dentro de poucos dias após o tratamento [ 41 - 44 ]. O putativo mecanismo de ação
inclui a modificação das respostas das citocinas; redução na ativação de células T; redução na
permeabilidade da barreira hematoencefálica que, por sua vez, limita o extravasamento de
células imunes para o SNC; e facilitar a apoptose de células imunes ativadas [ 45]. O
consenso internacional favorece doses de 20 a 30 mg / kg (até 1 g / dia) de metilprednisolona
IV diariamente por 3 a 5 dias. A prednisona oral, começando com 1 mg / kg / dia e
diminuindo ao longo de 1 a 4 semanas, é considerada para pacientes com resolução
incompleta dos sintomas após o tratamento IV. Há evidências de que altas doses de
corticosteroides orais (1250 mg de prednisona para adultos) podem ser tão benéficas quanto a
forma IV para o tratamento de ataques inflamatórios e desmielinizantes agudos do SNC
[ 46 - 48 ]. Em crianças, os esteróides orais são menos comumente usados para tratar um
ataque agudo, pois a dosagem apropriada não é clara.
Nos casos em que a terapia com esteroides é contraindicada ou o paciente não responde
adequadamente aos corticosteróides IV administrados de forma adequada, a imunoglobulina
intravenosa (IVIg) ou a troca de plasma (PLEX) têm sido utilizadas. O benefício da IVIg em
ataques desmielinizantes agudos é limitado a relatos de casos e pequenas séries de casos
[ 49 - 53 ], e é considerado benéfico por afetar diretamente a produção de citocinas e
proliferação de células T e por autoanticorpos potenciais de ligação direcionados contra a
mielina [ 54 , 55]. A IVIg é administrada na dose de 2 g / kg, dividida em 2 a 5 dias. Os
efeitos colaterais incluem dor de cabeça, mialgia, febre e, raramente, meningite asséptica. A
pré-medicação com paracetamol e difenidramina pode ajudar a reduzir os efeitos colaterais
baseados na infusão. Existe potencial para uma reação alérgica grave com IVIg em pacientes
com deficiência de IgA; assim, é aconselhável obter um nível de IgA no soro antes de iniciar
o tratamento. O tromboembolismo é outro efeito colateral raro associado à terapia IVIg.
O PLEX tem sido usado cada vez mais para o tratamento de pacientes com desmielinização
grave ou com risco de vida, como pacientes com mielite ou envolvimento de tronco
cerebral. PLEX é uma terapia invasiva. Os efeitos colaterais incluem infecção (tipicamente
relacionada à necessidade de um cateter de demora), alteração dos perfis eletrolíticos e
depleção dos fatores de coagulação. O benefício do PLEX é provavelmente secundário à sua
remoção terapêutica de autoanticorpos circulantes e complexos imunes do sangue. A terapia
típica do PLEX é de 5 a 7 trocas ao longo de 10 a 14 dias. O benefício do PLEX é
provavelmente maior em uma patologia primariamente dirigida por anticorpos (como
NMO); no entanto, benefícios foram observados em todos os tipos de distúrbios
inflamatórios, incluindo a SM [ 56 , 57 ].
Vamos para:

Gestão abrangente de EM de início pediátrico


Uma equipe multidisciplinar, composta por neurologia, neuropsicologia, serviço social e
terapia física e ocupacional, é essencial para o atendimento de todos os pacientes pediátricos
com SM. O gerenciamento de fatores ambientais conhecidos que afetam o curso da doença é
importante. Estudos em crianças encontraram uma associação de baixos níveis séricos de
vitamina D com um elevado risco de desenvolvimento de EM [ 6 ] e um aumento nas taxas de
recaída em pacientes com EM confirmada [ 58 ]. A concentração sérica ideal para 25-
hidroxivitamina D permanece desconhecida; no entanto, doses orais de 1000-4000 UI por dia
em uma criança para alcançar uma concentração sérica de 30-80 ng / ml são provavelmente
apropriadas. O fumo passivo, como resultado do tabagismo dos pais, parece aumentar o risco
de desenvolver EM, assim como a duração da exposição [59 ]. Além disso, a obesidade na
adolescência parece estar associada a um risco aumentado de MS com início na idade adulta
[ 60 , 61 ], embora o impacto da obesidade sobre a doença estabelecida não seja claro. Assim,
o aconselhamento familiar sobre a importância das mudanças na dieta e no estilo de vida,
juntamente com a cessação do tabagismo, é sempre indicado.
Atualmente, existem visões variadas sobre o conceito de controle de doenças “adequado” na
EM. Recaída clínica, redução de novas lesões, T2-bright ou gadolinium-enhancing em
ressonância magnética, e aumentos sustentados na pontuação Expanded Disability Status
Scale são freqüentemente usados marcadores de eficácia do tratamento. Dada a baixa
probabilidade de aumentos sustentados na Expanded Disability Status Scale na EM pediátrica,
apenas dados clínicos e de RM foram incorporados à declaração de consenso do IPMSSG,
que propôs que uma resposta inadequada ao tratamento em um paciente pediátrico em terapia
de dose completa por 6 meses definido como: 1) aumento ou ausência de redução nas taxas de
reincidência anualizada (ARR) ou novas lesões T2 ou gadolínio na RM quando comparado
com o período de pré-tratamento;40 ]. À medida que o arsenal de terapias mais potentes
aumenta, os objetivos do tratamento mudaram para o objetivo potencial de “nenhuma
evidência de atividade da doença” - uma métrica definida pela eliminação de recaídas
clínicas, pela ausência de novas lesões aumentadas em T2 ou gadolínio. e falta de aumento da
incapacidade sustentada [ 62 ]. O uso de “nenhuma evidência de atividade da doença” como
um marcador de adequação do tratamento em crianças, apesar de provocativo e desejável, é
um conceito que continua a evoluir à medida que o panorama de tratamento da SM pediátrica
avança.
Vamos para:

Terapias de primeira linha para EM pediátrico


A terapia imunomodulatória padrão e aceita na EM, na forma de injeções (subcutâneas ou
intramusculares), está disponível comercialmente há mais de 20 anos. Com o tempo, estas
terapias têm provado ser segura e bem tolerada (Tabela (Tabela 1).1 ). Além disso, seus
benefícios terapêuticos têm sido mostrados em vários estudos com adultos para reduzir a
frequência de recaídas e diminuir o acúmulo de novas lesões na ressonância
magnética. Aspectos importantes do cuidado no uso desses injetáveis incluem a educação do
paciente sobre a administração da terapia, além do cuidado geral das reações no local da
injeção, caso ocorram.
tabela 1
Agentes terapêuticos atualmente disponíveis para o tratamento da esclerose múltipla
recidivante-remitente

Medicação Dosagem Efeitos colaterais Monitoramento * Categori


a de
gravidez

IFN-β1a 22 ou 44 μg, Sintomas semelhantes aos da gripe; dor CBC e LFT C


administrad de cabeça;reações no local da monitorados a cada 3-6
os por via injeção; depressão;leucopenia; transami meses; função
SC 3 vezes
Medicação Dosagem Efeitos colaterais Monitoramento * Categori
a de
gravidez

por semana nases elevadas; anormalidades tireoidiana monitorada


(Rebif) OU tireoidianas anualmente
30 μg por
via
intramuscul
ar,
semanalmen
te (Avonex)
ou 125 μg
por via
subcutânea a
cada duas
semanas
(Plegridy)

IFN-β1b 0,25 mg Sintomas semelhantes aos da gripe; dor CBC e LFTs C


(Extavia ou administrad de cabeça;reações no local da monitorados a cada 6
Betaseron) o SC em injeção; depressão;leucopenia; transami meses; função
dias nases elevadas; anormalidades tireoidiana monitorada
alternados tireoidianas anualmente

Acetato de 20 mg Sensibilidade, prurido ou eritema no Não é necessário B


glatiramer administrad local da injeção; lipoatrofia; reação monitorizar
(Copaxone) os SC em sistêmica pós-injeção
dias
alternados
OU 40 mg
administrad
Medicação Dosagem Efeitos colaterais Monitoramento * Categori
a de
gravidez

os SC 3
vezes por
semana

Natalizumab 300 mg IV PML; dor de cabeça;reação de Anticorpo do vírus JC e C


(Tysabri) infundidos a hipersensibilidade;elevação das ressonância magnética
cada 4 transaminases antes do início e depois
semanas a cada 3-6 meses
durante a terapia; CBC
e LFTs “periódicos”

Fingolimod 0,5 mg por Bradicardia de primeira dose; dor de Pré - tratamento : ± C


(Gilenya) via oral por cabeça;sintomas semelhantes à gripe, avaliação
dia linfopenia; elevação das oftalmológica; Hemogra
transaminases;redução do VEF ma completo, testes da
pulmonar; risco de infecção pelo vírus função hepática,
do herpes; edema macular;PA bilirrubina,
elevada; risco de síndrome de eletrocardiograma
encefalopatia reversível posterior; risco (EKG), anticorpo VZV
de PML Observação de
bradicardia em 6 horas
na primeira dose Após o
início : hemograma
completo, testes de
função hepática a cada
3-6 meses; ± exame
oftalmológico 3 a 4
meses após o
Medicação Dosagem Efeitos colaterais Monitoramento * Categori
a de
gravidez

início; Monitorização da
PA em todas as visitas

Fumarato de 7 mg ou 14 Rubor e desconforto Pré - tratamento : C


dimetilo mg por via gastrointestinal; elevação das CBC, LFTsPós-
(Tecfidera) oral duas transaminases;eosinofilia; linfopenia;ris tratamento :
vezes ao dia co de PML hemograma completo,
testes de função
hepática a cada 3-6
meses

Teriflunomid 240 mg por Queda de cabelo;desconforto Pré - tratamento : teste X


a (Aubagio) via oral duas gastrointestinal; sintomas semelhantes de gravidez; rastreio da
vezes ao dia aos da gripe;neuropatia tuberculose;BP, LFTs,
periférica;insuficiência renal aguda CBC Pós-tratamento :
transitória e a cada 2 a 4 semanas de
hipercalemia;leucopenia; reações testes de função
cutâneas hepática nos primeiros 6
graves;hepatotoxicidade;teratogenicidad meses, monitoramento
e periódico da PA

Ciclofosfami Titulação da Náusea / vômito;suscetibilidade à Pré - tratamento : D


da (Cytoxan) dose por infecção;amenorréia; alopecia;cistite hemograma e urina
contagem de hemorrágica, infertilidade e risco de Repetimos o
linfócitos do neoplasias secundárias hemograma 7, 14 e 28
paciente dias após a
Medicação Dosagem Efeitos colaterais Monitoramento * Categori
a de
gravidez

infusão;urinálise a cada
infusão

Rituximab 375 mg / Reações de infusão;reativação Hemograma completo C


(Rituxan) m 2 por fulminante da hepatite B; risco de PML antes de cada ciclo com
semana, CBC e contagem de
durante 4 células B semanais a
semanas, mensalmente durante a
administrad terapia
as de 6 em 6
meses, por
contagem de
células B do
doente

Alemtuzuma 12 mg por Reações de infusão;aumento do risco de Pré - tratamento : C


b (Lemtrada) dia, durante infecção; desenvolvimento de hemograma, creatinina,
5 dias, malignidade secundária e distúrbios AU com contagem de
seguidos por auto-imunes células, testes de função
12 mg por tireoidiana Pós-
dia, durante tratamento : função
3 dias, 1 ano tireoidiana a cada 3
após o meses e hemograma,
primeiro creatinina, AU com
tratamento. contagem de células
mensalmente por 48
meses após a infusão

Abra em uma janela separada


*
Como os países têm variações no monitoramento recomendado, esta seção reflete um esquema generalizado de
monitoramento; no entanto, todos os pacientes devem ser monitorados de acordo com o rótulo / regulamentação /
diretrizes locais IFN = interferon; SC = subcutaneamente; IM = intramuscularmente; Hemograma completo =
hemograma completo com diferencial; LFT = testes de função hepática; IV = por via intravenosa; LMP =
leucoencefalopatia multifocal progressiva; JC = John Cunningham; RMN = ressonância magnética; VEF =
volume expiratório forçado; PA = pressão arterial; ECG = eletrocardiograma; VZV = vírus varicela zoster; UA =
urinálise

É reconhecido que a adesão à terapia de primeira linha em pacientes jovens com esclerose
múltipla não é ideal [ 63 , 64 ]. Isso, em parte, provavelmente está relacionado à necessidade
de autonomia adequada à idade, além do estigma social de ser diagnosticado com uma doença
crônica em um momento em que a “camuflagem social” é um forte desejo. Por estas razões, é
importante dar aos pacientes pediátricos com EM um senso de controle e normalidade,
encorajando a adesão à terapia, mas não permitindo que a terapia limite significativamente
sua necessidade de independência. A prática dos autores é encorajar viagens e envolvimento
em atividades colegiadas, apesar do fato de que tais atividades, às vezes, custam uma única
dose perdida de terapia.
Estudos retrospectivos ou abertos informaram sobre a segurança e a eficácia das terapias
injetáveis de primeira linha em crianças, especificamente o acetato de glatirâmero e os
interferons (IFNs) (Fig. 2 ) [ 40]. Neste momento, não há estudos disponíveis avaliando a
segurança e eficácia dos novos fármacos orais da MS; entretanto, ensaios clínicos
internacionais estão em andamento.
Figura 2
Algoritmo proposto para a abordagem do tratamento de um paciente pediátrico com esclerose múltipla
(EM) [ 40 ]. GA = acetato de glatirâmero; IFN = interferão; RMN = ressonância magnética; AST =
aspartato aminotransferase; ALT = alanina transaminase; Leucócitos = glóbulos brancos

Acetato de Glatiramer
Originalmente desenvolvido para simular as propriedades da proteína básica da mielina, o
acetato de glatirâmer é composto de uma mistura de polipeptídeos sintéticos derivados de
cada um dos 4 aminoácidos: L-alanina, ácido L-glutâmico, L-lisina e L-tirosina [ 65 ]. O
mecanismo de ação não é claro, mas evidências sugerem que ele preferencialmente induz a
diferenciação de células T CD4 + em células T helper 2, promovendo assim um estado anti-
inflamatório. Além disso, o acetato de glatirâmero pode interagir com células secretoras de
citocinas, levando a uma mudança de um perfil pró-inflamatório para um perfil mais
antiinflamatório de citocinas [ 66 , 67 ].
O acetato de glatiramer é administrado por via subcutânea a 20 mg por dia ou 40 mg três
vezes por semana. Os pacientes devem ser instruídos sobre eventos adversos comuns,
incluindo reações no local da injeção. Uma reação sistêmica transitória, ocorrendo em poucos
minutos após a injeção, é tipicamente associada à falta de ar, pressão no peito, ansiedade e
rubor, e pode durar até 30 minutos. Esse fenômeno, que geralmente ocorre uma vez, mas pode
ocorrer com injeções subsequentes, foi relatado em 7% a 14% dos pacientes
pediátricos. Vários estudos retrospectivos em EM pediátrica mostraram que essa terapia é
bem tolerada, com reduções na RRA semelhantes às relatadas em ensaios em adultos
[ 68 - 70]. O acetato de glatiramer é talvez a terapia modificadora da doença mais favorecida
em mulheres jovens que tentam engravidar, sem eventos adversos conhecidos relatados no
feto [ 71 ].

IFN-β
Os IFNs são um grupo de terapias modificadoras da doença que provavelmente funcionam
através de vários mecanismos, incluindo a mudança do equilíbrio das citocinas para um perfil
mais antiinflamatório e a redução do tráfego de células inflamatórias através da barreira
hematoencefálica [ 72 ]. Existem duas subclasses de IFN-β-IFN-β1a e IFN-β1b. O IFN-β1a
pode ser administrado por via subcutânea 3 vezes por semana, numa dose de 22 ou 44 μg ou
por via intramuscular, numa dose de 30 μg por semana. Uma versão peguilada de IFN-β1a
está agora disponível e é administrada a uma dose de 125 μg a cada duas semanas. O IFN-β1b
é administrado por via subcutânea a 0,25 mg em dias alternados.
Múltiplos estudos retrospectivos demonstraram a segurança e eficácia dos IFNs na EM
pediátrica [ 68 , 69 , 73 - 77 ]. Os potenciais efeitos colaterais incluem sintomas semelhantes
aos da gripe (observados em até 65% dos pacientes), reações no local da injeção,
transaminases elevadas, leucócitos diminuídos, piora da depressão e cefaleia. Os sintomas
semelhantes aos da gripe podem ser mitigados com pré-medicação não-esteróide. A opinião
de especialistas sugere que os IFNs são mais bem tolerados se forem iniciados em 25 a 50%
da dose alvo, seguido por um escalonamento gradual para dose completa ao longo de 1 a 3
meses [ 78]. A exposição fetal ao IFN-β no útero pode estar associada ao nascimento
prematuro e a uma menor média de peso ao nascer e comprimento [71 ].
Vamos para:

Terapias de segunda linha para EM pediátrico


Quando terapias de primeira linha não conseguem tratar um paciente pediátrico com esclerose
múltipla eficaz, as terapias de segunda linha são frequentemente empregadas. O “fracasso”
das terapias de primeira linha é frequentemente secundário à doença irruptiva, baixa
tolerância / adesão à terapia ou uma combinação de ambas. Estima-se que 44% dos pacientes
pediátricos apresentam falha no tratamento com uma única terapia de primeira linha. Quase
80% desses pacientes recebem um segundo injetável com um mecanismo de ação
diferente. Os restantes 20% são oferecidos terapias de segunda linha [ 79 ].
A decisão de escalar o tratamento para terapias de segunda linha não é simples e permanece
dependente de vários fatores, incluindo gravidade da recaída e grau de recuperação de uma
recaída, segurança e perfil de eventos adversos de uma determinada opção de tratamento e os
objetivos e expectativas (fig. 2 ). Existem actualmente um punhado de terapias utilizadas para
refractário MS pediátrica (Tabela (Tabela 1).1 ). A seleção deve considerar o mecanismo de
ação de uma determinada terapia, a duração do tratamento necessário para alcançar o
benefício terapêutico máximo, a sustentabilidade da estratégia terapêutica e o efeito potencial
da terapia no sistema neuroimunológico de um paciente jovem em desenvolvimento.

Terapias de infusão
Natalizumab
O natalizumab é um anticorpo monoclonal dirigido contra a subunidade α-4 do antigénio 4 de
activação muito tardia - uma molécula de adesão da superfície celular encontrada na maioria
dos leucócitos. Ao bloquear a interação dessa integrina com o endotélio vascular, o
natalizumabe reduz o tráfego de células imunes da periferia para o SNC [ 80]. O natalizumab
é administrado como uma infusão mensal e tem demonstrado um alto nível de eficácia em
adultos com EMRR; no entanto, a associação de natalizumabe com leucoencefalopatia
multifocal progressiva (LMP) limitou seu uso em crianças e adultos. PML é uma infecção
oportunista potencialmente fatal do SNC causada pela reativação de poliomavírus latente de
John Cunningham (JC), ocorrendo em pacientes imunossuprimidos. Com a infecção pelo
vírus JC dos oligodendrócitos, ocorre lise celular e resulta em desmielinização multifocal
generalizada [ 81 ]. Um título positivo de anticorpo anti-JC, uso prévio de medicamentos
imunossupressores e aumento do tempo de tratamento com natalizumab aumentam o risco de
LMP [ 82]. O risco de PML também parece correlacionar-se diretamente com os títulos de
anticorpos anti-JC [ 83 ]. Atualmente, não há casos relatados de PML secundária ao uso de
natalizumabe em pacientes pediátricos com EM.
Em ensaios clínicos controlados por placebo, randomizados, em pacientes adultos, a
comparação de pacientes tratados com placebo revelou uma redução de ARR de 68% em 2
anos, redução sustentada na progressão da incapacidade de 42%, redução de lesões
hiperintensas em T2 novas ou aumentadas 83% e redução do número de lesão que realça o
gadolínio por 92% [ 84 ]. Vários estudos de coorte que avaliaram o uso de natalizumabe em
EMRR pediátrica demonstraram que o natalizumabe é bem tolerado e parece reduzir a ARR
de forma eficaz, sustentar a progressão da incapacidade e o acréscimo de lesão hiperintensa
em T2 e gadolínio [ 85 - 91 ].

Alemtuzumab
Alemtuzumab, um anticorpo monoclonal dirigido contra CD52, recebeu aprovação da
Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em 2013, seguido de aprovação da FDA em 2014
como terapia para pacientes com EMRR que responderam inadequadamente a ≥2 terapias
com MS. Um único pulso de 5 dias deste tratamento rapidamente esgota os linfócitos B e T
circulantes maduros. Essa depleção é seguida por repopulação gradual dessas células por
muitos meses, com os linfócitos T CD4 + se recuperando por último. Estudos de fase 3 em
EMRR adultos mostraram redução nas taxas de recidiva e incapacidade sustentada quando
comparados com o IFN-β1a [ 92 , 93]. O perfil de efeitos colaterais é digno de nota e inclui
reações à infusão, infecção, neoplasias secundárias e distúrbios autoimunes (doença da
tireoide em até 34% dos pacientes, nefropatias em 0,3% e trombocitopenia imune em 1%)
[ 94 ]. A segurança desta terapia na EM pediátrica não foi avaliada.

Ciclofosfamida
A ciclofosfamida é um agente alquilante sintético antineoplásico que interfere na transcrição
do DNA de células ativamente divididas. A ciclofosfamida é tipicamente infundida
mensalmente (com ou sem indução) e funciona como um agente imunossupressor que afeta a
expressão de citocinas (com efeitos pronunciados sobre a IL-12), juntamente com a função
das células T e B [ 95 ]. Em adultos com EMRR, a ciclofosfamida parece reduzir a taxa de
recidiva e o acúmulo de novas lesões na ressonância magnética [ 96 , 97]. Um único estudo
retrospectivo multicêntrico de 17 pacientes pediátricos tratados com ciclofosfamida com EM
demonstrou melhorias nos déficits neurológicos relacionados à recaída no quadro agudo, além
de diminuir as taxas de recaída e estabilizar os escores de incapacidade 1 ano após o início do
tratamento [ 98 ]. O perfil de efeitos colaterais desta terapia limita seu uso em crianças e
inclui náusea / vômito, alopecia, amenorréia, osteoporose, cistite hemorrágica e o risco de
malignidade secundária e infertilidade em homens e mulheres.

Mitoxantrona
A mitoxantrona é aprovada para o tratamento do agravamento da RRMS em
adultos; entretanto, dado o risco de cardiotoxicidade e altas taxas de leucemia [ 99 ], o uso
dessa terapia na EM pediátrica é desencorajado.

Rituximabe
Agora é aceito que as células B auto-imunes desempenham papéis fundamentais no
estabelecimento da patogênese da EM [ 100 ]. Um crescente interesse no papel da imunidade
humoral ocorreu quando o rituximabe, um medicamento para depleção de células B, reduziu
as taxas de recidiva e o número de lesões que melhoram o gadolínio efetivamente em
pacientes com EMRR [ 101 ]. O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico contra
CD20, uma proteína na superfície de células pré-B e células B maduras. Dois estudos
retrospectivos que avaliaram o uso de rituximabe em crianças com várias doenças
neuroinflamatórias (incluindo 6 casos pediátricos de EMRR) mostraram benefícios mistos,
com apenas 3 dos 6 pacientes com EMRR demonstrando evidência de melhoria clínica
definitiva. Reações relacionadas à infusão ocorreram em 12,5% [ 102 , 103]. Dados esses
números pequenos, mais dados são necessários para determinar sua utilidade no tratamento da
EM pediátrica.

Ocrelizumab
Semelhante ao rituximab, ocrelizumab é um anticorpo monoclonal dirigido contra CD20; no
entanto, embora estruturalmente semelhante ao rituximabe, esse anticorpo é mais humanizado
que quimérico. Um estudo de fase única 2 em adultos com EMRR mostrou reduções
significativas nas lesões que melhoram o gadolínio e nas taxas de recaída em comparação
com o placebo [ 104 ]. Fase 3 estudos adultos estão em andamento.

Terapias orais

Fingolimod
O fingolimode, o primeiro medicamento oral a receber aprovação da FDA na América do
Norte e Europa para adultos com EMRR, é um modulador do receptor de esfingosina-1-
fosfato que impede a saída de células T do tecido linfóide periférico para a circulação
periférica e central [ 105 ]. Estudos de Fase 3 mostraram que o fingolimod reduziu
significativamente a atividade de ARR e MRI quando comparado com placebo e IFN-β1a
[ 106 , 107]. Foram identificados problemas de segurança, incluindo a primeira dose de
bradicardia, o risco de disseminação do vírus do herpes e o edema macular. Três casos de
PML em pacientes adultos com EMRR tratados com fingolimod (não tratados anteriormente
com natalizumab) foram relatados. A segurança em crianças é desconhecida, e o efeito do
fingolimod em pacientes jovens com maturação ativa do timo é preocupante. Um estudo
prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado ativamente começou a avaliar a eficácia e
segurança de fingolimode versus IFN-β1a (30 μg uma vez por semana) em pacientes
pediátricos com EM (PARADIGMAS), com um desfecho primário de taxa de recaída
anualizada redução.
Fumarato de dimetilo
O dimetil fumarato é um éster oral de ácido fumárico que também recentemente obteve
aprovação do FDA para o tratamento de EMRR em adultos. Acredita-se que o fumarato de
dimetila atue ativando o fator 2 relacionado ao fator nuclear 2-Y eritróide, que, portanto,
aumenta as vias antioxidantes e reduz a expressão de citocinas, quimiocinas e moléculas de
adesão inflamatórias [ 108 ]. Dois estudos de fase 3 mostraram que o fumarato de dimetila é
eficaz em reduzir significativamente a taxa de recaída e o número de lesões hiperintensas em
T2 novas ou aumentadas [ 109 , 110 ]. Embora inicialmente se tenha pensado que o perfil de
segurança era favorável, exceto o rubor e o distúrbio gastrointestinal, relatos de PML no
cenário do fumarato de dimetila foram liberados [ 111 ,112 ]. Um estudo aberto,
randomizado, controlado com controle ativo de dimetil fumarato versus IFN-β1a (30 μg uma
vez por semana) em pacientes pediátricos com EM (CONNECT) está atualmente sendo
recrutado. O desfecho primário deste estudo é a proporção de indivíduos livres de lesões
hiperintensas em T2 novas ou com aumento recente na RM cerebral. Um estudo randomizado,
controlado por placebo, avaliando a eficácia e segurança do fumarato de dimetila (IMAGINE)
está em desenvolvimento. Neste teste, o tempo até a primeira recaída servirá como endpoint
primário. Finalmente, um estudo aberto avaliando o efeito do fumarato de dimetila em lesões
cerebrais de ressonância magnética em pacientes pediátricos com EM (FOCUS) está sendo
registrado ativamente.

Teriflunomida
Teriflunomide, uma terapia oral aprovada pela FDA para adultos com EMRR, inibe
reversivelmente uma enzima mitocondrial chave que está envolvida na síntese de pirimidina,
necessária para a replicação do DNA. Pensa-se que este fármaco diminui preferencialmente a
activação e proliferação de células T e B (células de replicação rápida) enquanto poupa a
proliferação de células de divisão lenta [ 113 ]. Estudos demonstraram que a teriflunomida
reduz significativamente a taxa de recidiva, a progressão da incapacidade (com doses mais
altas) e a evidência de atividade da doença por RM em comparação com o placebo
[ 114 - 116 ]. Ao considerar o risco de falha do tratamento, a teriflunomida não foi
estatisticamente superior ao IFN-β1a [ 117]. O enfraquecimento do cabelo e o desconforto
gastrointestinal são potenciais efeitos colaterais, além de um alerta de caixa preta, dado o
potencial de hepatotoxicidade e teratogenicidade. Um washout com colestiramina ou carvão
ativado é usado para acelerar a remoção da teriflunomida no caso de efeitos colaterais ou uma
gravidez não planejada. Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo está em
andamento para avaliar a segurança e a eficácia da teriflunomida na EM pediátrica
(TERIKIDS), com o tempo até a primeira recaída clínica servindo como desfecho primário.
Vamos para:

Conclusões e direções futuras


A necessidade de estudos prospectivos, randomizados e controlados para terapias em EM
pediátrica é primordial. Os regulamentos da FDA e da EMA determinam a inclusão de um
plano de investigação pediátrica para novas terapias na tentativa de garantir acesso seguro aos
novos agentes terapêuticos para uso pediátrico. Dada a raridade da EM pediátrica, são
necessários esforços internacionais para recrutar um número adequado de pacientes para
ensaios clínicos. Além disso, o desenho do estudo deve considerar o número de testes
simultâneos que podem ser lançados de forma viável, para que seja possível obter o registro
do teste alvo.
O gerenciamento agudo de ADS pediátrica é essencial para maximizar a recuperação. As
definições consensuais para o controle adequado e inadequado de doenças em EM de início
pediátrico estão surgindo e provavelmente variam quando se equilibram os riscos e os
benefícios de diferentes terapias. Uma estratégia racional e baseada em evidências para
seleção de terapia seriada ainda não foi proposta ou estudada e os riscos cumulativos de
múltiplas exposições terapêuticas permanecem desconhecidos. O objetivo de prevenir futuras
incapacidades físicas e cognitivas permanece primordial, mas a observação de longo prazo
será necessária para determinar tais resultados. O IPMSSG ( www.ipmssg.org ) foi formado
para ajudar a abordar essas prioridades.

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