ETEP FACULDADES

CARLOS HENRIQUE LOPES

DIEGO ALLISSON DO PRADO

LEDISLEI APARECIDO DE SOUZA

MARCUS VINICIUS DUARTE

RAFAEL DA SILVA MATOS

PROJETO INTEGRADOR DE ENGENHARIA

TAUBATÉ-2014
 ETEP FACULDADES
CARLOS HENRIQUE LOPES

DIEGO ALLISSON DO PRADO

LEDISLEI APARECIDO DE SOUZA

MARCUS VINICIUS DUARTE

RAFAEL DA SILVA MATOS

NANOTECNOLOGIA NO COMBATE AO CANCER

Projeto de pesquisa apresentado como exigência

parcial as disciplina Projeto Integrador 1 do
curso de Engenharia, sob a orientação da
Professora Mara Luiza Emmerick.

TAUBATÉ-2014
 EPÍGRAFE

“A ciência sem a religião é manca, a religião sem a ciência é cega.”

Albert Einstein
 RESUMO
Esta revisão teve como principal objetivo relatar, com uma síntese clara e objetiva, os avanços
que a nanotecnologia tem alcançado em relação ao combate ao câncer, explicar o seu conceito
físico-químico e como ela pode atuar na área da saúde de maneira inovadora, mostrando um
panorama da doença no mundo atual, as possíveis falhas e dificuldades no tratamento e
diagnóstico atuais. Através de pesquisas em trabalhos científicos, mostrar o que já foi
desenvolvido contra a doença até o presente momento e trazer para a língua portuguesa este
assunto tão pouco difundido, apesar de absoluta importância para a cura do câncer.

Palavras-chave: Nanotecnologia; Câncer; Nano partículas.

 SUMÁRIO
1. Introdução a Nanotecnologia...............................................................................................03
2. Um Panorama do Câncer.....................................................................................................06
3. Nanotecnologia Aplicada ao Câncer...................................................................................08
3.1 Nanopartículas..............................................................................................................09
3.1.1 Nanocarregadores................................................................................................11
3.1.2 Nano Partículas Magnéticas................................................................................12
3.1.3 Nano cápsulas......................................................................................................12
3.1.4 Lipossomos..........................................................................................................13
3.1.5 Nanoesferas.........................................................................................................13
3.1.6 Nanoshells...........................................................................................................14
3.1.7 Terapia Fotodinâmica..........................................................................................14
3.1.8 Hipertermia..........................................................................................................15
3.2 Terapia Gênica.............................................................................................................16
3.3 Mapeamento de Diagnóstico e Triagem.......................................................................19
4. Considerações Finais...........................................................................................................21
5. Conclusão............................................................................................................................22
6. Referencias Bibliográficas..................................................................................................23

2
 1. INTRODUÇÃO À NANOTECNOLOGIA
A nanotecnologia pode ser vista como o estudo de manipulação da matéria numa
escala atômica e molecular. Geralmente lida com estruturas com medidas entre 1 a
100 nanômetros em ao menos uma dimensão, e incluí o desenvolvimento de materiais ou
componentes e está associada a diversas áreas (como a medicina, eletrônica, ciência da
computação, física, química, biologia e engenharia dos materiais) de pesquisa e produção na
escala nano (escala atômica). O princípio básico da nanotecnologia é a construção de
estruturas e novos materiais a partir dos átomos (os tijolos básicos da natureza). É uma área
promissora, mas que dá apenas seus primeiros passos, mostrando, contudo, resultados
surpreendentes (na produção de semicondutores, Nanocompósitos, Biomateriais, Chips, entre
outros). Criada no Japão, a nanotecnologia busca inovar invenções, aprimorando-as e
proporcionando uma melhor vida ao homem. Como a criação de materiais funcionais,
dispositivos e sistemas através do controle da matéria, implicando em sistemas que
apresentem novos fenômenos e propriedades. Nanotecnologia é um termo abrangente para
várias tecnologias e processos, sendo que um nanômetro é a bilionésima (109) parte do metro,
o equivalente a 10 Angstrons, e justamente nesta escala em que serão manipulados átomos,
moléculas e fragmentos moleculares, formando grupos com tamanho tipicamente, mas não
exclusivamente, menores que 100nm. A inovação nos estudos está baseada no fato de os
materiais nesta escala têm propriedades relativamente diferentes dos materiais brutos, como
químicas, elétricas, magnéticas, mecânicas e ópticas.

A física quântica parece irrelevante na vida diária, porém é nela em que se baseiam os
princípios e leis do entendimento e manipulação dos átomos. Com a invenção em 1981 do
microscópio de varredura por tunelamento eletrônico (Scanning Tunneling Microscope -
STM), analisam-se os modos peculiares da manipulação de átomos, devido a diferentes
propriedades como tolerância à temperatura, mudanças na condutividade elétrica e na
reatividade química. Além da visualização nanométrica de uma superfície, os STM permitem
manipular átomos e moléculas, que podem se arrastados de um ponto e depositados em outro
ponto previamente selecionado. Em um sentido figurado, os STM podem operar como pinças
capazes de manipular átomos e moléculas.

Nano tecnologistas possuem áreas diversas em que podem concentrar pesquisas, como
em inovações na eletrônica, computadores, indústria automotiva e aeronáutica, no setor de
energia (combustíveis limpos), telecomunicações ou manufatura de materiais; porém a

3
vertente da saúde está tendo privilégio em estudos construindo partículas minúsculas,
combinando materiais orgânicos e inorgânicos. No setor industrial, segundo a Nanobillboard,
estima-se, para 2015, um faturamento de 1 trilhão de dólares em produtos da nanotecnologia.
Manipulação em escala pequena, que reproduzirá consequências macroscópicas, junto com
isso se trabalhará com conhecimentos, concepções e paradigmas completamente novos. Na
área da saúde, os grandes laboratórios e conceituadas indústrias farmacêuticas já investem
focando parte de orçamento de pesquisas na nova geração de drogas na escala nanométrica.
Estes novos sistemas de liberação controlada e direcionamento correto e efetivo da droga
procuram modificar a distribuição da substância ativa. A união da farmacologia com a
nanotecnologia tem como objetivo gerar nanoestruturas que irão beneficiar os modo de tratar
as doenças. Desde métodos de diagnóstico precisos até a chamada medicina inteligente, que
agirá diretamente no foco da doença, sem denegrir o organismo com alguma reação. Estas
inovações ainda estão em fase de aperfeiçoamento e testes clínicos, mas, de fato, será na
escala nano que será feita a revolução no modo de tratar. Estes futuros medicamentos em
nanotecnologia se estendem a todas as classes de fármacos para diversos tratamentos, com
maior especificidade e baixa toxicidade. O benefício desenvolver fármacos em uma escala tão
diminuta é o de poder explorar a citologia com substâncias manufaturadas; ou seja, agir
diretamente a nível celular, de modo a desenvolver reações macromoleculares no organismo.
Para isso, pesquisam-se veículos de drogas que serão específicos agindo no tecido onde se
necessita a terapia. O controle da liberação de fármacos em sítios de ação específicos no
organismo, através da utilização de vetores, capazes de permitir a otimização da velocidade de
cedência e do regime de dosagem das substâncias. As nano partículas, constituídas por
polímeros biodegradáveis, têm atraído maior atenção dos pesquisadores em relação aos
lipossomos, devido às suas potencialidades terapêuticas, à maior estabilidade nos fluídos
biológicos e durante o armazenamento e carreamento. Os sistemas de direcionamento de
drogas e de liberação controlada agem diretamente nas células, através de nanoestruturas
carreadoras dos fármacos, são as promissoras técnicas que irão melhorar os tratamentos na
saúde. Estas estruturas possuem tamanho menor que as células humanas (que medem de 10
000 a 20 000 nm em diâmetro) e organelas e similares em tamanho a moléculas biológicas
como enzimas e receptores. A hemoglobina, por exemplo, tem aproximadamente 5nm em
diâmetro, enquanto a membrana plasmática está em torno de 6 nm. Nano dispositivos
menores que 50 nm podem facilmente penetrar na maioria das células, enquanto aquelas
menores que 20nm podem transitar através dos vasos sanguíneos e por todo corpo. Como

4
resultado, estes sistemas podem de imediato interagir com biomoléculas tanto na superfície
quanto no interior da célula. O potencial das nano partículas no direcionamento de drogas é
infinito, com novas aplicações constantemente sendo exploradas. Desde os primeiros
lipossomos propostos em 1974 por Gregori Adis, houve uma explosão no número de nano
dispositivos disponíveis para o direcionamento de drogas, que podem ser feitos de lipídios ou
compostos de polímeros. Para estas estruturas diminutas poderem atingir seu tecido específico
e por consequência a terapia, é necessária grande especificidade e afinidade da nanoestrutura
com a célula alvo. O entendimento da maquinaria celular humana e suas interações
mecânicas, químicas e biológicas, esta tecnologia permite direcionamento de drogas em
ambientes altamente hidrofóbicos, ou instáveis, no organismo biológico.

5
 2. UM PANORÂMA DO CÂNCER
A neoplasia maligna, conhecida como câncer, é caracterizada por uma massa de
células originadas a partir de uma célula mãe, com divisão inapropriada, sendo que a
expressão dos genes que regulavam essa divisão também esta alterada. A doença que se
desenvolve com mutações, é vista como cruel desde épocas antigas. Mesmo no século XX,
onde diversas doenças tiveram seu fim, com respectivos prevenção e tratamento, o câncer
permanece com mais de 10 milhões de novos casos ao ano, e se tornou uma das doenças mais
devastadoras ao redor do mundo. Iniciando-se, em quase todos os casos, por anomalias no
material genético celular, devido a agentes externos ou erros na replicação celular, o
desenvolvimento da doença caracteriza-se por divisões celulares agressivas e de grande poder
de replicação. Em um artigo na revista Cell, chamado ‘The Hallmarks of Cancer’ (As
Distinções do Câncer), Hanahan e Weinberg descrevem a transformação de uma célula
humana normal em sua duplicata maligna, como um pequeno número de modificações
moleculares, bioquímicas e celulares. Eles sugerem que há seis alterações que levam à
carcinogênese: a não ocorrência do apoptose, autossuficiência em crescimento, invasão
tecidual e metástase, potencial ilimitado para replicação, e angiogenese. A principal
característica da neoplasia maligna é a capacidade de divisão celular. O progresso do tecido
originário para outros tecidos adjacentes e outros distantes é a maior preocupação durante o
acompanhamento clínico do paciente. O câncer é geralmente classificado de acordo com o
tecido de quais as células cancerígenas se originaram, assim como o tipo normal de célula
com que mais se parecem. Os fatores desencadeantes dessas alterações são criteriosamente
estudados para fins de diminuir a incidência da neoplasma em suas diversas formas. Os tipos
de diagnósticos e prognósticos não acompanham a heterogeneidade da doença, além de serem
insuficientes para indicar a receptividade da doença ao tratamento. O diagnóstico e tratamento
tardios são predominantes no mau resultado do processo de cura da doença. Por exemplo, no
momento em que descobre-se clinicamente a doença, mais de 60% dos pacientes com câncer
de seio, pulmão, cólon, próstata e ovário, possuem colônias metastáticas em seu corpo. Neste
estágio, terapias convencionais são limitadas em sua efetividade. Como sabe-se os radicais
livres têm ação patogênica a nível cromossomal. A maior parcela dos diagnósticos é iniciada
pelo reconhecimento de algum sintoma, sendo então os exames complementares àqueles que
irão definir a doença juntamente com a terapia inicial que o paciente se submeterá. Apesar do
progresso na neoplasma maligno, seu diagnóstico e tratamento, permanecem, essencialmente,
sem mudanças por décadas, e as taxas de morte são praticamente as mesmas da década de 50.
6
“Se você olhar à rotina de tratamento do câncer, ela é a mesma de 30 anos atrás, com raras
exceções” diz Michael Phelps, um especialista em visualização de câncer da Universidade da
Califórnia, Los Angeles. Quimioterapia, radiação e cirurgia – os três grandes tratamentos –
todos causam um grande distúrbio nas células e tecidos sadios, assim como nas cancerosas. E
a única maneira de verificar a eficácia destes tratamentos é esperar se ocorre o reaparecimento
da doença. Sabe-se que com as terapias tradicionais entre 1 a 10 partes de 100 000 anticorpos
monoclonais, chega ao parênquima (tecido funcional de um órgão) desejado in vivo. O
percurso normal do tratamento contra tumores é baseado em utilizar séries padronizadas de
drogas acompanhando a resistência desenvolvida pela doença a elas. Tumores sobrevivem
devido às estruturas moleculares complexos, variadas e desnecessários métodos de terapia
administradas ao paciente. O câncer pode afetar pessoas de todas as idades, mas o risco para a
maioria dos tipos de câncer aumenta com o aumento da idade.

7
 3. NANOTECNOLOGIA APLICADA AO CÂNCER
Segundo a OMS, em 2012 tivemos 14,1 milhões de novos casos de câncer no mundo e
8,2 milhões de mortes pela doença. O câncer é uma doença de incidência progressiva em
países desenvolvidos e em desenvolvimento; um grande problema de saúde pública mundial.
A grande dificuldade de se estabelecer um tratamento para um tumor cancerígeno, sem
comprometer os demais tecidos, é que inspirou cientistas de todo o mundo a procura de novas
alternativas para a cura do câncer. A nanotecnologia surgiu muito promissora neste sentido.
São pesquisados diversos dispositivos com dimensões entre 1 e 100 nanômetros, de variadas
formas e composições. Em vias de comparação, um nanômetro é um bilionésimo de um metro
e 80.000 vezes menor do que um fio de cabelo. Em relação ao organismo humano, por
exemplo, um glóbulo vermelho tem aproximadamente 5.000 nm, ou seja, cinco vezes maior
do que as nano partículas (NNP’s). Com relação à forma das nano partículas utilizadas,
podem apresentar-se como nanoesferas, manobraras, nanoconchas, nanotubos, nanocapsulas e
diversos outros formatos. Já com relação às composições, podem ser de ouro, prata, lipídicas,
entre outras.

Figura 3.1 – Demonstração comparativa dimensional de nano partículas (Fonte:

http://www.ofitexto.com.br/conteudo/deg_230778.htm)
8
 3.1 NANOPARTÍCULAS

Figura 3.2 – Exemplificação dos principais tipos de nano partículas aplicadas ao câncer

Nas novas terapias em teste, estas nanopartículas atingem a circulação sistêmica e

precisam ser direcionadas para as células tumorais. Este direcionamento já ocorre
naturalmente na presença do tumor, uma vez que a alta vascularização, permeabilidade dos
capilares e os epitélios fenestrados tumorais permitem a passagem das NNP’s até a célula
maligna.

Figura 3.3 – Representação esquemática aumentada do tecido tumoral (Fonte: Aplicações das
Nano partículas Lipídicas no Tratamento de Tumores Sólidos: Revisão de Literatura Revista
Brasileira de Cancerologia, 2012)
9
 No entanto, para facilitar este trajeto, são feitas associações de diversos compostos ao
nano material para atuarem nos receptores, que apresentam-se alterados, nas células
neoplásicas. Por exemplo, o ácido fólico, que é extremamente usado pela célula cancerígena
para replicação de seu DNA. Portanto, sua associação ao nano material é uma forma de
direcioná-lo até o local que exige maior demanda deste composto. Um exemplo é o de que as
células neoplásicas captam o ácido fólico para uso próprio e levam consigo a nanopartícula,
característica explorada para aumentar a eficácia do tratamento, possibilitando que as NNP’s
atinjam também células metastasiadas. Um último fator que favorece ainda mais o acúmulo
do nanomaterial na região tumoral é o de que, apesar da alta vascularização, os tumores
possuem pobre drenagem linfática. O restante das partículas da circulação sistêmica são
eliminadas rapidamente peloclearance renal, devido ao seu pequeno tamanho, geralmente,
entre 3 e 5 nm. Não havendo, portanto, acúmulo sistêmico de NNP’s.

Algumas NNP’s podem atuar como carreadoras de quimioterápicos. Assim, ao atingir

o tumor, promovem a liberação local da medicação levando a morte das células neoplásicas
locais. Também existem diversas pesquisas, sobre o uso da terapia fototérmica no tratamento
do câncer. Neste caso, as NNP’s são feitas de metais nobres (como ouro ou prata) e após
atingirem o tecido tumoral, recebem um laser de ondas contínuas próximas ao infravermelho
(não-malignas aos tecidos saudáveis), o qual é convertido em calor, levando à morte celular
local por superaquecimento.

Figura 3.4 – Ilustração esquemática da síntese de partículas em multicamadas (a) e a sua

aplicação na terapia foto térmica de células cancerígenas. (b) (Fonte: Aplicações das Nano
partículas Lipídicas no Tratamento de Tumores Sólidos: Revisão de Literatura Revista
Brasileira de Cancerologia, 2012)
10
 Acredita-se que estes procedimentos, devido às características de direcionamento das
partículas, evitam os efeitos danosos sistêmicos das terapias utilizadas atualmente. Ainda que
estejam em fase de testes, os resultados das pesquisas realizadas em camundongos parecem
promissores e revolucionários na Oncologia.

3.1.1 NANOCARREADORES

Quimioterapia convencional emprega drogas que são conhecidos por matar células
cancerosas de forma eficaz. Mas essas drogas citotóxicas matam também células saudáveis,
além de células tumorais, levando a efeitos colaterais adversos, como náuseas, neuropatia,
perda de cabelo, fadiga e comprometimento da função imunológica. Nano partículas podem
ser usadas como transportadores de drogas para quimioterápicos para entregar a medicação
diretamente no tumor, poupando o tecido saudável. Nanocarreadores têm várias vantagens
sobre a quimioterapia convencional. Eles podem:

 Proteger as drogas de serem degradadas no corpo antes que elas atinjam seus alvos;
 Melhorar a absorção de medicamentos em tumores;
 Permitir um melhor controle sobre o calendário e distribuição de drogas para o tecido,
tornando mais fácil para oncologistas para avaliar quão bem eles funcionam;
 Impedir que as drogas interagem com células normais, evitando efeitos colaterais.

Existem hoje várias drogas, baseadas em nano carreadores no mercado, que contam
com a segmentação passivo, através de um processo conhecido como "permeabilidade
aumentada e retenção." Devido ao seu tamanho e propriedades da superfície, algumas nano
partículas podem escapar através das paredes dos vasos sanguíneos em tecidos. Além disso,
os tumores tendem a ter vasos sanguíneos com vazamento e com defeito drenagem linfática,
fazendo com que as nano partículas acumulem-se neles, concentrando o medicamento
citotóxico ligado onde ele é necessário, protegendo o tecido saudável e reduzindo os efeitos
colaterais adversos.

Nano partículas também podem carregar drogas para células cancerosas, com
mecanismo de ação baseado nas moléculas que são expressas na sua superfície celular do
tumor. Moléculas que se ligam especialmente a receptores celulares podem ser anexados a
uma nano partícula tendo como alvo células que expressam o receptor. Algumas moléculas
sintéticas poliméricas podem ser utilizadas como carreadores biodegradáveis, apresentando a

11
vantagem de não precisarem ser removidas do organismo após executar a liberação completa
da droga. Um exemplo é o ácido poliláctico glicólico (PLGA)

3.1.2 NANOPARTÍCULAS MAGNÉTICAS

Nanopartículas magnéticas também podem ser utilizadas para destruir tumores; nesse
caso, uma dose de nanopartículas e administrada ao paciente e concentrada sobre o tumor
mediante aplicação de um campo magnético externo (Ou mediante funcionalização da
superfícia das nanopartículas magnéticas com compostos que possuam afinidade por tecidos
tumorais). Um campo eletromagnético externo de algumas centenas de kHz é aplicado
obrigando as nanopartículas a realinharem continuamente seus momentos magnéticos,
levando ao aquecimento do sistema. Como célular tumorais são sensíveis ao aumento de
temperatura, essa é uma metodologia útil (Denominada magnetohipertermia) no tratamento de
algumas variedades de câncer.

3.1.3 NANOCÁPSULAS

O termo nanocápsula refere-se a uma nanopartícula que consiste em um envoltório

com um espaço interior, onde aloja-se uma substância específica, sendo um sistema tipo
reservatório. Nestes sistemas encontra-se a substancia ativa no núcleo, isolada do meio
externo Entre estas estruturas estão os lipossomos, também uma variedade de polímeros. A
capacidade destes veículos para armazenar substâncias hidrofílicas e hidrofóbicas está entre
seus principais benefícios. Por exemplo, as ciclodextrinas que são oligosacarídeos cíclicos,
sua forma em cone em tem um interior relativamente hidrofóbico, carreando substratos para
soluções aquosas, servindo de veículo para o carreamento de drogas. Esta estratégia de
tratamento necessita de um elo entre a droga e o alvo, sendo então necessários os ligantes.
Para realizar o correto direcionamento do veículo contendo o quimioterápico, é necessário o
reconhecimento especifico do alvo terapêutico para inserir o fármaco. Algumas pesquisas
satisfatórias demonstraram que nanopartículas de folato possuem grande especificidade
reconhecendo células humanas cancerosas. Além disso outras moléculas podem servir na
adesão como o hormônio luteinizante e as integrinas.

3.1.4 LIPOSSOMOS

São vesículas esféricas sintéticas, formadas de bicamada lipídica, bastante similares a

uma micela com um compartimento interno aquoso. Capazes de encapsular materiais
12
hidrofílicos e hidrofóbicos em seu interior, estas vesículas podem ser utilizadas como
carreadoras de uma grande variedade de partículas, como pequenas moléculas de fármacos,
proteínas, nucleotídeos, e até mesmo plasmídeos para tecidos e células. Drogas associadas a
lipossomos tem melhorias nas propriedades farmacocinética quando comparadas com drogas
em soluções. Também ocorre a redução da toxicidade e previne-se a degradação da droga
encapsulada após a introdução no organismo. Por exemplo uma droga anti-câncer é a
doxorrubicina lipossomal, sendo um antracíclico potente contra malignidades como câncer de
mama e sarcoma de kaposi, porém quando administrado isoladamente, possui efeitos adversos
que incluem granulocitopenia, náusea, vômitos, alopecia, reações de extravasamento,
estomatite e principalmente cardiotoxicidade. Uma molécula proteica de anticorpo
monoclonal consiste de 4 cadeias de proteínas 2 leves e 2 pesadas, que estão unidas formando
uma estrutura em Y. Com um tamanho aproximado de 10 nm em diâmetro, este tamanho é
importante, por exemplo para garantir uma penetração intravenosa que alcance pequenos
capilares e haja em células as quais é necessário o tratamento. O comportamento físico-
químico destas estruturas é determinado pela escolha de alguns componentes. Fosfolipídeos
saturados tender a ser rígidos e relativamente impermeáveis, enquanto insaturações tendem a
deixa-los mais flexíveis e permeáveis.

3.1.5 NANOESFERAS

Denominam-se esferas aqueles sistemas em que o fármaco encontra-se

homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da matriz polimérica. Desta forma
obtém-se um sistema monolítico, onde não é possível identificar um núcleo diferenciado é
então caracterizado como um sistema polimérico tipo matricial.

3.1.6 NANOSHELLS

As estruturas chamadas nanoconchas (nanoshells) tem sua ação por aquecimento na

célula alvo. Consiste em uma terapia foto-térmica não invasiva. Os benefícios em terapias
térmicas é que são, em grande parte, procedimentos não invasivos, relativamente simples e
podem tratar tumores onde não são possíveis as intervenções cirúrgicas. Nanoconchas
consistem de um núcleo de sílica revestido por uma camada ultra-fina de metal, normalmente
ouro. em segundo lugar, luz com comprimento de onda na faixa do infravermelho próximo,
ou NIR ("Near InfraRed"). Mas quando as nanoconchas são injetadas em um animal de
laboratório com câncer, elas se acumulam no tumor; a luz do laser NIR aquece a nanoconcha

13
de ouro, fazendo com que as partículas destruam as células desse tumor. Mais ainda, devido
ao seu tamanho - alguns poucos nanômetros, ou bilionésimos de metro, de diâmetro - as
nanoconchas interagem com a luz de forma específica, podendo ser "calibradas" para destruir
apenas sob a ação de comprimentos de onda específicos, bastando para isso variar seu núcleo
e seu revestimento. As nanoconchas com propósitos terapêuticos são projetadas de forma em
seu que o núcleo e o revestimento possam ter o máximo de absorção óptica do NIR. A concha
de metal converte esta luz absorvida em calor com grande eficácia e estabilidade, elevando a
temperatura celular para aproximadamente 41ºC, matando a célula neoplásica. As
nanoconchas também ficam escondidas do sistema imunológico porque elas estão "blindadas"
por um revestimento de polímero protetor, o já citado PEG. Isto não altera as propriedades das
nanoconchas, mas as torna "invisíveis" aos mecanismos de defesa naturais do organismo.18, 20

3.1.7 TERAPIA FOTODINÂMICA

O uso de luz e corantes fotossensíveis no tratamento de doenças já era conhecido no

Egito antigo, cerca de 2000 a.C., quando tratava-se vitiligo com uma combinação de plantas
ingeridas e exposição à luz do Sol. Em 1912, Meyer-Betz estudou o efeito fotodinâmico de
porfirinas em seres humanos, injetando em si mesmo 200mg de hematoporfirina em seu braço
e expondo-o ao Sol; a região apresentou forte eritema, mostrando que a porfirina ao ser
iluminada era capaz de gerar espécies citotóxicas. Em 1960, Lipson utilizou uma combinação
de derivados de hematoporfirina e luz para tratar um câncer de mama.

A técnica que faz uso de compostos fotoativos e luz para o tratamento de tumores é
chamada Terapia Fotodinâmica. Essa técnica consiste em administrar um fármaco
fotosensível ao paciente por via intravenosa, que é retido seletivamente por células tumorais,
concentrando-se sobre o tumor após um período específico (Algumas horas). Em seguida, a
região contendo o tumor é submetida à luz monocromática (Na cor de máxima absorção do
composto aplicado), conforme visualizado na Figura 2. A absorção de luz ativa uma série de
reações no composto fotoativo, gerando espécies excitadas que, por sua vez, induzem a
formação de espécies reativas de oxigênio, como oxigênio singlete, por exemplo. Essas
espécies reativas de oxigênio destroem as células tumorais, por processo de necrose ou de
apoptose.

14
Figura 3.5 – Exemplo de terapia fotodinâmica (PDT)

Os compostos fotoativos administrados ao paciente podem estar encapsulados em

nanocápsulas poliméricas, tendo sua eficiência aumentada graças ao mecanismo de liberação
inteligente que só é possível graças ao sistema nanoencapsulador.

3.1.8 HIPERTERMIA

Uma área emergente de tratamento está associada com o uso das chamadas nano
partículas supermagnéticas. Este tratamento consiste no acoplamento ou penetração destas
partículas nas células cancerosas, em seguida submete-se o organismo à um campo magnético
externo, em frequência ressonante do processo de liberação, gerando hipertermia aquecendo a
célula acima dos 40ºC, ocorrendo a chamada magnetotermocitólise. Este processo foi bem
sucedido em cânceres de próstata em ratos. Porém ainda estão sendo realizados estudos para
chegar a uma temperatura ideal que o corpo deve atingir com este estímulo e durante quanto
tempo o paciente deverá ficar sob o campo magnético, para tratamento.

3.2 TERAPIA GÊNICA

Angiogênese se define como a formação de novas células sanguíneas a partir de vasos

já existentes. Este processo é fundamental para eventos fisiológicos normais como na cura de
uma ferida e na ovulação. As células endoteliais do vaso-mãe são estimuladas pelas citocinas
angiogênicas. O resultado é a formação de redes vasculares que servirão a atender demandas
metabólicas de órgãos e tecidos específicos. Anormalidades do processo angiogênico normal

15
implicam em condições patológicas como o câncer. Pesquisas e testes clínicos no câncer são o
maior segmento da terapia gênica atualmente. A angiogênese é o alvo das pesquisas por ser
essencial à progressão dos tumores sólidos e também facilita as neoplasias hematológicas. Os
tumores produzem vários fatores pró-angiogênicos que estimulam o crescimento dos vasos
sanguíneos esses vasos formados são anormais tanto em forma quanto em função. A terapia
gênica é um dos importantes métodos em que pode-se direcionar agentes anti-angiogênicos.26
Como sabe-se o crescimento do tumor e sua metástase são dependentes da angiogênese. A
doença permanece “dormente” em sua fase pré-vascular, e precisa adquirir um suprimento
vascular para se expandir mais do que alguns centímetros. Um tópico estudado na terapia
gênica, é a escolha de um vetor apropriado e seguro para o direcionamento do gene. Uma
variedade de sistemas vetores virais e não virais tem sido estudada no tumor pré-clínico,
investigando a terapia gênica anti-angiogênica.

O uso de vetores não virais é interessante devido à como a não patogenicidade, a não
indução a resposta imune e a fácil produção e a capacidade de carrear grandes moléculas. A
escolha do vetor é um aspecto fundamental da terapia genética. O vetor ideal deve
corresponder à alguns requisitos como: permitir a inserção de DNA de forma ilimitada, ser
facilmente produzido, ser direcionável para tipos específicos de células, não permitir a
replicação autônoma de DNA, permitir expressão gênica alterada e não ser tóxico ou
imunogênico. Lipossomos catiônicos apresentam facilidade de encapsulamento de DNA e
transferência dos transgenias, por isso têm ganhado atenção como potentes vetores de agentes
terapêuticos. Vetores virais oferecem diversas vantagens em aplicações in vivo e in vitro,
sendo o uso destes agentes o de explorar a inerente habilidade de entrar em células
eucarióticas e ativar expressão de transgenias. No entanto, alterando o capsídeo viral pode
levar a um declínio do tropismo do vetor. Um dos grandes problemas da terapia genética é a
resposta do hospedeiro, que pode ser devida à nova proteína ou ao vetor.

Sendo a intenção de pesquisadores, eliminar a morte e sofrimento causado pelo câncer

até 2015, clínicos precisarão de novos métodos para detectar a doença e suas metástases em
seu mais breve estágio, visto que o diagnóstico precoce continua a ser o único meio
apropriado para implementar a terapia adequada. Neste sentido as investigações atuais se
centram em como utilizar a nanotecnologia para mudar de forma radical a capacidade da
medicina para diagnosticar, compreender e tratar o câncer. O advento da nanotecnologia na
pesquisa do câncer não poderia vir em uma época mais oportuna. O vasto conhecimento da

16
genômica do câncer, como o resultado do Human Genome Project (Projeto do Genoma
Humano), está fornecendo detalhes importantes em como o câncer se desenvolve, e em novas
oportunidades de atacar sua base molecular. Os nanodispositivos criados são apropriados para
servir como veículos do direcionamento de drogas, carreando doses de agentes
quimioterápicos diretamente às células neoplásicas, reduzindo ou eliminando os frequentes e
desagradáveis efeitos colaterais que acompanham a maioria dos tratamentos atuais. A
tecnologia com nanopartículas pode ser muito útil na terapia do câncer, permitindo o efetivo
direcionamento de drogas atravessar barreiras biológicas e biofísicas que o corpo mantém
contra intervenções, como a administração de drogas e agentes de contraste.
Nanotecnologistas esperam quebrar essas barreiras oferecendo aos oncologistas, novas
ferramentas que possam localizar receptores em superfície de células tumorais e outras
moléculas específicas, isso remete à terapia personalizada que esteve distante por anos. Os
nanodispositivos formados são 102 a 104 vezes menores que células humanas, mas são
similares em tamanho às biomoléculas como enzimas e receptores podendo implementar a
nanotecnologia em mapeamento molecular tanto na terapia quanto para examinar alterações
cromossômicas e mudanças proteicas devido a exposição à carcinogênicos.
Embora pesquisadores tenham começado a desenvolver modelos matemáticos e descritivos
dos processos celulares da doença, no âmbito de entender a complexidade, interatividade,
dinâmica das interações e sistemas das próprias células cancerosas, e destas com o organismo,
estes modelos dependem severamente do conhecimento da cinética enzimática tamanho e
complexidade das interações enzimáticas a serem modeladas, e a falta de informação nestas
interações envolvidas. A microsuperfície ou estroma, compreende interações célula-célula,
célula-matriz extra celular, citoquinas paracrinas e autocrinas, e angiogênese. Esta micro
superfície pode afetar o acesso da droga, seu metabolismo e resistência e então ser importante
para desenvolver aperfeiçoamentos terapêuticos. Organizar e desenvolver técnicas que
possam inibir e destruir estes sistemas, é necessário interdisciplinaridade em pesquisas, com
novas bioinformáticas e habilitar tecnologias em caminhos que ainda não foram testados, mas
que serão grande prioridade no futuro.

Estruturando nano dispositivos sintéticos acompanhados do fármaco, realiza-se o

mencionado direcionamento de drogas agregando moléculas específicas na superfície do
veículo carreador, que efetivarão o reconhecimento e interação com receptores ou antígenos
expressados na superfície das células alvo. O chamado direcionamento ativo (active targeting)
consiste em anexar moléculas especificas ao carreador, as quais irão aprimorar as interações
17
com antígenos ou receptores expressados no grupo de células alvo. É imprescindível
distinguir os marcadores moleculares para o desenvolvimento destas formas farmacêuticas,
entre eles estão genes mutantes ou alterados, RNA, proteínas, vitaminas, lipídeos,
carboidratos, pequenas moléculas metabólitas entre outros. A escolha apropriada deste ligante
é baseada em sua especificidade, estabilidade, variabilidade, e seletividade do seu par
correspondente celular. Desse modo, o receptor da transferrina é muito encontrado na
superfície de muitas células tumorais, anticorpos antitransferrina assim como a própria
proteína transferrina, estão entre os ligantes mais empregados em vários carreadores de
nanopartículas. Recentes estudos envolvendo o acoplamento do receptor da transferrina e o
PEG a fim de aumentar a resistência e especificidade para o direcionamento de drogas foram
concluídos com êxito demonstrando melhora significativa.

Então desenvolvem-se os modelos de drogas de liberação controlada com inúmeras

vantagens quando comparados aos sistemas convencionais de administração de fármacos.
Pois sabe-se que nas formas de administração convencionais, a concentração sanguínea da
droga apresenta um aumento, atinge um pico máximo, então declina. Com isso são
padronizados os níveis plasmáticos de concentração ineficaz e tóxica da droga. O objetivo dos
sistemas de direcionamento e liberação controlada é manter a concentração do fármaco entre
estes dois níveis por um tempo prolongado, utilizando-se de uma única dosagem.
Outra vantagem é da de poder administrar quimioterápicos que, às vezes não conseguem
exercer sua ação em determinados pacientes. Por exemplo, a droga Herceptin, que age em um
receptor chamado Her-2, às vezes muito encontrado em certas células cancerígenas, é
somente administrada em pacientes os quais os testes diagnósticos demonstrem positividade
para o receptor Her-2.

O entendimento das interações das células cancerosas no organismo, o funcionamento

da carcinogênese, e a ação dos agentes carcinogênicos irão levar a novas intervenções contra a
doença. É evidente que as nano partículas são um corpo estranho ao organismo, portanto é
necessária uma adaptação para que elas tornem-se toleradas pelos mecanismos de defesa.
Logo, modificações químicas dos carreadores com certos polímeros como o PEG
(polietilenoglicol) é o método mais comum para aumentar o rendimento e longevidade in vivo
dos veículos das drogas no organismo. Polímeros hidrofílicos têm demonstrado uma proteção
às moléculas do veículo e da droga, de interações com os componentes sanguíneos, assim
impede a ação das opsoninas e sua captura pelo sistema retículo-endotelial. Sendo um

18
polímero protetor, o PEG fornece uma combinação atraente de propriedades como: excelente
solubilidade em soluções aquosas, grande flexibilidade em sua cadeia polimérica, muito baixa
toxicidade, baixo acúmulo em células do retículo endotelial e mínima influência nas
propriedades farmacêuticas da substância carreada. É importante citar que o PEG não é
biodegradável e por consequência não forma metabólitos tóxicos. Estas moléculas pesam
menos que 40kda e são imediatamente secretadas pelos rins.

3.3 MAPEAMENTO DE DIAGNÓSTICO E TRIAGEM

Métodos de imagem atuais só podem detectar câncer com facilidade após a doença
levar a uma mudança visível no tecido, dando tempo a milhares de células se proliferarem e
talvez entrarem em metástase. E mesmo quando visível, a natureza do tumor maligno ou
benigno e as características que podem torná-lo mais sensível a um tratamento particular,
devem ser avaliados através de biópsias. Imagine se, em vez células cancerosas ou pré-
cancerosas, fosse possível a detecção por dispositivos convencionais de digitalização. Duas
coisas seriam necessárias: identificar especificamente uma célula cancerosa e permitir que ela
fosse vista e essas duas coisas podem ser alcançadas através da nanotecnologia. Por exemplo,
os anticorpos que identificam receptores específicos encontrados em células cancerosas
podem ser revestidos por nano partículas, tais como óxidos metálicos que produzem um sinal
de alto contraste em imagens de ressonância magnética (RM) ou Tomografia
Computadorizada (TC). Uma vez dentro do corpo, os anticorpos nessas nano partículas se
ligam seletivamente a células cancerosas, efetivamente iluminando-as para o scanner. Da
mesma forma, partículas de ouro poderiam ser usadas para melhorar a dispersão de luz para as
técnicas endoscópicas, como colonoscopias. A nanotecnologia permitirá a visualização de
marcadores moleculares que identificam estágios e tipos específicos de câncer, permitindo
que os médicos vejam células e moléculas indetectáveis por técnicas de mapeamento
convencionais.

Nano fios interagem seletivamente com alguns compostos, podendo ser utilizados na
confecção de sistemas de sensoriamento; de fato, ao interagirem com determinados
compostos, é possível monitorar alterações elétricas através de sua conexão a um eletrodo e
assim detectar substâncias e marcadores produzidos especificamente por células tumorais. O
sistema pode ser acoplado a um micro canal por onde fluem amostras biológicas retiradas do
paciente em quantidades ínfimas.

19
Figura 3.6 – Sistema diagnostico baseado em nano fios e micro fluídica

A triagem de biomarcadores em tecidos e fluidos para o diagnóstico também será

melhorada e, potencialmente, revolucionada pela nanotecnologia. Cânceres individuais
diferem das outras células normais por mudanças na expressão e distribuição de centenas de
moléculas. Para escolher o método terapêutico, pode ser necessária a detecção simultânea de
vários biomarcadores para identificar um câncer para a seleção do tratamento. Nano partículas
de ouro podem ser utilizadas, com sua superfície funcionalizada adequadamente para indicar a
presença de compostos produzidos por células tumorais através de sua agregação e
consequente deslocamento de sua banda de ressonância plasmônica. Adicionalmente nano
partículas utilizadas como pontos quânticos, que emitem luz de cores diferentes dependendo
do seu tamanho, poderiam permitir a detecção simultânea de múltiplos marcadores. Os sinais
de fotoluminescência de pontos quânticos revestido de anticorpos poderiam ser usados para
triagem de certos tipos de câncer. Diferentes pontos quânticos coloridos seriam
acompanhados de anticorpos para biomarcadores de câncer para permitir que os oncologistas
possam discriminar células cancerosas e saudáveis de acordo com o espectro de luz que veem.

Terapias contra o câncer estão geralmente englobadas pela cirurgia, radioterapia e

quimioterapia. Todos os três métodos geram risco de danos aos tecidos normais ou
erradicação incompleta do câncer. A nanotecnologia oferece os meios para apontar terapias
direta e seletivamente em células cancerosas.

20
 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Não existem dúvidas com relação ao potencial terapêutico dos nano dispositivos na
terapia do câncer, apesar de ainda estarem em estágio pré-clínico. Seja em forma de nano
cápsulas, nano esferas, ou na terapia gênica ou por hipertermia. Estes materiais têm sua ação
biológica estudada e se necessárias, são feitas modificações estruturais de suas partículas.
Entre suas inúmeras vantagens relatadas, estão o direcionamento específico de drogas,
liberação progressiva do fármaco, menor toxicidade, menor número de doses, diminuição dos
picos plasmáticos, proteção e economia do fármaco. Uma importante consideração é a
distinção entre alguns termos aplicados à classe de polímeros. Muitos materiais usados em
aplicações médicas são ditos biocompatíveis. No caso de implantes, biocompatível, significa
que o polímero, após implantado, torna-se isolado dos tecidos do corpo por uma encapsulação
natural de colágeno. Portanto, eles são realmente rejeitados pelo corpo, mas não induzem um
efeito danoso, graças ao biofilme gerado em sua superfície. Entretanto, existem os polímeros
biologicamente degradáveis, de alto custo, que tendem a se fragmentar em unidades menores
dentro do corpo. Dois tipos de materiais podem ser incluídos neste caso: os biodegradáveis e
os bioabsorvíveis. Estritamente falando, polímeros biodegradáveis são aqueles que se
degradam em fragmentos menores devido à ação de enzimas no organismo, enquanto que o
termo bioabsorvível refere-se a polímeros menos estáveis à presença de água. A preparação e
funcionalização das nano partículas utilizadas como carreadores são pontos importantes da
contribuição dos químicos.

21
 5. CONCLUSÃO

Em todos os ramos da Ciência, novos recursos e melhorias tecnológicas vêm sendo

estudadas com muito entusiasmo na busca por métodos diagnósticos e terapêuticos mais
eficientes para diversas patologias que ainda oferecem resistência aos tratamentos. Drogas
mais inteligentes e mais eficientes, sem efeitos colaterais, métodos diagnósticos que permitem
a detecção precoce de tumores e métodos de tratamento não invasivos são apenas algumas das
possibilidades que já vem sendo estudadas e aplicadas na prevenção e no combate de doenças.
A nanotecnologia é capaz de oferecer diversas ferramentas para melhorar a medicina e é vista
como importante aliada no desenvolvimento de novas metodologias analíticas e diagnósticas
no tratamento do câncer e também de diversos outros tipos de doenças; entretanto, ainda
existem inúmeros desafios a serem vencidos com relação ao assunto. Questões sobre as
consequências e impactos do uso de nano matérias, seja com relação aos seres humanos ou
com relação à economia e meio ambiente, não foram totalmente resolvidas e sugerem que
muita pesquisa ainda seja necessária para que se atinja o pleno potencial que a nanotecnologia
é capaz de oferecer.

22
 6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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24