Mimetismo molecular

y autoinmunidad: Una revisión

de la bib liografía reciente

M a rino Rodrigo , Carlos Pérez

Servicio de Medicina I nterna. Hospital de la Virgen del Cam i no . Pamplona

Palabras Clave: Autoin munidad. Predisposición. Susceptibilidad. Reactividad. Hla. Microorganismos. Mimetismo. RCI.
Vacunas.
Resumen: Ciertos mecanismos genéticos, infecciosos y medioambientales pueden modificar la respuesta inmunitaria
mediante la expresión de epítetos que mimetizan antígenos propios en el inicio y o mantenimiento de la reacción
autoinmune. Algunos virus capturaron y mod ificaron genes celulares inmunomoduladores, imitando las proteínas simi­
lares al sistema de complemento, de citoquinas, del HLA, interfiriendo así con la respuesta inmune del huésped.
Durante una infección, los linfocitos T se activarían y producirían reacción autoinmune mediante Reacción Cruzada
Inmune. El estímulo vacuna! podría activar una respuesta autoinmune d irigida contra el propio organismo.

Key words: Autoimmunity. Predispositio n . Susceptibility. Reactivity. Human Leukocyte. Microorganisms. Mi mesis. ICR.
Vaccines.
Summary: Certain genetic infections and environmental mechanisms can modify the immune response by means of the
expression of epithets that imitate particular antigens in the onset and/or maintenance of the autoimmune reaction.
Some viruses captured and modified im mune modulator gene cells, imitating the proteins similar to the complement
system of cytokines, of the human leukocyte interfering in this way with the hosts im mune response. Du ring an infec­
tion, the T lym phocytes would actívate and would produce an auto im mune reaction by means of immune cross reac­
WfJ,j tion. The sti mulus of the vaccine could actívate an autoimmune response directed against its own organism.

Introducción Susceptibil idad Respecto a los desencade­

Los trastornos autoinmu­
nes afectan aproximadamente
al 3 % de las poblaciones eu­
ropea y norteamericana, y en
más del 75% de los casos al
sexo femenino. El sistema in­
mune ataca moléculas pro­
pias como consecuencia de la
pérdida de tolerancia frente a
antígenos específicos.
Esta patología incluye di­
versas alteraciones, que van
desde trastornos específicos
de órgano como miastenia
gravis o tiroiditis de Hashi­
m o t o . a enfermedades sisté­
micas como artritis reumatoi­
de, l upus eritematoso
sistémico. esclerodermia. etc.
Asimismo, se ha implicado a
la autoinmunidad en diver­
Correspondencia: sos problemas de salud públi­
Marino Rodrigo ca, entre ellos arteriosclero­
Sangüesa,l2 sis, esquizofrenia y ciertos
3 1 003 Pamplona tipos de infertilidad.
y Reactividad
Diversas alteraciones au­
toinmunes estudiadas se han
asociado a factores predispo­
nentes de tipo genético, infec­
cioso y/o ambiental.
En síntesis, se piensa q ue
sobre la base de una suscepti­
bilidad genética actuarían co­
mo desencadenantes del pro­
ceso autorreactivo antígenos
que alteran la tolerancia de
linfocitos T y/o B frente a lo
" propio " , mediante varios
mecanismos propuestos.
En lo concerniente a la sus­
ceptibilidad genética, diversos
estudios han demostrado que
las personas pQrtadoras de
ciertos alelos HLA (ver Glo­
sario) tienen más riesgo de
presentar enfermedades au­
toinmunes específicas que las
no portadoras.
nantes, puede decirse que si
bien se conoce mucho en tér­
minos generales acerca de los
parámetros moleculares y ce­
lulares de los procesos autoin­
munes, es menos lo que se co­
noce respecto a los
mecanismos iniciales de senca­
denantes, con las limitaciones
y reservas añadidas a la hora
de extrapolar datos experi­
mentales surgidos de modelos
animales,con frecuencia mu­
rinos, a la patología humana.
Actualmente se piensa que
agentes infecciosos de todo ti­
po (virus, bacterias, hongos,
parásitos) y ambientales (se
ha implicado a diversos con­
taminantes ambientales en el
deterioro de la capacidad re­
prod uctiva del var ó n ) ac­
tu arían expresando epítopes
que mimetizan antígenos pro­
pios en el inicio y/o manteni­
miento de la reacción autoin-

NATURA MEDICATRIX 2002;20(4): 1 70-173

mune. En el caso de los mi­
croorganismos se habla del
sentido ontogenético de este
comportamiento: en el trans­
curso de su propia evolución,
ciertos virus (en particular
aquéllos con alta prevalencia·
de infección y con capacidad
de producir infección prolon­
gada, como el citomegalovi­
rus ) , habrían " capturado " y
modificado genes celulares in­
munomoduladores, interfi­
riendo así con la respuesta in­
mune del huésped. Muy
diversas estrategias servirían
a este propósito: imitacion de
proteínas similares al sistema
del complemento, de citoqui­
nas, del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad, etc.
Respecto a los mecanismos
patogénicos que vinculan in­
fección microbiana y destruc­
ción tisular, estarían en pri­
mer lugar los no inmunes,
como la destrucción directa
de células infectadas por vi­
rus. Entre los mecanismos in­
munes de muerte celular pro­
puestos por diversos autores
citaremos los siguientes:
1 . Mimetismo molecular
( " molecular miniicrj í " ) .
2 . Activación d e l " especta­
dor inocente " bystander
activation " ) .
3 . " Yo erróneo" (mistaken­
self).
4. Activación linfocítica
por superantígenos.
5. Persistencia antigénica.
6. Presentación de autoepí­
topes crípticos inducidos
por inflamación.
Hemos revisado la biblio­
grafía reciente (Tabla 1) y son
múltiples los ámbitos estudia­
dos en los que parece que el
MM desempeña un papel,
desde s u empleo en la comu­
nicación entre microorganis­
mos hasta su actividad en la
Tabla l. Mimetismo molecular (MM)
Término de búsqueda
Base de datos
Material
Período
inmunoterapia tumoral . No­
sotros hemos prestado aten­
ción a los trabajos que versan
sobre su papel en la patología
autoinmune.
Mimetismo
Molecular
y Autoinmunidad
En condiciones ordinarias,
sólo los linfocitos T y B inten­
samente autorreactivos son
eliminados o inactivados en
los órganos linfoides corres­
pondientes, y los que escapan
a esta selección negativa se
mantienen bajo control me­
diante mecanismos regulado­
res mal comprendidos. Cuan­
do éstos fallan, tales linfocitos
a utorreactivos serían activa­
dos por complejos formados
por ciertas moléculas del sis­
tema HLA y determinados
péptidos propios o a utoantí­
genos.
En lo concerniente al referi­
do binomio infección -enfer­
medad autoinmune, la hipóte­
sis del MM plantea que
durante una infección, los lin­
focitos T, que reconocen tan­
to al antígeno microbiano co­
mo a un péptido propio
relacionado y/o mimetizado
se activarían y producirían re­
acción autoinmune mediante
Reactividad Cruzada Inmune
(RCI).
Sin embargo, la sola exis­
tencia de epítopes capaces de
activar RCI no implicaría ne­
cesariamente patología me­
diada por MM y autoinmuni­
dad.
La RCI sería un fenómeno
relativamente frecuente, según
Maier, et al. Dos trabajos ilus­
tran este aspecto: en el prime­
ro, Vojdani, et al. evidencian
RCI entre Cándida albicans y
diversos tejidos humanos; en
el segundo, Gebhardt demues­
tra la existencia de epítopes
antigénicos comunes al virus
molecular mimicry
Medline
Resúmenes y/o artículos completos
Septiembre de 1 998 - Octubre 2000
del herpes simple y al receptor
de la acetilcolina, y anuncia
que están en marcha estudios
para intentar determinar el
significado patológico de este
hallazgo.
Un paso más allá de esta
forma de RCI de consecuen­
cias patológicas aún no clara­
mente establecidas estaría la
fase de expresión clínica de la
misma. En la tabla adjunta se
exponen algunas de las aso­
ciaciones entre microorganis­
mo, epítopes o antígenos
compartidos y enfermedad
autoinmune que se han pre­
sentado en los trabajos revisa­
dos. Como puede verse, en
ocasiones el mismo microor­
ganismo se asocia a diferentes
entidades nosográficas, y a la
inversa, una misma entidad se
ha asociado a infección por
diferentes microorganismos,
lo que probablemente permi­
te destacar la importancia del
medio en el que se desarrolla
la infección.
Autoinmunidad
y Vacunas
¿ Estaría implicado el MM
como mecanismo patogénico
en los efectos adversos post­
vacunales, al menos en algu­
nos de ellos? Reacciones au­
toinmunes se han asociado a
diversas vacunas.
Tras vacunación antigripal
(VAG) se han descrito casos
de síndrome de Guillain-Ba­
rré, lupus eritematoso sisté­
mico, artritis reumatoide, po­
liarteritis microscóp ica y
otras vasculitis. Pérez, et al.
presentan un caso de arteritis
de células gigantes (ACG) tras
VAG, en un paciente previa­
mente sano HLA D RB 1 04
positivo (variante de HLA
asociada a susceptibilidad pa­
ra desarrollar ACG). De nue­
vo, la hipótesis planteada es
que la interacción entre, por
una parte, antígenos de VAG
y una variante de HLA en las
células presentadoras de antí­
genos con, por otra, linfocitos
CD4 helper, produciría una
reacción autoinmune dirigida
contra (en este caso) la arteria
temporal, y manifestándose
clínicamente como ACG.
En su investigación de la
etiopatogenia de otra enfer­
medad considerada autoin­
mune, la esclerosis múltiple
( enfermedad desmielinizante
en cuya patogenia desempeña
un papel la inmunidad anti­
mielina), Atkins, et al. plante­
an la hipótesis de que infec-
cwnes víncas transitorias
(frente a la más extendida hi­
pótesis patogénica de infec­
ción vírica contraída antes de
la adolescencia) serían el fac­
tor desencadenante de las re­
caídas características de una
forma evolutiva de esta enfer­
medad, y en este sentido su­
gieren que la vacuna triple ví­
nca
( sarampión-parotiditis-ru béo­
la) sea modificada para evitar
la posibilidad de inducir au­
toinmunidad antimielina.
Son varios los estudios rea­
lizados en esta línea de inves­
tigar la hipótesis del MM co­
mo posible mecamsmo
patogénico en entidades no­
sográficas concretas, así co­
mo la analogía de éstas con
las reacciones inducidas por
vacunas. Así, Kowai, et al.
plantean s u papel en lupus
eritematoso sistémico ( LES).
S u trabajo es el primero que
analiza y secuencia un panel
completo de los anticuerpos
antineumocócicos (AAN) in­
ducidos tras la administra­
ción de vacuna polivalente de
polisacáridos neumocócicos
(VPPN). Hallan que un deter­
minado idiotipo de los mis­
mos se expresa tanto en los
AAN de individuos no au­
toinmunes vacunados con
VPPN como en el 9 0 % de los
anticuerpos anti-DNA bicate­
narío de pacientes con LES. Y
recuerdan la observación clí­
nica de que, a menudo, las
respuestas antivirales y anti­
bacterianas se acompañan de
autorreactividad.
Dada la existencia de datos
a veces contradictorios entre
observaciones clínicas e inves­
tigación experimental, el de­
bate científico actual en torno
al binomio vacunación- au­
toinmunidad está impregna­
do de polémica.
En efecto, en contra de lo
sugerido por la observación
clínica se alza el único estudio
controlado publicado en fe­
brero del 2.000 en un modelo
animal, en el que se investigó
NATURA MEDICATRIX 2002;20(4): 1 70- 1 7 3
 la posible relación causal en­
tre vacunas y hallazgos au­
toinmunes.
Se inmunizó a cachorros
sanos con una variedad
común de vacunas. Se doni­
mentaron diversos anticuer­
pos, pero ninguna enferme­
dad autoinmune franca. No
obstante, en el estado actual,
creemos prudente mantener
alerta la vigilancia de las po­
sibles relaciones entre vacu­
nas y autoinmunidad, e inten­
tar avanzar en nuestra
capacidad de predecir qué in­
dividuos estarían más expues­
tos a presentar reacciones
postvacunales graves.
Son muchas las cuestiones
planteadas para la investiga­
ción futura sobre una pato­
logía en cierto sentido emer­
gente, como la autoinmune.
¿ Qué factores determinan el
" salto " cualitativo desde una
reacc10n cruzada inmune
asintomática, y al parecer re­
lativamente común, hasta la
Los transto rnos florida expresión clínica de la
a utoin m u nes patología autoinmune en sus
múltiples formas? ¿ Bajo qué
afectan al 3 por condiciones anticuerpos arti­
ciento de las ficialmente inducidos con in­
tención protectora se vuelven
po bla ciones ellos mismos factores patogé­
eu ro pea y nico s ? ¿ Qué mecanismos in­
munomoduladores están im­
no rtea mericana plicados en las aparentes
paradojas descubiertas?
Una paradoja es la señalada
por Stefferl y cols. Según estos
autores, una respuesta encefa­
litogénica a la glicoproteína de
la mielina del oligodendrocito
(proteína que, en modelo ani­
mal, induce enfermedad au­
toinmune desmielinizante del
sistema nervioso central super­
ponible a la esclerosis múlti­
ple) puede ser tanto inducida
como, una vez iniciada por
otro desencadenante distinto,
suprimida como con5'ecuencia
de reacción cruzada con deter­
minado dominio de la proteí­
na de la leche butimfilina.
Y, como clínicos, una cues­
tión para nosotros fundamen­
tal, que nos plantea un reto
para los próximos años: ¿có­
mo obtener la mejor indivi­
dualización preventiva y te­
rapéutica para nuestros
pacientes a partir de todos es­
tos datos clínicos y experi­
mentales?
NATURA MEDICATRIX 2002;20(4): 1 70-1 73
¡ Aude sapere ! , nos recuer­
dan los clásicos. ¡Atrévete a
conocer!
Microorganismo
- Antígenos m.o/huésped
- Patología
Tabla en la que se expo­
nen algunas de las asociacio­
nes microorganismo-antíge­
nos mimetizados-entidad
patológica estudiadas en di­
versos trabajos publicados.
G losario
Anergia: una forma de tole­
rancia inmunológica poten­
cialmente reversible en la que
los linfocitos se vuelven fun­
cionalmente arreactivos.
Apoptsis: una forma especí­
fica de muerte celular media­
da por degradación enzimáti­
ca del ADN y que. en
contraste con la necrosis. no
se asocia con signos de infla­
mación.
C.M.H. : Complejo Mayor
de Histocompatibilidad. Un
antígeno es procesado intra­
celularmente en péptidos cor­
tos mediante proteolisis antes
de ser presentado por molé­
culas del C.M.H. en la super­
ficie de células dendríticas a
los linfocitos 1 , proceso que
inicia la respuesta mmune
adaptativa.
Epítope: la estructura an­
tigénica que es reconocida
por un receptor antigénico
(anticuerpo o receptor de lin­
focito 1 ).
H.L.A . : del inglés Human
Leukocyte Antigen. Antíge­
nos presentes en membranas
celulares. Participan en las in­
teracciones celulares durante
la respuesta inmune. Es la
versión humana del C.M.H.
Idiotipo: un determinante
antigénico dentro del sitio de
unión d e un anticuerpo que
es reconocido por otro anti­
cuerpo.
Linfocito T citotóxico: un
linfocito 1 que mata a su cé­
lula diana reconociendo com­
plejos de péptidos y molécu-
las del CMH sobre la mem­
brana de la célula diana.
Linfocito T helper: un lin­
focito T que secreta las diver­
sas citoquinas necesarias para
la actividad funcional de
otras células del sistema in­
mume.
Tolerancia: arreactividad
inmunológica específica que
ocurre tanto centralmente (en
los órganos linfoides prima­
rios médula ósea y timo: tole­
rancia central) como periferi­
camente en cualquier otra
localización ( tolerancia pe­
riférica ) y que es inducida
principalmente por delección
clona! (implicando apopto­
sis) o por anergia clona!.
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