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Os autores deste livro e a EDITORA ROCA empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos

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apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelos autores até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://gen­io.grupogen.com.br.

Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo­se a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida.

Traduzido de:

BSAVA MANUAL OF CANINE AND FELINE ENDOCRINOLOGY, FOURTH EDITION Copyright © 2012 BSAVA All rights reserved ISBN: 978­1­905319­28­2 For information about the British Small Animal Veterinary Association, including overseas membership options and other titles in the Manuals series, please visit www.bsava.com or contact administration@bsava.com.

Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2015 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Publicado pela Editora Roca, um selo integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro – RJ – CEP 20040­040 Tels.: (21) 3543­0770/(11) 5080­0770 | Fax: (21) 3543­0896 www.grupogen.com.br | editorial.saude@grupogen.com.br

Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição pela Internet ou outros), sem permissão, por escrito, da EDITORA GUANABARA

KOOGAN LTDA.

Capa: BSAVA Produção digital: Geethik

Ficha catalográfica

M251

4. ed.

Manual de endocrinologia em cães e gatos/editores Carmel T. Mooney, Mark E. Peterson; tradução Jose Jurandir Fagliari. – 4. ed. – São Paulo:

Roca, 2015.

il.

Tradução de: BSAVA manual of canine and feline endocrinology ISBN 978­85­277­2727­3

1. Endocrinologia – Manuais, guias, etc. 2. Cão – Doenças. 3. Gato – Doenças. 4. Endocrinologia veterinária. I. Mooney, Carmel T. II. Peterson, Mark E. III. British Small Animal Veterinary Association (BSAVA).

14­1746

CDD: 636.08964

CDU: 619:616.4

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PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Amanda K. Boag MA VetMB DipACVIM DipACVECC FHEA MRCVS

Amanda K. Boag MA VetMB DipACVIM DipACVECC FHEA MRCVS Clinical Director, Vets Now, Penguin House, Castle Riggs, Dunfermline KY11 8SG

Rosario Cerundolo DVM CertVD DipECVD MRCVS European and RCVS Recognized Specialist in Veterinary Dermatology Honorary Associate Professor of Veterinary Dermatology, University of Nottingham

Consultant in Dermatology, Dick White Referrals, Station Farm, London Road, Six Mile Bottom, Suffolk CB8 0UH

Dennis J. Chew DVM DipACVIM The Ohio State University College of Veterinary Medicine, Columbus, OH 43210, USA

David B. Church BVSc PhD MACVSc ILTM MRCVS

Professor of Small Animal Studies, Department of Veterinary Clinical Sciences, The Royal Veterinary College, Hawkshead Lane, North Mymms, Hatfield, Hertfordshire AL9 7TA

Sylvie Daminet DMV PhD DipACVIM DipECVIM­CA Companion Animal Clinic, University of Ghent, Salisburylane 133, 9820, Belgium

Lucy J. Davison MA VetMB PhD DSAM DipECVIM­CA The Queen’s Veterinary School Hospital, Department of Veterinary Medicine, University of Cambridge, Madingley Road, Cambridge CB3 0ES

Steve Dodkin BSc MSc Diagnostic Laboratories, Langford Veterinary Services, University of Bristol, Langford, Bristol BS40 5DU

Peter A. Graham BVMS PhD CertVR DipECVCP MRCVS Cambridge Specialist Laboratory Services, Unit 2 Sawston Park, London Road, Pampisford, Sawston, Cambridgeshire CB22 3EE

Danièlle Gunn­Moore BSc BVM&S PhD FHEA MACVSc MRCVS

RCVS Recognized Specialist in Feline Medicine

Professor of Feline Medicine and Head of Companion Animal Sciences, Royal (Dick) School of Veterinary Studies, Division of Veterinary Clinical Sciences, The University of Edinburgh, Hospital for Small Animals, Easter Bush Veterinary Centre, Roslin, Midlothian EH25 9RG

Andrea M. Harvey BVSc DSAM (Feline) DipECVIM­CA MRCVS

RCVS Recognized Specialist in Feline Medicine

International Society of Feline Medicine, Taeselbury, High Street, Tisbury, Wiltshire SP3 6LD

Michael E. Herrtage MA BVSc DVSc DVR DVD DSAM DipECVIM­CA DipECVDI MRCVS European and RCVS Recognized Specialist in Veterinary Internal Medicine

Department of Veterinary Medicine, University of Cambridge, Madingley Road, Cambridge CB3 0ES

Peter P. Kintzer DVM DipACVIM Bost Road Animal Hospital, Springfield, MA 01119, USA

Hans S. Kooistra DVM PhD DipECVIM­CA

Department of Clinical Sciences of Companion Animals, Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Yalelaan 108,

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3584 CM, Utrecht, The Netherlands

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Carlos Melian DVM PhD Veterinary Teaching Hospital, Faculty of Veterinary Medicine, University of Las Palmas de Gran Canaria, Trasmontana s/n, 35416 Arucas, Las Palmas, Gran Canaria, Spain

Carmel T. Mooney MVB MPhil PhD DipECVIM­CA MRCVS Veterinary Clinical Studies Section, School of Veterinary Medicine, University College Dublin, Belfield, Dublin 4, Republic of Ireland

Raymond F. Nachreiner DVM PhD Professor, Endocrine Section, Diagnostic Center for Population and Animal Health, Michigan State University, 4125 Beaumont Road, Lansing, MI 48910­8104, USA

Rhett Nichols DVM DipACVIM

Antech Diagnostics, Lake Success, New York and Animal Endocrine Clinic, New York, NY 10025, USA

Stijn J.M. Niessen DVM PhD DipECVIM­CA PGCVetEd FHEA MRCVS Lecturer, Department of Veterinary Clinical Sciences, The Royal Veterinary College, Hawkshead Lane, North Mymms, Hatfield, Hertfordshire AL9 7TA and Research Associate, Diabetes Research Group, Newcastle Medical School, Framlington Place, Newcastle­upon­Tyne NE2 4HH

Kostas Papasouliotis DVM PhD DipRCPath DipECVCP MRCVS

Diagnostic Laboratories, Langford Veterinary Services and School of Veterinary Sciences, University of Bristol, Langford, Bristol BS40 5DU

Mark E. Peterson DVM DipACVIM Director of Endocrinology and Nuclear Medicine, Animal Endocrine Clinic, New York, NY 10025, USA

Ian K. Ramsey BVSc PhD DSAM DipECVIM­CA FHEA MRCVS Professor, School of Veterinary Medicine, University of Glasgow, Bearsden Road, Bearsden, Glasgow G61 1QH

Jacquie Rand BVSc(Hons) MACVS DVSc DipACVIM Professor of Companion Animal Health and Director, Centre for Companion Animal Health, School of Veterinary Science, The University of Queensland, St Lucia, QLD 4072, Australia

Nicki Reed BVM&S Cert VR DSAM(Feline) DipECVIM­CA MRCVS European Veterinary Specialist in Internal Medicine

Lecturer in Companion Animal Medicine, Royal (Dick) School of Veterinary Studies, The University of Edinburgh, Hospital for Small Animals, Easter Bush Veterinary Centre, Roslin, Midlothian EH25 9RG

Kent R. Refsal DVM PhD Professor, Endocrine Section, Diagnostic Center for Population and Animal Health, Michigan State University, 4125 Beaumont Road, Lansing, MI 48910­8104, USA

Patricia A. Schenck DVM PhD

Section Chief, Endocrine Section, Diagnostic Center for Population and Animal Health, Michigan State University, 4125 Beaumont Road, Lansing, MI 48910­8104, USA

Johan P. Schoeman BVSc MMedVet PhD DSAM DipECVIM­CA MRCVS Professor, Small Animal Internal Medicine and Head, Department of Companion Animal Clinical Studies, Faculty of Veterinary Science, University of Pretoria, Onderstepoort, South Africa

Robert E. Shiel MVB PhD DipECVIM­CA Section of Small Animal Medicine, School of Veterinary and Biomedical Sciences, Faculty of Health Sciences, Murdoch University, Murdoch, WA 6150, Australia

Barbara J. Skelly MA VetMB PhD CertSAM DipACVIM DipECVIM MRCVS

Department of Veterinary Medicine, University of Cambridge, Madingley Road, Cambridge CB3 0ES

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Annemarie M.W.Y. Voorbij DVM Department of Clinical Sciences of Companion Animals, Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Yalelaan 108, 3584 CM, Utrecht, The Netherlands

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PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 O estudo de endocrinologia de pequenos animais tem aumentado

O estudo de endocrinologia de pequenos animais tem aumentado significativamente nos últimos 20 anos. Desde a publicação da terceira edição do BSAVA | Manual de Endocrinologia em Cães e Gatos (2004) ocorreram importantes avanços no estudo deste tema. Atualmente, o diagnóstico e o tratamento de algumas doenças endócrinas justificam informações e discussões mais detalhadas.

Os editores Carmel Mooney e Mark Peterson merecem elogios pelo formato e pelo conteúdo desta quarta edição. Colaboradores internacionais renomados relatam aspectos bastante conhecidos da rotina veterinária, no campo da endocrinologia, contribuindo com experiências relevantes e abordagem prática. Com conteúdo valioso e de fácil leitura, o livro é uma excelente fonte para atualização dos conhecimentos de clínicos veterinários e estudantes de veterinária. O Manual contém ilustrações, tabelas e fluxogramas que auxiliam na compreensão e facilitam o acesso às informações. A primeira seção diz respeito aos testes hormonais, à coleta de amostras e aos princípios de interpretação dos resultados dos testes. Os capítulos subsequentes, que abordam cada glândula endócrina, são complementados pelos capítulos que apresentam a enfermidade e sua investigação.

Este Manual deve estar disponível em todas as clínicas de pequenos animais e nos hospitais veterinários. As informações fornecidas podem ser facilmente aplicadas ao diagnóstico clínico e ao tratamento de doenças endócrinas, em benefício dos pacientes animais e de seus proprietários.

Boyd R. Jones, BVSc FACVSc Dip ECVIM­CA MRCVS

Emeritus Professor, Small Animal Clinical Studies, University College Dublin, Republic of Ireland Adjunct Professor of Companion Animal Medicine, Massey University, New Zealand

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PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Esta é a quarta edição do BSAVA | Manual de

Esta é a quarta edição do BSAVA | Manual de Endocrinologia em Cães e Gatos. Na introdução da terceira edição, de 2004, foram destacados os grandes avanços nos exames complementares e no tratamento. Desde então, o progresso nesta e em outras áreas fez com que a literatura fosse bastante atualizada com base nas mais recentes pesquisas. Por exemplo, enfermidades outrora consideradas raras, como a doença de Conn, atualmente são investigadas mais prontamente e, por isso, são constatadas com mais frequência; o controle de gatos diabéticos passou de paliativo a efetivo; e os riscos genéticos associados a várias anormalidades têm sido significativamente elucidados.

O formato do Manual foi modificado, de modo a propiciar acesso mais fácil a informações relevantes. O primeiro

capítulo aborda os tipos de testes utilizados para a mensuração de hormônios, os procedimentos de coleta e armazenamento de amostras e como isso pode influenciar os resultados obtidos. O segundo capítulo representa um desafio novo, resumindo os princípios para interpretação dos resultados de testes endócrinos e propiciando conhecimento ao leitor para avaliar o desempenho do teste e indicar como melhorar sua confiança no diagnóstico.

Os 17 capítulos seguintes apresentam uma abordagem tradicional, descrevendo as anormalidades associadas a cada glândula endócrina importante. Quando aplicável, os capítulos contemplam, separadamente, as doenças de gatos e de cães. Os 9 capítulos finais contêm informações sobre as resoluções de anormalidades clínicas e clinicopatológicas para as quais as doenças endócrinas são muito relevantes.

Como editores, tivemos o privilégio de trabalhar com um grupo de especialistas de renome internacional em seus campos de atuação. São colaboradores de diversos países e se dedicaram verdadeiramente a este trabalho. As taxas de prevalência das doenças endócrinas podem variar dependendo do local, mas, essencialmente, há necessidade dos mesmos exames complementares e de semelhantes tratamentos, qualquer que seja a região geográfica. Em consequência, quando aplicáveis, os tratamentos que podem não estar disponíveis mundialmente são destacados, mantendo­se o interesse internacional desta obra.

A preparação desta nova edição do BSAVA | Manual de Endocrinologia em Cães e Gatos foi longa, mas cada capítulo

propicia ao leitor a informação mais atualizada disponível. É uma fonte valiosa não apenas àqueles com interesse específico sobre endocrinologia de pequenos animais, mas também a todos os outros clínicos, enfermeiros e técnicos veterinários, assim como aos estudantes de medicina veterinária. Esperamos que seja um importante acréscimo à sua biblioteca.

Carmel T. Mooney

Mark E. Peterson

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PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Parte 1 Introdução Capítulo 1 Testes Hormonais

Parte 1

Introdução

Capítulo 1

Testes Hormonais e Coleta de Amostras

Capítulo 2

Princípios para Interpretação dos Resultados de Testes Endócrinos

Parte 2

Glândula Hipófise

Capítulo 3

Anormalidades na Produção de Vasopressina

Capítulo 4

Nanismo Hipofisário

Capítulo 5

Acromegalia

Parte 3

Glândulas Paratireoides

Capítulo 6

Hiperparatireoidismo

Capítulo 7

Hipoparatireoidismo

Parte 4

Glândula Tireoide

Capítulo 8

Hipotireoidismo em Cães

Capítulo 9

Hipertireoidismo em Cães

Capítulo 10

Hipertireoidismo em Gatos

Capítulo 11

Hipotireoidismo em Gatos

Parte 5

Pâncreas

Capítulo 12

Diabetes Melito em Cães

Capítulo 13

Diabetes Melito em Gatos

Capítulo 14

Insulinoma e Outros Tumores do Trato Gastrintestinal

Parte 6

Glândula Adrenal

Capítulo 15

Hipoadrenocorticismo em Cães

Capítulo 16

Hiperadrenocorticismo em Cães

Capítulo 17

Hiperadrenocorticismo em Gatos

Capítulo 18

Hipoadrenocorticismo em Gatos

Capítulo 19

Hiperaldosteronismo em Gatos

Parte 7

Queixas Apresentadas e Sua Investigação

Capítulo 20

Pesquisa de Poliúria e Polidipsia

Capítulo 21

Investigação de Hipercalcemia e Hipocalcemia

Capítulo 22

Avaliação de Diabetes Melito Instável em Cães

Capítulo 23

Avaliação de Diabetes Melito Instável em Gatos

Capítulo 24

Cetoacidose

Capítulo 25

Avaliação de Hipoglicemia

Capítulo 26

Avaliação de Alopecia Simétrica em Cães

Capítulo 27

Capítulo 28

Avaliação de Tumores das Adrenais

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Avaliação da Hiperlipidemia

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PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Introdução Hoje em dia, os laboratórios de endocrinologia

Introdução

Hoje em dia, os laboratórios de endocrinologia veterinária enfrentam desafios decorrentes da falta de métodos de análises comerciais confiáveis para o exame de amostras obtidas de espécies animais. Já não há disponibilidade de vários testes mencionados em publicações relacionadas com a medicina veterinária, inclusive o teste imunorradiométrico para as dosagens dos hormônios endógenos adrenocorticotrópico (ACTH) e paratormônio (PTH) intacto. Além disso, outros imunoensaios que empregavam iodo radioativo foram substituídos por métodos automatizados que utilizam quimioluminescência. Há dúvidas se o desempenho de alguns desses testes, desenvolvidos para pacientes humanos, é o mesmo quando utilizados em amostras de cães e gatos. Este capítulo propicia uma visão geral dos métodos analíticos agora utilizados ou disponíveis para diagnóstico de endocrinopatias em animais de companhia e resume os procedimentos recomendados para coleta e manuseio das amostras.

Testes hormonais

Imunoensaios competitivos

Princípio

Imunoensaios competitivos envolvem a mistura de uma amostra obtida do paciente, contendo concentração desconhecida de hormônio endógeno, com uma quantidade padrão conhecida de hormônio marcado, na presença de anticorpo específico para aquele hormônio. O teste se baseia na premissa de que o anticorpo tem a mesma afinidade de ligação com o hormônio endógeno não marcado e o hormônio marcado. Após tempo suficiente de incubação, a ligação hormônio­anticorpo atinge um equilíbrio. A quantidade de hormônio marcado que se liga ao anticorpo é inversamente proporcional à concentração de hormônio não marcado na amostra (Figura 1.1). É necessário haver uma etapa de separação para isolar o hormônio ligado ao anticorpo do teste.

Uma técnica comum emprega tubos em que o anticorpo­teste é revestido na parte interna do fundo de um tubo de análise. Em seguida, despreza­se o sobrenadante do tubo e isola­se o hormônio ligado ao anticorpo (marcado e não marcado)

Se o anticorpo do teste é adicionado à solução, um método comum de separação é a adição de um segundo anticorpo contra IgG da espécie na qual este anticorpo­teste foi produzido. Ademais, o reagente do segundo anticorpo pode conter uma substância, como polietilenoglicol, para promover a precipitação. Após incubação e centrifugação, os grandes complexos de anti­hormônio anti­IgG formam um precipitado no fundo do tubo. Despreza­se o sobrenadante que contém hormônio livre, tendo­se o cuidado de manter intacto este precipitado.

Para obter uma curva padrão, utilizam­se dados obtidos a partir de testes realizados em amostras com quantidades conhecidas de hormônio. Valores dessa curva são utilizados para definir uma relação matemática entre a porcentagem de hormônio marcado ligado ao anticorpo e a concentração de hormônio não marcado em uma amostra. Em seguida, pode­ se utilizar um programa de computador para a conversão de dados e o cálculo da concentração de hormônio na amostra do paciente. Um imunoensaio competitivo é bem apropriado para hormônios que estejam disponíveis ou sejam sintetizados, de modo que haja uma fonte prontamente disponível de hormônio marcado (ligante ou marcador) para uso nos testes e para a elaboração de curva padrão. Esse é o principal tipo de imunoensaio diagnóstico em medicina veterinária, para

determinação de hormônios de tireoide, hormônios esteroides, metabólitos de vitamina D e alguns hormônios peptídios,

como insulina, gastrina, e fator de crescimento 1 semelhante à insulina (IGF­1).

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PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Figura 1.1 Curva padrão associada a um radioimunoensaio

Figura 1.1 Curva padrão associada a um radioimunoensaio competitivo (Kemppainen, 2004).

Opções de marcadores

Ao longo dos últimos 40 anos, o radioimunoensaio (RIA) tem sido o imunoensaio competitivo mais utilizado, sendo I 125 o isótopo predominante na marcação de hormônios. Um laboratório equipado com contador gama e com programa de conversão de dados pode utilizar kits para RIA de diferentes fabricantes ou pode desenvolver testes no próprio laboratório. A maioria dos kits comerciais para testes RIA é fabricada para aplicação diagnóstica em pacientes humanos. Em alguns casos, as concentrações de hormônios são mais elevadas do que nas espécies animais (p. ex., tiroxina total (T4) e cortisol) e são necessárias discretas modificações do protocolo indicado no kit (p. ex., prolongamento do tempo de incubação para hormônio e teste de anticorpo, maior volume do padrão e da amostra, além de menor padrão para a curva) para melhorar o desempenho do teste em amostras de pacientes veterinários. Desvantagens do teste RIA incluem:

Prazo de validade do ligante radioativo um pouco curto (cerca de 2 meses)

Custo referente ao descarte do resíduo radioativo

Necessidade de inspeção laboratorial, a fim de assegurar prevenção de contaminação acidental de funcionários e do ambiente.

Hormônios que são utilizados como ligantes também podem ser marcados com enzimas que catalisam alteração de cor ou com compostos que produzam sinais fluorescentes ou quimioluminescentes quando se adiciona o substrato à fração de hormônio ligada ao anticorpo. Esses testes têm a vantagem de apresentar um período de validade mais longo e maior facilidade de descarte de resíduos. Testes de quimioluminescência disponíveis no mercado são desenvolvidos para aparelhos automatizados de fabricantes específicos, os quais realizam todas as etapas do teste. No entanto, nesses sistemas automatizados pode não ser possível a modificação dos procedimentos do teste, como acontece com o RIA. Uma pesquisa comparativa entre os métodos de determinação de cortisol revelou que o teste RIA foi mais eficiente na diferenciação de concentrações muito baixas daquelas concentrações de cortisol situadas no limite inferior de normalidade, em comparação com o imunoensaio à base de quimioluminescência (Russel et al., 2007). A comparação dos testes RIA disponíveis no mercado com imunoensaio enzimático à base de quimioluminescência e imunoensaio ligado à enzima (para uso na clínica), com o intuito de mensurar o teor de T4 total, indicou desempenho similar em amostras de cães e gatos (Kemppainen e Birchfield, 2006).

Testes imunométricos

Princípio

Este tipo de imunoensaio se baseia na separação de anticorpos que se ligam a diferentes segmentos específicos do

hormônio a ser determinado. A parede do tubo é revestida com anticorpo de captura ou com placa de microtitulação ou se

ou com uma enzima que provê um modo

coloca uma pérola no tubo. Em geral, o segundo anticorpo é marcado com I

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125

de detecção. As amostras e os reagentes são misturados pelo tempo necessário para se obter ligação total do hormônio

e de anticorpos. Ao final do período de incubação, o sobrenadante é descartado ou aspirado, com o objetivo de remover o

anticorpo marcado que não se ligou ao hormônio. Utiliza­se uma fase de lavagem para a máxima remoção de anticorpos marcados livres. Nos testes que empregam um sistema de detecção não isotópico, adiciona­se um substrato. Este tipo de teste detecta o hormônio que é capturado entre ambos os anticorpos. A quantidade de iodo radioativo, a intensidade da coloração ou o sinal de quimioluminescência é diretamente proporcional à concentração de hormônio nos padrões ou na amostra desconhecida (Figura 1.2). Faz­se uma curva padrão para cada teste realizado e determina­se a concentração de hormônio nas amostras desconhecidas utilizando­se os valores da curva para os cálculos. Uma vantagem deste tipo de teste é a determinação de hormônio biologicamente ativo sem reação cruzada com fragmentos inativos, os quais também podem se ligar em teste competitivo que utiliza um anticorpo.

Aplicações

O primeiro relato de uso de testes imunorradiométricos comerciais em diagnóstico veterinário envolveu os testes de

mensuração de PTH intacto (Torrance e Nachreiner, 1989) e de ACTH (Randolph et al., 1998) em pacientes humanos. Hoje, o teste imunométrico para mensuração de hormônio estimulante da tireoide canino (TSH; tirotropina), disponível tanto na forma de iodo radioativo quanto para quimioluminescência, é utilizado em quase todos os laboratórios veterinários (ver Capítulo 9). Há evidências de reação cruzada com o TSH felino e, portanto, a possibilidade de seu uso no diagnóstico de hiper e hipotireoidismo felino (ver Capítulos 10 e 11). Um teste imunométrico ligado à enzima, para TSH canino, foi anunciado há pouco tempo (www.oxfordlabs.com). No momento, não há dados publicados que comparem este com outros métodos disponíveis. Também há no mercado testes imunométricos ligados à enzima para a

dosagem de insulina, os quais utilizam diferentes combinações de anticorpos e reagentes, na tentativa de otimizar as curvas padrão para cães e gatos (www.mercodia.com). Os valores obtidos em testes imunométricos podem diferir, dependendo da especificidade dos anticorpos e da natureza da produção e do metabolismo do hormônio. Como exemplos, podem­se considerar os testes imunorradiométricos para mensuração de PTH total e de PTH intacto.

para mensuração de PTH total e de PTH intacto. Figura 1.2 Curva padrão associada a teste

Figura 1.2 Curva padrão associada a teste imunorradiométrico de dois locais (Kemppainen, 2004).

Paratormônio. O teste para PTH intacto, que surgiu no final dos anos 1980, foi desenvolvido para a captura de anticorpo contra a porção C­terminal do PTH e a detecção de anticorpo (marcado) contra PTH 1­34. Nos anos seguintes, constatou­se que as formas truncadas de PTH (PTH 7­84) são secretadas de maneira ativa pelas glândulas paratireoides, sem produtos de degradação (Friedman e Goodman, 2006). Logo a seguir verificou­se que alguns desses produtos truncados apresentavam reação cruzada no teste de PTH intacto. Por fim, foram desenvolvidos anticorpos contra PTH 1­4 para uso na detecção desses anticorpos. O teste de PTH total utiliza um anticorpo de detecção contra PTH 1­4, enquanto o teste de PTH intacto utiliza um anticorpo contra PTH 1­34. Os dois testes utilizam um anticorpo de

captura contra PTH 39­84. Em cães, os resultados desses testes apresentam correlação positiva, mas são mais

elevados do que os testes de PTH intacto (Estepa et al., 2003). É provável que isso se deva à mensuração do fragmento

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7­84 PTH produzido pelas glândulas paratireoides. A princípio considerou­se que o PTH 7­84 fosse inativo, mas já há

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evidências de que ele pode inibir as ações do PTH 1­84 (Friedman e Goodman, 2006). Caso se considerasse que a produção de PTH 7­84 aumenta em pacientes com hiperparatireoidismo secundário, o teste de PTH total teria, em teoria, de fornecer melhor estimativa da produção de hormônio biologicamente ativo; todavia, o teste de PTH intacto pode propiciar melhores meios de diferenciação entre as funções basal e aumentada da glândula paratireoide. Isto pode ser de suma importância em gatos, que apresentam concentração basal de PTH inferior à de cães.

A maioria dos estudos de relatos de casos, de testes clínicos e de testes experimentais com PTH intacto em cães e

gatos utilizou testes imunorradiométricos (com iodo radioativo). Em um período recente foram publicados resultados de vários estudos em cães, utilizando­se um teste imunométrico de quimioluminescência para quantificar o teor de PTH intacto (Ham et al., 2009; Cortadellas et al., 2010). Em uma pesquisa clínica realizada por Ham et al., os resultados pareados de testes de PTH intacto foram comparados por meio de teste imunorradiométrico; foram relatados valores numericamente menores no teste de quimioluminescência, porém constatou­se alta correlação dos resultados obtidos nos dois testes. Até o momento, não há relato do uso de teste de quimioluminescência para PTH intacto em gatos.

Testes para tiroxina livre

Em um imunoensaio competitivo para T4 total inclui­se, nos reagentes do teste, uma substância química a fim de dissociar T4 de suas proteínas de ligação no soro. Isso possibilita a competição direta entre T4 não marcado e marcado pela ligação ao anticorpo­teste. Um procedimento direto semelhante não pode ser utilizado para o cálculo de T4 livre, pois também ocorre ligação do hormônio marcado com proteínas de ligação da tireoide presentes no soro. O desafio para a dosagem de T4 livre mediante o imunoensaio é isolar a reação hormônio­anticorpo dos efeitos das proteínas de ligação no soro.

A determinação de T4 livre por meio de diálise de equilíbrio tem sido considerada como teste “padrão­ouro” para a

dosagem laboratorial desse hormônio. Nos kits disponíveis no mercado há uma membrana de diálise que separa uma alíquota de soro da solução tamponada do teste. Com o passar do tempo, T4 livre se difunde através da membrana. Quando a distribuição de T4 livre entre os dois compartimentos atinge um equilíbrio (no período de uma noite), uma alíquota da solução tampão do teste é utilizada para mensurar a concentração de T4; isso é feito mediante o emprego de um teste competitivo sensível. Na tentativa de simplificar os procedimentos analíticos, foram desenvolvidos testes diretos para dosagem de T4 livre no soro para diagnóstico em pacientes humanos. Um procedimento envolve a síntese de análogos de T4 com menor afinidade por proteínas de ligação no soro e o emprego de um imunoensaio competitivo utilizando o análogo, como o hormônio marcado. Outra abordagem é denominada teste de duas etapas, na qual o soro é colocado em um tubo revestido com anticorpo contra T4. Durante um período de incubação curto, precisamente controlado, T4 livre da amostra se liga ao anticorpo­teste e o soro do tuboteste é desprezado. Um período de incubação inicial mais longo separaria a T4 daquelas proteínas de ligação no soro e invalidaria o teste para a dosagem da fração livre de T4. Em seguida, adiciona­se a solução de T4 marcada para se ligar ao anticorpo não ocupado pela T4 endógena da amostra.

Os resultados de cinco diferentes testes comerciais para dosagem de T4 livre análoga foram comparados com o teste de diálise de equilíbrio, utilizando­se amostras de cães sadios, de cães com hipotireoidismo e de cães sem doença de tireoide (Schachter et al., 2004). Os testes, em geral, foram bons para diferenciar as concentrações de T4 livre situadas no intervalo de referência para cães sadios dos valores menores em cães com hipotireoidismo. No entanto, os testes análogos não possibilitaram a distinção entre cães eutireóideos doentes e aqueles com hipotireoidismo com tanta segurança quanto o teste de diálise de equilíbrio. A maior parte dos resultados de estudos clínicos veterinários acerca de dosagens de T4 livre em cães e gatos envolve T4 livre, obtida pelo teste de diálise de equilíbrio; embora os fabricantes os tenham alterado há pouco tempo, os resultados obtidos são semelhantes. Recentemente foi disponibilizado no mercado um imunoensaio para mensuração de T4 livre canina análoga utilizando­se quimioluminescência de fase sólida (Immulite, Siemens Medicals Solutions Diagnostics). Até o momento, não há publicação de relato comprovado em base científica que compare o desempenho da diálise de equilíbrio utilizada para dosagem de T4 livre e o radioimunoensaio de duas etapas ou o imunoensaio com quimioluminescência para mensuração de T4 livre análoga, utilizado em laboratórios veterinários.

Cromatografia líquida–espectrometria de massa

Por conta do risco de simplificação excessiva, a técnica analítica de cromatografia líquida–espectrometria de massa (LCMS, do inglês liquid chromatography–mass spectrometry) isola e quantifica componentes múltiplos ou únicos presentes em uma amostra, com base no peso molecular, na estrutura e nas propriedades de ionização quando submetidos a um feixe de elétrons. Avanços em preparações simples (soro ou urina), instrumentação e ferramentas para análises de dados resultaram em amplo uso de LCMS em pesquisa e diagnóstico clínico. Em medicina humana, a LCMS é bastante utilizada na avaliação de distúrbios da esteroidogênese, com a vantagem de maior sensibilidade e

especificidade do que os imunoensaios, bem como da capacidade de mensurar múltiplos esteroides ao mesmo tempo

(Shackleton, 2010). A cromatografia líquida–espectrometria de massa é útil em especial na definição do local de

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deficiência enzimática em várias manifestações de hiperplasia adrenal congênita em pessoas. Laboratórios humanos que

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disponibilizam testes para ampla variedade de corticosteroides têm sido utilizados por clínicos veterinários para o diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita e para definir padrões incomuns da produção de esteroide induzida por tumor de adrenal (Reine et al., 1999; Knighton, 2004). Se esse tipo de teste for adotado no futuro, é provável que os resultados

sejam obtidos mediante o emprego da técnica LCMS. Técnicas semelhantes utilizando­se cromatografia líquida de alta pressão (HPLC, do inglês high­powered liquid chromatography) e detecção eletroquímica têm aplicações na mensuração de várias catecolaminas e seus metabólitos e vêm sendo utilizadas para o diagnóstico de feocromocitoma em cães (Kook et al., 2010). Na determinação da concentração orgânica de vitamina D, o emprego de LCMS é vantajoso por causa de sua capacidade de detecção de múltiplos metabólitos (em concentrações expressas em nmol/e pmol/) e de diferenciação das formas de vitamina D2 e D3. O teste RIA para 25­hidroxicolecalciferol (25(OH)­vitamina D; calcidiol) apresenta reação cruzada com anticorpo semelhante às formas D2 e D3 deste metabólito. De algum tempo para cá tem­se utilizado LCMS para quantificar as concentrações de T4 livre e de tri­iodotironina (T3) no soro de pacientes humanos (Gu et al., 2007).

Validação do teste

Ao se avaliar a utilidade de um teste para aplicação clínica e em pesquisa, devem ser considerados vários aspectos relacionados com o desempenho do teste. A maior parte dos comentários a seguir refere­se a imunoensaios, mas há também importantes comentários gerais sobre métodos LCMS.

Especificidade

Para assegurar que todo teste mensura aquilo a que se destina, as amostras de soro são “pulverizadas” com quantidades conhecidas variáveis de outros hormônios similares ou de substâncias de interesse. Os resultados obtidos em amostras de soro, com ou sem adição de hormônio, são comparados para verificar se a adição de outro hormônio ocasionou aumento do valor obtido. Dados sobre especificidade são apresentados na forma de porcentagem de reação cruzada e costumam ser informados pelo fabricante do teste. Um exemplo de importância clínica é a reação cruzada da prednisolona, acima de 30%, em imunoensaio competitivo para cortisol. Desse modo, caso se obtenha uma amostra destinada à dosagem de cortisol em até 12 h após a administração de prednisolona (ou às vezes mais tempo, dependendo da dose), o resultado do teste representa a soma do teor de cortisol e da reação cruzada da prednisolona e, assim, não reflete com precisão a concentração de cortisol. Por exemplo, se no momento da obtenção da amostra houver 100 nmol de prednisolona/na circulação, o resultado do teste de cortisol pode estar aumentado em > 30 nmol/.

Acurácia

Se uma quantidade conhecida do hormônio a ser mensurado é adicionada à amostra, é importante saber o quanto é detectado no teste. Com frequência, este parâmetro não é otimamente avaliado, visto que pode não ser uma fonte de hormônio purificado da espécie de interesse.

Similaridade

Além da especificidade de um anticorpo­teste, a ligação do anticorpo com o hormônio pode ser influenciada por outros componentes presentes na amostra, condição conhecida como efeito “matriz”. Em geral, nos testes comerciais a curva padrão apresenta componentes do soro humano e é importante saber se as diluições de uma amostra veterinária propiciam os resultados esperados, similares aos da curva padrão.

Sensibilidade

Um imunoensaio apresenta um limite de detecção finito, com base nas quantidades relativas do anticorpo utilizado no teste. Pode­se avaliar o menor limite de detecção mediante diferentes métodos, incluindo o resultado calculado que representa dois desvios padrão da média de vários tubos de ligação total (padrão 0). Outro exemplo é o ponto da curva padrão que representa 10% da ligação total. O maior limite de detecção pode ser determinado mediante a adição de hormônio às amostras, identificando o valor no qual há quantidades conhecidas divergentes. Pode­se obter ampliação do maior limite de detecção mediante a diluição da amostra e o ajuste do resultado pelo fator de diluição.

Precisão

É preciso assegurar que os resultados sejam similares em testes repetidos da mesma amostra, durante e entre a realização dos testes. Isso deve ser realizado de preferência com, no mínimo, duas amostras ou um pool de amostras,

representando os valores inferior, médio e superior da faixa de variação considerada para a mesma espécie. Quase

sempre, a repetitividade é expressa como o coeficiente de variação de testes repetidos (média e desvio padrão).

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Respostas fisiológicas e confirmação clínica

Outro aspecto importante da validação do teste é se as concentrações do hormônio se alteram de maneira apropriada em resposta ao estímulo fisiológico ou se correlacionam com o diagnóstico clínico por meio de confirmação independente. Em cães, um exemplo de resposta adequada ao estímulo fisiológico é a demonstração da redução no teor de PTH com a infusão de cálcio e o aumento compensatório deste hormônio quando se reduz a concentração de cálcio ionizado mediante a infusão de EDTA (Estepa et al., 2003). No laboratório do autor, a detecção de alta concentração de TSH em teste imunorradiométrico indicado para cães, em um gato com concentrações muito baixas de hormônios da tireoide, em razão do tratamento com metimazol, evidenciou que o teste indicado para cães pode ser apropriado para gatos.

Há relato de elevações marcantes da concentração de glucagon com o emprego de testes comerciais destinados a pacientes humanos em cães com diagnóstico de glucagonoma confirmado (Cave et al., 2007; Mizuno et al., 2009). A correlação do resultado do teste com o diagnóstico clínico pode ser o primeiro reconhecimento de que um teste é apropriado para uma espécie em particular, o que induz à motivação para prosseguir com outras etapas analíticas antes detalhadas.

Às vezes, o desafio é obter amostras adequadas que satisfaçam as necessidades para a validação do teste. Por exemplo, se os resultados de animais sadios estão situados no limite inferior da variação de detecção de um teste, pode ser difícil obter volume suficiente de soro de casos clínicos com alta concentração ou de situações de estímulos fisiológicos para avaliar a similaridade de diluição.

A avaliação ideal para desempenho do teste também inclui triagem para condições com potencial de interferência,

inclusive icterícia, hemólise e lipemia.

Coleta e manuseio da amostra

Para obter a melhor informação diagnóstica nos testes endocrinológicos, o clínico veterinário e os funcionários do hospital devem estar atentos a fatores que podem interferir nos testes realizados no laboratório, como tipo e condição, manuseio e armazenamento da amostra. Um resumo geral das necessidades das amostras para os testes comumente solicitados é apresentado na Tabela 1.1. Recomenda­se que os clínicos entrem em contato com o laboratório caso haja dúvida quanto ao tipo de amostra, bem como ao seu manuseio e transporte.

Tipo e condição da amostra

Alguns hormônios podem ser mensurados no soro ou no plasma. No entanto, alguns testes requerem apenas soro ou algum tipo específico de plasma. Após a coleta e a centrifugação, é mais seguro transferir o soro ou o plasma para um tubo simples a fim de transportá­lo até o laboratório. Como regra geral, prefere­se amostra de soro para testes de avaliação da função da tireoide, o qual é necessário para a dosagem de T4 livre. É normal que amostras de soro ou plasma de boa qualidade sejam apropriadas para a dosagem de esteroides. Fabricantes de kits para os testes listados a seguir, que em geral indicam plasma com EDTA:

ACTH

Hormônio do crescimento

Hormônio antidiurético (vasopressina)

Proteína relacionada com o paratormônio

Atividade plasmática de renina.

A maioria dos imunoensaios resiste à interferência de hemólise ou lipemia discreta. Contudo, se houver várias

alterações na amostra, existe a preocupação de que a alteração no efeito matriz influencie a ligação de hormônio e anticorpo. Há casos esporádicos de amostras de soro lipêmico que apresentam elevação marcante e aparentemente falsa da concentração de T4 livre, quando mensurada por diálise de equilíbrio. O resultado é repetível na amostra original, mas não costuma se repetir quando se examina uma amostra menos lipêmica subsequente. Suspeita­se que essa alteração ocorra como resultado da metabolização in vitro de triglicerídios em ácidos graxos não esterificados, os quais, por sua vez, deslocam T4 das proteínas de ligação.

Tubos de coleta

Os tubos de coleta de amostra atuais são feitos de plástico ou vidro, fechados a vácuo e também podem conter várias substâncias adicionais. A parede interna do tubo pode ser revestida com uma substância surfactante, a fim de impedir a aderência de eritrócitos e pode conter ou não sílica como ativador da coagulação. Há uma tampa lubrificada para manter o fechamento a vácuo e facilitar sua remoção. Um tubo para amostra de soro pode conter gel separador. Em uma

pesquisa com amostras obtidas de pacientes humanos submetidas à técnica de quimioluminescência automatizada,

notou­se que os valores de T3 foram diferentes, dependendo do tipo de tubo utilizado, com valores mais elevados em

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amostras coletadas em tubo com separador de soro (Bowen et al., 2007). Embora os dados publicados sejam limitados,

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relata­se a ocorrência de diminuição importante na concentração de progesterona no soro de cães em virtude de contato prolongado (p. ex., durante uma noite) da amostra com o gel de separação. A diminuição pode ser suficiente para alterar a previsão da data de acasalamento. Presume­se que a progesterona seja absorvida pelo gel.

No laboratório do autor, estudos limitados com outros hormônios não mostraram diferença entre os resultados de amostras coletadas em tubos simples e os com gel de separação, submetidas a testes RIA ou a testes imunorradiométricos. As comparações foram realizadas em amostras coletadas há pouco tempo, com remoção imediata do soro contido nos tubos de coleta após a centrifugação. É necessário um estudo sistemático para comparar os resultados de testes hormonais em amostras coletadas em diferentes tubos em diferentes sistemas de análises.

Tabela 1.1

Sugestões de manuseio de amostras para dosagem de hormônios e compostos relacionados.

   

Considerações sobre o manuseio

Fatores que

Comentários sobre testes humanos

Componente

Tipo de amostra

interferem

1,25­Di­hidroxicolecalciferol

Soro ou plasma com EDTA

Não testado

(1,25 (OH) 2 ­vitamina D)

25­Hidroxicolecalciferol (25 (OH)­vitamina D)

Soro ou plasma com EDTA/heparina

Estável em soro, após separação

Não testado

Aldosterona

Soro ou plasma com EDTA/heparina

Não há relato

EDTA ocasiona resultados 15% mais elevados. Estável por 7 dias a 2 a 8°C

Autoanticorpo contra

Soro ou spot de sangue

Não há relato

Estável em temperatura ambiente. Spot de sangue deve ser mantido seco

Evite hemólise/lipemia e hiperbilirrubinemia para quimioluminescência. Evite ciclos congelamento­ descongelamento

tiroglobulina

Cortisol

Soro ou plasma com EDTA/heparina

Discreta degradação em 72 h a > 20°C

Não há relato

Evite ciclos de congelamento­ descongelamento repetitivos

Fator de crescimento 1 semelhante à insulina

Soro ou plasma com EDTA/heparina

Totalmente estável durante o transporte

Não há relato

Para teste de quimioluminescência evite plasma com EDTA/Heparina. Evite ciclos de congelamento­ descongelamento repetidos

Gastrina

Apenas soro

Transporte em pacotes de gel congelados

Não há relato

Há interferência de lipemia/hemólise. Congele para armazenamento prolongado. Transporte sob congelamento

Hormônio adrenocorticotrófico

Plasma com EDTA

Colete o sangue em tubos de plástico ou de vidro revestido com silicone. Centrifugue tão logo seja possível. Transfira o plasma para um tubo plástico. Congele, para armazenamento por período prolongado. Evite ciclos repetidos de congelamento­ descongelamento. Inibidores de protease auxiliam na

Lipemia

   

conservação. A amostra deve

   

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ser enviada por via expressa

noturna. Deve estar resfriada

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quando chegar ao laboratório

Hormônio do crescimento

Plasma com EDTA

Congele para transporte. Envie por Sedex em pacotes de gel congelados

Hormônio estimulante da tireoide

Soro

Não há relato

Estável em temperatura ambiente. Congele para armazenamento prolongado. Estável após ciclos de descongelamento­ congelamento

Evite hemólise/lipemia e hiperbilirrubinemia para quimioluminescência

Insulina

Soro ou plasma com EDTA/heparina

Grave degradação a > 4°C. Refrigere ou congele. Transporte em pacotes de gel congelados em < 72 h. Hemólise intensifica a degradação

Lipemia, hemólise

No soro o valor é cerca de 9% maior

Paratormônio

Soro ou plasma com EDTA/heparina

Degradação significativa em > 20°C. Transporte noturno em pacotes de gel congelados por via expressa noturna. Inibidores da protease auxiliam, mas o envio a 4°C é melhor

Não há relato

Evite ciclos de congelamento­ descongelamento repetidos. A estabilidade pode ser exacerbada com EDTA

Progesterona

Soro ou plasma com EDTA/heparina

Evite o uso de tubo com gel de separação. Muito estável em soro

Avalie similariedade em testes séricos diretos

Evite repetidos ciclos congelamento­ descongelamento

Proteína relacionada com o paratormônio

Plasma com EDTA

Degradação grave a > 20°C. Transporte em pacotes de gel congelados, por via expressa noturna

Não testado

Centrifugue dentro de 2 h. Congele se armazenado por período > 4 h

Renina

Plasma com EDTA

Tubo de coleta de sangue pré­ resfriado. Adicione aprotinina. Utilize centrífuga refrigerada. Congele e armazene em tubo plástico. Transporte sob congelamento em gelo seco. Deve permanecer congelado até o momento da análise

Não há relato

Evite heparina

Testosterona

Soro ou plasma com heparina

Soro estável a 20°C. Congele para armazenamento por tempo prolongado

Avalie similariedade em testes séricos diretos

Em plasma com EDTA valor cerca de 10% menor

Tiroxina livre; diálise de equilíbrio

Soro

Estável em soro durante 5 dias a 20°C. Aumenta mais de 50% após 5 dias a 37°C

Evite lipemia grave (falsa elevação)

Tiroxina livre; RIA de 2 etapas

Soro

Estável em soro por 5 dias a 20°C. Aumenta mais de 50% após 5 dias a 37°C

Não testado

Evite plasma com EDTA ou citrato. Interferência de lipemia macroscópica. Evite agitação da amostra

Tiroxina total

Soro

Estável em soro durante 7 dias à

Não há relato

Evite plasma com EDTA ou citrato. Evite repetidos ciclos de

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temperatura ambiente. Congele

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para armazenamento por

congelamento­

tempo prolongado

descongelamento

Triiodotironina total

Soro

Menos estável que a tiroxina a

Evite lipemia grave

20°C

Vasopressina

Plasma com EDTA

Tubos de coleta de sangue pré­ resfriados. Adicione aprotinina. Utilize centrífuga refrigerada. Congele e armazene em tubos plásticos. Transporte sob congelamento em gelo seco

Não testado

Evite plaquetas

Referências e leitura adicional

Bowen RAR, Vu C, Remaley AT, Hortin GL and Csako G (2007) Differential effect of blood collection tubes on total free fatty acids (FFA) and total triiodothyronine (TT3) concentration: a model for studying interference from tube constituents. Clinica Chimica Acta 378, 181–193

Cave TA, Evans H, Hargreaves J and Blunden AS (2007) Metabolic epidermal necrosis in a dog associated with pancreatic

adenocarcinoma, hyperglucagonaemia, hyperinsulinaemia and hypoaminoacidaemia. Journal of Small Animal Practice 48, 522–

526

Cortadellas O, Fernandez del Palacio MJ, Talavera J and Bayon A (2010) Calcium and phosphorus homeostasis in dogs with spontaneous chronic kidney disease at different stages of severity. Journal of Veterinary Internal Medicine 24, 73–79

Estepa JC, Lopez I, Felsenfeld AJ et al. (2003) Dynamics of secretion and metabolism of PTH during hypo and hypercalcemia in the dog as determined by the ‘intact’ and ‘whole’ PTH assays. Nephrology Dialysis Transplantation 18, 1101–1107

Friedman PA and Goodman WG (2006) PTH(184)/PTH(784): a balance of power. American Journal of Physiology – Renal Physiology 290, 975–984

Gu J, Soldin OP and Soldin SJ (2007) Simultaneous quantification of free triiodothyronine and free thyroxine by isotope dilution tandem mass spectrometry. Clinical Biochemistry 40, 1386–1391

Ham K, Greenfield CL, Barger A et al. (2009) Validation of a rapid parathyroid hormone assay and intraoperative measurement of parathyroid hormone in dogs with benign naturally occurring primary hyperparathyroidism. Veterinary Surgery 38, 122–132

Kemppainen RJ (2004) Hormone assays. In: BSAVA Manual of Canine and Feline Endocrinology, 3rd edn, ed. CT Mooney and ME Peterson, pp. 6–10. BSAVA Publications, Gloucester

Kemppainen RJ and Birchfield JR (2006) Measurement of total thyroxine concentration in serum from dogs and cats by use of various methods. American Journal of Veterinary Research 67, 259–265

Knighton EL (2004) Congenital adrenal hyperplasia secondary to 11­betahydroxylase deficiency in a domestic cat. Journal of the American Veterinary Medical Association 225, 238–241

Kook PH, Grest P, Quante S, Boretti FS and Reusch CE (2010) Urinary catecholamines and metadrenaline to creatinine ratios in dogs with a phaeochromocytoma. Veterinary Record 166, 169–174

Mizuno T, Hiraoka H, Yoshioka C et al. (2009) Superficial necrolytic dermatitis associated with extrapancreatic glucagonoma in a dog. Veterinary Dermatology 20, 72–79

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Reine NJ, Hohenhaus AE, Peterson ME and Patnaik AK (1999) Deoxycorticosteronesecreting adrenocortical carcinoma in a dog. Journal of Veterinary Internal Medicine 13, 386–390

Russell NJ, Foster S, Clark P et al. (2007) Comparison of radioimmunoassay and chemiluminescent assay methods to estimate canine blood cortisol concentrations. Australian Veterinary Journal 85, 487–494

Schachter S, Nelson RW, ScottMoncrieff C et al. (2004) Comparison of serumfree thyroxine concentrations determined by standard equilibrium dialysis, modified equilibrium dialysis and 5 radioimmunoassays in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 18, 259–264

Shackleton C (2010) Clinical steroid mass spectrometry: a 45year history culminating in HPLCMS/MS becoming an essential tool for patient diagnosis. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 121, 481–490

Torrance AG and Nachreiner R (1989) Intact parathyroid hormone assay and total calcium concentrations in the diagnosis of disorders of calcium metabolism in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 3, 86–89

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PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Orientações gerais Com frequência, a interpretação dos

Orientações gerais

Com frequência, a interpretação dos resultados de testes endócrinos é considerada um desafio. Em grande parte, isso se deve às respostas extremamente dinâmicas do sistema endócrino frente a desafios externos e internos. Em consequência, uma ampla faixa de variação de resultados de testes laboratoriais pode ser apropriada em termos fisiológicos e, ao mesmo tempo, difícil de diferenciar daquela constatada em condições de fato patológicas. Há uma tênue linha que separa a fisiologia “normal” da doença “anormal” e nem sempre é possível classificar todos os resultados dos testes endócrinos, de modo simplista, nessas duas categorias. No entanto, em algumas condições, os resultados dos testes endócrinos podem ser classificados, com segurança, como positivos ou negativos, com pequena superposição entre os dois. Para o clínico veterinário, é importante saber quais resultados são de confiança e quais devem ser vistos com cautela. Tal confiança se baseia em:

Conhecimento da fisiologia do sistema endócrino

Avaliação da influência de outras enfermidades de órgãos endócrinos e não endócrinos

Conhecimento das propriedades de desempenho diagnóstico dos testes utilizados.

Em algumas circunstâncias, os resultados dos testes apenas reforçam o diagnóstico de doença endócrina já obtido em exame físico do paciente. Em outras condições, os resultados dos testes auxiliam a obter o diagnóstico definitivo. A habilidade na interpretação clínica é saber quais procedimentos propiciam diagnóstico satisfatório e quais podem necessitar de retornos do paciente à medida que surgem os eventos.

A presença ou ausência de enfermidade em um sistema orgânico costuma ser determinada considerando se uma dosagem individual se enquadra ou não em um determinado intervalo de referência. No entanto, em várias enfermidades endócrinas o resultado de um teste particular pode situar­se no intervalo de referência para o componente analisado e mesmo assim oferecer forte evidência quanto à presença ou à classificação da doença. Nesses casos, a chave para a interpretação dos resultados é a lembrança do conceito de feedback negativo, que é uma regra primária da endocrinologia, e confiança nele. A lembrança dessa regra auxilia os clínicos a compreender os resultados de testes endócrinos em condições específicas, facilita a interpretação e possibilita a distinção entre as respostas fisiologicamente apropriadas e as doenças. De posse do conhecimento dos princípios de feedback negativo, é possível, entre outros procedimentos, interpretar o resultado do paratormônio (PTH) no intervalo de referência no caso de hipercalcemia canina, classificar o hiperadrenocorticismo dependente da hipófise (HAC) e saber por que um teste de supressão com baixa dose de dexametasona (SBDD) pode ser seguido de imediato por um teste de resposta ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), mas não vice­versa.

Desempenho do teste de diagnóstico

Como já descrito, pode haver considerável superposição de resultados dos testes endócrinos em disfunções decorrentes de respostas fisiológicas e patológicas. Em consequência, várias das concentrações de hormônios mensuradas para investigar doença endócrina possibilitam desempenho diagnóstico menos confiável. Por exemplo, a resposta do eixo hipotálamo­hipófise­adrenal ao estresse e a outras enfermidades em geral está associada a resultados do teste esperados para HAC canino, resultando em baixa especificidade diagnóstica (vários resultados falso­positivos). De modo semelhante, a resposta da tiroxina total (T4) à doença não tireoidiana torna esta mensuração individual fracamente específica para o diagnóstico de hipotireoidismo canino.

Sensibilidade e especificidade diagnóstica

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Uma vez estabelecido o desempenho analítico (ver Capítulo 1) de um teste laboratorial ou determinada a resposta

apropriada para um teste endócrino dinâmico, a etapa seguinte é verificar o valor ou desempenho diagnóstico do teste.

Isto fornece informações sobre quão bem o teste diferencia a presença ou ausência de determinada doença.

Para avaliar o desempenho diagnóstico, é comum a utilização de resultados dicotomizados, ou seja, o resultado do teste é positivo ou negativo e a condição patológica ou doença está presente ou ausente. No entanto, embora essa seja a abordagem melhor compreendida e mais comumente utilizada, ela representa um sistema de dois extremos (não doente ou doente). Não permite resultados “suspeitos”, tampouco considera os graus variáveis de doença que na maioria das vezes são característicos de enfermidades endócrinas, em especial aquelas que demoram algum tempo para se manifestar.

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Sensibilidade diagnóstica

A sensibilidade diagnóstica (não confundir com sensibilidade analítica) é a proporção de pacientes doentes que são

corretamente detectados pelo teste. O estabelecimento dessa proporção requer uma população doente de tamanho razoável que tenha sido caracterizada como portadora da doença, em maior parte por um método ou técnica diagnóstica padrão­ouro.

Dixon e Mooney (1999) estabeleceram a sensibilidade diagnóstica de T4 livre por meio de diálise de equilíbrio (fT4d), mediante a dosagem do hormônio em 30 cães sabidamente com hipotireoidismo, utilizando os resultados do teste de resposta ao hormônio estimulante da tireoide (TSH). Destes 30 cães, 24 apresentavam concentrações de fT4d abaixo do valor de corte para o diagnóstico, de 5,42 pmol/.

Sensibilidade diagnóstica = 24/30 = 0,80 (80%)

Como essa característica é uma proporção que se baseia em uma amostra, os intervalos de confiança para a proporção da população podem ser calculados como ± 1,96 × erro padrão estimado da proporção.

como ± 1,96 × erro padrão estimado da proporção. Em consequência, quanto maior o tamanho do

Em consequência, quanto maior o tamanho do grupo experimental doente, mais estreito será o intervalo de confiança

e, como resultado, mais confiável a sensibilidade estimada. Estudos de sensibilidade diagnóstica baseados em pequeno

número de animais geram intervalos de confiança muito amplos, significando que são fontes menos confiáveis de sensibilidade do que estudos que utilizam número maior de animais. No exemplo mencionado, o intervalo de confiança de 95% variou de 0,61 (61%) a 0,92 (92%).

Sensibilidade diagnóstica é sinônimo de taxa de verdadeiro­positivos. Como a sensibilidade é estabelecida dentro de uma população doente, quanto maior a sensibilidade, menor será a taxa de falso­negativos. Alta confiança pode ser

conferida a resultados negativos como sendo verdadeiros, pois são raros resultados falso­negativos. Portanto, os testes

de alta sensibilidade diagnóstica são particularmente úteis para descartar a possibilidade de doença (Tabela 2.1).

Tabela 2.1

Estabelecimento de sensibilidade diagnóstica.

Resultado do teste em animais doentes

Número de animais em cada categoria

Exemplo A

Exemplo B

Positivo (VP)

80

99

Negativo (FN)

20

1

Total

100

100

No exemplo A, a sensibilidade diagnóstica é de 80% e a taxa de resultados falso­negativos é de 20%. No exemplo B, a sensibilidade diagnóstica é de 99% e a taxa de falso­negativos é de 1%.

FN = falso­negativo; VP = verdadeiro­positivo.

Dica prática

Dica prática Uma dica de lembrança comumente utilizada é “SnOut” (sensibilidade é um bom indicador de
Dica prática Uma dica de lembrança comumente utilizada é “SnOut” (sensibilidade é um bom indicador de
Dica prática Uma dica de lembrança comumente utilizada é “SnOut” (sensibilidade é um bom indicador de
Uma dica de lembrança comumente utilizada é “SnOut” (sensibilidade é um bom indicador de exclusão

Uma dica de lembrança comumente utilizada é “SnOut” (sensibilidade é um bom indicador de exclusão de doença).

A sensibilidade diagnóstica estabelecida pode ser variável, em algum grau, pela seleção do grupo doente. Com

frequência, o grupo doente contém casos classificados com facilidade e, por conseguinte, pode ter doença “grave” ou

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“óbvia”. Os casos “discretos” ou “iniciais”, de classificação mais difícil, podem ser omitidos. Em consequência, a

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sensibilidade pode ser superestimada em estudos que não incluem uma variação representativa dos graus de manifestação da doença. Quando se considera alta sensibilidade diagnóstica para um novo teste é prudente verificar se o grupo doente representa de modo apropriado a variação completa ou contínua de manifestações.

Especificidade diagnóstica

A especificidade diagnóstica (não confundir com especificidade analítica) é a proporção de pacientes sem a doença, os quais são corretamente identificados pelo teste. A definição dessa proporção requer uma população bem caracterizada, que se sabe não apresentar a doença em questão. De preferência, este não seria apenas um grupo sadio, mas incluiria animais com quadros similares que apresentam algumas características ou sinais clínicos sugestivos da doença em questão. A especificidade é calculada da mesma maneira mencionada para o cálculo da sensibilidade, exceto no grupo não doente.

Dixon e Mooney (1999) estabeleceram a especificidade diagnóstica de fT4d mediante a mensuração do hormônio em 77 cães sabidamente eutireóideos (ou seja, sem hipotireoidismo), utilizando resultados do teste de resposta ao TSH. Destes 77 cães, 72 apresentaram resultados iguais ou superiores a 5,42 pmol/.

Especificidade diagnóstica = 72/77 = 0,935 (93,5%)

Os intervalos de confiança para especificidade diagnóstica são obtidos da mesma forma dos mencionados para sensibilidade. No exemplo mencionado, o intervalo de confiança de 95% variou de 0,85 (85%) a 0,98 (98%). Especificidade diagnóstica é sinônimo de taxa de verdadeiro­negativos. Como a especificidade é obtida de uma população não doente, quanto maior a especificidade, menor é a taxa de falso­positivos. Alta confiança pode ser conferida a resultados positivos como sendo verdadeiros, pois é rara a ocorrência de falso­positivo. Assim, os testes de alta especificidade diagnóstica são particularmente úteis para a inclusão da doença (Tabela 2.2).

Dica prática

Dica prática Uma dica de lembrança comumente utilizada é “Spln” (especificidade é um bom indicador para
Dica prática Uma dica de lembrança comumente utilizada é “Spln” (especificidade é um bom indicador para
Dica prática Uma dica de lembrança comumente utilizada é “Spln” (especificidade é um bom indicador para
Uma dica de lembrança comumente utilizada é “Spln” (especificidade é um bom indicador para inclusão

Uma dica de lembrança comumente utilizada é “Spln” (especificidade é um bom indicador para inclusão da doença).

Tabela 2.2

Estabelecimento de especificidade diagnóstica.

Resultado do teste em animais não doentes

Número de animais em cada categoria

Exemplo C

Exemplo D

Positivo (FP)

7

1

Negativo (VN)

93

99

Total

100

100

No exemplo C, a especificidade diagnóstica é de 93% e a taxa de resultados falso­positivos é de 7%. No exemplo D, a especificidade diagnóstica é de 99% e a taxa de falso­positivos é de 1%.

FP = falso­positivo; VN = verdadeiro­negativo.

As estimativas de especificidade diagnóstica podem ser variáveis pela escolha de indivíduos na população não doente. Como mencionado, é importante que a escolha dos indivíduos seja apropriada, investigando­se a enfermidade em questão. Por exemplo, é provável que um estudo sobre a especificidade de um teste para HAC canino, utilizando animais muito jovens sem manifestação ou sinais clínicos compatíveis, superestime de modo significativo a especificidade diagnóstica. Caso seja constatada alta especificidade diagnóstica para um novo teste, é prudente verificar se o grupo não doente é representativo do quadro e de várias manifestações compatíveis com a doença.

O ideal é que a escolha do teste de diagnóstico propicie a melhor sensibilidade diagnóstica possível quando o objetivo

principal for descartar ou excluir a doença e propicie a melhor especificidade quando o objetivo for incluir ou confirmar a

doença (Tabelas 2.3 e 2.4).

Tabela 2.3

Tabela 2.3 Testes para doença de tireoide canina, classificados com base na sensibilidade e na especificidade.

Testes para doença de tireoide canina, classificados com base na sensibilidade e na especificidade.

Tabela 2.3 Testes para doença de tireoide canina, classificados com base na sensibilidade e na especificidade.

Classificação dos testes

Sensibilidades publicadas (%)

considerando a maior

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sensibilidade

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TT4

89

a 100

TgAA

86

a 100

fT4d

80

a 98

TT4/TSH

63

a 91

TSH

63

a 87

fT4d/TSH

74

a 80

Classificação dos testes considerando a maior especificidade

Especificidades publicadas (%)

TgAA

94

a 100

TT4/TSH

92

a 100

TSH

82

a 100

fT4d/TSH

97

a 98

fT4d

78

a 94

TT4

73

a 82

TgAA é um teste melhor para doença de tireoide canina do que para disfunção da tireoide.

TT4 = tiroxina total; TgAA = autoanticorpo contra tiroglobulina; fT4d = tiroxina livre mensurada por diálise; TT4/TSH = tiroxina total/hormônio estimulante da tireoide; TSH = hormônio estimulante da tireoide; fT4d/TSH = tiroxina livre mensurada por diálise/hormônio estimulante da tireoide.

Tabela 2.4

Testes para hiperadrenocorticismo canino classificados com base na sensibilidade e na especificidade.

Classificação dos testes considerando a maior sensibilidade

Sensibilidades publicadas (%)

SBDD

85

a 100

PCCU

75

a 100

Estimulação do ACTH

80

a 95

Classificação dos testes considerando a maior especificidade

Especificidades publicadas (%)

Estimulação do ACTH

86

a 91

PCCU

24

a 77

SBDD

44

a 73

ACTH = hormônio adrenocorticotrófico; SBDD = teste de supressão com baixa dose dexametasona; PCCU = proporção cortisol/creatinina urinária.

Valores preditivos positivo e negativo e efeito da prevalência

A sensibilidade diagnóstica e a especificidade diagnóstica são responsáveis por informações úteis a respeito do desempenho de um teste em populações com um quadro de doença bem definido. Entretanto, na prática clínica um quadro de doença bem definido é um achado incomum. Na verdade, a razão para a realização de um teste na maioria das ocasiões é a tentativa de definir com maior clareza a condição da doença do paciente. Após a realização do teste,

obtém­se um resultado e é importante saber a probabilidade de o resultado do teste estar indicando um diagnóstico

correto.

Para determinar a probabilidade de diagnóstico correto, são utilizados valores preditivos positivos (VPP) e valores

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preditivos negativos (VPN). VPP e VPN são obtidos a partir da sensibilidade (Se) e da especificidade (Sp), juntamente com a prevalência (Tabela 2.5).

Na maioria das situações, a prevalência verdadeira da condição na população de animais sob investigação é desconhecida. Entretanto, o desempenho do teste nas diferentes situações de prevalência pode alterar o significado do resultado, bem como influenciar o tipo de animais submetidos ao teste. Outro meio de considerar a prevalência é a probabilidade de a doença estar presente antes da realização do teste (probabilidade pré­teste). A probabilidade pré­teste pode ser significativamente melhorada pela aplicação do teste apenas em animais que já apresentam alta probabilidade de ter a doença (idade apropriada, raça ou sexo, sinais clínicos compatíveis e anormalidades clinicopatológicas de rotina, exclusão de outros diagnósticos diferenciais etc.). Conforme ilustrado na Tabela 2.6, a prevalência (probabilidade pré­teste) influencia sobremaneira os valores preditivos, em particular quando a especificidade e a sensibilidade diagnóstica são até certo ponto baixas, como é frequente nos testes para doenças endócrinas.

Testes de baixa sensibilidade diagnóstica têm baixo valor preditivo negativo em situações de alta prevalência (alta probabilidade pré­teste), tais como aquelas em que há dados de suporte apropriados para a doença em questão

Tabela 2.5

Estabelecimento de valores preditivos positivo e negativo.

 

Resultados do teste

Animais doentes

Animais não doentes

Totais

Valores preditivos e prevalência

Positivo

VP

FP

VP + FP

VPP = VP/(VP + FP)

Negativo

FN

VN

FN + VN

VPN = VN/(FN + VN)

Totais

VP + FN

FP + VN

Prev = (VP + FN)/(VP + FN + FP + VN)

Sensibilidade e especificidade

Se = VP/(VP + FN)

Sp = VN/(FP + VN)

FN = falso­negativos; FP = falso­positivos; Prev = prevalência; Se = sensibilidade diagnóstica; Sp = especificidade diagnóstica; VN = verdadeiro­ negativos; VP = verdadeiro­positivos.

Tabela 2.6

Exemplo de cálculo de valores preditivos para o teste de supressão com baixa dose de dexametasona e a influência de diferentes taxas de prevalências (probabilidades pré­ teste).

A.

Dados de Van Liew et al . (1997)

 

Resultados do teste

Presença de HAC

Ausência de HAC

Totais

Valores preditivos e prevalência

Positivo

38

12

50

VPP = 76%

Negativo

2

29

31

VPN = 94%

Totais

40

41

81

Prevalência = 49%

Sensibilidade e especificidade

Se = 95%

Sp = 71%

B.

Aplicação de valores de sensibilidade e especificidade em A em uma situação de baixa prevalência

Resultados do teste

Presença de HAC

Ausência de HAC

Totais

Valores preditivos e prevalência

Positivo

475

435

910

VPP = 52%

Negativo

25

1.065

1.090

VPN = 98%

Totais

500

1.500

2.000

Prevalência = 25%

Sensibilidade e especificidade

Se = 95%

Sp = 71%

C.

Aplicação de valores de sensibilidade e especificidade em A em uma situação de prevalência muito baixa

Resultados do teste

Presença de HAC

Ausência de HAC

Totais

Valores preditivos e prevalência

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Positivo

95

551

646

VPP = 15%

Negativo

5

1.349

1.354

VPN = 100%

Totais

100

1.900

2.000

Prevalência = 5%

Sensibilidade e especificidade

Se = 95%

Sp = 71%

HAC = hiperadrenocorticismo.

Testes de baixa especificidade diagnóstica têm baixo valor preditivo positivo em situações de baixa prevalência (baixa probabilidade pré­teste), quando há limitação de dados clínicos de suporte para o diagnóstico. Assim, baixa prevalência não é incomum quando se faz, em grandes populações, a triagem de uma doença relativamente incomum.

O efeito da prevalência no VPP pode ser marcante. Quando a prevalência (probabilidade pré­teste) é tão baixa quanto 5%, o VPP de um teste SBDD positivo para diagnóstico de HAC canino situa­se em uma taxa inaceitável de 15%. Diante de um teste SBDD positivo, não obstante o resultado “positivo”, na verdade, é muito mais provável (85%) que o animal não apresente HAC. É por essa razão que o teste SBDD não é apropriado como teste de “triagem” de HAC em cães, a menos que haja forte evidência que sustente tal possibilidade (alta prevalência ou probabilidade pré­teste).

Como os testes de baixa especificidade diagnóstica são comuns em endocrinologia veterinária, recomenda­se aumentar a probabilidade pré­teste (prevalência) antes de realizar a dosagem de T4 total, para diagnóstico de hipotireoidismo canino, ou o teste SBDD, para diagnóstico de HAC em cães. No caso de T4 total, para o diagnóstico de hipotireoidismo em cães, também é importante evitar o exame de animais em situações que sejam conhecidas por

aumentar o risco de resultados falso­positivos (p. ex., doença não tireoidiana, algumas terapias medicamentosas). Como alternativa, a confiança no diagnóstico de hipotireoidismo pode ser aumentada, mesmo no grupo falso­positivo, mediante

a combinação de testes de função tireoidiana com maior especificidade, em vez de se basear apenas na dosagem de T4 total. Para o diagnóstico de hiperparatireoidismo, o teste de T4 total apresenta alta especificidade, porém tem baixa sensibilidade. Portanto, é um bom teste para triagem de gatos mais velhos, pois há confiança no diagnóstico de

hipertireoidismo quando o resultado do teste é positivo. No entanto, quando a prevalência (probabilidade pré­teste) é alta,

o VPN diminui e não é possível excluir a possibilidade de hipertireoidismo com um valor de TT4 situado no intervalo de referência para a espécie. Um procedimento apropriado é a realização de novo teste ou a combinação com um teste de maior sensibilidade, como o fT4d. Os valores preditivos publicados não são de aplicação universal. Conforme mostrado na Tabela 2.6, eles são totalmente dependentes da prevalência (probabilidade pré­teste) em uma população sob investigação e, como consequência, os valores preditivos não são confiáveis, a menos que se determine também a prevalência. Para aplicação em um cenário clínico, a prevalência mencionada deve ser similar à expectativa do clínico. Alguns estudos citam teste de acurácia (todos os resultados corretos como proporção de todos os testes). Essa medida de desempenho é influenciada pela prevalência, assim como os valores preditivos, logo deve ser avaliada com muito critério, de modo semelhante.

Influência de fatores não endócrinos

Em algumas condições, os fatores não endócrinos podem influenciar sobremaneira a interpretação dos resultados de testes endócrinos e influenciar a escolha dos testes. Podem até mesmo definir se um teste deve ser realizado em todos os animais. Influências específicas de fatores não endócrinos nos resultados de teste do sistema endócrino individual são discutidas nos capítulos pertinentes. Em várias situações, a influência dos fatores não endócrinos é discreta. É possível notar alteração nos resultados do teste em decorrência de um fator fisiológico em determinado animal ou nos resultados de um grupo de animais. Entretanto, tal alteração não é regular o bastante para ocasionar alteração significativa na categoria de diagnóstico. Nessas condições, mesmo quando um fator fisiológico “eleva” o valor de um resultado acima de um limite diagnóstico, é provável que o resultado fique na faixa superior de normalidade e que seja visto, apropriadamente, como um indicador de baixa confiabilidade diagnóstica, mais do que seja classificado, de maneira equivocada, como doente ou sadio. Então, há algumas situações particulares nas quais os fatores não endócrinos podem resultar, de maneira frequente e significativa, em classificação errônea de saúde versus doença.

Raça

As características físicas dos cães variam muito; assim, é previsível o risco de classificação diagnóstica errônea quando

se utilizam intervalos de referência geral para todas as raças; os intervalos específicos das raças podem ser mais

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apropriados. Como é menos comum uma ampla variação de resultados entre as raças de gatos, esse problema é uma

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preocupação maior em relação a cães.

A necessidade de intervalo de referência específico para a raça depende de estudos de grande população de

indivíduos sadios de cada raça de interesse. Até o momento, apenas um número limitado de estudos foi concluído e, entre eles, realizou­se um estudo confiável para variações específicas da raça, apenas em poucas condições específicas.

Hoje, é bem aceito que as raças Sight­hound, dolicocefálicas, apresentam intervalo de referência muito menor para T4 total e, em alguns casos, para T4 livre. Nesses cães, o limite inferior de seu intervalo de referência pode se situar abaixo do limite de detecção dos testes mais disponíveis no mercado. Além desse grupo, e apesar da insistência de algumas associações de raças, há poucas evidências de que o intervalo de referência geral para todas as raças seja inapropriado. Concentrações circulantes do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF­1), produzido no fígado sob a influência do hormônio do crescimento (GH), são avaliadas quando há suspeita de acromegalia e nanismo e para determinar a condição nutricional do animal. Esses resultados são muito influenciados pelo tamanho (e idade, veja a seguir) do cão. É natural que os cães menores apresentem menor concentração de IGF­1 do que os cães maiores e isso deve ser considerado na interpretação dos resultados. Quando não há disponibilidade de intervalo de referência específico para a raça, pode ser útil o envio de uma amostra “controle” de um cão de mesma idade e raça.

Idade

Animais em fase de crescimento e aqueles muito jovens podem apresentar concentração circulante de hormônio significativamente diferente de animais adultos da mesma raça e espécie. Por exemplo, é provável que nas primeiras semanas de vida a concentração de hormônio da tireoide seja alta e a concentração de IGF­1 em animais em crescimento seja muito maior do que a de animais adultos. Pode haver alterações mais discretas nas concentrações de hormônio à medida que os animais adultos envelhecem; por exemplo, o teor de T4 total parece diminuir aos poucos com a idade. No entanto, na maioria das vezes, essas alterações não são suficientes para resultar em classificação diagnóstica errônea, quando se utiliza um intervalo de referência geral para todas as idades.

Período do dia

Embora possa haver um forte padrão diurno nas concentrações de hormônios circulantes avaliados em humanos e em outras espécies de mamíferos na maioria das ocasiões, isso pode ser de relevância limitada ou irrelevante para cães e gatos ainda que seja várias vezes mencionado em livros­texto. Demonstrou­se que cortisol apresenta padrão de secreção cíclico e pulsátil em cães, mas não se constatou padrão diurno. Em consequência, parece que a avaliação da função adrenal em determinado período do dia é infundada e desnecessária.

O período do dia (ou mais corretamente, o período desde a última medicação) é de importância maior quando se

utilizam testes para monitoramento terapêutico, como o hormônio da tireoide no tratamento de hipotireoidismo de cães ou o trilostano no tratamento de HAC canino.

Substâncias

Há uma longa lista de substâncias veterinárias utilizadas que são pesquisadas por seu potencial em alterar os resultados de testes endócrinos. Todavia, a maioria desses estudos indicou apenas influência discreta, ou mínima; desse modo, o erro no diagnóstico é improvável. No entanto, há algumas substâncias que podem influenciar sobremaneira o diagnóstico. Exemplos comuns incluem:

Sulfonamidas, as quais podem causar hipotireoidismo primário, porém reversível

Barbituratos, os quais suprimem T4 total e, por meio da indução de enzimas metabólicas, podem resultar em resposta

ao ACTH e resultado do teste SBDD falso­positivos

Glicocorticoides, os quais suprimem as concentrações de hormônios da tireoide e induzem feedback negativo no eixo hipófise­adrenal, influenciando os testes de função adrenal.

É preferível que os testes endócrinos não sejam realizados quando se utiliza terapia medicamentosa. Caso não seja possível evitar o uso de barbituratos ou de glicocorticoides, devem­se empregar procedimentos laboratoriais especializados (p. ex., fT4d) ou outras técnicas de diagnóstico.

Doença não endócrina

Doença não endócrina representa o maior desafio e risco de classificação errônea. A doença não endócrina influencia de

modo significativo os resultados de testes de dois dos órgãos endócrinos mais avaliados em animais de companhia: a

tireoide e a adrenal.

Como já mencionado, a especificidade diagnóstica dos testes (como a dosagem de T4 total, para hipotireoidismo, e o teste SBDD, para HAC) e a sensibilidade diagnóstica de T4 total para diagnóstico de hipertireoidismo felino estão longe de ser ideais. A principal razão disso é a influência de doença não tireoidiana ou não adrenal.

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Toda doença não tireoidiana importante, aguda ou crônica, tem potencial para suprimir a concentração de T4 para valor abaixo do intervalo de referência. Portanto, o teste de função da tireoide deve ser adiado em cães com doença não tireoidiana conhecida até que o tratamento proporcione melhora ou estabilização. De maneira alternativa, como o efeito de doença não tireoidiana é menos drástico no resultado de fT4d, a determinação deste parâmetro aumenta a chance de diagnóstico correto de hipotireoidismo

A influência de doença não tireoidiana representa uma dificuldade similar na pesquisa de hipertireoidismo felino; os gatos necessitam ser testados mais uma vez após a recuperação da doença não tireoidiana ou ser submetidos à dosagem adicional de fT4d para o diagnóstico correto

Toda doença considerada “metabolicamente estressante” tem potencial para originar resultado falso­positivo no teste para HAC. A explicação simplista é que a demanda fisiológica por glicocorticoides na doença estressante aumenta a capacidade de produção e isso pode ser mal interpretado em teste endócrino dinâmico (p. ex., teste de resposta ao ACTH e teste SBDD) como evidência de excesso patológico deste corticoide (HAC).

Influência da doença endócrina

Apesar de os órgãos endócrinos (p. ex., tireoide, adrenal) serem considerados entidades independentes, é importante salientar que em várias situações eles se encontram estreitamente interligados. Ademais, a doença primária ou associada à endocrinopatia em algumas ocasiões pode interferir na validade analítica dos resultados do teste ou na capacidade de interpretá­los com certeza.

Endocrinopatia concomitante

A preexistência de endocrinopatia pode influenciar a capacidade de confirmar ou excluir, com segurança, a presença de outra doença desta natureza. Por exemplo, as anormalidades clinicopatológicas esperadas em um cão diabético com diabetes mal controlado são semelhantes às esperadas em um cão com HAC. Nesse cenário, a importância da elevação das atividades de enzimas hepáticas e da concentração de colesterol na sustentação do diagnóstico de HAC não deve ser considerada. De modo semelhante, é provável que um cão com HAC apresente baixa concentração de T4 total circulante, mesmo quando verdadeiramente eutireóideo.

Hiperlipidemia

Várias doenças endócrinas podem ocasionar hiperlipidemia. A lipidemia interfere nos resultados dos testes de alguns elementos, em alguns métodos de análise. O grau dessa influência costuma ser de conhecimento dos laboratórios comerciais para cada um dos elementos particulares mensurados por meio de sua tecnologia. Quando há interferência, com frequência se deve à presença de lipídios, os quais influenciam a capacidade do aparelho em detectar alteração de luz ou de cor em uma amostra. As interações entre anticorpos e os elementos e a separação de hormônio ligado ao anticorpo daquele hormônio livre são menos influenciadas. Em geral, os radioimunoensaios são livres de interferências porque a alteração de luz ou de cor não afeta esses tipos de teste. No entanto, na dosagem de fT4d, a presença de maior concentração de ácidos graxos livres na amostra resulta em fração maior de hormônio livre, ocasionado pelo deslocamento de proteínas de ligação.

Anticorpos endógenos

Como mencionado no Capítulo 1, os imunoensaios são utilizados quase exclusivamente na dosagem de hormônios. O princípio de um imunoensaio se baseia em um anticorpo direcionado contra o hormônio em teste. Mediante o uso de quantidades uniformes de anticorpo anti­hormônio em ambas, na amostra padrão e na amostra em teste, a interação é controlada e pode­se obter uma estimativa confiável da concentração do hormônio na amostra. No entanto, caso na amostra do paciente já haja anticorpos que possam apresentar reação cruzada com o hormônio em teste, perde­se o controle da interação hormônio­anticorpo. Como consequência, não é possível obter um valor confiável da concentração do hormônio e ocorrem resultados falsos.

Antitireoglobulina

Um quadro comum no qual se constatam resultados falsos está relacionado com a presença de anticorpos

antitireoglobulina, que apresentam reação cruzada com tri­iodotironina (T3) e T4 (T3AA e T4AA). Isso ocorre, de maneira

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respectiva, em cerca de 30% e 10% dos cães com hipotireoidismo. Dependendo da complexidade dos procedimentos do

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imunoensaio, a consequência desses anticorpos pode ser um resultado falsamente aumentado ou falsamente diminuído. No entanto, falsas elevações (não necessariamente acima do intervalo de referência, porém quase sempre dentro deste) são as consequências mais comuns. Em termos de disponibilidade de hormônios da tireoide, esses anticorpos não

ocasionam consequência fisiológica ao animal, porém é grande sua influência na determinação correta da concentração do hormônio. No caso de T4 total, pode­se evitar a influência de T4AA mediante a dosagem de T4 livre após o pré­tratamento da amostra por diálise (fT4d) ou pela separação imune. As técnicas para determinação de T4 livre (p. ex., RIA direto, análogo) que não incluem este pré­tratamento sofrem a mesma interferência de T4AA, como acontece na mensuração de T4 total.

Anti­insulina

Resultados falsamente elevados em razão da interferência do anticorpo anti­insulina também podem ser verificados quando se mensura a insulina antes do tratamento ou, o que é mais comum, após o tratamento com esse produto, cujos antígenos são diferentes da insulina endógena.

Anticamundongo

Os testes que dependem de anticorpos monoclonais (MAB) derivados de hibridoma de camundongo (semelhante ao teste para TSH canino, comumente disponível) são expostos a risco por causa dos anticorpos anticamundongo circulantes no paciente. Isso é constatado em pacientes humanos, pela exposição ocupacional a camundongos ou aos produtos do soro de camundongos ou pelo tratamento com produtos terapêuticos MAB. Essa ocorrência ainda deve ser reconhecida de maneira convincente em cães.

Terapia endócrina

Embora o procedimento do imunoensaio para dosagem de hormônios deva ser o mais específico possível para o hormônio em questão, em alguns testes o anticorpo utilizado apresenta reação cruzada com compostos relacionados. Por exemplo, a prednisolona ocasiona teor de cortisol falsamente elevado, mas a dexametasona, não; os precursores de esteroides que se acumulam durante o tratamento com trilostano contribuem para elevação mais marcante na concentração de 17­hidroxiprogesterona do que a esperada. Caso se opte por tratamento “sintomático” ou “paliativo” sem a confirmação da doença primária, a interpretação acurada pode ser retardada. O tratamento de anormalidade de cálcio sem identificar a enfermidade primária pode ser problemático. Caso o tratamento normalize a concentração circulante de cálcio, a interpretação dos resultados de PTH fica comprometida. De modo semelhante, o tratamento de suspeita de hipoadrenocorticismo antes da realização do teste endócrino confirmatório pode comprometer a investigação, quando realizada após a administração de glicocorticoide. Em tais situações pode ser mais útil a dosagem de aldosterona. A administração de glicocorticoide exógeno, inclusive como uso tópico ocular, auricular e cutâneo, quase sempre resulta na supressão da resposta ao ACTH, o que não deve ser interpretado como evidência de deficiência adrenal.

Referências e leitura adicional

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PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Introdução Arginina vasopressina (AVP), também conhecida

Introdução

Arginina vasopressina (AVP), também conhecida como hormônio antidiurético (ADH), é o principal hormônio responsável pela homeostase hídrica. A perda do controle normal da AVP pode ser causada pela redução da concentração de AVP circulante ou pela resposta renal inadequada, condições denominadas diabetes insípido central e diabetes insípido nefrogênico, em respectivo. Ambas as condições se caracterizam por marcante poliúria e polidipsia (PU/PD). Por outro lado, a excessiva secreção de AVP ou o aumento da receptividade renal resulta na síndrome da secreção inapropriada de ADH (SIADH), caracterizada por hiponatremia e hipo­osmolalidade. Anormalidades primárias na produção de AVP são raras em cães e gatos. No entanto, o prejuízo à liberação de AVP e a reduzida receptividade renal são importantes mecanismos na patogênese de PU/PD, em várias anormalidades. A discussão a seguir envolve as principais anormalidades na produção de vasopressina, mas como a polidipsia primária está estreitamente relacionada, incluiu­se uma breve descrição a esse respeito.

Fisiologia

Síntese de vasopressina

Arginina vasopressina é um peptídio constituído de nove aminoácidos, semelhante, em estrutura, à ocitocina. É sintetizada como vasopressina pré­proarginina em neurônios hormônio­específicos, nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo. Esta proteína precursora consiste em: um peptídio sinalizador, AVP, neurofisina hormônio­ específica e uma glicoproteína. O peptídio sinalizador é clivado e o pró­hormônio sofre dobramento e junção, um mecanismo guiado pela interação entre a neurofisina e a AVP. O pró­hormônio é transportado para os axônios terminais, na neuro­hipófise. Os resíduos de neurofisina e de glicoproteína são clivados pela AVP durante o transporte, porém todos os três são armazenados juntos nos grânulos secretores da neuro­hipófise, até que ocorra estímulo apropriado para sua liberação. As três moléculas são liberadas ao mesmo tempo, mas circulam de modo independente. A AVP circulante tem meia­vida em torno de 15 min, possibilitando rápida diminuição em sua concentração no sangue assim que o hormônio tenha exercido seu efeito.

Efeitos biológicos da vasopressina

Uma vez que esteja liberada, a AVP apresenta várias funções que se manifestam por meio de vários receptores diferentes. O controle da homeostasia hídrica é mediado por receptores V2 localizados na membrana basolateral das principais células dos túbulos coletores renais. A ligação de AVP aos receptores V2 provoca aumento da expressão dos canais de água aquaporina­2 na membrana das células apicais, aumentando assim a permeabilidade à água e a reabsorção no lúmen tubular. As moléculas de aquaporina­2 são mais uma vez internalizadas quando a vasopressina se desprende do receptor, retornando a permeabilidade tubular a seu estado de repouso. Esse mecanismo possibilita rápida regulação da homeostasia hídrica, em resposta a alterações mínimas na osmolalidade plasmática. A estimulação mais prolongada de receptores também aumenta a síntese e a quantidade total de moléculas de aquaporina­2. O efeito final é a maior reabsorção de água, o menor volume de urina e, por fim, o retorno da osmolalidade plasmática a seu valor normal. Por outro lado, menor secreção de AVP ocasiona diminuição da expressão de aquaporina­2 e aumento da diurese. A vasopressina e os receptores V2 também regulam a absorção de ureia no ducto coletor medular interno, contribuindo de maneira direta para a manutenção do gradiente de concentração intersticial renal.

A ligação da AVP a receptores V2 do endotélio vascular estimula a liberação do fator de von Willebrand (vWf) e do

fator de coagulação VIII. Vários outros receptores são responsáveis pelos efeitos metabólicos adicionais da AVP,

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O receptor V1a, envolvido na contração da parede vascular, na glicogenólise e na agregação plaquetária

O receptor V3 (também denominado receptor V1b), expresso na adeno­hipófise, que atua como mediador do efeito estimulante da AVP na secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).

A AVP também é identificada como um neurotransmissor em outras áreas do cérebro e tem importante função nas

respostas comportamentais. Vários outros tecidos têm receptores de AVP e sua função biológica ainda não está esclarecida por completo.

Estímulos para liberação de vasopressina

O principal estímulo para liberação de vasopressina é o aumento da osmolalidade plasmática. O aumento da

osmolalidade plasmática é detectado pelos osmorreceptores do hipotálamo. Acredita­se que essas células se situem no

órgão vascular da lâmina terminal e no hipotálamo anterior. Tais células são circundadas por uma rede capilar fenestrada

e considera­se que elas se encontrem na parte externa da barreira hematencefálica. Aumento de apenas 1% na

osmolalidade plasmática resulta na liberação de AVP e reabsorção de água no túbulo coletor renal. Embora a concentração de AVP possa aumentar com bastante intensidade em resposta à hiperosmolalidade, aumento mínimo na concentração de AVP é suficiente para ocasionar concentração urinária próxima ao máximo (Figura 3.1). Portanto, os sinais clínicos de deficiência de AVP não costumam ser evidentes antes da fase final da doença. A concentração urinária máxima obtida depende da magnitude do gradiente de concentração no interstício renal.

Também ocorre liberação de AVP em resposta ao menor volume de sangue ou à diminuição da pressão sanguínea. A diminuição da pressão sanguínea é detectada pelos barorreceptores de pressão alta situados no seio carotídeo e no arco aórtico. A diminuição do volume de sangue é detectada pelos receptores de pressão baixa situados no átrio e nas veias pulmonares. As fibras aferentes oriundas dessas áreas são carreadas pelos nervos cranianos IX e X, até o tronco cerebral. Sugere­se que o estímulo desses receptores induza um efeito inibidor tônico na secreção de AVP. A menor estimulação desses receptores em resposta ao menor volume de sangue ou à diminuição da pressão sanguínea ocasiona maior secreção de AVP, enquanto o aumento da estimulação de receptores (elevação de volume/pressão sanguínea) induz menor secreção de AVP. Os efeitos combinados de vasoconstrição e retenção hídrica da AVP contribuem para o restabelecimento do volume de sangue e da pressão sanguínea. No entanto, é necessária uma diminuição de 10 a 15%

no volume de sangue ou na pressão sanguínea antes que ocorra estímulo à secreção de AVP. Portanto, considera­se que

o sistema renina­angiotensina­aldosterona e o sistema simpático sejam os principais meios pelos quais se mantêm o

volume de sangue e a pressão sanguínea.

Vários outros fatores influenciam a secreção de AVP. Em cães, a ingestão de líquido estimula uma resposta orofaríngea volume­dependente que inibe a secreção de AVP. Fatores inespecíficos como náuseas, dor, emoção e exercício podem estimular a liberação de AVP. Várias anormalidades induzem secreção alterada de AVP e/ou a receptividade das células tubulares renais, inclusive hiperadrenocorticismo, hipercalcemia, piometra e hipopotassemia. Além disso, vários medicamentos são capazes de aumentar ou diminuir a liberação de AVP ou a receptividade renal (Tabela 3.1). Estas enfermidades devem ser excluídas e esses medicamentos suspensos antes da investigação diagnóstica da anormalidade relacionada com a AVP. Por fim, a concentração plasmática de AVP aumenta em resposta a anestesia e cirurgia, em cães. Outro importante fator que controla a osmolalidade plasmática e o volume sanguíneo é a sede. Maior osmolalidade plasmática e menor volume de sangue e/ou menor pressão sanguínea estimula a sede. Enquanto o aumento de 1% na osmolalidade é suficiente para estimular a secreção de AVP, é necessário aumento de 2 a 3% para estimular a sede, em pacientes humanos. Desse modo, pode­se considerar a sede uma resposta de segunda linha para a manutenção da osmolalidade plasmática e do volume de sangue.

APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Figura 3.1 Relações entre

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Figura 3.1 Relações entre osmolalidade plasmática (pOsm), concentração plasmática de arginina vasopressina (PAVP), osmolalidade da urina (UOsm) e volume urinário (U Volume/24 h). A. Pequenas alterações na osmolalidade plasmática estão associadas a aumento até certo ponto grande na concentração plasmática de AVP. B. O aumento da osmolalidade da urina é

proporcional à concentração plasmática de AVP, até que se atinja a capacidade máxima de concentração da urina (platô). A altura

desse platô depende do gradiente de concentração medular da urina. C. O volume de urina diminui com rapidez em resposta ao

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aumento da concentração plasmática de AVP. A área sombreada representa o intervalo de referência para PAVP em cães sadios.

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(Reproduzida de Robinson e Verbalis [2008] com autorização da editora. ©Elsevier.)

Tabela 3.1

Medicamentos comuns que sabidamente influenciam a liberação de arginina vasopressina (AVP) ou a receptividade renal ao hormônio.

Aumentam a liberação de AVP

Opioides

Apomorfina

Beta­adrenérgicos

Insulina

Metoclopramida

Alcaloides da vinca

Diminuem a liberação de AVP

Glicocorticoides

Agonistas alfa­adrenérgicos

Fenitoína

Tetraciclinas

Aumentam a receptividade à AVP

Anti­inflamatórios não esteroides

Diuréticos tiazídicos

Diminuem a receptividade à AVP

Glicocorticoide

Barbiturato

Agonistas alfa­adrenérgicos

Metoxiflurano

Diabetes insípido central

Diabetes insípido central (DIC) é uma síndrome clínica decorrente da deficiência de vasopressina. A deficiência total deste hormônio é mais comum. No entanto, em alguns animais há relato de diabetes insípido parcial, caracterizado por resposta subnormal à AVP.

Há relato de anormalidades em cães e gatos, porém é um diagnóstico incomum nessas espécies. Não há disponibilidade de estimativas confiáveis de prevalência, em grande parte porque, com frequência, a falha na detecção de outras causas mais comuns de PU/PD pode fazer com que a doença seja erroneamente diagnosticada.

Etiologia

Como já mencionado, a AVP é sintetizada em neurônios hormônio­específicos do hipotálamo, transportada através do axônio para a neuro­hipófise e armazenada até que ocorra estímulo apropriado para sua liberação. Alterações em quaisquer dessas áreas podem resultar na ocorrência de DIC. As lesões que acometem o pedúnculo da distal da hipófise ou apenas a neuro­hipófise em geral resultam em DIC transitório. Isso pode ser proveniente da baixa concentração de AVP necessária para manter a osmolalidade e da liberação suficiente de AVP pelas fibras terminais na eminência mediana e no pedúnculo da hipófise. Na maioria das ocasiões, os tumores de hipófise avançam em sentido dorsal e a compressão prolongada do hipotálamo pode provocar lesão irreversível aos núcleos supraóptico e paraventricular. Caso ocorra destruição de mais de 90% das células desses núcleos pode­se desenvolver diabetes insípido central. A transecção proximal do pedúnculo da hipófise pode causar a morte de neurônios produtores de AVP, em decorrência de

degeneração retrógrada. Lesões graves do hipotálamo também podem ocasionar DIC permanente, em razão da

destruição direta das células produtoras de AVP ou pela modificação da regulação da secreção por osmorreceptores.

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As causas conhecidas de DIC em cães e gatos estão listadas na Tabela 3.2. Neoplasia é a causa mais comum em

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cães; adenoma cromófobo, adenocarcinoma cromófobo e craniofaringioma parecem ser as mais comuns. Também há raros relatos de linfoma de célula B focal primário, meningioma e tumor secretor de pro­opiomelanocortina, bem como de tumores mestásticos.

Diabetes insípido central induzido por traumatismo é a causa mais comum em gatos, mas também há relatos em cães. DIC induzido por traumatismo pode ser transitório ou permanente, sendo provável que se relacione com o grau de lesão do núcleo hipotalâmico e/ou local de transecção do pedúnculo da hipófise. Em pacientes humanos, a resposta à transecção traumática do pedúnculo apresenta um padrão trifásico: instalação de DIC agudo em 24 h, ocasionado pela lesão do axônio, seguida de um período sem diurese associado à liberação descontrolada de AVP pelos grânulos armazenados na neuro­hipófise e, por fim, desenvolvimento de DIC transitório ou permanente (Robinson e Verbalis, 2008). Essa resposta trifásica não foi descrita de maneira específica em cães. Há relato de DIC transitório ou permanente como consequência de complicação de hipofisectomia em cães, realizada em maior parte para o tratamento

de hiperadrenocorticismo dependente da hipófise (PDH) (Hanson et al., 2005). Com frequência, o DIC se desenvolve 1 a

2 semanas após a hipofisectomia, mas regride em 2 semanas, na maioria dos cães com PDH (Meij et al., 1998; Hara et al., 2003). Em cães, há relato de sinais clínicos persistentes de DIC em 53% dos casos de PDH tratados com cirurgia; contudo, em menos da metade desses animais foi necessário tratamento por toda a vida (Hanson et al., 2005). A probabilidade do desenvolvimento de DIC foi maior em cães com hipófise maior (razão área da hipófise: área cerebral >

0,31).

Tabela 3.2

Causas conhecidas de diabetes insípido central em cães e gatos.

Idiopático

 

Traumatismo

Neoplasia

° Craniofaringioma

° Adenoma ou adenocarcinoma cromófobo

° Neoplasia metastática

Cirurgia

°

Hipofisectomia

Anomalias estruturais de desenvolvimento

 

Infecção

Inflamação

 

Cistos

Há relato de um único caso, em cão, de DIC associado a larva migrans visceral (Perrin et al., 1986). São raros os relatos de anomalias estruturais de desenvolvimento que provoquem DIC, tanto em cães quanto em gatos (Winterbotham e Mason 1983; Bagley et al., 1993; Ramsey et al.,1999). Em alguns casos de DIC, não é possível identificar uma causa primária. Esses em geral são denominados idiopáticos, em cães e gatos, embora vários casos “idiopáticos” tenham sido caracterizados em estudos moleculares, em pacientes humanos. Mutações no peptídio sinalizador e na neurofisina hormônio­específica podem causar prejuízo à secreção de AVP. Nenhuma dessas mutações foi identificada em cães ou gatos. No entanto, relata­se a ocorrência de DIC de início juvenil em duas ninhadas de cães da raça Afghan Hound (Post et al., 1989), sem qualquer doença primária evidente.

Manifestações clínicas

O diabetes insípido central pode se manifestar em qualquer idade e não há predisposição racial ou sexual aparente.

PU/PD costuma ser o único sinal constatado nos animais acometidos. O início dos sinais clínicos é variável, com manifestação aguda ou crônica, ao longo de várias semanas ou meses. A constatação de sinais clínicos adicionais deve induzir à pesquisa minuciosa de outras causas potenciais de PU/PD (ver Capítulo 20).

Em vários casos, constata­se aumento marcante do consumo de água e do volume de urina, de até 5 a 20 vezes os valores normais. A polidipsia pode ser tão grave que o paciente prefere consumir água em vez de alimento, o que ocasiona perda de peso. Alguns animais podem ingerir todo o líquido disponível, inclusive a própria urina. O consumo

excessivo de água pode provocar vômito, em especial quando há disponibilidade de grande volume de água após um

período de restrição hídrica. A poliúria pode ocasionar noctúria e perda do hábito de urinar em local de costume. Em

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vários casos, há relato de incontinência urinária. Ela pode estar associada à incontinência por extravasamento causada

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pelo grande volume de urina ou pode representar uma interpretação errônea de noctúria pelo proprietário. Os sinais clínicos são menos marcantes em animais com DIC parcial. Cães com neoplasia de hipófise ou de hipotálamo primária podem manifestar sinais neurológicos adicionais em consequência da invasão ou compressão de tecido adjacente. Na maior série de casos relatados de DIC em cães, 7 de 10 animais desenvolveram sinais neurológicos antes da morte ou de serem submetidos à eutanásia, os quais incluíam

ataxia, convulsões, embotamento, alteração de comportamento, prejuízo da visão e tremores (Harb et al., 1996). Também

é possível notar sinais neurológicos em cães e gatos após traumatismo craniano ou como consequência de enfermidades estruturais, infecciosas e inflamatórias, multifocais ou disseminadas, no sistema nervoso central.

Além de diabetes insípido central, é possível notar anormalidades endócrinas múltiplas associadas a lesões congênitas ou adquiridas que afetam a hipófise. Há relato de DIC associado a nanismo hipofisário e, é possível, hipotireoidismo secundário, em um cão jovem da raça Pastor­alemão, por causa de prováveis anormalidades estruturais congênitas (Ramsey et al., 1999). Há relato, ainda, de hipotireoidismo central, hipoadrenocorticismo secundário e/ou menor produção de hormônio do crescimento associados a lesões traumáticas e neoplásicas (Barr, 1985; Smith e Elwood, 2004; Tejada et al., 2008; Foley et al., 2009). Ademais a ausência de hormônio estimulante da tireoide (TSH; tireotrofina) e de células secretoras de ACTH na adeno­hipófise é responsável por deficiências de cortisol e de hormônio tireoidiano após hipofisectomia. Essas alterações são previsíveis e deve­se iniciar terapia de reposição hormonal antes do desenvolvimento dos sinais clínicos de tais endocrinopatias (Hanson et al., 2005). Como se sabe que adenomas e adrenocarcinomas cromófobos resultam em DIC, é possível que haja sinais simultâneos de hiperadrenocorticismo com aqueles de DIC. Nesses casos, os cães apresentam alterações dermatológicas e metabólicas associadas a hiperadrenocorticismo. No entanto, o DIC não deve ser investigado em específico até que o hiperadrenocorticismo seja adequadamente controlado. Restrição hídrica grave e súbita em animais com DIC pode induzir à síndrome de desidratação hipertônica. A perda de água da corrente sanguínea é responsável pela instalação da hipertonicidade, porém os eletrólitos são preservados. Isso provoca marcante aumento da osmolalidade plasmática e desvio de fluido do compartimento intracelular para o compartimento extracelular, mantendo normais os volumes extracelular e vascular. Desse modo, pode instalar­se um quadro substancial de desidratação celular, sem a constatação de sinais clínicos característicos de desidratação. Os animais acometidos podem manifestar anorexia, fraqueza, desorientação, ataxia e convulsões. Embora seja raro, o paciente com CID pode desenvolver rápida desidratação hipertônica grave, concomitante com adipsia, em razão do envolvimento do centro da sede, no hipotálamo (Bagley et al.,1993). Por outro lado, sinais neurológicos similares podem ser notados em animais com livre acesso à água, após um período de desidratação e hipernatremia crônica. Nesse caso, os sinais neurológicos se devem ao edema cerebral provocado pelo desvio de fluido do compartimento extracelular para o compartimento intracelular. Em termos clínicos, em um cão ou gato, pode ser difícil a diferenciação dessas anormalidades no caso de suspeita de DIC e sinais neurológicos. Contudo, um histórico clínico minucioso e a determinação da concentração de sódio e/ou da osmolalidade sérica podem auxiliar na diferenciação dessas duas síndromes.

Diagnóstico

Não há um único teste confirmatório para DIC, em cães. O diagnóstico depende da exclusão de todas as outras causas de PU/PD (Capítulo 20). O diagnóstico diferencial que persiste ao final da avaliação diagnóstica completa deve incluir DIC, diabetes insípido neurogênico primário e polidipsia primária exclusiva. Apenas nessa fase pode­se realizar teste de privação de água modificado, teste de infusão de solução salina hipertônica ou dosagem de desmopressina para a diferenciação dessas condições. No entanto, podem­se tirar conclusões incorretas destes testes, em particular se os testes diagnósticos precedentes tiverem sido considerados inadequados.

Exames clinicopatológicos de rotina

Não há anormalidades bioquímicas ou hematológicas significativas e consistentes em cães ou gatos com DIC, desde

que não haja restrição à água. Quando há quaisquer anormalidades importantes, é mais provável que estejam associadas

a outra doença considerada causa potencial de PU/PD. Em animais com DIC, com frequência nota­se diminuição da concentração sérica de ureia em decorrência do lavado do soluto medular renal e da falha na reabsorção de ureia dependente de AVP, no túbulo renal. A diminuição pode ser mais marcante do que em outras enfermidades poliúricas como resultado da gravidade da poliúria. Caso haja restrição à água, a perda hídrica primária pode resultar em aumento do valor do hematócrito, hiperproteinemia, hipernatremia e azotemia pré­renal. No caso de desidratação hipertônica, nota­se hipernatremia e hiperosmolalidade sérica graves. A osmolalidade sérica pode ser mensurada diretamente ou calculada com o emprego de

uma fórmula baseada nas concentrações de sódio, potássio, ureia e glicose (na qual o sódio [Na], o potássio [K], a ureia

e a glicose são expressos em mmol/).

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Osmolalidade sérica = 2(Na + K) + ureia + glicose

Em geral, os valores da osmolalidade calculada assemelham­se àqueles da mensuração direta da osmolalidade, a menos que haja osmoles não mensuráveis (como o manitol). Alguns estudos realizados em pacientes humanos sugerem que os valores calculados são menos confiáveis em animais com hipo ou hiperosmolalidade marcante, mas isso não foi avaliado em cães e gatos. A osmolalidade em cães e gatos sadios varia de cerca de 290 a 310 e 290 a 330 mOsm/kg, respectivamente. Na desidratação hipertônica, o que mais contribui para a hiperosmolalidade é o sódio; portanto, o cálculo da osmolalidade não é necessário em animais com hipernatremia marcante, em situação de emergência.

Urinálise

Valores de densidade urinária (DU), ou de peso específico < 1,030, em cães, e < 1,035, em gatos, são compatíveis com PU/PD; todavia, valores muito menores são verificados em animais com DIC. Entretanto, o único achado clinicopatológico consistente em cães com DIC é hipostenúria ou, como é menos comum, isostenúria. Em geral, constata­se hipostenúria marcante (DU = 1,000 a 1,006) em cães com DIC total. Os diagnósticos diferenciais comuns para essa hipostenúria significativa incluem hiperadrenocorticismo em cães, hipertireoidismo em gatos, doença hepática, hipercalcemia, polidipsia primária e diabetes insípido central e nefrogênico. Em alguns, casos constata­se isostenúria por ocasião da consulta, é provável que em decorrência de DIC parcial (Harb et al., 1996). Urocultura bacteriana sempre deve ser realizada como parte da investigação diagnóstica de PU/PD, seja qual for a causa suspeita. O exame exclusivo do sedimento urinário é insuficiente, pois pode ser difícil a identificação de sedimento ativo em animais com urina acentuadamente diluída. Cerca de 25% dos cães com DIC apresentam infecção do trato urinário por ocasião da consulta (Harb et al.,1996).

Teste de privação de água

O teste de privação de água envolve a retirada abrupta e completa de água e subsequente determinação da osmolalidade

da urina e do plasma e da densidade urinária. Em teoria, a urina se torna concentrada em animais com polidipsia primária,

porém permanece diluída (apesar do aumento da osmolalidade plasmática e da hipernatremia) em cães tanto com DIC quanto com diabetes insípido nefrogênico. Este teste não é recomendado porque pode ocasionar alterações abruptas na condição hidreletrolítica, com risco à vida do paciente. Isso é bem mais perigoso em clínicas que não dispõem de laboratório capaz de mensurar a osmolalidade e as concentrações de eletrólitos. A perda da tonicidade (washout) medular renal pode limitar a capacidade de concentração da urina, independentemente da causa de poliúria e da capacidade do animal em produzir AVP; ademais, os resultados obtidos em animais com DIC parcial podem tornar difícil a diferenciação entre diabetes insípido nefrogênico e polidipsia primária.

Teste de privação de água modificado

O teste de privação de água modificado é utilizado para diferenciar DIC, diabetes insípido nefrogênico e polidipsia

primária (Mulnix et al., 1976). No entanto, é um teste demorado que causa desconforto ao animal e a interpretação dos resultados pode ser difícil. Um resumo do protocolo é mostrado na Tabela 3.3.

Estágio 1 | Restrição gradativa à ingestão de água. É possível notar washout medular renal em animais com PU/PD, independentemente da causa. Conforme já mencionado, a magnitude do gradiente da concentração medular renal determina a capacidade de concentração máxima da urina. Portanto, quando há washout medular renal não ocorre reabsorção de água, mesmo havendo concentração adequada de AVP e receptores V2 funcionais. A primeira etapa do teste de privação de água modificado é a restrição gradativa de água por um período de 3 dias. Em teoria, isso possibilita o restabelecimento do gradiente de concentração na medula renal. Esta parte do teste pode ser realizada em casa. No entanto, o proprietário deve estar ciente da necessidade de rápida intervenção veterinária caso o animal se torne deprimido ou desidratado, o que é mais provável naqueles pacientes que, a princípio, por ocasião da consulta, apresentam PU/PD grave. O clínico veterinário também deve estar seguro da complacência e do acesso limitado a outras fontes de água. Como consequência, pode­se preferir a internação do paciente durante esse período.

Tabela 3.3

Teste de privação de água modificado.

A. Protocolo

 

Estágio 1: Restrição gradativa à ingestão de água

Dia 1: 120 a 150 m/kg

Dia 2: 80 a 100 m/kg

 

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Dia 3: 60 a 80 m/kg

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Estágio 2: Privação total de água

 

1.

Remova a fonte de água

 

2.

Coloque cateter de demora e esvazie a bexiga

 

3.

Obtenha o peso corporal exato

4.

Determine a densidade urinária (e/ou hematócrito, proteína total, sódio, ureia, osmolalidade plasmática e urinária)

 

5.

A

cada 1 a 2 h, avalie a condição de hidratação, esvazie a bexiga, obtenha o peso corporal exato, mensure a DU (e/ou parâmetros clinicopatológicos adicionais)

6.

Ponto de parada: perda de 5% do peso corporal ou DU > 1,025 Interrompa o teste caso o animal apresente apatia ou hipernatremia acentuada (> 165 mmol/), hiperosmolalidade (> 350 mOsm/kg) ou azotemia.

Estágio 3: Administração de análogos da AVP sintéticos

 

1. Administre 2 a 10 µg de desmopressina (dependendo do tamanho do animal), por via intravenosa

 

2. Monitore a DU (e/ou outros parâmetros clinicopatológicos), em intervalos de 30 min, durante 2 h, seguido de intervalos de até 8 h, após a administração de desmopressina e, se necessário, às 12 e 24 h

3. Ponto de parada: aumento da DU > 1,010 a 1,015, por até 24 h, após administração de desmopressina (durante este estágio pode­se fornecer àgua, no volume de 2,5

 

a

3,0 m/kg/h)

B. Resultados esperados

 
     

DU após

Consumo de água após teste terapêutico com desmopressina

DU após teste de privação

administração de

DU aleatória

desmopressina

DIC total

1,001 a 1,007

<

1,008

> 1,010 a 1,015

Diminui > 50%

DIC parcial

1,001 a 1,007

1,008 a 1,020

> 1,015

Diminui > 50%

DIN primária

1,001 a 1,007

<

1,008

< 1,008

Sem diminuição

Polidipsia

1,001 a 1,020

> 1,030

Geralmente sem diminuição (diminui <

primária

50%)

Em um protocolo com 3 dias de restrição hídrica, é normal que a ingestão de água se restrinja a 120 a 150 m/kg, no primeiro dia, 80 a 100 m/kg, no segundo dia, e 60 a 80 m/kg, no terceiro dia, oferecida em pequenas quantidades, porém com frequência. Deve­se minimizar a ingestão de água da dieta mediante o fornecimento de alimento seco. O proprietário deve monitorar o peso corporal e o comportamento de seu animal de estimação, o qual deve ser examinado de imediato pelo clínico veterinário caso manifeste apatia ou outros efeitos adversos.

Estágio 2 | Privação total de água. A água é retirada por completo durante a segunda parte do teste, por um período variável. Em razão da necessidade de monitoramento intenso e de testes repetidos, esta etapa do teste é realizada sob supervisão veterinária direta. Faz­se a cateterização da bexiga, esvazia­se o órgão e determinam­se a DU e a osmolalidade da urina. Logo após o esvaziamento da bexiga obtém­se o peso exato do paciente. Nesse momento podem­se, também, mensurar os teores de proteína total basal (PT) e de sódio e obter o valor do hematócrito. Faz­se o monitoramento dos sinais clínicos, do peso corporal, da DU ou da osmolalidade e, algumas vezes, dos parâmetros clinicopatológicos (hematócrito, PT e concentrações de sódio e ureia), em intervalos de 2 h, até que se atinja um ponto de parada previamente estabelecido. Esse ponto pode ser:

DU > 1,025

Perda de cerca de 5% do peso corporal

Apatia e/ou azotemia

Concentração de sódio > 165 mmol/

Em cada um dos momentos, a bexiga é toda esvaziada via cateter. Quando o cateter é mantido no local por apenas algumas horas há baixo risco de instalação de infecção do trato urinário em decorrência da introdução do cateter urinário de demora. No entanto, os animais com urina diluída podem apresentar maior risco de ocorrência de tal infecção. Pode­

se administrar terapia antibiótica profilática, mas não antes da remoção do cateter para evitar maior risco de

desenvolvimento de infecções resistentes aos antimicrobianos.

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O

tempo necessário para ocorrer perda de peso de 5% é variável. Em cães com DIC total em geral é rápido, após 3 a

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10 h depois da restrição hídrica (Feldman e Nelson, 2004). Em cães com polidipsia primária e DIC parcial esse tempo pode ser consideravelmente maior. Em geral, o teste é iniciado no começo da manhã, de modo que possa ser concluído, com mais segurança, até o final do expediente. Todavia, em alguns pacientes é necessária a continuação do teste durante a noite. Caso não seja possível a supervisão direta noturna, pode­se fornecer o volume de água necessário para sua manutenção (2,5 a 3,0 m/kg/h) e o teste ser retomado na manhã seguinte (Peterson e Nichols, 2004).

Os animais devem ser monitorados de perto durante o teste de privação de água, a fim de evitar perda de fluido excessiva. A perda de água pura é mais comum em pacientes com diabetes insípido e pode instalar­se desidratação hipertônica durante a fase de restrição hídrica. Conforme mencionado, é possível notar importante desidratação celular e sinais clínicos associados, antes que se verifiquem os sinais característicos de desidratação. Por esse motivo, o monitoramento do peso corporal é um indicador mais sensível de perda de água pura do que a avaliação clínica da condição de hidratação. Como o ponto de parada do teste é uma diminuição de apenas 5% do peso corporal, a balança deve ser precisa o suficiente de maneira a detectar pequenas alterações. O monitoramento da concentração sérica de sódio é particularmente útil em cães com PU/PD grave, na qual pode haver rápida perda hídrica e hipernatremia. É provável que o teor de proteína total venha se mostrando mais confiável do que hematócrito por causa dos efeitos da contração esplênica neste último parâmetro. Concentração urinária adequada durante este estágio (DU > 1,025) é compatível com polidipsia primária. No diabetes insípido nefrogênico ou central total não se constata concentração urinária significativa. Uma resposta moderada (DU = 1,008 a 1,020) é compatível com DIC parcial.

Estágio 3 | Administração de análogos de AVP sintéticos. Se a DU permanece < 1,025, apesar da perda de 5% do peso corporal, administra­se desmopressina (1­adeamino, 9­D­arginina vasopressina [DDAVP]), um análogo sintético da AVP. Durante essa etapa do teste o volume de fluido de manutenção (2,5 a 3,0 m /kg/h) pode ser administrado por via oral, em pequenas quantidades. Deve­se evitar grande volume único, em razão da abrupta alteração na concentração plasmática de sódio e na osmolalidade, as quais podem ocasionar sintomas neurológicos. Esse é um risco particular em animais que desenvolvem hipernatremia grave (> 165 mmol/ ). Ademais, os animais podem ingerir líquido em excesso e vomitar. É preferível administrar desmopressina por via intravenosa, de modo a obter resposta máxima. A desmopressina encontra­se disponível na forma de solução estéril para injeção (4 µg/m).

A concentração urinária ou a osmolalidade é monitorada em intervalos de 30 min, ao longo de 2 h, seguida de

avaliação a cada hora, até se completarem 8 h após a administração de desmopressina e, se necessário, após 12 e 24 h. É comum notar resposta máxima à desmopressina dentro de 4 a 8 h, mas em alguns animais pode durar até 24 h. O teste pode ser interrompido quando a concentração urinária aumenta para > 1,015. A constatação de concentração urinária adequada (DU > 1,015) sustenta o diagnóstico de DIC total. Por outro lado, se a urina continua não concentrada suspeita­se de diabetes insípido nefrogênico. Uma concentração parcial, com aumento adicional após a administração de desmopressina, é mais compatível com DIC parcial. Na prática, a interpretação dos resultados do teste de privação de água modificado pode não ser esclarecedora. O restabelecimento incompleto do gradiente de concentração medular renal durante o primeiro estágio do teste diminui a capacidade de concentração da urina, independentemente da causa primária de PU/PD. No caso de polidipsia crônica a quantidade de receptores renais de AVP pode diminuir, resultando em menor resposta do que a esperada após a administração de desmopressina. Pode ocorrer alteração na sensibilidade e no limiar osmótico para liberação de AVP como consequência de hiperidratação e desidratação crônica. Esses fatores podem provocar alterações da osmolalidade em resposta tanto à desidratação quanto à administração de desmopressina, fato que pode induzir ao diagnóstico errôneo da causa. Como já mencionado, a DIC parcial resulta em concentração urinária discreta a moderada durante o estágio de privação de água, com aumento adicional na concentração após a administração de desmopressina. Alguns animais com polidipsia manifestam padrão idêntico. Ademais, o hiperadrenocorticismo pode estar associado a uma resposta similar, enfatizando a importância da exclusão deste diagnóstico antes do início do teste de privação hídrica modificado. Por fim, embora as respostas características de DIC e polidipsia primária possam ser facilmente interpretadas, os resultados intermediários não podem ser atribuídos a uma enfermidade particular. Em tais casos, podem ser necessários testes adicionais ou teste terapêutico. Após o teste de privação de água modificado, a água deve ser reintroduzida de maneira gradativa. Isso impede o consumo excessivo de água e vômito associado ou a alteração abrupta da osmolalidade plasmática.

Determinação da concentração plasmática de AVP

Testes para a determinação da concentração plasmática de AVP foram validados para uso em cães. A determinação deste hormônio é problemática porque se trata de um hormônio muito sensível à proteólise e requer resfriamento,

separação e congelamento imediato da amostra. Além disso, apenas alguns laboratórios veterinários realizam este

exame e mesmo assim com resultado inconsistente.

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Em teoria, a determinação de AVP pode possibilitar a diferenciação de DIC e diabetes insípido nefrogênico; espera­se

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baixa concentração na primeira anormalidade e alta concentração nessa última condição. No entanto, pode ser difícil a interpretação de concentração basal de AVP. A vasopressina é secretada de forma pulsátil, com ampla variação individual quanto à quantidade de pulsos e a duração e a amplitude do pulso, mesmo em animais sadios (van Vonderen et al., 2004b). Isso é mais atribuído aos efeitos da hiperidratação e subidratação, nos limiares de sensibilidade e osmótico, para a liberação de AVP (von Vonderen et al., 2004a).

Teste de infusão de solução salina hipertônica

O teste de infusão de solução salina hipertônica já foi considerado padrão­ouro para a diferenciação entre DIC, diabetes nefrogênico e polidipsia primária. O teste é feito com a administração de solução de cloreto de sódio 20%, por via intravenosa, na veia jugular, ao longo de 2 h, na dose de 0,03 m/kg. A osmolalidade plasmática é determinada a cada 20 min e as amostras são armazenadas para mensuração de AVP. Em teoria, a ausência ou diminuição da resposta à vasopressina é compatível com DIC. Uma resposta normal ou exagerada, com falha na concentração da urina, indica diabetes insípido nefrogênico; por outro lado, uma resposta normal à vasopressina, com concentração urinária apropriada, indica polidipsia primária. Entretanto, o uso do teste de infusão de solução salina hipertônica para diferenciar as diversas causas de PU/PD foi questionado (van Vonderen et al., 2004a). Neste estudo, cães com alteração na osmolalidade urinária compatível com polidipsia primária manifestaram resposta exagerada subnormal e não linear à infusão de salina hipertônica. Na rotina, o teste não costuma ser realizado porque há necessidade de monitoramento das osmolalidades plasmática e urinária, no local. Além disso, a administração de solução hipertônica pode ocasionar desidratação hipertônica, ainda mais em animais que podem não apresentar resposta antidiurética protetora apropriada.

Resposta à terapia

Uma alternativa simples aos protocolos de testes provocativos descritos é a avaliação da resposta clínica a um teste terapêutico com desmopressina. Tal procedimento também pode ser empregado em situações nas quais outros testes falharam em propiciar um diagnóstico definitivo.

Antes de iniciar o teste, o proprietário define a ingestão de água média em 24 h, no próprio domicílio, durante um período de 2 a 3 dias. Administram­se doses terapêuticas de desmopressina, em geral pelo saco conjuntival. O tratamento é continuado ao longo de 5 a 7 dias e durante esse tempo o proprietário continua a monitorar o consumo de água. A ingestão de água diminui de modo marcante em cães com DIC total e parcial. Como era de se esperar, cães com polidipsia primária e diabetes nefrogênico na maioria das vezes não respondem ao tratamento. Em geral, quando o diagnóstico de DIC é incerto, a realização do teste com desmopressina é considerada segura. A terapia com desmopressina ocasiona efeitos adversos mínimos se administrada em cães sadios, exceto quando esses animais apresentam sobrecarga hídrica concomitante (Hardy e Osborne, 1982; Vilhardt e Bie, 1983). Todavia, a polidipsia persistente durante o teste terapêutico em cães com polidipsia primária pode ocasionar intoxicação por água e hiponatremia hipervolêmica grave. Os sinais clínicos de hiponatremia são descritos a seguir. Em tais casos, o tratamento deve ser interrompido de imediato. A diurese resultante aumenta demais as concentrações de eletrólitos e a osmolalidade.

Diagnóstico por imagem

Pode­se realizar tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) para detectar lesões estruturais adquiridas ou de desenvolvimento, no hipotálamo e/ou na hipófise (Figura 3.2). Em pacientes humanos, o sinal de hiperintensidade na RM pode ser notado na sela túrcica; considera­se que isso represente a vasopressina contida em grânulos secretores ou a ocitocina presente na neuro­hipófise. A presença da mancha luminosa é constatada em cerca de 80% das pessoas sadias, mas está ausente na maioria das pessoas com DIC. Isso tem sido utilizado para avaliar a função da neuro­hipófise em pacientes humanos. Em cães, embora a intensidade da neuro­hipófise, em imagens de RM ponderadas em T1, seja diretamente proporcional ao conteúdo de vasopressina (Teshima et al., 2008), isso ainda não foi avaliado como um teste diagnóstico.

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Figura 3.2 Imagens de RM ponderadas em T2, sagital (A) e transversal (B), de um cão da raça Golden Retriever, macho, com 4 anos de idade, que apresentava PU/PD marcante. É visível massa de 2 cm na sela túrcica, com hiperintensidade de rim e infiltração no tronco cerebral e deslocamento dorsal do terceiro ventrículo. Os resultados do teste de privação de água modificado e da resposta à desmopressina foram compatíveis com diabetes insípido central. O exame pós­morte confirmou a existência de carcinoma de hipófise com infiltração dorsal e compressão associada do hipotálamo.

Testes adicionais

Em cães sadios demonstrou­se que a excreção urinária de aquaporina­2 reflete a exposição das células dos túbulos renais à AVP, após a infusão de soluções salinas hipertônica e hipotônica (van Vonderen et al., 2004c). Há necessidade de estudos adicionais para determinar se este teste pode ser realizado na própria clínica.

Tratamento

O tratamento de DIC pode não ser necessário, desde que o animal tenha acesso irrestrito à água e o proprietário esteja

disposto a aceitar um animal com PU/PD descontrolada. Não se deve tentar a restrição à água porque isso pode resultar em rápida desidratação e hiperosmolalidade.

Análogos da arginina vasopressina sintéticos

A desmopressina, um análogo da AVP sintético, é efetiva no controle dos sinais clínicos de DIC, na maioria dos casos.

Esse medicamento tem discreto efeito em receptores V1a e não induz vasoconstrição significativa. Está disponível em

várias formas: solução estéril para aplicação intravenosa (4 µg/m ), solução para uso intranasal (100 µg/m ) e

comprimidos (0,1 a 0,2 mg).

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Na maioria das ocasiões, a solução intranasal é administrada na dose empírica de 1 a 4 gotas (em torno de 1,5 a 4,0

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µg/gota), no saco conjuntival ou na narina, 1 a 3 vezes/dia. A desmopressina injetável pode ser administrada por via subcutânea, na dose de 2 a 5 µg, 1 ou 2 vezes/dia. A preparação nasal também tem sido administrada por via subcutânea, mas não é estéril e não é aprovada especificamente para esta via de administração. A formulação oral pode

ser utilizada na dose inicial de 0,1 mg, 1 ou 2 vezes/dia. Todavia, a absorção da desmopressina no trato gastrintestinal e

a resposta à terapia oral são muito variáveis entre os pacientes. Portanto, em alguns animais esta via de aplicação não é efetiva.

Em gatos, a aplicação conjuntival é efetiva, mas não é tolerada por muitos deles, quando se faz uso prolongado. O controle adequado dos sinais clínicos em gatos também foi relatado com o uso de 4 µg de desmopressina SC, em intervalos de 24 h, ou de 25 a 50 µg, por via oral, a cada 8 a 12 h (Aroch et al., 2005).

Embora a farmacocinética da desmopressina seja variável em função da via de administração, relata­se controle de sinais clínicos de DIC em pessoas, tanto com a aplicação nasal quanto com o uso oral. Entretanto, recomenda­se que o modo de administração do medicamento por uma via específica seja adequado à habilidade do proprietário. Devem­se considerar ainda fatores adicionais, como o custo elevado do medicamento de uso oral.

A resposta à desmopressina costuma ser rápida. Alguns proprietários preferem tratar os animais apenas à noite, a fim

de evitar noctúria. A absorção e a duração da ação de desmopressina são muito variáveis entre os animais. A dose e a frequência de administração devem ser adaptadas de modo a se obter o melhor controle, em determinado paciente. Em geral, a frequência da dose é estabelecida em intervalos que possibilitam discreto retorno da poliúria, entre as administrações. Isso auxilia na prevenção de reações adversas.

É rara a ocorrência de efeitos adversos com o tratamento com desmopressina. Hiponatremia é muito incomum,

possivelmente porque a antidiurese máxima não é persistente com o emprego dos protocolos de tratamento recomendados. A desmopressina tem pouca ação nos receptores V1a; também, não foi documentada elevação da pressão sanguínea após a administração deste medicamento (Hjalmas e Bengtsson, 1993).

Outras indicações para terapia com desmopressina. Em pacientes humanos, a desmopressina é utilizada para aumentar as concentrações sanguíneas de vWf e do fator de coagulação VIII e o efeito mediado pela ativação do receptor V2. É comum constatar aumento de 3 a 6 vezes na concentração de vWf circulante. Em comparação, após a administração de desmopressina a resposta em cães é modesta, com aumento de apenas 25 a 70% na concentração de vWf circulante. No entanto, constatou­se menor tempo de sangramento na mucosa bucal e controle de hemorragia e de sangramento cirúrgico, com maior consistência, em cães com doença de von Willebrand (Brooks, 2000; Callan e Giger 2002). Por essa razão, a desmopressina é recomendada para tratamento e prevenção de hemorragia associada à doença de von Willebrand (Nichols e Hohenhaus, 1994). Também, tem­se defendido a administração de desmopressina a doadores de sangue, antes da coleta de sangue. Tem­se observado uma resposta clínica mais rápida em receptores do sangue com doença de von Willbrand, em comparação com o plasma coletado pelo método convencional (Turrentine et

al., 1988). Não se verificou aumento substancial no fator de coagulação VIII quando esse medicamento foi administrado

a quatro cães da raça Pastor­alemão com hemofilia A, nem se constatou resposta clínica (Mansell e Parry, 1991). Em

cães com neoplasia mamária, notou­se que o uso de desmopressina no perioperatório reduziu o intervalo livre de doença

e o tempo de sobrevida (Hermo et al., 2008). O mecanismo não é conhecido, mas pode refletir um efeito antimetastático do vWf.

A vasopressina, que atua nos receptores V1a, é um vasoconstritor potente, com manutenção da perfusão, de

preferência, no sistema nervoso central e no coração. Por essa razão, tem sido utilizada na reanimação cerebral e cardiopulmonar, em cães (Plunkett e McMichael, 2008). A desmopressina é um agonista seletivo de V2, com efeitos pressores muito menos potentes. Por fim, a administração de desmopressina e a subsequente dosagem de cortisol foi descrita como um método de diferenciação de hiperadrenocorticismo dependente da hipófise e hiperadrenocorticismo adrenal­dependente (Zeugswetter et al., 2008). Há hiperexpressão do gene do receptor V3 em tumores corticotrópicos da hipófise. Portanto, em cães com PDH espera­se um valor exagerado de ACTH e subsequente resposta ao cortisol. Utilizando­se um valor de corte de 10% em relação ao valor basal, resposta do cortisol à administração de desmopressina possibilitou a exclusão da possibilidade de neoplasia de adrenal em 75% dos cães com hiperadrenocorticismo.

Outros medicamentos

Em pacientes humanos, medicamentos como diuréticos tiazídicos e clorpropamida são prescritos em algumas ocasiões para o controle de DIC. Há relato do uso desses fármacos em casos experimentais e/ou de ocorrência natural, em cães; contudo, seu emprego quase não é necessário em virtude da alta eficácia da terapia com desmopressina. São mais comumente utilizados no controle de diabetes insípido nefrogênico primário nestas espécies (ver adiante).

Modificação da dieta

Dietas com restrição de sódio e proteína podem ser utilizadas para reduzir a perda de água obrigatória associada a sua

excreção. A terapia dietética de DIC, como único método de tratamento, não é efetiva, mas pode ser benéfica nos casos

de

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estabilização difícil com o uso apenas de desmopressina.

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Tratamento de desidratação hipertônica

A desidratação hipertônica deve ser logo tratada. Nos animais acometidos, a anormalidade primária é a perda de água

pura; portanto, o tratamento se destina à reposição deste déficit. Se o animal for capaz de ingerir, deve­se oferecer fluido.

Caso não seja possível (p. ex., cão com apatia ou vômito) deve­se iniciar o tratamento com administração intravenosa de fluido. Podem ser utilizados fluido hipotônico, solução de dextrose 5% ou solução salina 0,45%. Hipernatremia discreta

de início agudo pode ser tratada de imediato. No entanto, hipernatremia grave deve ser corrigida aos poucos, em especial

se estiver presente há > 24 h ou se o tempo de instalação for desconhecido. Nesses casos, podem ter se formado osmólitos orgânicos e a rápida redução da osmolalidade sérica pode resultar em edema cerebral. O declínio na concentração sérica de sódio não deve exceder 0,5 mmol//h.

Prognóstico

A maioria dos cães e gatos com DIC responde adequadamente ao tratamento com desmopressina. O prognóstico de

longa duração depende da causa primária. Os casos idiopáticos podem ser controlados com êxito por vários anos. O quadro clínico de animais com neoplasia de hipófise ou de hipotálamo pode piorar, com sinais neurológicos progressivos.

Polidipsia primária

Polidipsia primária se caracteriza pela excessiva ingestão de água, com poliúria secundária. Isso pode ser decorrência de disfunção do centro da sede, no cérebro, ou de alteração da estimulação deste centro por estímulo osmorregulador, neural ou hormonal. Em pacientes humanos, relata­se polidipsia primária mais comumente associada a vários tipos de psicose, em especial esquizofrenia. Em cães, é na maioria das ocasiões manifestação de problema de comportamento. Na maioria dos casos não se identifica a anormalidade primária. Polidipsia primária também pode ser notada em gatos com hipertireoidismo e em animais com insuficiência hepática. Em teoria, a polidipsia primária é diferenciada do DIC mediante a demonstração da adequada capacidade de concentração da urina durante o teste de privação de água (ver anteriormente). No entanto, a diferenciação entre DIC e polidipsia primária nem sempre é evidente. Anormalidades que acometem osmorreceptores podem resultar em alteração concomitante de sede e da resposta à vasopressina. Polidipsia primária prolongada ocasiona menor produção e liberação

de AVP. Por fim, em cães jovens com suspeita de polidipsia primária constatou­se resposta anormal da vasopressina à

infusão de solução salina hipertônica (van Vonderen et al., 2004a). A síndrome de polidipsia primária em cães e gatos requer estudos adicionais.

Diabetes insípido nefrogênico

A ampla definição de diabetes insípido nefrogênico adquirida inclui várias doenças metabólicas, endócrinas e de

estruturas renais (ver Capítulo 20). As mais comuns destas incluem condições que envolvem os túbulos renais e os ductos coletores, como pielonefrite, necrose tubular e nefrite intersticial. No entanto, hipercalcemia, hipopotassemia, hiperadrenocorticismo e várias outras doenças também interferem na função de receptor V2 e/ou de aquaporina­2.

Conforme já discutido, o diabetes insípido nefrogênico é um distúrbio raro, caracterizado pela incapacidade das células tubulares renais em responder à adequada concentração plasmática de AVP. Em pacientes humanos, o diabetes insípido nefrogênico primário é causado por mutações do receptor V2 ou da aquaporina­2. Há relato de uma forma congênita de

diabetes insípido nefrogênico em cães da raça Husky Siberiano, associada a redução de 10 vezes na sensibilidade das células tubulares renais à vasopressina (Luzius et al., 1992). Suspeita­se de mutação no gene do receptor V2. Há relato

de sinais clínicos apenas em cães machos, e é provável que isso se deva à presença deste gene no cromossomo X.

Diagnóstico

O diagnóstico de diabetes insípido nefrogênico primário se baseia na exclusão de todas as outras causas de PU/PD,

além de falha em concentrar a urina após desidratação de 5% e administração de desmopressina.

Tratamento

Clorpropamida

A clorpropamida (5 a 40 mg/kg/24 h, por via oral) aumenta a sensibilidade das células tubulares renais principais à AVP e

pode ter efeito antidiurético direto adicional na alça de Henle. Em pacientes humanos, é mais utilizada no tratamento de

DIC parcial. Há informação limitada sobre seu uso em cães e gatos, mas os resultados parecem variáveis e, em geral,

insatisfatórios. Os efeitos adversos incluem hipoglicemia.

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Medicamentos natriuréticos

Medicamentos natriuréticos, como os diuréticos tiazídicos, em algumas ocasiões são utilizados no tratamento de DIC, em pacientes humanos. O seu uso se baseia no princípio de que a diminuição do volume extracelular reduz a taxa de filtração glomerular (TFG) e aumenta a reabsorção de sódio e água no túbulo proximal. Isso resulta em menor liberação de água ao túbulo distal e, em consequência, menor perda de água. As tiazidas também podem aumentar diretamente a expressão de aquaporina­2 nas células dos túbulos renais. Os diuréticos tiazídicos apresentam efeito diurético variável em cães com diabetes insípido nefrogênico. Em alguns casos, as tiazidas reduzem a produção de urina em até 50%, porém em outros não são efetivas. Em cães e gatos, a dose de hidroclorotiazida recomendada é 2,5 a 5,0 mg/kg/12 h, por via oral.

Dieta

Com frequência, recomenda­se dieta com restrição de sódio e proteínas, pelas razões mencionadas.

Síndrome da secreção inapropriada de ADH

A síndrome da secreção inapropriada de ADH (SIADH) se caracteriza pela produção persistente de AVP, apesar da

osmolalidade plasmática diminuída. Os principais sinais clínicos são neurológicos, uma consequência da hipo­ osmolalidade. Esta é uma anormalidade rara ao extremo em cães; na literatura há relato de < 10 casos de ocorrência natural e os relatos basicamente se restringem a estudos de casos individuais. Em cães, não há predisposição relacionada com sexo ou raça e relata­se variação em relação à idade. Em gatos, faz­se menção a um único caso associado a intoxicação por vimblastina (Grant et al., 2010).

Etiologia

A secreção inapropriada de AVP combinada com consumo de água ilimitado resulta em excessiva reabsorção tubular

renal de água, expansão do volume extracelular e hiponatremia. A hiponatremia é agravada e mantida pela natriurese de pressão, condição intrarrenal caracterizada pela excreção de sódio em resposta ao aumento da pressão arterial renal. Na SIADH, a expansão do volume extracelular e do sangue é discreta; portanto, esta condição é classificada como uma forma de hiponatremia normovolêmica.

Aventa­se a possibilidade de vários mecanismos como causa de SIADH, inclusive a produção ectópica de AVP ou a alteração do controle da liberação de AVP pela neuro­hipófise. Há relato de que raro ganho de mutações de funções no receptor V2 provoca uma forma nefrogênica de SIADH, em pacientes humanos. Não há relato semelhante em outras espécies.

Em seres humanos, as causas de SIADH incluem:

Doença pulmonar

Neoplasia

Enfermidades do sistema nervoso central

Cirurgia de cabeça e pescoço bilateral

Reações medicamentosas

Síndrome da imunodeficiência adquirida

Exercício vigoroso prolongado

Atrofia senil.

Também são conhecidas formas hereditárias e idiopáticas. Em cães, há relato de SIADH associada, como se presume, a dirofilariose, meningoencefalite amebiana granulomatosa, hidrocefalia e sarcoma de meninge situado no tálamo e na região dorsal do hipotálamo (Breitschwerdt e Root, 1979; Houston et al., 1989; Brofman et al., 2003; Shiel et al., 2009). A enfermidade foi induzida experimentalmente em cães mediante constrição e obstrução caval; além disso, foi relatada como uma complicação potencial de hipofisectomia transesfenoidal, em cães (McQuarrie et al., 1978; Thrasher et al., 1983; Meij et al., 1998). Vários casos são descritos como idiopáticos; todavia, nem sempre as investigações diagnósticas foram abrangentes.

O surgimento dos sinais clínicos de SIADH depende do grau de hipo­osmolalidade e da rapidez com que a anormalidade se desenvolve. Se a osmolalidade plasmática diminui, o fluido intracelular torna­se relativamente hipertônico e instala­se um gradiente osmótico que torna possível a entrada de água nas células. Um gradiente de 30 a 35 mOsm/kg é suficiente para ocasionar translocação intracelular de água em cães. No cérebro, a limitada capacidade de o tecido se expandir, por estar envolvido pela abóboda craniana, faz disso um problema particular. Para se proteger desse

evento as células cerebrais contêm compostos orgânicos de baixo peso molecular, denominados osmólitos orgânicos. As

concentrações intracelulares de osmólitos orgânicos podem aumentar ou diminuir em resposta a hipernatremia e

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hiponatremia, respectivamente, e, assim, reduzir o gradiente osmótico entre os fluidos intracelular e extracelular.

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Entretanto, o desenvolvimento dessa resposta demora de 24 a 48 h. Como resultado, alterações até certo ponto marcantes na osmolalidade plasmática podem estar associadas a sinais clínicos mínimos, pois eles se desenvolvem devagar, enquanto a hiponatremia aguda grave está associada a sinais clínicos mais graves em razão da inabilidade do tecido cerebral em propiciar uma resposta protetora. Se a osmolalidade plasmática diminui para um nível suficientemente baixo, esse mecanismo protetor não é mais suficiente, ocorrendo hiperidratação celular e sintomas associados. Em vários casos isso faz com que o animal se torne apático e com adipsia, condição que pode ocasionar aumento da osmolalidade e regressão dos sinais clínicos. Diferentemente do que ocorre em pacientes humanos, é comum notar PU/PD na SIADH experimental em cães e na doença de ocorrência natural. PU/PD pode resultar de lesões no hipotálamo, afetando o centro da sede e a AVP, ou pode se desenvolver em virtude da diurese por pressão ou da alteração do equilíbrio tubular glomerular. Estudos em animais de laboratório mostraram menor ligação do receptor V2 e diminuição da expressão de aquaporina­2 renal no efeito antidiurético induzido pela AVP, ocasionando menor reabsorção de água e poliúria.

Manisfestações clínicas

As principais manifestações clínicas de SIADH estão relacionadas com a hiponatremia grave (em geral < 125 mmol/ ). Os sintomas relatados em cães incluem fraqueza, letargia, náuseas, tremores, convulsões e coma. Como mencionado, há relato de PU/PD em vários casos, porém este não é um achado consistente.

Diagnóstico

O diagnóstico de SIADH se baseia nos seguintes critérios (Feldman e Nelson, 2004):

Exclusão de outras causas de hiponatremia

Demonstração concomitante de hipo­osmolalidade plasmática e osmolalidade urinária inapropriadamente alta

Funções adrenal e renal adequadas

Natriurese, apesar da hiponatremia

Ausência de evidência clínica de hipovolemia, ascite ou edema

Correção da hiponatremia mediante restrição de fluido.

Os diagnósticos diferenciais de hiponatremia estão listados na Tabela 3.4. Hiperlipidemia e hiperproteinemia acentuadas resultam em pseudo­hiponatremia, uma diminuição artificial no teor de sódio que se deve à redução do conteúdo aquoso do plasma. Isso é mais comum quando a concentração de sódio é determinada em fotômetro de chama do que em aparelho que emprega a técnica de eletrodo de íons seletivos. Com frequência, as análises hematológicas de rotina são pouco notáveis. O perfil bioquímico sérico indica hiponatremia marcante e baixa osmolalidade, calculada ou mensurada. Os resultados do exame de urina são variáveis. Em animais com PU/PD pode­se constatar diminuição da DU. No entanto, invariavelmente a DU e a osmolalidade são mais elevadas do que os valores plasmáticos. As osmolalidades da urina e do plasma devem ser mensuradas ao mesmo tempo, de maneira a possibilitar interpretação correta dos resultados. Do mesmo modo, a excreção fracionada de sódio e a concentração sérica de sódio devem ser mensuradas ao mesmo tempo.

Devem­se realizar testes funcionais adicionais de tireoide, adrenal, rins e fígado. Hipoadrenocorticismo é o principal diferencial para hiponatremia grave em cães; entretanto, recomenda­se o teste de resposta ao ACTH. Em termos clínicos, o hipoadrenocorticismo está associado a hipovolemia marcante e a constatação de hiponatremia normovolêmica deve aventar a suspeita de SIADH. Embora não relatado em cães, aconselha­se obtenção de imagem diagnóstica, a fim de investigar as causas pulmonares e neoplásicas de SIADH. Deve­se realizar ainda RM ou TC do cérebro, em razão do grande número de casos associados a doenças estruturais do sistema nervoso central.

Tabela 3.4

Diagnósticos diferenciais de hiponatremia em cães.

Pseudo­hiponatremia (hiperlipidemia, hiperproteinemia)

Hipoadrenocorticismo

Doença gastrintestinal

Efusão em cavidade corporal

Insuficiência cardíaca congestiva

Doença renal avançada

Doença hepática

Polidipsia primária

Hipotireoidismo

Hiponatremia associada ao exercício

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Diabetes melito

Administração de medicamentos (diuréticos, manitol, fluido hipotônico intravenoso)

Em medicina humana, não é necessária a dosagem de AVP para confirmar o diagnóstico de SIADH. Em cães, a resposta da AVP à infusão de solução salina hipertônica não deixa que se diferenciem, de maneira consistente, as várias síndromes clínicas associadas a PU/PD. Ademais, a natureza pulsátil da secreção de AVP nos cães pode dificultar a interpretação dos resultados do teste.

Tratamento

No caso de suspeita de SIADH secundária à terapia medicamentosa deve­se interromper de imediato o uso do

medicamento. Os medicamentos comumente associados a maior liberação ou resposta da AVP estão listados na Tabela

3.1.

SIADH é classificada como hiponatremia normovolêmica e é controlada diferentemente de hiponatremia hipervolêmica

e hipovolêmica. Em geral, a hiponatremia hipervolêmica é controlada com terapia diurética e a hiponatremia hipovolêmica

é controlada com o uso de solução salina isotônica, em dose apropriada para a correção do déficit de fluido. Ao contrário,

a solução salina isotônica é pouco efetiva na presença de SIADH; ocorre natriurese e excreção de água e a osmolalidade plasmática permanece inalterada.

A terapia para SIADH assintomática consiste na restrição hídrica moderada, o que inclui água obtida do alimento e de

outras fontes. O objetivo principal do tratamento é melhorar os sinais clínicos, mais do que restabelecer a concentração de sódio para valor situado no intervalo de referência. Não se deve limitar o uso do sal, pois com frequência os pacientes apresentam natriurese contínua e equilíbrio de sódio corporal total negativo.

Animais com hiponatremia grave de início abrupto podem manifestar hiponatremia sintomática e requerem tratamento

mais agressivo. A terapia pode ser realizada mediante a administração criteriosa de solução salina hipertônica. O objetivo do tratamento deve ser controlar os sinais clínicos por meio do aumento gradativo da concentração de sódio, porém não

é necessário retornar à concentração de sódio situada do intervalo de referência.

O aumento da concentração sérica de sódio deve ser monitorado com cuidado e a taxa limitada a um máximo de 0,5

mmol//h. Taxas pouco mais elevadas podem ser empregadas em pacientes com convulsões ou coma, em risco iminente de herniação tentorial, porém a alteração na osmolalidade não deve exceder 12 mmol/ , nas primeiras 24 h. Quando o animal apresenta hiponatremia crônica, a concentração de osmólitos orgânicos nas células cerebrais se reduz para se igualar à osmolalidade plasmática. Rápida elevação da concentração sérica de sódio resulta em desidratação dos tecidos cerebrais, ocasionada pela inabilidade das células em produzir osmólitos orgânicos em taxa suficiente para neutralizar o gradiente osmótico recentemente instalado. Isso pode resultar em uma síndrome denominada mielinólise pontina central ou síndrome da desmielinização osmótica, uma doença desmielinizante com alta taxa de morbidade neurológica e de mortalidade. Os sinais clínicos costumam surgir vários dias após a alteração da osmolalidade. A gravidade dos sinais clínicos pode ser amenizada com o tempo, mas, com frequência, os sintomas são permanentes.

Em medicina humana há disponibilidade de vários antagonistas de receptores de V2 para o tratamento de SIADH. Há um único caso relatado do uso deste tipo de medicamento (OPC­31260, um derivado da benzazepina) em cão com SIADH idiopática (Fleeman et al., 2000). A administração deste medicamento na dose de 3 mg/kg/12 h, por via oral, resultou em aquarese e aumento da osmolalidade plasmática, com bom controle dos sinais clínicos, em um período de 3 anos. Não se constatou qualquer efeito nocivo.

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PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Introdução Nanismo ou retardo de desenvolvimento pode ser

Introdução

Nanismo ou retardo de desenvolvimento pode ser provocado por várias causas endócrinas e não endócrinas. Este capítulo se concentra na deficiência de hormônio do crescimento.

Desenvolvimento normal da hipófise

Durante a embriogênese, a adeno­hipófise se desenvolve a partir da bolsa de Rathke, a qual se origina do teto da boca primitiva, contíguo com o primórdio do diencéfalo ventral. Em seguida, a bolsa de Rathke se separa pela constrição da cavidade bucal.

As células da parede anterior da bolsa de Rathke proliferam e formam o lobo anterior

A parede posterior da bolsa de Rathke é estreitamente justaposta ao tecido neural da neuro­hipófise e compõe a parte intermediária da glândula

A parte intermediária permanece separada do lobo anterior pela fenda hipofisária (anteriormente denominada lúmen da bolsa de Rathke)

O lobo posterior se origina da ectoderme neural, na base do diencéfalo em desenvolvimento (Figura 4.1).

O desenvolvimento da adeno­hipófise é um mecanismo altamente diferenciado, estreitamente regulado pelas ações coordenadas de numerosos fatores de transcrição (para revisão, ver Zhu et al., 2007). Esses fatores não apenas estão envolvidos na formação da adeno­hipófise, mas também na especificação das células endócrinas. Após a proliferação das células progenitoras que formam a adeno­hipófise, surgem diferentes fenótipos de células endócrinas, em momentos distintos, que passam por diferenciação altamente seletiva. Assim como acontece em outras espécies, na adeno­hipófise do feto de cães, as células corticotrópicas são as primeiras a serem diferenciadas a partir das células progenitoras da pituitária (Sasaki e Nishioka, 1998). Em um estágio posterior, as células progenitoras da pituitária se diferenciam em tireotróficas, somatolactotróficas e gonadotróficas. O lobo anterior, já desenvolvido, da pituitária é povoado por, pelo menos, cinco tipos de células endócrinas altamente diferenciadas (Simmons et al.,1999; Sasaki e Nishioka, 1998), classificadas de acordo com os hormônios tróficos que elas produzem (Figura 4.2):

Células somatotróficas: secretam hormônio do crescimento (GH)

Células lactotróficas: secretam prolactina (PRL)

Células tireotróficas: secretam tirotropina (hormônio estimulante da tireoide [TSH])

Células gonadotróficas: secretam hormônio luteinizante (LH) e hormônio foliculoestimulante (FSH)

Células corticotróficas: sintetizam a molécula precursora pro­opiomelanocortina (POMC), que origina o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e os peptídios relacionados.

Em cães e gatos, as células somatotróficas respondem por 50%, ou mais, das células do lobo anterior. Os outros tipos celulares, somados, representam de 5 a 15% das células endócrinas.

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Figura 4.1 Ilustração esquemática do desenvolvimento da glândula pituitária de cães.

do desenvolvimento da glândula pituitária de cães. Figura 4.2 Diagrama simplificado da regulação

Figura 4.2 Diagrama simplificado da regulação hipofisiotrópica da secreção de hormônios na adeno­hipófise (modificada de Meij, 1997). ACTH = hormônio adrenocorticotrófico; AVP = arginina vasopressina; CRH = hormônio liberador de corticotrofina; DA = dopamina; FSH = hormônio foliculoestimulante; GH = hormônio do crescimento; GHRH = hormônio liberador de hormônio do crescimento; GnRH = hormônio liberador de gonadotrofina; IGF­1 = fator de crescimento 1 semelhante à insulina; LA = lobo anterior; LH = hormônio luteinizante; MSH = hormônio estimulante de melanócito; PI = parte intermediária; PIF = fator inibidor de prolactina; PRH = hormônio liberador de prolactina; PRL = prolactina; SRIF = fator de liberação de somatotropina (somatostatina); TRH = hormônio liberador de tireotrofina; TSH = hormônio estimulante da tireoide; + = estimulação; – = inibição.

Hormônio do crescimento

O GH é um polipeptídio de cadeia única contendo 190 aminoácidos. A sequência de aminoácidos do GH varia,

consideravelmente, entre as espécies.

Secreção

À semelhança de outros hormônios da pituitária, o GH é secretado de modo pulsátil. A secreção de GH pela pituitária é regulada, predominantemente, pelas ações antagônicas dos peptídios hipotalâmicos estimuladores do hormônio de liberação do GH (GHRH) e pelo peptídio hipotalâmico inibidor de somatostatina (Figura 4.3). Os pulsos de GH refletem, com mais frequência, a liberação pulsátil de GHRH, enquanto a concentração de GH entre os pulsos é controlada principalmente pela somatostatina. A liberação de GH também tende a ser estimulada por GH secretagogos sintéticos. Estes atuam na liberação de GH pela ação em receptores diferentes daqueles do GHRH. O ligante endógeno para esses receptores foi caracterizado,

sendo denominado grelina (Kojima et al.,1999). Este peptídio de 28 aminoácidos é expresso, principalmente, nas células enteroendócrinas do estômago. A grelina não apenas estimula a liberação de GH, mas também a ingestão de alimentos. Além disso, a grelina acelera o esvaziamento gástrico e intestinal. Em ambos, cães e gatos, a concentração plasmática

de grelina se eleva durante o jejum alimentar e diminui após o consumo de alimentos, embora a administração de grelina

aumente a ingestão de alimentos. Em cães jovens, a ação secretagoga de GH da grelina é maior do que aquela de

GHRH (Bhatti et al., 2002).

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PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Figura 4.3 Esquema ilustrativo da regulação da secreção

Figura 4.3 Esquema ilustrativo da regulação da secreção de hormônio do crescimento pituitário. GH = hormônio do crescimento; GHRH = hormônio liberador de hormônio do crescimento; IGF­1 = fator de crescimento 1 semelhante à insulina; + = estimulação; – = inibição.

Efeitos

Os efeitos do GH são divididos em duas categorias principais: ações catabólicas rápidas e ações hipertróficas lentas (de longa duração).

Ações catabólicas rápidas se devem principalmente ao antagonismo da insulina e resultam em aumento da lipólise, gliconeogênese e restrição ao transporte de glicose através da membrana celular. O efeito total dessas ações catabólicas é a promoção de hiperglicemia

Efeitos anabólicos lentos são mediados, com mais frequência, por fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF).

Fatores de crescimento semelhantes à insulina

Os IGF são produzidos em vários e diferentes tecidos e, na maioria deles, apresentam efeito promotor de crescimento local (parácrino ou autócrino). A principal fonte de IGF­1 circulante é o fígado. Cerca de 50% da estrutura química de um IGF é idêntica à da insulina, mas ao contrário da insulina, os IGF se ligam a proteínas carreadoras (proteínas de ligação com fator de crescimento semelhante à insulina, IGFBP). Como consequência dessa ligação, apresentam meia­vida longa, a qual é compatível com suas ações de promoção de crescimento prolongadas.

Os IGF são determinantes importantes na regulação do tamanho corporal, pois estimulam a síntese proteica, a condrogênese e o crescimento. No entanto, há evidência de que o GH manifeste seu efeito promotor de crescimento não apenas por meio de IGF, mas também atue diretamente nas células. O IGF­1 tem efeito inibidor na liberação de GH por estimular a liberação de somatostatina e pela influência inibidora direta na pituitária. Além disso, o próprio GH tem um efeito feedback negativo no hipotálamo (Figura 4.3).

Fisiopatologia

Qualquer defeito na organogênese da glândula pituitária pode resultar em uma forma isolada ou combinada de deficiência de hormônio pituitário. A deficiência congênita de GH, ou nanismo hipofisário, é o exemplo mais evidente de deficiência de hormônio pituitário. Há relato de deficiência de GH congênita em diferentes raças de cães, inclusive Pastor­alemão, Carelian Bear, Wolfhound Tchecoeslovaco e Saarloos Wolfhound, porém é uma condição rara em gatos.

Deficiências hormonais

É mais comum verificar­se deficiência congênita de GH em cães da raça Pastor­alemão (Andresen e Wileberg, 1976). Nestes cães e naqueles das raças Wolfhound Tchecoeslovaco e Saarloos Wolfhound, o nanismo pituitário não é causado exclusivamente pela deficiência de GH, mas se deve a uma deficiência combinada de hormônios da pituitária. Cão anão da raça Pastor­alemão apresenta deficiência combinada de GH, TSH e prolactina, além de prejuízo à liberação de gonadotropinas. Por outro lado, nesses animais, a secreção de ACTH é preservada (Kooistra et al., 2000).

Efeito de cistos pituitários

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Originalmente, em cães da raça Pastor­alemão, o nanismo pituitário foi atribuído à atrofia do lobo anterior decorrente da

pressão exercida por cisto na bolsa de Rathke (Müller­Peddinghaus et al., 1980). Na verdade, na maioria dos cães anões

desta raça constatam­se cistos na pituitária. No entanto, às vezes, esses animais, quando jovens, não apresentam cisto pituitário ou este é muito pequeno, sendo improvável que seja responsável pela atrofia decorrente de pressão (Kooistra et al., 2000). Além disso, o fato de a secreção de ACTH ser preservada sustenta a hipótese de que não é a presença de

cisto na bolsa de Rathke a causa primária de nanismo pituitário nesta raça. A formação de cisto na bolsa de Rathke, em geral, é uma consequência de alguma anomalia genética primária, mais do que a causa de nanismo pituitário nos cães acometidos.

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Hereditariedade

Nos cães das raças Pastor­alemão, Wolfhound Tchecoeslovaco e Saarloos Wolfhound, o nanismo se deve a uma anormalidade hereditária autossômica recessiva simples. Como a secreção de ACTH é preservada, supõe­se que a mutação de um gene que codifica um fator de transcrição do desenvolvimento, a qual impede a expansão efetiva e/ou diferenciação de células­tronco pituitárias após a diferenciação das células corticotróficas, seja a causa dessa condição. Uma pesquisa recente revelou que uma mutação no gene que codifica o fator de transcrição LHX3 é a causa mais provável de deficiência congênita de GH em cães da raça Pastor­alemão e das raças utilizadas em reprodução, como Wolfhound Tchecoeslovaco, Saarloos Wolfhound e, provavelmente, Carelian Bear (Voorbij et al., 2006).

Manifestações clínicas

O nanismo pituitário é capaz de induzir a ampla variação de manifestações clínicas, as quais não são compartilhadas por todos os animais anões (Tabela 4.1). Nas primeiras semanas de vida, o animal com nanismo pituitário tende a ter tamanho normal, porém, após este período, cresce mais lentamente do que os demais filhotes da ninhada. Em geral, o paciente com nanismo pituitário é levado à consulta com o clínico veterinário com 2 a 5 meses de idade, em razão do retardo proporcional de crescimento e à pelagem anormal, macia e lanuginosa. Esta última condição se deve à retenção dos pelos lanosos ou dos secundários e à ausência de pelos primários ou grossos. Os pelos lanosos se desprendem com facilidade e há desenvolvimento gradativo de alopecia no tronco, a partir dos pontos de contato, e se dissemina pela cabeça e pelas extremidades (Figura 4.4). A pele torna­se progressivamente hipergimentada e escamosa, sendo muito comum a ocorrência de infecções bacterianas secundárias. No caso dos cães anões da raça Pastor­alemão, estes apresentam focinho afilado, semelhante ao de uma raposa (Figura 4.5).

Como se trata de uma anormalidade hereditária autossômica, há distribuição equivalente entre machos e fêmeas. Em animais anões machos, a constatação de criptorquidia, uni ou bilateral, é comum. Nas fêmeas anãs, é frequente apresentarem cio persistente, caracterizado por edema de vulva, atratividade aos cães machos e pela secreção vaginal sanguinolenta com mais de 4 semanas. A concentração de progesterona circulante se mantém baixa, em geral, inferior a 3 nmol/, que é um sinal de que não houve ovulação. Por meio de exame físico, também é constatado nesses animais sopro cardíaco contínuo devido à persistência de ducto arterioso (Kooistra et al., 2000). Inicialmente, em geral os animais com nanismo pituitário são espertos e atentos. Com o passar do tempo, portanto, desenvolvem inapetência e se tornam menos ativos. É comum essa situação ser notada dos 2 aos 3 anos de idade, sendo atribuída a hipotireoidismo secundário e prejuízo à função renal.

Tabela 4.1

Manifestações clínicas e achados pós­morte associados a nanismo pituitário em cães.*

Sistema musculoesquelético

Retardo de crescimento

Esqueleto delgado

Alterações nos centros de ossificação

Retardo no fechamento das placas de crescimento

Erupção dentária retardada

Aspecto facial semelhante ao da raposa

Atrofia muscular

Características dermatológicas

Pelagem lanosa macia

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Retenção de pelos lanosos

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