AGRADECIMENTO ‘As autoras agradecem a Profa. Dra. Sonia Maria Barros de Oliveira, dos Institutos de Geociéncias da UNICAMP © USP, pela leitura do manuscrito ¢ valiosas sugestaes. BIBLIOGRAFIA 1 Wilson, A.B; Austr. J. Earth Sei (1984), 31, 303 Sumitio Mineral, Depto. Nacional de Produgéo Mi neral, 1987. > Krauskopf, K.B.;Beon. Geol. (1951), 46, 858. * Cloke, P.L.; Kelly, W.; Econ. Geol. (1964), 59, 259. * Lakin, HLW.; Curtin, G.C.; Hubert, AE; US. Geol, Survey Bull. (1974), 1330, 80 pp. DIVULGACAO © Webster, J.G.; Geochim. Cosmochim. Acta (1986), 50, 1837. 7 Mann, A.W.;Econ. Geol. (1984), 79, 38. * Listova, LP. Vainshtein, A.Z.; Ryabinina, A.A.; Qhem. Abs, (1966), 68, 88967. ° Baker, WEE.; Geochim. Cosmochim. Acta (1978), 42, 648. 1 Ong, H.L.; Swanson, V-E.; Colorado School of Mines ‘Quaterty (1969), 64, 395 " Goteva, G.A.; Krivenkov, V.A.; Gutz, 2.G.; Geocher Ini. (1970), 7, 518. ” Goni, J.; Guillem (1967), 1, 259. ® Boyle, R.W.; Geol Survey of Canada Bull. 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Define-se racional nos seguintes termos: “que se concebe fu se dedur pela raz0; que se baseia unicamente na razfo; que 6 conforme a razfo ou a0 racjocinio ¢ nada tem de empitico”. Planejamento racional de férmacos é, pois, a ‘busca de novos firmacos com base logica e tebrica. (© grande sonho dos quimicos farmacéuticos e farmaco- logistas tem sido obter férmacos mediante planejamento verdadeiramente racional, isto é, firmacos sob medida — vale dizer, firmacos que apresentem agfo farmacolé- sca especifica'™*. Vérios recursos tém sido utlizados para atingir este objetivo. As probabilidades de éxito, todavia, so escassas, Em geral, ¢ preciso sintetizar € depois ensaiar dezenas ou centenas de noves compostos quimicos antes que um chegue a set introduzido na clinica e terapéutica como medicamento™"®, © planejamento racional de férmacos, portanto, ainda fest na infincia. Para a introduggo de novos férmacos 1 contribuiggo deste método, até agora, tem sido redu- ida, Na verdade, ainda nfo & possivel planejar firma- cos de modo puramente logico e tebrico. Contudo, as pperspectivas atuais sfo mais brilhantes que ha algumas Recados! 10-16 Em conferéncia inttulada “Planejamento de férmacos: fato ou fantasia?”, proferida por ocasifo da 34 Mesa Re donda promovida’ pela RhonePoulenc, em Eastbourne, de 3.25 de novembro de 1982, os cientistas envolvdos em pesquisa de firmacos selecionaram as técnicas de geragfo de protétipos preferidas para obter novos férmacos © classficaram estas técnicas da seguinte forma'?: ‘+ Bste artigo € radugto de parte do cap(tulo 2, “Development of Drugs”, do lizo de Andrejus Korotkovas, “Essentials of Medicinal Chemis. try", 2b ed, Wiley-Interscience, New York, no prt. 320 ‘QUiMica Nova 1112) (1988)1. Identificago de caminhos bioquimicos relevantes, se- ‘guida de sintese de agonistas, antagonistas e assim por dian- te, conforme aproprisdo ~ 8 pontos; 2. Triagem ao acaso ou seletiva, incluindo produtos natu- rais ~ 3 pontos; 3. Sintese de anélogos de substincias end6genas farma- ccoldgicas ativas — 2 pontos. Estas conclus6es indicam que 0 planejamento racional ‘ocupa o primeiro lugar na pesquisa de novos férmacos. Os cientistas que se dedicam ao planejamento racional de firmacos devem possuir considerivel dose de imaginacto ¢ ‘mente estocéstica, ou seja, devem estar aptos a adivinhar a vverdade por conjectura. Ademais, devem langar mio do pro- sresso das vérias cifncias que contribuem para esta érea, ‘como Quimica, Bioquimica, Biologia, Fisiologia, Microbio- logia, Parasitologia, Imunologia ¢ Farmacologia. Em suma, © planejamento racional de ffrmacos consiste em utilizar (0s conhecimentos ora disponiveis, mormente aqueles rela- cionados com: 4) local e mecanismo de apfo dos firmacos aos niveis mole- cular e eletronico™!?+!7-34, ») relagSes qualitativas e quantitativas entre a estrutura qui- mica e a atividade biol6gica® *5-2”; ©) receptores de férmacos ¢ sua topografia tridimensio al 1820. 38-49, 4) modos de interag6es farmaco-ecepior"*-*?; ©) efeitos farmacolégicos de grupos quimicos especi- fogs!2059-55 £) parkmetros fisico-quimicos relacionados com a atividade dos férmacos: hidrofbbicos, estricos ¢ eletrdnicos'®"*:*#, £8) mecanismos das reagGes quimicas e bioguimicas™*?-*?; h) biossintese de metabdlites © outros consttuintes dos ‘organismos vivos®! 7°; ¢ 1) diferengas ctologicas, bioquimicas e outras entre mami- feros e parasitos, quando se cogita de planejar novos qui mioterépicos*-7?. ‘Varios métodos sfo utilizados no presente para o plane- Jjamento racional de farmacos. Os principais sf0: 1. Planejamento de férmacos com auxitio de computagfo, relscionado principalmente com parimetzosfiscos-quimi- cos compreendidos na atvidade do flrmaco, relagoes quan- titativas entre estrutra quimica eaividade biolgicae mo- delos de quimica quiatica (cilcuos de orbitais moleculs- red), para determinar as substincias mais promissoras de dina gre Most tnanaonaanaTanso= 7 2. Graficos moleculares, também denominados modelos moleculaes ¢ anise conformacional, nos quais a confor ‘magfo ou forma molecular de um frmaco, algumas vezes determinads por computador ou por cristalografia de raios X, 6 levada em consideragfo como guia para o planejamento ae andlogos™ thes 3. Reconhecimento do padrfo, para economiat tempo & dinheio na selepfo da melhor opego para a sintese dos férmacos potenciais desejados!?-** 4, Encaixe no receptor, também denominado de caracte- rizagfo do receptor farmacologico, em que se utiliza vérias tenicas modernas, incluindo ressondncia. magné- tice nuclear, pata determinar como ocorre a intera¢so Firmaco-receptor ou enzima-substrato e quais forgas podem estar compreendidas e, com base nessas informagdes, planejar flmaco que seja considerado como molde do reeeptor'?-2890, Langando mfo dessas ¢ de outras tentativas verdadeira- ‘mente cientificas e racionais, novos firmacos foram adicio- nados a0 arsenal terapéutico no passado ¢ muito recente- ‘mente. 1. Antidotes Alguns férmacos usados como antidotos resultaram do planejamento racional de compostos quimicos. Assim, a fim de neutralizar o efeito da Lewisite, agente de guerra altamente t6xico, foi preparado o a, 6-dimercaptopropa- nol, chamado British Anti-Lewisite (abreviadamente BAL) © genericamente dimercaprol, na suposigfo, que provou ser correta, de que reagiria da maneira indicada na Figura po Outro exemplo & a pralidoxima, planejada para ser rea- tivadora da acetilcolinesterase inativada pelos compostos ‘organofosforados, segundo o mecanismo indicado na Figura 2? Figura 1. Mecaniamo de inativapdo da Lewisite pelo dimercaprl, planejado racionalmente para reagir com metis pesados, sftle xterintenCinetivee por Figun 2, Agfo da pralidoxima na reativapdo da acetilcolinesterase infida por compostos organofosforados. Medianteataque ucle6filo no étomo de f6xforo, desloa o composto fos {forado do centro avo da enzims. ‘uiica Nova 11/2) (1988) sa2. Antimetab6litos Antimetabélitos sfo firmacos que, em razdo de sua se- melhanga estrutural com metab6litos celulares normais, podem substitui-los nos processos biolégicos, mas nfo con- Sequem executar seu papel normal?, So planejados — via de regra — por substituiedo isostérica de certos étomos ou grupos quimicos de metabolites essenciais. Aqueles plancja- dos desta maneira so chamados de antimetabélitos cléss- cos. Exemplos sfo: alopurinol, fluoruracil, mercaptopurina, piritiamina e sulfanilamida (Figura 3). A incorporagdo estes metabdlitos nos processos biologicos de uma célula determina a morte daquela célula: daf 0 nome de sinrese letal dado a este processo”". Os grupos isostéricos uilizados para converter um metabélito em antimetabélito #0 cha- ty Ly &> OY Figura 3. Conversfo dos metabélitos em antimetabéiitos mediante substitulgtoisostéica. ‘Ap6s a deserigdo do fendmeno de alosteria, nfo ha ‘muito, foi arescentada uma nova classe de antimetabolites, os antimetabélitos ndo clissicos, assim chamados porque sua semelhanga com os metabslitos, embors exsta, é muito remota. Exemplos destes antimetabélits sfo encontrados nos agentes antimaléicos cicloguanila e_pirimetamina (Figura 4); ainda que inibam a diidrofolato redutase, sua semelhanga estrutural com 0 dco falico, ue & 0 substrato daquela enzima, nfo é acentuada (comparem-se as suas cestruturas com as dos metabélitos cissicos que atuam sobre 4 mesma enzima: aminopterina e metotrexato) (Figura 5)? O acilovir, agente antiviral, fi planejado racionalmente, com base em conhecimento’acumulado de bioquimica Resultou da conversfo de nucleos{dio purinico, de ocorrén- cia natural, em antimetab6lito mediante substituigfo da a ‘Quimica Nova 1112) (1988) eo £ Figura 4. Dois exemplos de antimetabélitos nfo clisicos do dcido Figura 5, Estroturas do cido fico ede dois dos seus antimetabslt- tos cisico. uunidade de agicar da guanosina por grupo aciclico. O aciclovir ligase fortemente a timidina quinase, especifica dos virus da herpes, No virus esta enzima fosforila 0 aciclo- ir a9 monofosfato correspondente, que é, entdo, fosfori- lado pelas quinases celulares a0 derivado trifosfatado™* essa maneira, 0 aciclovir inibe a produggo de DNA-poli- merase viral e, por conseguinte, o DNA viral (Figura 6). A especificidade do aciclovir € explicada pelo fato de que, em células nfo infectadas, a timidina quinase celular nfo é capaz de formar 0 derivado monofosfatado e, dessa forma, ‘no ocorre inibigfo do DNA celular. © método de encaixe no receptor foi aplicado por Bedell e colaboradores em 1976 no planejamento de compostos que controlam a afinidade da hemoglobing pelo oxigénio"’. Com base nos modelos moleculares da estrutura cristalogrifica do tetrimero da hemoglobina humana, estes pesquisadores plancjaram compostos. que poderiam ligarse 4 conformacio desoxi e estabilizéla. Useram, inicialmente, 0 2,3-difosfo-D-alicerato (DFG, 1, Figura 7)", substincia ativadora natural dos eritrécitos, ‘humanos, estruturalmente relacionada aos agticares e que parece ligarse &-hemoglobina principalmente por intera- y0es carga-carga ou ligaefo de hidrogénio ao estado-T (Conformago com baixa afinidade por oxigtnio)** © éxito desse caminho induziu os pesquisadores sintetizar estruturas completamente novas, nfo relaciona- das as dos ligantes conhecidos. Estes novos compostos (DFG, 2)°%, em solugfo, ligam-se 2 conformagfo desoxi da hemoglobina e a estabilizam e, assim, diminuem a afini-