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ARTÍCULO ESPECIAL
a
Hospital Universitario Vall d’Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España
b
Hospital Universitario Miguel Servet, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, España
c
Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
d
Hospital Universitario Carlos Haya, Málaga, España
e
Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela, España
f
Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
PALABRAS CLAVE Resumen Con la denominación de talla baja idiopática (TBI) se agrupan una serie de entidades
Talla baja idiopática; clínicas de etiología desconocida que tienen en común un retraso crónico de crecimiento con
Talla baja; talla inferior a −2 desviaciones estándar (DE), con preservación de la armonía entre los seg-
Retraso de mentos corporales y en las que, en su evolución espontánea, las expectativas de talla adulta son
crecimiento; inferiores a −2 DE. Es un diagnóstico de exclusión que exige una evaluación clínica, bioquímica,
Consenso hormonal y molecular minuciosa con el objetivo de descartar cualquier etiología conocida del
retraso de crecimiento, especialmente el retraso constitucional del crecimiento y desarrollo
(RCCD).
La TBI es un diagnóstico frecuente entre los pacientes que consultan por retraso de creci-
miento, existiendo lagunas y controversias sobre su abordaje diagnóstico y terapéutico. Este
documento de consenso recoge información actualizada sobre la definición, diagnóstico y tra-
tamiento de la TBI, y aporta datos y recomendaciones que no han sido contemplados en
documentos anteriores.
© 2011 Asociación Española de Pediatría. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Abreviaturas: aGnRH, Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas; ALS, Subunidad ácido lábil (del inglés acid-labile subunit); DE,
Desviaciones estándar; DGH, Deficiencia de GH; FSH, Hormona foliculoestimulante (del inglés follicule stimulating hormone); GH, Hormona
de crecimiento (del inglés, growth hormone); IGF-I, Factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (del inglés insulin-like growth
factor-I); IGFBP, Proteína transportadora de IGFs (IGF-binding proteína); IMC, Índice de masa corporal; LH, Hormona luteinizante (del inglés
luteinizing hormone); PEG, Pequeño para la edad gestacional; RCCD, Retraso constitucional del crecimiento y del desarrollo; TBI, Talla baja
idiopática.
∗ Autor para correspondencia.
1695-4033/$ – see front matter © 2011 Asociación Española de Pediatría. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.anpedi.2011.05.007
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madurador. Los valores de talla adulta de los familiares que mostraron que el 9,1% del total de 57.968 pacientes y el 17%
también lo presentaron pueden ser clave para diferenciar del total de 47.223 pacientes, respectivamente, incluidos en
ambas formas. En el RCCD los familiares que presentaron ellos fueron catalogados como TBI25,26 . En nuestro país, un
RCCD tendrán una talla adulta normal mientras que en el estudio reciente realizado en 21 centros de Endocrinología
retraso de desarrollo asociado a talla baja familiar, la talla Pediátrica y en el que se evaluaron de forma consecutiva
adulta será baja (inferior a −2 DE). 363 pacientes que consultaban por talla baja, ha mostrado
Las formas menos intensas de RCCD se manifiestan como que en el 26,2% de los sujetos el diagnóstico fue de TBI
un retraso de crecimiento en edades próximas al inicio del y que en el 75,8% las causas de talla baja correspondían
desarrollo puberal, o en la edad de inicio del desarrollo a otras etiologías27 . De cualquier forma, dada la dificultad
puberal y la talla baja se acrecienta con el retraso pube- inherente a la definición del concepto de TBI, indicar su pre-
ral, recuperándose espontáneamente cuando éste se inicia valencia es muy dificultoso, pues siempre habrá sesgos en
alcanzándose siempre una talla adulta normal. En estos función de los criterios diagnósticos utilizados.
casos el crecimiento prepuberal fue casi siempre normal.
Sin embargo, dado que otras entidades clínicas, en parti-
cular los trastornos de la función gastrointestinal9,10 y la Diagnóstico de TBI
hipoalimentación11,12 pueden estar en el origen del retraso
puberal, estas entidades han de ser descartadas, aunque La elaboración de una historia clínica detallada, un examen
exista el contexto familiar de RCCD. físico minucioso y la realización de estudios bioquímicos y
En resumen, nosotros proponemos que en la definición de hormonales que descarten cualquier patología conocida y en
TBI no sólo se contemple que la talla sea inferior a −2 DE de particular el RCDD, son esenciales para su diagnóstico1—8 .
la correspondiente a la población de referencia de la misma En la tabla 1 se recogen las pruebas complementarias y las
edad, sexo y estadio de desarrollo puberal, sino también que respectivas patologías que éstas descartan, en la evaluación
las expectativas de alcanzar una talla adulta en su evolución del paciente con talla baja 1-8,28—30 . Los criterios diagnósticos
espontánea sean también patológicas (inferiores a −2 DE), y el algoritmo diagnóstico de la TBI están recogidos en la
lo que implica excluir todos los casos sospechosos de RCCD. tabla 2 y en la figura 1, respectivamente.
Consecuentemente, en este documento utilizaremos el tér- Para establecer el diagnóstico de TBI se debe descartar
mino de TBI para referirnos a todos los sujetos con talla una deficiencia de GH1—8,31,32 . Este proceso conlleva la deter-
baja idiopática en los que el RCCD haya sido previamente minación de niveles plasmáticos de GH, IGF-I e IGFBP-3. Sin
excluido. embargo, la interpretación individualizada de sus resulta-
Siendo la definición de talla baja una definición auxo- dos no siempre es sencilla y plantea muchos problemas en
lógica es neceesario disponer de estudios poblacionales la práctica clínica diaria.
actualizados de talla y peso1—8 . Afortunadamente, en nues- La valoración clínica de la secreción fisiológica de GH es
tro país contamos con estudios recientes tanto de tipo difícil debido a que esta hormona se segrega en forma pulsá-
transversal13—15 como longitudinal13,16—19 . Los primeros son til fundamentalmente durante el sueño y además tiene una
útiles para valorar el peso y la longitud del recién nacido vida media muy corta, entre 20-30 minutos33 . La secreción
desde la semana 26 a la 42 de edad gestacional y tam- espontánea, evaluada en las primeras 3-4 horas de sueño, o
bién para valorar la talla prepuberal y adulta. Los segundos, durante las 12 ó 24 horas del día permite conocer la amplitud
proporcionan datos diferenciados por grupos maduradores y frecuencia de los pulsos secretores de GH. Sin embargo, es
según la edad en la que inician el brote de crecimiento un procedimiento costoso que requiere hospitalización y que
puberal y son útiles para valorar el crecimiento en esta además presenta dudas sobre su reproducibilidad, variando
fase además de la velocidad de crecimiento a cualquier los valores obtenidos de un día a otro. Por estas razones
edad. Estos estudios corresponden a la población caucá- esta prueba no se ha generalizado, quedando reservada para
sica española. Respecto a la población inmigrante los datos estudios clínicos realizados por grupos que dispongan de la
correspondientes a la población de origen magrebí y subsa- estructura adecuada convenientemente validada2 .
hariano nacida en España son similares a los de la población En la clínica se valora la capacidad de secreción de GH
caucásica. No se dispone de datos correspondientes a otras en respuesta a dos estímulos, siendo los más utilizados
etnias que actualmente conviven en nuestro país (ver Estu- ejercicio, hipoglucemia insulínica, arginina, hipoglucemia
dios Españoles de Crecimiento 2010 en webs de la Sociedad insulínica más arginina, clonidina, L-dopa, propranolol, glu-
Española de Endocrinología Pediátrica y de la Asociación cacón, glucagón + propranolol, ejercicio + propranolol. De
Española de Pediatría)20,21 . todos ellos, el ejercicio es el más fisiológico y el menos
agresivo, aunque es difícil de realizar en niños de corta
edad. El resto tienen efectos secundarios, algunos de ellos
Prevalencia de la TBI potencialmente graves (hipoglucemia, hipotensión, bradi-
cardia, broncoespasmo) y representan la respuesta de GH
La talla baja es un motivo de consulta frecuente en Endocri- ante situaciones agudas no fisiológicas, cuya reproductibi-
nología Pediátrica siendo esta percepción más frecuente en lidad y significado fisiológico, es discutible32,34—39 . Además,
niños que en niñas22—24 . Sin embargo los datos que tenemos la selección del tipo de prueba de estimulación de GH varía
sobre la prevalencia del diagnóstico de TBI entre todos los considerablemente según el hospital y el país, habiéndose
niños que consultan por talla baja son escasos y proceden de identificado hasta más de 13 estímulos diferentes36 .
estudios con mayor o menor grado de sesgo. Los estudios far- El estímulo ideal sería aquel que fuese altamente repro-
macoepidemiológicos Pfizer International Growth Database ducible, que generase un estímulo potente de secreción
(KIGS) y The National Cooperative Growth Study (NCGS), de GH y que tuviera un perfil de seguridad favorable 6,38 .
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generación de IGF-I.
Desafortunadamente este estímulo no existe. Entre los fac- este procedimiento se intenta mimetizar la pubertad, que es
tores de confusión6,32,35,38 en la valoración de la respuesta la época del desarrollo en donde la secreción de GH alcanza
de GH a los estímulos destacaríamos: 1) los límites de corte su máximo nivel34 . Existen diversos protocolos de impreg-
para definir la normalidad y la patología son arbitrarios, han nación con esteroides, pero hasta el momento no existen
pasado de 5 ng/ml, a 7 ng/ml y últimamente a 10 ng/ml, estudios comparativos al respecto. Sin embargo, hemos de
sin justificación científica; 2) la unificación de los límites señalar que, tanto en los pacientes en edad prepuberal como
de corte para las pruebas más utilizadas no se corresponde con retraso puberal, esta impregnación no es fisiológica. A
con la realidad, existiendo pruebas más potentes que otras, los pacientes prepuberales les coloca en una situación far-
aunque esa potencia no es similar en todos los pacientes; macológica de hiperandrogenismo o de hiperestrogenismo
3) no ha sido posible definir un patrón ideal contra el que (según el sexo) que, en nada, refleja su situación real. Pen-
pudieran compararse los resultados obtenidos en las diversas samos que en los pacientes con retraso puberal y en los
pruebas de estimulación, dificultando así la definición de su maduradores muy tardíos la mejor impregnación es la fisio-
sensibilidad y especificidad; 4) falta de homogeneidad en la lógica, valorando la secreción de GH cuando la pubertad se
respuesta del mismo paciente ante dos estímulos diferentes; haya iniciado.
ante un estímulo, la respuesta puede situarse en lími- De acuerdo con los datos actuales, los estímulos de secre-
tes deficitarios y ante otro estímulo, en límites normales; ción de GH servirían para identificar la deficiencia grave de
5) falta de homogeneidad en la respuesta a estímulos parea- secreción de GH (respuesta muy deficitaria, picos de GH
dos entre los diversos pacientes; por ejemplo, mientras en < 5 ng/ml, en ambos estímulos de secreción de GH). Sin
unos pacientes la hipoglucemia es un estímulo más potente embargo, su utilidad sería más dudosa para el diagnóstico
que el ejercicio + propranolol, en otros pacientes ocurre lo de situaciones clínicas en las que una deficiencia relativa de
contrario; 6) variabilidad metodológica en la realización de secreción de GH pudiese estar implicada en la génesis de
la misma prueba en diversos centros; y 7) variabilidad en la baja talla (respuesta normal en un estímulo y deficitaria
la cuantificación de la GH plasmática en función del método en el otro). Por otro lado la secreción normal o elevada de
utilizado: la cuantificación de la misma muestra puede variar GH en dos estímulos, junto con valores bajos de IGF-I no
de simple a doble. siempre se asocia a resistencia periférica al mecanismo de
Con el objetivo de potenciar la respuesta a la GH, algu- acción de la GH, sino que entidades como la secreción de
nos grupos priman previamente con esteroides sexuales. Con moléculas de GH con actividad biológica disminuida u otras
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Peso y longitud al nacer ≥ −2 DE (sexo y Peso y/o longitud al nacer < −2 DE (sexo y
edad gestacional): AEG edad gestacional): PEG
AEG: adecuado para la edad gestacional; DE: desviación estándar; GH: hormona de crecimiento (growth hormone);
IMC: índice de masa corporal; PEG: pequeño para la edad gestacional; RCCD: retraso constitucional del crecimiento
y desarrollo con talla adulta normal.
valores de glucemia, ni en los índices Homeostatic model individualizada para cada paciente puede ser también consi-
assessment (HOMA) y quantitative insulin-sensitivity check derada, tal como señalan diversos trabajos recientes35,55—57 .
index (QUICKI) durante el tratamiento. Estos datos sugie- Es posible que la exclusión exhaustiva de los casos sos-
ren que el tratamiento con GH en estos pacientes cuando se pechosos de RCCD, el inicio del tratamiento en edades más
inicia en edades prepuberales permite una ganancia signifi- tempranas y la suspensión del tratamiento en los malos res-
cativa y con relevancia clínica durante los dos primeros años pondedores, puedan contribuir a delimitar de forma más
de tratamiento35 . Esta ganancia es similar48—51,55 e incluso precisa los pacientes que pueden o no beneficiarse del tra-
superior48,52,55 a la obtenida cuando se emplean las mismas tamiento con GH y a obtener mejores resultados, incluso
dosis de GH o incluso dosis superiores en edades más tardías empleando dosis similares a las utilizadas en el tratamiento
y por periodos más prolongados de tiempo. de los pacientes con déficit de GH, tal y como sugieren los
En resumen, los datos actuales sobre el uso terapéu- datos comentados más arriba35 . Sin embargo, existen lagu-
tico de GH en niños con TBI, indican que éste ha sido, a nas en relación al momento de inicio del tratamiento y a
diversas dosis, eficaz para promover el crecimiento y con- las dosis a utilizar. Para establecer las dosis y la efectividad
seguir una talla adulta superior a la esperada si hubiesen óptima del tratamiento son necesarios estudios de tipo lon-
permanecido sin tratamiento. Sin embargo, un análisis más gitudinal que iniciados en edades prepuberales se continúen
minucioso revela una amplia dispersión de los resultados y hasta alcanzar la talla adulta2,6,35 .
que hay pacientes buenos y malos respondedores, e incluso
pacientes que no han respondido al tratamiento. Estos datos
confirman la heterogeneidad etiológica y fisiopatológica del Esteroides anabólicos
grupo de pacientes incluidos bajo la denominación de TBI,
y sugieren que una vez iniciado el tratamiento, éste sólo La oxandrolona es un andrógeno sintético que fue utilizado
debería continuarse si la ganancia de talla durante el pri- en niños prepuberales, pero que condiciona una aceleración
mer año de tratamiento fuese superior a 0,3-0,4 DE de talla significativa de la edad ósea y no conlleva incrementos signi-
(estos valores están en discusión al no existir criterios bien ficativos en la talla adulta, por lo que no está recomendado
definidos). La necesidad de ajustar las dosis de GH de forma actualmente2,6 .
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IGF-I recombinante
toda la población)
tratamiento ± DE
0,93 ± 0,16
0,42 ± 0,07
de la deficiencia grave de IGF-I (alteraciones en gen del
1,1 ± 0,7
1,4 ± 0,5
1,8 ± 0,7
1,1 ± 0,8
1,3 ± 0,7
0,5 ± 0,8
1,2 ± 0,4
receptor de GH, de las vías de señalización intracelular del
1,47
0.37
1,55
1,85
receptor de GH y alteraciones del gen IGF-I) además de los
casos de deleciones del gen GH1 de GH que han desarro-
llado anticuerpos a la GH. En EE. UU., Japón y Europa, su
uso está aprobado para el tratamiento de resistencia peri-
férica a la GH: deficiencia grave de IGF-I asociada a una
secreción normal o elevada de GH58—61 . En pacientes con
tratamiento (años)
4,6 ± 1,6
4,1 ± 1,7
6,1 ± 2,3
7,0 ± 2,2
5,9 ± 1,1
5,9 ± 1,1
5,9 ± 1,1
tratamiento en este grupo de población60,61 .
Estudios recientes sobre la respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento en pacientes con talla baja idiopática
4,0
7,0
2,0
Inhibidores de la aromatasa
11,1 ± 1,4; n = 35
10,8 ± 2,2; n = 42
10,5 ± 1,6; n = 22
12,9 ± 1,1; n = 11
10,4 ± 2,2; n = 17
10,1 ± 2,1; n = 17
11,5 ± 1,3; n = 31
11,5 ± 1,3; n = 50
12,0 ± 1,3; n = 45
7,6 ± 1,8; n = 85
Controles
Controles
31,4
34,2
52,8
42,8
33,0
67,0
32,1
López-Siguero50,51
Kemp54
Hintz49
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Agradecimientos
Conclusiones
Los autores agradecen la ayuda financiera de Pfizer S.L.U,
La TBI es una entidad clínica heterogénea en la que se inclu- España para mantener las reuniones necesarias en las que
yen aquellos niños en los que no se conoce la causa de su se han evaluado los datos bibliográficos y se han alcanzado
baja estatura y en los que se espera que su talla adulta sea los acuerdos que se exponen.
también baja.
El diagnóstico de la TBI exige una evaluación clínica, bio-
química, hormonal y molecular minuciosa con el objetivo Anexo 1..
de descartar cualquier etiología conocida del trastorno del
crecimiento. Grupo Español de Consenso: Joan Bel (Hospital Universitario
No parece adecuado incluir dentro de la TBI aquellos German Trias i Pujol, Barcelona); María Caimarí (Hospi-
casos de RCCD en los que la talla adulta de los familiares tal Son Dureta, Palma de Mallorca); Lidia Castro (Hospital
que presentaron RCCD es normal, ya que las expectativas Clínico Universitario de Santiago de Compostela); Ramón
de talla adulta y la actitud terapéutica en estos pacientes Cañete (Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba); Rubén
son netamente diferentes a las que hoy se preconizan para Díaz-Naderi (Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona); Juan
la TBI. De cualquier forma se recomienda un seguimiento Manuel Fernández-García (Hospital Universitario Virgen de
minucioso de todos estos pacientes. las Nieves, Granada); Malena Gallego (Hospital Universitario
Sí estarían incluidos dentro de la TBI aquellos casos de 12 de Octubre, Madrid); Ana Lucía Gómez-Gila (Hospi-
retraso madurativo familiar en los que los familiares que lo tal Universitario Virgen del Rocío, Sevilla); Juan Pedro
presentaron alcanzaron una talla adulta también baja. González-Díaz (Hospital Universitario de Canarias, Tene-
El objetivo principal del tratamiento de la TBI es alcan- rife); José Ignacio Labarta (Hospital Universitario Puerta del
zar un crecimiento adecuado durante la infancia y una talla Mar, Cádiz); Jose Luis Lechuga (Hospital Universitario Puerta
normal en la edad adulta, sin perder de vista la calidad de del Mar, Cádiz); Cristina Luzuriaga (Hospital Universitario
vida del paciente y la ausencia de efectos secundarios. Marqués de Valdecilla, Santander); Francisca Moreno (Hos-
Los datos de los que disponemos actualmente parecen pital La Fe, Valencia); Mirentxu Oyarzábal (Hospital Virgen
indicar que la utilización de GH en el tratamiento de la del Camino, Pamplona); Sofía Quinteiro (Hospital Universi-
TBI sería segura y eficaz, aunque existe una amplia varia- tario Materno-Infantil, Las Palmas De Gran Canaria); Isolina
bilidad en la respuesta individual. Este tratamiento deberá Riaño (Hospital de San Agustín, Avilés); Itxaso Rica (Hospital
evaluarse semestralmente y únicamente estaría indicado en de Cruces, Bilbao); Ildefonso Rodríguez Rodríguez (Hospi-
los pacientes en los que existiese una buena respuesta auxo- tal Universitario Ntra. Sra. De la Candelaria, Sta. Cruz de
lógica con ausencia de efectos secundarios. Tenerife); Amparo Rodríguez Sánchez (Hospital Universitario
La monoterapia con aGnRH no se recomienda en el tra- Gregorio Marañón, Madrid) y Diego Yeste (Hospital Universi-
tamiento de la TBI. tario Vall d’Hebron, Barcelona).
Los inhibidores de la aromatasa están en fase de evalua-
ción en el sexo masculino y están contraindicados en el sexo Bibliografía
femenino.
El IGF-1 podría ser una indicación terapéutica en aquellos 1. Castro Feijóo L, Barreiro Conde J, Cabanas Rodríguez P,
pacientes en los que la respuesta a la GH fuese insuficiente. Pombo Arias M. Talla baja idiopática. En: Pombo M, editor.
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