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Introdução ao Sistema Nervoso

Sistema Nervoso Autônomo pode ser


separada entre porção simpática (gânglios
próximos à cadeia paravertebral, na região
torácica e lombar) e parassimpática
(gânglios próximos aos órgãos, na região
craniana e sacral).

As fibras PRÉ-ganglionares saem da medula


e as fibras PÓS-ganglionares saem dos
gânglios aos órgãos.
VIAS SIMPÁTICAS
Axônios pré-gangl.: curtos e mielinizados.
Axônios pós-gangl.: longos e não
mielinizados.

Fibra adrenérgica (pós): libera NE =


receptor alfa ou beta-adrenoreceptores.
Fibra colinérgica (pré via N/M): libera ACh
(pós -gl. sudoríparas).
VIAS PARASSIMPÁTICAS
Axônios pré-gangl.: longos e mielinizados.
Axônios pós-gangl.: curtos e não
mielinizados.

Fibra colinérgica: pré = receptor nicotínico e


pós = receptor muscarínico.

ACETILCOLINA

Precursores: Acetil-CoA e Colina.


(Captação da colina é a etapa limitante da
síntese, ocorrendo sob demanda)

Transportadores de colina (também


limitantes) podem ser saturados.

Enzima CAT (colina-acetiltransferase) a


sintetiza.
Enzima Acetilcolinesterase metaboliza ACh.

Receptores Colinérgicos:
Nicotínico – IONOTRÓPICO (Regulados por ligando – 2 moléculas de ACh)
Localizados nos gânglios autônomos, medula supra-renal, SNC e musculatura esquelética.
Composto por sub-unidades que formam canal permeável a íons (unidade pentâmera, sendo que 2α é importante
para a sua ativação).
Quando ativado permite a passagem de Na+ e K+, porém quando 5α7 também é permeável a Ca2+.
Cada subunidade é composta por 4 regiões transmembranicas (NH3 e COO- na porção externa e alça com P na
porção interna).
Muscarínico – METABOTRÓPICO
M1/3/5 = Acoplado a proteína Gq -> PLC quebra PIP2 a IP3 e DAG, os quais são os segundos mensageiros,
mobilizando estoques de Ca2+ e ativando PKC.
M2/4 = Acoplado a proteína Gi -> inibe AC diminuindo a sinalização de AMPc.
M1 -> Neurais: neurônios centrais e periféricos, além de células parietais gástricas. M2 -> Cardíaco: coração
(aumento da condutância de K+ e inibição dos canais de Ca2+) e terminações pré-sinapticas dos neurônios
centrais e periféricos. M3 -> Glandulares e Musculatura Lisa: endotélio vascular relaxa, glândulas exócrinas são
estimuladas e musculatura lisa visceral contrae. M4/M5 -> SNC.

Efeito fugaz.
Potencial de ação altera a permeabilidade
Sistema de feedback
ACh sintetizada é internalizada em da membrana, canais de Ca2+ se abrem,
regula a síntese e
vesículas no citoplasma da terminação entra o íon, sendo esse um co-fator da
disponibilidade de ACh.
nervosa, depois é armazenada junto a sinapse (junção da membrana da vesícula e
O efeito da Ach é
outros compostos. da terminação, extravasando os
associado à degradação
neurotransmissores na fenda).
pelas acetilcolinesterases.

CATECOLAMINAS

Enzimas de metabolismo: MAO


(monoaminooxidase em neurônios pré-
adrenérgicos) e COMT (catecolmetiltransferase
são presentes no SN).
Ambas são intracelulares, não degradando na
fenda sináptica.
Vias Dopaminérgicas:
Receptores – D1 e D5 (Gs – pós-sinápticos), D2, 3 e 4 (Gi – pré e pós-sinápticos).
1) Nigro estriatal – subst. negra (corpos celulares) se projetam ao gânglio estriado da base.
2) Mesolímbica – mesencéfalo se projeta ao núcleo accumbens (sistema límbico).
3) Mesocortical – mesencéfalo se projeta mais profundamente ao córtex frontal.
4) Túbero Infundibular – hipotálamo se projeta à hipófise.

NA é armazenada em vesículas até o Efeito termina com o retorno


Receptores Adrenérgicos:
potencial de ação surgir, abrindo canais do neurotransmissor para a
α1 = Gq / α2 = Gi
de Ca2+. ATP e NPY são outros terminação por meio de
β1, β2 e β3 = Gs
mediadores armazenados. transportador.
β2: fosforila quinase de cadeia leve de miosina, que impede sua ligação ao
β1: fosforila canais de Ca2+. Ca2+, impedindo a ativação da miosina com a actina, promovendo
relaxamento.
Vias Noradrenérgicas:
Locus Coeculeus (mesencéfalo) – possui diversas projeções ascendentes e descendentes (frontal e límbico).
INDOLAMINAS

Enzima metabolizadora é a MAO


(5HT -> 5HIT).

14 subtipos – somete 5HT3 é ionotrópico,


os outros são metabotrópicos.

Vias Serotoninérgicas:
Núcleo da Rafe – possui projeções ao pré-
frontal, medula espinhal, hipotálamo,
sistema límbico, centros da base e do sono.

AMINOÁCIDOS
Inibitórios:
GABA, Glicina, β-Alanina e Taurina.

Glutamato -> GABA


Metabolizado por GABA transferase.

Receptores de GABA:
GABA A – ionotrópico (canal de Cl-)
Sítios alostéricos = (+) Sítio BDZ, álcool
e barbitúrico; (-) Sítio da picrotoxina e
beta-cabolinas.
GABA B – metabotrópico.

Excitatórios:
Glutamato e Aspartato.

Glutamina -> Glutamato


Não possui enzima de metabolização, mas sim a célula
da Glia capta da fenda e recicla o glutamato.

Receptores de Glutamato:
NMDA (Ca2+) – Mg2+ bloqueia o canal, inativando-o.
Sítios alostéricos = (+) Sítio da Glicina, Zinco e
Poliaminas; (-) Sítio de Mg e PCP.
AMPA (Na+) – quando ocorre o influxo de Na+ é gerada
uma despolarização que retira o Mg do NMDA.
Cainato e 8 metabotrópicos.

Fármacos Colinérgicos e Anticolinérgicos

Parassimpático
OLHO – Ach contrai os músculos lisos (via M3) – MIOSE
Músculo ciliar que acomoda o cristalino adapta a visão de perto (contrai) e longe (relaxa).
Corpo celular secreta humor aquoso que lubrifica o órgão, mas deve ser drenado, ao canal de Schlemm, para
evitar o aumento da pressão ocular, caso não ocorra leva ao glaucoma. Quando se contrai os músculos anteriores
a drenagem do humor aquoso é facilitada, pois dilatado a Iris tampa o canal de Schlemm.
Glaucoma de ângulo aberto = Hipersecreção, tratamento com beta-bloq.
Glaucoma de ângulo fechado = Obstrução à drenagem, tratamento com agonista muscarínico.
GLÂNDULAS LACRIMAIS E SALIVARES – (via M3) – AUMENTO DA SECREÇÃO
CORAÇÃO – Ach diminui a FC, DC, velocidade de condução AV (via M2) – BRADICARDIA
Nos vasos ocorre a vasodilatação via NO no endotélio (aumenta Ca2+ -> calmodulina -> NOSe)
PULMÃO – M. liso (via M3) – BRONCOCONSTRIÇÃO
TGI – Aumento de peristaltismo e tônus muscular (via M3), além do relaxamento do esfíncter (via M2) –
ESVAZIAMENTO INTESTINAL
BEXIGA – Músculo extrusor retraído (via M3) e relaxamento do esfíncter (via M2) – MICÇÃO

Agonistas Muscarínicos (ação direta)


Ésteres miméticos da colina são utilizados na terapêutica.
Exemplos: Carbacol, Pilocarpina e Metacolina.

REA:
1 – Ligação iônica é essencial.
2 – Éster para ligação de H, mas pode ser
trocado também por Éter e C.
3 – Ponte de 2C estabelece a distância
ideal.
4 – CH3 periféricos para encaixe em bolsos
hidrofóbicos (Musc > Nicot).
5 – Interação íon dipolo (distorce a nuvem
pi, movimenta dipolo) entre a carga do N
na região com aa aromáticos.

Antagonistas muscarínicos

Anticolinérgicos.
Exemplos: Atropina, Escopolamina e Ipratrópio.

Agonistas indiretos (anticolinesterásicos)


Grupos diferenciados na duração da ação do fármaco: Curta (acetilada), Intermediária (carbamilada) e Longa
(organofosforada). Sendo as duas primeiras com ação reversível e a última irreversível, pois ocorre a fosforilação
da enzima com uma ligação estável.
A recuperação da enzima (antídoto) é feita com a
utilização de oximas, porém deve ser feito
rapidamente para evitar a mudança conformacional da
enzima.
Exemplos: Neostigmina, Tacrina e Galantamina.

A acetilcolinesterase é uma enzima composta por um


sítio periférico (responsável pelo reconhecimento
cátion-pi por um Trp) e outro ativo (aa aromático
cátion-pi, que gatante o posicionamento por outro
Trp).
A acetilcolina é transportada para o sítio ativo através
de um gradiente eletrostático, gerado por 14 aa
aromáticos.
A acetilcolina interage com a serina que funciona como
um nucleófilo, e depois interage com a histidina, um
catalisador ácido-base (hidrólise – liberando colina e
acetil). O ácido glutâmico atua estabilizando essas
reações entre os dois AA.

Antagonistas Nicotínicos
Bloqueadores musculares.
Curare – 2NH3+ e sem Éster (ligação com cisteína compensa por ser forte).
Pancurônio – possui esqueleto esteroide como espaçante.

Adrenérgicos e Antiadrenérgicos

Simpático
OLHO – NA relaxa os músculos lisos (via β2) – MIDRÍASE
GLÂNDULAS LACRIMAIS E SALIVARES – (via β2) – DIMINUIÇÃO DA SECREÇÃO
CORAÇÃO – NA aumenta a FC, DC, velocidade de condução AV (via β1) – TAQUICARDIA
VASOS – Na porção esquelética provoca relaxamento (via β2) e na porção visceral provoca contração (via α1)
PULMÃO – M. liso (via β2) – BRONCODILATAÇÃO
VISCERAS – M. liso (via β2) – RELAXAMENTO
ADIPÓCITOS – quebra gordura (via β3)
FÍGADO – ativa glicogenólise e inibe gliconeogênese (via α1 e β2)
Norepinefrina atua nos receptores α1, α2 e β1. Somente o segundo
é inibitório, os outros são excitatórios, então, como resultados
temos bradicardia reflexa, mas não capaz de contrabalancear o
aumento da PA.
Epinefrina atua nos receptores α1, α2, β1 e β2. Beta-2 provoca
relaxamento e diminuição da resistência periférica, mas Alfa-1 e
Beta-1 aumentam o DC e a PA consequentemente.
Isoproterenol atua nos receptores β1 e β2. Como resultado do
relaxamento por Beta-2 e aumento do DC por Beta-1, temos
taquicardia reflexa, mas ocorre a diminuição da PA.
REA: Adrenomimética.
Estrutura geral:
Feniletanolamina.

Substituição (Alquil) prolonga


a vida útil do fármaco por levar
ao impedimento estérico da
MAO.
Catecol metabolizado pela
COMT, mas se alterado o
grupo da ligação de H, essa é
impedida.

REA: Beta-Bloqueadores.

Grupo volumoso no Nitrogênio


torna a molécula Beta seletiva.
Espaçante é responsável por
acomodar melhor a molécula no
receptor.
1ª Geração: Bloqueiam receptores Beta no geral.
2ª Geração: Beta-1 seletivos (substituição na posição para do
anel aromático por um grupo aceptor da ligação de H).

Farmacologia da Junção Neuromuscular

Inibidores da transmissão Inibidores da transmissão PÓS-SINÁPTICO:


Facilitadores da JNM:
neuromuscular PRÉ-SINÁPTICO: Bloqueadores competitivos e bloqueadores
Anticolinesterásicos.
Síntese, armazenamento e liberação. despolarizantes.

Potencial de Placa Terminal e Potencial de Ação:

PPT não gera contração e ocorre pela abertura dos receptores


nicotínicos.
PA ée gerado pelo PPT, caso atinja o limiar de despolarização
(entrada de Na+ e K+).

Bloqueadores Competitivos: Bloqueadores Despolarizantes:


Ocupa o sítio (de 60 a 70% de ocupação) impedindo a Canal é bloqueado por despolarização excessiva (canal
ligação da Ach e não gerando PA (PPT não alcança o de Na+ fecha, inativado em período refratário, e não
limiar de excitabilidade). gera PA).
Exemplo: Curare, Pancurônio e Atracúrio. Exemplo: Succinilcolina e Decametônio.

Anestésicos Locais

Função de bloquear canais de


Na+, impedindo o surgimento
de potencial de ação e, então, a
transmissão.

Para atravessar a membrana a


molécula tem que ser lipofílica
(Bases fracas no estado
molecular B).

pH ácido = BH+ (passagem


somente por canal)
pH básico = B (passagem pela
membrana)

Agonistas Alfa-1 utilizados concomitantemente tem papel vasoconstritor, prolongando a ação dos anestésicos,
pois menos sangue varre o fármaco.
Canais de Na+ podem se encontrar: Abertos, em Repouso ou Inativados (anestésicos possuem maior afinidade a
esse estado, bloqueando-o fisicamente e conformacionalmente, assim prolongando o seu período refratário =
sem resposta).
Região de inativação bloqueia a

passagem no local onde o anestésico ionizado se liga.

Nociceptores: fibras Aδ estão relacionadas a dor aguda, pois sua velocidade de transmissão é mais rápida,
enquanto a fibra C está relacionada a dor tardia, pois não é mielinizada e seu tamanho um pouco maior, tornando
sua trnamissão mais lenta.

Efeito metabólico: grupos volumosos impedem a ação das esterases, além de ser mais rápido seu efeito nos
ésteres do que nas amidas (Oxigênio é mais eletronegativo que o Nitrogênio, facilitando a quebra heterolítica).
A formação de sais aumenta a hidrossolubilidade da molécula, além de aumentar a TF.

Efeito eletrônico = aumento da carga negativa na carbonila -> Para interagir com receptor o fármaco tem que
estar carregado, sem NH2-Ar o processo estará menos evidente (par eletrônico colabora na ressonância
molecular).
Amida = bioisosterismo do éster ->
em caso de retro-bioisóstero não
necessita de NH2-Ar, pois a amida
mantém a ressonância sozinha.
Para a aplicação tópica não há a
necessidade do Nitrogênio para
formar sal.

“Aula Prática – Adrenérgicos”

Tem reposta vascular e no coração inicial intensa, levando à constrição dos


vasos, tanto viscerais, quanto musculares e também um aumento da FC.
Receptor α1, α2
Noradrenalina Porém seu efeito passa rápido e gera, após um tempo pequeno, uma
e β1
bradicardia reversa, com o coração diminuindo a FC e vasos ainda em
constrição.

Leva à dilatação dos vasos musculares e aumento da FC (vaso visceral


Receptor α1,
Adrenalina normal). Antes da adrenalina perder seu efeito há uma queda abaixo do
α2, β1 e β2
limiar, devido a uma ação remanescente em receptor beta.

Vaso muscular dilatado, visceral normal e taquicardia, abaixando a PA.


Receptor β1 e
Isoprenalina A taquicardia não compensa o efeito vasodilatador que diminui muito a
β2
resistência periférica, diminuindo PA.
Pequenas alterações nos vasos diminuem muito a resistência periférica.
Vaso muscular dilatado e visceral normal.
Efedrina
Efeito misto (direto e indireto): ação lenta. Há aumento baixo da pressão.

Vaso dilatação de ambos, mas coração normal. Abaixa a pressão.


Quando se coloca noradrenalina os vasos ainda ficam dilatados e há aumento da FC, com
Alfa-Bloqueador aumento da PA.
Quando se coloca adrenalina ela tem ação igual a Isoprenalina, pois receptores alfas est´ão
bloqueados fazendo com que tudo volte ao normal, com diminuição da PA.
Agudamente a PA não se altera muito.
O organismo consegue compensar os baixos efeitos de abaixamento da PA
do propranolol.
Bloqueador β1 e
Propranolol Com noradrenalina há vaso constrição visceral e muscular, gerando
β2
aumento da PA (como ela perde ação em Beta-1 não age no coração).
Adrenalina tem o mesmo efeito da noradrenalina, pois ambas atuam só
em alfa.
“Aula Prática – Colinérgicos”

Receptor PA diminui devido à grande vaso dilatação (via liberação de NO) e


Acetilcolina
Muscarínico bradicardia.

Quando acetilcolina é administrada nada acontece, porém, aumentando-


se a dose da acetilcolina ela passa a ter ação nicotínica (aumenta dose),
Anti- assim há aumento da PA bi-fasicamente (a primeira subida é o gânglio
Atropina
muscarínico simpático pela rápida ação e a segunda é a da adrenal, mais lenta), devido
ao estímulo ganglionar nicotínico.
No gânglio simpático gera liberação de NOR – aumenta PA.
No gânglio parassimpático não há estímulo, pois este está bloqueado pela
atropina.
No gânglio adrenal há estímulo para aumento de PA.
Dois aumentos de PA (bi-fásica, igual na atropina quando em dose nicotínica de acetilcolina).
Há uma leve queda da PA antes do aumento, devido ao estímulo do gânglio do
Nicotina
parassimpático, pois este tem gânglios mais próximos das vísceras.
Estimulante ganglionar.

Bloqueador ganglionar -> bloqueio total colinérgico.


Gera vasodilatação visceral e muscular, abaixando a PA.
Hexametônio
Retira tônus simpático nos vasos, levando a dilatação.
Gera leve taquicardia.

“Aula Prática Junções Neuromusculares”

Bloqueador nicotínico no músculo (competitivo) -> reversível.


Tubocarina
Diminui atividade.

Bloqueador da colinesterase, ou seja, aumenta acetilcolina.


Neostigmina
Em presença de tubocarina, a neostigmina faz o músculo voltar ao normal.

Bloqueador despolarizante -> não reversível.


Diminui atividade.
Suxametônio Com administração de neostigmina os efeitos de despolarização se somam levando a uma
queda ainda maior, ou seja, acetilcolina tem efeito inverso do desejado, não podendo ser
utilizada para reverter o processo de bloqueio.