1. Descrever os principais componentes da hemostasia.

Hemostasia é o processo fisiológico cujo principal objetivo é a manutenção da integridade vascular

e da fluidez do sangue após uma lesão vascular, permitindo o equilíbrio do sistema circulatório. Esse processo
compreende interações complexas entre os vasos sanguíneos, plaquetas, proteínas da coagulação e o
sistema fibrinolítico, os quais levam à formação do coágulo sanguíneo e posterior dissolução do mesmo após
o reparo da lesão vascular.
a) Endotélio vascular
O endotélio é capaz de liberar várias substâncias envolvidas no tônus vascular local e na coagulação
sanguínea. Em seu estado normal, a superfície endotelial exerce uma função anticoagulante, favorecendo a
dilatação vascular e contribuindo para manutenção da fluidez do sangue. Neste estado, as células endoteliais
sintetizam moléculas que desempenham o papel de regular o fluxo sanguíneo e inibir a ativação e
agregação de plaquetas. Entre elas podemos citar: (1) glicosaminaglicanas; (2) prostaciclina; (3)
prostaglandina; (d) óxido nítrico; (e) ectonucleotidases.
No caso de lesão vascular, o endotélio sofre uma reprogramação bioquímica que induz a produção
de endotelina 1 (potente vasoconstritor) e à formação de uma superfície prócoagulante, mediante secreção
de fator tecidual (FT) e de fator de von Willebrand (FvW).
O endotélio evita ainda a ativação excessiva da cascata de coagulação e a oclusão vascular, por meio
da síntese de: proteína inibitória do fator tecidual (TFPI), proteína C e proteína S, heparan sulfato,
adexina V e trombomodulina.
b) Plaquetas
Mediante a injúria vascular, as plaquetas são ativadas e se aderem ao endotélio, via ligação das
glicoproteínas da superfície das plaquetas ao FvW produzido pelas células endoteliais.
As plaquetas ativadas agem em diferentes etapas da hemostasia por meio da secreção de constituintes
presentes em seus grânulos, entre eles: (1) proteínas com atividade de adesão e agregação plaquetária (FvW,
fibrinogênio, fibronectina e trombospondina); (2) proteínas coagulantes (fatores V e XI); (3) inibidores
de fibrinólise (PAI-1 e inibidor da plasmina); (4) neutralizante de heparina (fator plaquetário 4); (5)
indutores da mitose (PDGF); (6) inibidor da secreção de prostaciclina pelas células endoteliais (beta-
tromboglobulina) e (7) indutores de vasoconstrição (serotonina e TXA2).
c) Micropartículas
São pequenos fragmentos da membrana plasmática de plaquetas, leucócitos e células endoteliais.
As micropartículas, em situações normais, produzem quantidades ínfimas de trombina, que ativam a
proteína C e desempenha um papel anticoagulante, o que contribui para a manutenção do fluxo sanguíneo
nos vasos. Frente a uma lesão vascular, as micropartículas possuem efeito coagulante, já que secretam
quantidades maiores de trombina que ativa plaquetas e FVIII. Também podem induzir a ativação de plaquetas
via transferência do TXA2 e do ácido araquidônico às plaquetas não ativadas.
d) Fatores plasmáticos pró-
coagulantes
Constituem a segunda linha
de defesa do organismo após uma
lesão vascular e exercem seu papel
na hemostasia secundária ou
coagulação sanguínea.
 2. Diferenciar hemostasia primária e secundária e detectar os principais fatores relacionados à
ambas.
 Hemostasia Primária
A hemostasia primária consiste na primeira fase da formação do trombo e seus quatro principais
constituintes são o endotélio, as plaquetas, as micropartículas e o FvW.
a) Vasoconstrição
É o evento inicial transitório, que visa retardar a perda sanguínea extravascular e diminuir o fluxo
sanguíneo local. A lesão vascular elimina a barreira física e metabólica do endotélio, permitindo que
substâncias vasoconstritoras (endotelina 1, serotonina e TXA2) possam agir diretamente nas células do
músculo liso vascular.
b) Adesão e ativação plaquetária
A adesão da plaqueta ao vaso lesado ocorre pela interação do receptor de plaqueta (GPIbalfa), que
não requer ativação prévia, ao FvW presente no subendotélio. Via sinalização intracelular, as plaquetas são
ativadas e outros receptores, entre eles as glicoproteínas (GPIb-IIalfa-V-IX) e integrinas ficam expostos para
se ligarem ao FvW, ao colágeno e a fibronectina, intensificando a adesão plaquetária ao endotélio.
O colágeno, o FvW e as micropartículas são os principais indutores da ativação plaquetária. Neste
processo, o formato discoide das plaquetas é modificado para uma estrutura irregular, devido ao aumento da
concentração de cálcio intracelular que ativa o sistema contrátil actina-miosina. O aumento de cálcio ativa
a fosfolipase A2, que libera o ácido araquidônico da membrana plaquetária e dá início à síntese do TXA2,
importante indutor da ativação e agregação plaquetária.
Quando ativadas, as plaquetas liberam diversos constituintes granulares, entre eles estão os
vasoconstritores e os ativadores de plaquetas adicionais. Além da liberação e prostaciclinas que levam à
formação de uma fina monocamada de plaquetas na lesão vascular.
c) Agregação plaquetária
Ocorre a formação do tampão hemostático primário no local da lesão vascular. O principal evento é
a alteração funcional das glicoproteínas e integrinas na superfície das plaquetas que auxiliam na estabilização
da agregação plaquetária. Neste contexto, ocorre uma segunda ligação entre o FvW e o colágeno às integrinas
plaquetárias. A seguir, os receptores plaquetários GPIIb-IIIalfa e integrina se ligam ao fibrinogênio
solúvel, tornando a agregação plaquetária irreversível.
 Hemostasia secundária – Coagulação sanguínea
Durante a hemostasia secundária, ocorre a ativação de uma série de reações enzimáticas envolvendo
as proteínas pró-coagulantes presentes no plasma que levam à formação do coágulo sanguíneo.
> Cascata clássica da coagulação
O modelo inicial da cascata da
coagulação dividiu as reações enzimáticas em
dois sistemas distintos: a via intrínseca e a via
extrínseca.

(1) Na via intrínseca, todos os

componentes estão presentes na circulação
sanguínea e se inicia após a interação do FXII
com a superfície negativa do endotélio lesado.
A molécula do CAPM atua como cofator do
FXIIa, que converte a pró-enzima PC em
calicreína. Logo, a calicreína acelera a
conversão do FXII em FXIIa, sendo esta capaz
de se autoativar mediante feedback positivo.
(2) O FXIIa converte o FXI em FXIa
(3) O FXIa comporta-se como uma
serino-protease e ativa o substrato FIX
 (4) O FIXa, juntamente com o FVIIIa (ativado pela trombina), fosfolipídeos carregados negativamente
e íons cálcio forma o complexo tenase intrínseco, que cliva o fator X em fator Xa
(5) A via do sistema extrínseco é desencadeada por um fator externo ao sangue circulante, o FT (proteína
de membrana celular do subendotélio), que juntamente com ions cálcio e FVIIa (ativado pelo FT) forma o
complexo tenase extrínseco, convertendo o FX em FXa.
(6) O complexo protrombinase, FXa/FVa/Ca2+/fosfolipídeos é responsável pela conversão da
protrombina em trombina.
(7) A trombina catalisa a proteólise do fibrinogênio em monômeros de fibrina solúveis.
(8) Os monômeros de fibrina sofrem ação do complexo trombina/FXIIIa/Ca2+ gerando, por fim, o
coágulo de fibrina insolúvel.
Algumas constatações quanto à cascata antiga:
- A deficiência dos fatores VII e IX não podia ser compensada pela ativação do FIX da via extrínseca.
- Doenças genéticas que resultam na deficiência do FXII, precalicreína ou CAMP não resultam em
hemorragia, ainda que o tempo de tromboplastina parcial ativa seja prolongado.
3. Compreender a nova cascata de coagulação em fases.
 Fase de Iniciação
Ocorre nas células que expressam o FT em sua superfície: célula
endotelial, monócito, fibroblasto, entre outras. Foi demonstrado que
FVII, FX e protrombina podem percorrer espaços entre os tecidos,
sugerindo que a fase de iniciação esteja continuadamente ativa. Contudo,
essa fase só seguirá para a fase de amplificação no caso de dano vascular.
(1) Mediante a exposição do FT na circulação pela lesão ou ativação
das células endoteliais, monócitos ou micropartículas oriundas de vários
tipos de células, forma-se um complexo entre FT e pequenas quantidades
de FVIIa. O próprio FT é capaz de ativar o FVII em FVIIa.
(2) O complexo FT/FVIIa inicia a coagulação por ativar pequenas
quantidades do fator X e do fator IX.
(3) O fator Xa ativa o fator V. O FV pode ser ativado pelo FXa ou por proteases não coagulantes.
(4) Após a ativação, o fator Va associa-se ao fator Xa e forma o complexo protrombinase FXa/FVa na
superfície da célula que expressa o FT.
(5) Esse complexo é capaz de converter pequenas quantidades de protrombina (II) em traços de
trombina (IIa).
(6) O fator IXa pode deslocar-se para outra célula ou para a superfície das plaquetas tornando-as ativas
e assim iniciar a fase de amplificação.
 Fase de Amplificação
(1) Quando um vaso é lesado, plaquetas escapam de dentro dos vasos, se
ligam ao colágeno e a outros componentes da matriz extracelular no sítio da
lesão, onde são parcialmente ativadas.
(2) Ocorre na superfície das plaquetas. O traço de trombina gerado na fase
de iniciação ativa as plaquetas. Como resultado dessa ativação, as plaquetas
alteram a permeabilidade de suas membranas, permitindo a entrada de íons
cálcio e a saída de substâncias quimiotáticas que atraem os fatores de coagulação.
(3) Trombina ativa o fator V na superfície das plaquetas, formando o fator
Va. A trombina também ativa o FVIII na superfície das plaquetas ativadas.
(4) Trombina dissocia o complexo FVIII:FvW, permitindo o FvW mediar a adesão e agregação
plaquetárias.
(5) Trombina ativa o FXI na superfície das plaquetas formando o FXIa.
  Fase de Propagação
(1) Também ocorre na superfície das plaquetas. O IXa
ativado na fase de iniciação associa-se ao FVIIIa liberado
durante a fase de amplificação e forma o complexo tenase
FIXa/FVIIIa.
(2) O complexo tenase, por sua vez, ativa o fator X.
(3) O fator Xa associa-se ao seu cofator Va e forma o
complexo protrombinase FXa/FVa. Nessa fase, grandes
quantidades de plaquetas são recrutadas para o locação da lesão
e são formados inúmeros complexos tenase e protrombinase na
superfície das mesmas.
(4) Grandes quantidades de protrombina são convertidas em trombina.
(5) A trombina cliva o fibrinogênio em monômeros de fibrina.
(6) A fibrina se polimeriza, resultando na formação do coágulo estável de fibrina.
 Fibrinólise (Hemostasia terciária)
Após a formação do trombo, o mesmo deve ser removido para o reestabelecimento do lúmen vascular
e do fluxo sanguíneo. A fibrinólise é regulada por proteínas ativadoras serino-proteases, metaloproteinases
e proteínas inibidoras como a superfamília de serpinas.
O primeiro passo da fibrinólise é a ativação do plasminogênio, um precursor circulante inativo, que é
convertido em plasmina por duas vias de ativação. A plasmina degrada nãos omente a fibrina, mas também
o fibrinogênio, fator V e fator VIII.
(1) A primeira via é mediada pelo ativador tissular de PLG (tPA), que é produzido pela célula endotelial,
principalmente após a ativação da coagulação. O tPA converte o PLG em plasmina, que degrada a rede de
fibrina em produtos de degradação solúveis. A anexina 2 secretada pelas células endoteliais se liga tanto ao
PLG quanto ao tPA, agindo como cofator na geração de plasmina. Além disso, cerca de 15% da plasmina
circulante é gerada via proteínas pró-coagulantes: calicreína e FXIa, que ativam diretamente o PLG.
(2) A segunda via de ativação se liga pela ligação do ativador de plasminogênio tipo uroquinase (uPA)
que também é produzido pela célula endotelial após a ativação da coagulação. O uPA converte o PLG em
plasmina e ativa as MMPS, envolvidas na degradação da MEC e no remodelamento tecidual.
A dissolução da fibrina também é regulada por proteínas inibidoras, que atuam diretamente nos
ativadores de PGL – inibidor de plasminogênio 1 (PAI-1), PAI-2 e TM. Existem ainda proteases inibidoras
que atuam na plasmina, como a alfa2-antiplasmina e a alfa2-macroglobulina. Recentemente, o inibidor da
fibrinólise ativado pela trombina (TAFI) foi descoberto, funcionando como um potente inibidor da
fibrinólise. O TAFI é ativado pela trombina, tripsina e plasmina e é capaz de inibir a fibrinólise por remover
resíduos de lisina da molécula de fibrina durante o processo de lise do coágulo, suprimindo as propriedades
de cofator da fibrina parcialmente degradada na ativação do plasminogênio.
 Regulação da Hemostasia
O complexo FVIIa/FT atua sobre dois substratos principais: os fatores IX e X da coagulação, ativando-os.
Essas reações são reguladas pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI), uma proteína produzida pelas
células endoteliais. O TFPI forma um complexo quaternário FT/FVIIa/FXa/TFPI inativando os fatores
ativados e, portanto, limitando a coagulação.
Outra importante via de anticoagulação do sangue é o sistema da Proteína C ativada (PCa). A PC, quando
ligada ao seu receptor no endotélio (EPCR), é ativada após a ligação da trombina ao receptor endotelial
trombomodulina ™. A PCa inibe a coagulação, clivando e inativando os fatore Va e VIIIa, processo que é
potencializado pela OS, que atua como um cofator não enzimático. Embora ela tenha função procoagulante,
quando gerada em excesso sua função é anticoagulante, tendo em vista que sua ligação À TM endotelial
representa o evento-chave para ativação da via inibitória da PC.
A Antitrombina (AT) é o inibidor primário da trombina e também exerce efeito sobre os fatores IXa, Xa e
XIa. A AT também acelera a dissociação do complexo FVIIa/FT e impede sua reassociação. A molécula de
heparan sulfato, presente nas células endoteliais, acelera as reações catalisadas pela AT, sendo a heparina
outro agente potencializador.
 4. Identificar as principais doenças relacionadas à componentes da hemostasia primária e
secundária.

5. Compreender o estudo laboratorial da hemostasia.

A utilização dos termos “intrínseco” e “extrínseco” pode ser ainda útil na interpretação de dois exames
laboratoriais, utilizados na rotina de avaliação da hemostasia: o tempo de protrombina (TP/INR) e o tempo
de tromboplastina parcial ativado (TTPA), que são de particular importância no diagnóstico de
anormalidades hemostáticas e na monitorização de terapêutica anticoagulante. Na execução desses testes in
vitro, criam-se, no tubo de reação, as condições para ativação preferencial das vias ditas extrínsecas (avaliada
pelo TP) e intrínseca (avaliada pelo TTPA).
A via extrínseca opera na superfície das células que expressam FT para iniciar e amplificar o processo de
coagulação. Os componentes da via intrínseca operam na superfície de plaquetas ativadas para produzir
grande quantidade de trombina que resultará na formação e estabilização do coágulo de fibrina. Assim, o
TP avalia os níveis de procoagulantes envolvidos na fase de iniciação, enquanto o TTPa avalia os níveis de
procoagulantes envolvidos na produção de grande quantidade de trombina na superfície de plaquetas ativadas,
gerada durante a fase de propagação.
6. Entender a influência dos anticoncepcionais e do tabagismo na hemostasia
Vários estudos epidemiológicos têm demonstrado uma associação clara entre o uso de contraceptivos orais
combinados (COCs) e o aumento de risco para trombose venosa e arterial.
O etinilestradiol induz alterações significativas no sistema de coagulação, culminando com o aumento da
geração de trombina. Ocorre também aumento dos fatores de coagulação fibrinogênio, VII, VIII, IX, X,
XII e XIII e redução dos inibidores naturais da coagulação proteína S e antitrombina, produzindo um efeito
pró-coagulante leve. Além disso, também foi demonstrada resistência adquirida à proteína C.
Também demonstrou-se que os progestagênios também aumentavam o risco de trombose. Esses compostos
se ligam à receptores de progesterona e a outros receptores de esteroides, como os estrogênios, androgênios,
glicocorticoides e mineralocorticoides. Alguns estudos demonstraram maior expressão de receptores para
trombina com o uso de alguns progestagênicos. Os COCs com progestagênicos de terceira geração
(gestodeno, desogestrel) estão associados ao desenvolvimento de resistência adquirida à proteína C
ativada mais pronunciada e a uma tendência de produzir níveis mais altos de fatores de coagulação e níveis
mais baixos de antitrombina e de proteína S. Além disso, inibem com maior intensidade a fibrinólise induzida
pelo estrogênio. Quanto mais androgênico for o progestagênio, menor o risco de trombose.
Algumas evidências sugeriram que a via transdérmica parece não aumentar o risco de TEV comparada à via
oral, mesmo com adição do progestagênio (no climatério).
Demonstrou-se associação do cigarro com níveis elevados de fibrinogênio e dano da parede vascular. A
nicotina estimula a liberação de catecolaminas e as lesões no endotélio arterial e promove a aterogênese.
Radicais livres e compostos aromáticos diminuem a síntese de óxido nítrico no endotélio, prejudicam o
relaxamento dependente do endotélio nas artérias.
O tabagismo é um fator de risco maior para trombose aguda coronária, infarto e insuficiência cardíaca.
O óxido nítrico e a prostaglandina possuem efeitos antitrombogênicos por inibirem a ativação e agregação
plaquetária por um mecanismo dependente de GMPc. O cigarro diminui a atividade do óxido nítrico. A
fumaça do cigarro contém altos níveis de radicais livres que reduzem a disponibilidade de óxido nítrico. Além
disso, também altera a síntese de óxido nítrico. A produção de prostaglandina também é diminuída por efeitos
da fumaça do cigarro.
7. Definir trombose e os principais exemplos dentro da tríade de Virchow.
As anormalidades básicas que levam à trombose são: (1) lesões endoteliais; (2) estase ou fluxo sanguíneo
turbulento e (3) hipergoaculabilidade do sangue (conhecidas como tríade de Virchow).
(1) Lesão endotelial
As lesões endoteliais que levam à ativação plaquetária são a base quase inevitável da formação do trombo
no coração e na circulação arterial, onde a grande velocidade do fluxo sanguíneo impede a formação de
coágulos. Observa-se que trombos cardíacos e arteriais são tipicamente ricos em plaquetas e acredita-se que
a aderência das plaquetas e sua ativação sejam pré-requisitos necessários para a formação de trombo sob alta
tensão de cisalhamento, como a existente nas artérias -> uso de aspirina e outros inibidores plaquetários na
doença arterial coronariana e no infarto agudo do miocárdio.
Lesões endoteliais graves podem iniciar a trombose ao expor o FvW e o fator tecidual. Contudo, a
inflamação e outros estímulos nocivos também promovem a trombose ao alterar o padrão habitual de
expressão genética do endotélio para um padrão que seja “pró-trombótico” -> ativação/disfunção
endotelial, produzida por diversos fatores, incluindo agentes físico, agentes infecciosos, fluxo sanguíneo
anormal, mediadores inflamatórios, anormalidades metabólicas (hipercolesterolemia e homocistinemia) e
toxinas derivadas da fumaça do cigarro.
Alterações pró-coagulantes: células endoteliais ativadas reduzem a expressão de trombomodulina,
importante modulador da atividade da trombina. Além disso, na inflamação, o endotélio também reduz a
expressão de outros anticoagulantes, como a proteína C e a TFPI.
Efeitos antifibrinolíticos: as células endoteliais ativadas secretam inibidores do ativador do
plasminogênio (PAIs) que limitam a fibrinólise e diminuem a expressão de tPA.
(2) Alterações no fluxo sanguíneo normal
A turbulência contribui para a trombose cardíaca e arterial, provocando uma disfunção ou lesão endotelial,
além de gerar fluxos de contracorrente com as formações de bolsas de estase locais. A estase é o principal
contribuinte no desenvolvimento da trombose venosa. O fluxo sanguíneo normal é laminar, de forma que as
plaquetas fluem centralmente na luz dos vasos, separados do endotélio poro uma camada em movimentação
mais lenta de plasma. A estase e a turbulência:
- Promovem a ativação endotelial, aumentando a atividade pró-coagulante e a adesão de leucócitos,
em parte através de mudanças induzidas pelo fluxo na expressão de moléculas de adesão e de fatores pró-
inflamatórios.
- Rompem o fluxo laminar e permitem que as plaquetas entrem em contato com o endotélio
- Reduzem a eliminação e a diluição dos fatores de coagulação ativados pelo afluxo de sangue fresco
e por inibidores dos fatores da coagulação.
As placas ateroscleróticas ulceradas não só expõem o FvW e o FT subendotelial, mas também causam
turbulência.
As dilatações aórticas/arteriais (aneurismas) provocam estase local e são propensas à trombose.
O infarto agudo do miocárdio resulta em áreas do miocárdio não contrátil e, algumas vezes, em aneurismas
cardíacos, associados a estase e fluxo anormal.
A estenose de origem reumática da válvula mitral resulta em dilatação atrial esquerda, que associada à
fibrilação atrial, torna-se um local de estase pronunciada, ocorrendo habitualmente a trombose.
A hiperviscosidade aumenta a resistência ao fluxo sanguíneo e causa estase de pequenos vasos; as hemácias
deformadas na anemia falciforme dificultam o fluxo sanguíneo nos pequenos vasos, resultando em estase e
trombose.
(3) Hipercoagulabilidade
A hipercoagulabilidade (também chamada de trombofilia) pode ser definida, genericamente, como qualquer
distúrbio do sangue que predispõe à trombose. A hipercoagulabilidade tem um papel importante na trombose
venosa e pode ser dividida em distúrbios primários (genéticos) e secundários (adquiridos).
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O tromboembolismo venoso inclui a trombose venosa profunda e o tromboembolismo pulmonar. Dano à
parede do vaso, estase venosa e aumento da ativação de fatores de coagulação permanecem como a base
fundamental para entender a trombose.
Vale ressaltar que os fatores de risco para doença trombótica venosa diferem dos fatores de risco para doença
trombótica arterial (hipertensão arterial, tabagismo, dislipidemia e diabetes). Fatores de risco, adquiridos,
clássicos para TEV incluem: idade avançada, imobilização prolongada, cirurgia, fraturas, uso de
contraceptivos orais, gestação, puerpério, neoplasias e síndrome antifosfolípide.
8. Compreender TVP (Trombose Venosa Profunda) e TEP (Tromboembolismo pulmonar).
9. Identificar as principais diferenças histopatológicas dos trombos.
Os trombos podem se desenvolver em qualquer lugar do sistema cardiovascular e podem variar no tamanho e
forma, dependendo do lugar envolvido. Os trombos arteriais ou cardíacos geralmente se iniciam nos locais
de turbulência ou de lesão endotelial, já os trombos venosos ocorrem caracteristicamente em locais de
estase.
Os trombos estão focalmente fixados na superfície vascular subjacente, particularmente no ponto de iniciação.
A partir desse ponto, os trombos arteriais tendem a crescer em sentido retrógrado, enquanto os trombos
venosos crescem no sentido do fluxo sanguíneo, sendo que ambos se propagam em direção ao coração.
Com frequência, os trombos apresentam macro e microscopicamente, laminações aparentes denominadas de
linhas de Zahn, que são depósitos esbranquiçados, mais claros, de fibrina e plaquetas alternando-se com
camadas avermelhadas, mais escuras, ricas em hemácias. Essas laminações significam que um trombo foi
formado na presença de fluxo sanguíneo, sendo possível distinguir o trombo que ocorre em vida do coágulo
flexível e não laminado que ocorre após a morte.
(1) Trombos murais: Os trombos que ocorrem nas câmaras cardíacas ou no lúmen da aorta são designados
trombos murais. A contração anormal do miocárdio (arritmias, cardiomiopatia dilatada ou infarto do
miocárdio) ou a lesão endomiocárdica (miocardite ou trauma por cateter) promovem trombos murais
cardíacos, enquanto as placas ateroscleróticas ulceradas e a dilatação aneurismática são precursores dos
trombos aórticos.
(2) Trombos arteriais: Os trombos arteriais são frequentemente oclusivos, as localizações mais comuns,
em ordem decrescente, são as artérias coronárias, cerebrais e femorais. Eles normalmente consistem em uma
malha friável de plaquetas, fibrina, hemácias e leucócitos degenerados.
(3) Trombos venosos: é quase invariavelmente oclusiva, com o trombo formando um molde alongado da
luz vascular. Tendem a conter mais hemácias (e relativamente poucas plaquetas) e são conhecidos como
trombos vermelhos ou de estase. Contém linhas de Zahn.
(4) Coágulo pós-morte: pode às vezes ser confundido com trombos venosos. No entanto, os coágulos que se
formam após a morte são gelatinosos e exibem duas porções, uma vermelho-escuro mais declive, devido à
decantação das hemácias pela ação da gravidade, e uma porção superior amarela, semelhante à gordura de
galinha, e não estão aderidos à parede venosa subjacente.
(5) Trombos vegetantes: os trombos nas valvas cardíacas são chamados de vegetações. Bactérias ou fungos
podem se aderir às valvas previamente danificadas ou lesionar diretamente a valva, Grandes massas
trombóticas podem se formar. Ex: endocardite infecciosa, endocardite trombótica não bacteriana,
endocardite de Libman Snacks (pacientes com LES).
10. Compreender Coagulopatia de consumo e CIVD.
11. Compreender o termo trombofilias e seus principais exemplos.
O termo trombofilia surgiu a partir do conceito de que alterações genéticas que resultam em
hipercoagulabilidade são identificadas em grande número de pacientes com doença trombótica venosa.
Sendo o termo trombofilia usado para definir uma predisposição aumentada, usualmente genética, para a
ocorrência de TEV.
12. Identificar a patogênese das principais trombofilias hereditárias. Commented [v1]: Hipercoagulabilidade primária
Não necessariamente tem reais chances de desenvolver
 Deficiência de antitrombina, proteína C e proteína S trombose
A atividade das proteases pró-coagulantes é regulada por um conjunto de proteínas genericamente conhecidas Secundária: maior chance de desenvolvimento de
como anticoagulantes naturais, cujos principais representantes são: antitrombina (AT), proteína C (OS) e trombose
Suspeitar: pacientes jovens <35 anos, gestação complicada
proteína S (PS). e aborto recorrente, casos na família – pensa-se que a causa
A AT é o inibidor primário da trombina e também exerce efeito inibitório sobre FIXa, Xa e XIa. Além disso, da trombose poderia ser a trombofilia hereditária
a AT acelera a dissociação do complexo FVIIa-FT e impede sua reassociação. O padrão de herança da
deficiência familiar de AT é, usualmente, autossômico dominante, homens e mulheres sendo igualmente
afetados.
As deficiências de PC e PS envolvem defeitos em uma das vias de anticoagulação do sangue: o sistema da
PC ativada. A PC é ativada após a ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina, e inibe a
coagulação, clivando e inativando os FVa e FVIIIa. Tais reações são potencializadas pela PS, que atua como
cofator não enzimático. Existem dois tipos de deficiência de PC: a que tem níveis baixos de PC e perda da
atividade (tipo I) e a que tem somente perda da atividade (tipo II).
O diagnóstico das deficiências de AT, PC e OS é estabelecido por meio da dosagem das respectivas proteínas
no plasma.
 Resistência à PC ativada e mutação FV:Q506 (Fator V Leiden) Commented [v2]: Fator V de HongKong e Fator V de
Cambridge – muda o local de mutação
Utilizando um ensaio de TTPA modificado, foi observado que a adição de PC ativada ao plasma de 40% dos
pacientes com TEV não resultava no prolongamento esperado desse tempo de coagulação. RCPA hereditária
é, em 95% dos casos, decorrentes da mutação no fator V da coagulação: uma transição G -> A na posição
1691 do gene, resultando na substituição de Arginina (R) por Glutamina (Q) na posição do aminoácido 506
(que constitui sítio de clivagem da PC ativada na molécula do fator V). FVL é, portanto, associado a um
estado de hipercoagulabilidade e suscetibilidade aumentada para a ocorrência de TEV.
O diagnóstico de RPCA pode ser estabelecido, utilizando-se o ensaio baseado no TTPA.
 Mutação G20210A do fator II
Demonstrou-se uma transição G->A no nucleotídeo 20210 na região não traduzida a 3’ do gene do fator II
da coagulação (protrombina), associado a hiperprotrombinemia, formação aumentada de trombina e risco
aumentado para ocorrência de TEV.
O diagnóstico é baseado em técnicas de análise gênica.
 Hiper-Homocisteinemia Commented [v3]: Cisteína -> Glutationa (anti-oxidante),
taurina (metabólico proteico), SO4 (heparan sulfato)
Hiper-homocisteinemia (elevação anormal das concentrações plasmáticas do aminoácido homocisteína) é Auto-oxidação -> toxicidade vascular
um fator de risco para TEV, e variáveis genéticas e ambientais interagem para determinar os níveis plasmáticos Radical hidroxila – peroxidação lipídica -> aterosclerose
de homocisteína. Supressão de heparan sulfato (regula positivamente a
produção de AT)
Causas adquiridas incluem: deficiência de B6, B12 ou folato, idade avançada, insuficiência renal crônica e Diminuição da expressão da TM
uso de antifólicos. Ativação de NF-kapaB
Defeitos genéticos envolvendo as enzimas metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR) e cistationina beta-
sintase (CBS), que participam do metabolismo intracelular da homocisteína também podem resultar em
deficiência enzimática e hiper-homocisteinemia.
Os pacientes com mutações somente têm consequência clínica em homozigose, condições em que apresentam
déficits neurológicos variados, retardo psicomotor, convulsões, doença arterial prematura e TEV.
Os efeitos pró-trombóticos da homocisteína podem acontecer devido à ligação tioéster formada entre
metabólitos de homocisteína e várias proteínas, incluindo o fibrinogênio.
Diagnóstico: dosagem plasmática de homocisteína basal, utilizando-se a técnica de cromatrorgafia líquida por
HPLC e detecção eletroquímica ou por fluorescência.
 Níveis plasmáticos elevados de fatores de coagulação
Os níveis plasmáticos do FVIII provavelmente refletem a influência combinada de fatores genéticos e
adquiridos. Por exemplo, genes que codificam os grupos sanguíneos ABO e o FvW influenciam os níveis de
FVIII no plasma.
Concentrações plasmáticas de FVIIIa acima de 1500Ul/l representam um fator de risco para trombofilia
Níveis plasmáticos elevados de fibrinogênio aparentemente são associados a risco aumentado para ocorrência
de TEV. Recentemente, foi descrita associação entre níveis elevados de FXI e FIX e risco aumentado para
TEV.
 Fator XIII VAL34LEU
Uma mutação G -> T no exon 2 do gene que codifica a subunidade A do fator XIII resulta na substituição de
Valina por Leucina na posição do aminoácido 34. Um significante efeito protetor para a ocorrência de TEV
foi descrito. Já que um aumento de atividade do fator XIII deveria ser associado a um coágulo de fibrina mais
estável, o efeito protetor para TEV, conferido pela mutação, é inesperado e os mecanismos que explicam esse
efeito antitrombótico ainda não são conhecidos.

13. Identificar a patogênese de algumas trombofilias adquiridas.

14. Associar trombofilias à tríade de Virchow.

15. Definir quadros de hipercoagulabilidade primária e secundária.
16. Definir as análises laboratoriais das coagulopatias e trombofilias, tendo como parâmetros:
a. Tempo de Sangramento (TS).
b. Contagem de Plaquetas (CP).
c. Tempo de Coagulação (TC).
d. Prova de Fragilidade Capilar (PFC).
e. Prova de Retração do Coágulo (PRC).
f. Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPA).
g. Tempo de Protrombina (TP).
h. Tempo de Trombina (TT).
i. Dosagem de dímero D.