GENÔMICA E GENÉTICA DO CÂNCER -Os genes do câncer não são mais mutáveis que
os outros genes, porém a natureza decorrente de
-Atinge mais de 1⁄3 da população, sendo
responsável por 20% de todas as mortes.
-O câncer é fundamentalmente uma doença
genética.
-O termo câncer é utilizado para descrever
formas de neoplasia, causada por proliferação
celular descontrolada, que forma uma massa ou
tumor (neoplasma).
-Para que o neoplasma seja um câncer, ele
precisa ser maligno, ou seja, seu crescimento já
não pode ser controlado e já possui capacidade
de metástase.
-Existem 3 formas principais de câncer: os
sarcomas (em tecido mesenquimal osso,
músculo, sistema nervoso), carcinomas (em
tecido epitelial pele, revestimento do intestino,
brônquios, mama etc) e hematopoiéticos e
linfoides (no sistema linfático e no sangue).
BASE GENÉTICA DO CÂNCER
-Acúmulo anormal de células que ocorre devido
a um desequilíbrio entre o desgaste e a
proliferação celular.
-A oncogênese resulta de mutação no vasto
arranjo de genes que regulam o crescimento e
morte celular.
-O câncer pode ocorrer por síndrome do câncer
hereditário (SCH) e, na maioria das vezes, de
forma esporádica.
-As mutações oncogênicas permite que uma
célula mutante se desenvolva em uma doença
que ameaça a vida.
-Os cânceres com defeitos de reparo de DNA são
menos comuns que os de reparo normal.
-Os genes que causam câncer são divididos em
duas categorias: oncogenes (alelo mutante de
um proto-oncogene uma classe de genes
normais que promovem crescimento e
sobrevivência das células) e genes de supressão
tumoral (TSG), os quais podem ser TSG
controladores (controlam o crescimento celular)
ou de manutenção (protegem a integridade do
genoma).
Bruno Luiz Nunes MED21 - UFMS
sua mutação é mais ameaçadora.
-A base oncogênica tbm inclui os RNAs não-
codificantes, a partir dos quais microRNAs
(miRNAs) reguladores são gerados e são
referidos como oncomirs. Assim, a
hiperexpressão de alguns miRNAs pode suprimir
a expressão de TSGs, enquanto a perda de
função de outros miRNAs pode permitir a
hiperexpressão de oncogenes que eles regulam.
Um exemplo de hiperexpressão é o gioblastoma
multiforme.
-Um câncer progride por acúmulo adicional de
danos genéticos em genes de manutenção,
produzindo uma cascata de mutações e várias
sublinhagens de graus variáveis de malignidade.
CÂNCER EM FAMÍLIAS
-Incidência aumentada, em duas ou três vezes,
em parentes de primeiro grau de pacientes com
a maioria das formas de câncer.
-Indivíduos com síndrome do câncer hereditário
representam 5% de todos os pacientes com
câncer.
ONCOGENES
-Um gene mutante cuja função alterada resulta
em estimulação anormal da divisão e
proliferação celular.
-A mutação pode ser de ganho de função, nos
seus elementos reguladores ou ainda em um
aumento do número de cópias genômicas.
-Os oncogenes tem um efeito dominante a nível
celular.
ONCOGENES ATIVADOS NAS SCH
Adenomatose endócrina múltipla, tipo 2: em sua
variante mais comum, TIPO A, é autossômico
dominante, causa carcinoma medular da
tireoide, as vezes com feocromocitoma e
adenoma benigno de paratireoide. Os pacientes
com a rara TIPO B, ainda desenvolvem
espessamento de nervos e neuromas. As
mutações ocorrem no gene RET, que codifica
receptor de tirosina quinase, os próprios
oncogenes não são suficientes para causar a
doença, os eventos secundários surgem em
 células individuais, cada um se desenvolvendo
em um tumor que se origina de uma única
célula, portanto, denominado clonal.
ONCOGENES ATIVADOS NO ESPORÁDICO
-Um dos primeiros oncogenes ativados
encontrados foi o RAS, que codifica proteínas G,
o RAS mutante estimulou o crescimento da
linhagem celular.
-Os genes RAS são alvos mutacionais de vários
carcinógenos.
-O oncogene ativado e seu proto-oncogene
diferem em apenas 1 nucleotídeos.
ONCOGENES ATIVADOS POR TRANSLOCAÇÃO
CROMOSSÔMICA
-Já foram descritas mais de 40 translocações
oncogenéticas.
-Pode acontecer entre dois íntrons, levando a
tradução de uma proteína quimérica.
-Leucemia mielóide crônica: cromossomo
Philadelphia, com translocação entre o 9 e o 22,
movendo proto-oncogene ABL do 9 e o
justapondo com o BCR do 22, originando uma
proteína que eleva a função de tirosina quinase
(evento primário da leucemia).
-Linfoma de Burkitt: translocação do 8 (MYC)
com o 14 (locus da cadeia pesada da
imunoglobina), o que permite expressão
desregulada do MYC, levando ao um tumor de
células B da mandíbula.
-Linfoma de células B Folicular: translocação 14
e 18, causando expressão prolongada e
excessiva do gene BCL2, que traduz-se em uma
proteína antiapoptótica de células B, causando
expansão massiva delas.
A TELOMERASE COMO ONCOGENE
-A telomerase atua regulando a proliferação
celular, colocando células em G0
-Alterações genômicas ou cromossômicas que
permitem a hiperexpressão da telomerase,
permitem divisão indefinida da célula.
-Constitui uma etapa subsequente do câncer e
não um evento primário.
Bruno Luiz Nunes MED21 - UFMS
-Sua inibição é buscada como tratamento do
câncer.
GENES DE SUPRESSÃO TUMORAL
-Ocorre perda de ambos os alelos de um gene.
-Os TSG controladores suprimem por controle
do ciclo e inibição por contato, já os de
manutenção suprimem por mecanismos de
correção gênica.
ORIGEM EM DOIS EVENTOS
-Explica a ocorrência de um câncer em ambas a
formas, somática ou hereditária.
-Uma forma de retinoblastoma pode ser iniciado
em uma célula associando uma heterozigose
para mutação na linhagem germinativa do TSG
associado e uma segunda inativação de origem
somática.
-Na forma esporádica do retinoblastoma, ambas
as inativações/mutações são de origem
somática.
-O segundo evento pode ocorrer por mutação ou
silenciamento (epigenético).
TSG PROTETORES NAS SÍNDROMES DE CÂNCER
AUTOSSÔMICO DOMINANTE
-Retinoblastoma: cerca de 40% dos casos são
hereditários, é considerado um raro tumor
maligno, com alelo herdado mutante no locus
RB1 do 13 associado a um evento secundário
somático. Possui característica dominante. A
forma hereditária ocorre mais cedo, sendo
múltipla e bilateral. Além disso, o segundo
evento pode ocorrer por perda da heterozigose
(LOH) por deleção intersticial, recombinação
mitótica ou não disjunção. A LOH é o segundo
evento mais comum.
-A primeira mutação do RB1 no 13 é uma
translocação ou uma deleção, com a perda
desse gene, a célula fica privada de um
importante ponto de checagem mitótico.
-Na infância, o RB1 mutante só inicia tumores na
retina, no adulto, pode causar outros sarcomas.
-Síndrome de Li-Fraumeni: inativação do TP53,
que pode ser considerado um TSG controlador,
herdado geneticamente, seguindo então o
modelo de 2 eventos.
 -Neurofibromatose, tipo 1: autossômica
dominante, causando grande número de
neurofibromas no SNC, a mutação está no NF1
do 17, o que leva a crescimento anormal de
células do sistema nervoso, podendo ocorrer
LOH para o NF1.
TSG DE MANUTENÇÃO EM SÍNDROMES
AUTOSSÔMICAS DOMINANTES
-Câncer de mama familiar: existem dois genes
que aumentam a suscetibilidade ao câncer de
mama familiar, o BRCA1 do 17 e o BRCA2 do 13,
sendo esses autossômicos dominantes. O
BRCA2 com mutação se relaciona ao câncer de
mama masculino. O tecido tumoral com
heterozigose em BRCA1/2 apresenta LOH, sendo
a penetrância dos BRCA s maior em mulheres
com histórico familiar.
-Câncer de cólon familiar: uma pequena
proporção ocorre por uma condição
autossômica dominante, polipomatose
adenomatosa familiar (FAP), com mutação do
APC do 5, tbm relacionada a S. de Gartner, o APC
regula a beta-cateína, caracterizando-se como
um TSG controlador. O câncer hereditário não-
polipose (HNPCC) é autossômico dominante,
ocorre na vida adulta, em idade relativamente
jovem, sem o desenvolvimento dos pólipos da
FAP, advém do pareamento incorreto de
MLH/MSH2/MSH6, sendo eles genes de
manutenção, segue a regra dos dois eventos, e
apresenta fenótipo RER+.
GENES DE MANUTENÇÃO EM SÍNDROME DE
INSTABILIDADE CROMOSSÔMICA RECESSIVA
-Genes defeituosos do xeroderma pigmentoso,
ataxia-telangiectasia, anemia de Falconi e
síndrome de Blomm interferem no reparo de
DNA, sendo considerados de manutenção.
PERDA DA FUNÇÃO DO TSG EM CÂNCER
ESPORÁDICO
-TP53 e RB1 em esporádicos: a mutação
somática da TP53 em ambos os alelos é uma das
alterações mais comuns observadas no câncer
esporádico. O RB1 tbm aparece mutado em
vários cânceres.
-BRCA1/2 em câncer de mama e ovários
esporádicos: a parda desses alelos nem sempre
Bruno Luiz Nunes MED21 - UFMS
é vista como no familiar, mesmo quando um
alelo está mutado, a LOH do outro está ausente.
Em formas mais malignas, observa-se uma
redução de BRCA1 e BRCA2.
-HNPCC e FAP em câncer de cólon esporádico: a
maioria não tem RER+, em vez disso, tem
mutações cromossômicas e genômicas. Há
envolvimento dos genes de cólon familiar com
os esporádicos.
ANÁLISE PARA AS MUTAÇÕES DA LINHA
GERMINATIVA DE CÂNCER HEREDITÁRIO
-Análise em BRCA1/2: a chance de se achar
mutações aumenta em pessoas com parentes
de 1º e 2º grau, o teste para procurar essa
mutação só é recomendado em casos
individuais depois do mapeamento clínico com
chance de 1/10. Todavia, todas as mulheres
estão sujeitas ao sequenciamento.
-Análise em HNPCC: apenas 4% dos pacientes
não selecionados por história familiar carregam
mutação em MLH1/MSH2/MSH6, o fenótipo
RER+ ou evidências da ausência desses genes
aumentam a chance de uma mutação de reparo
de pareamento.
LINFOMA HEREDITÁRIO COM PERDA DA
EXPRESSÃO DE TSG PRÓ-APOPTÓTICO
-Síndrome proliferativa autoimune:
autossômica dominante, com linfoadenopatia e
esplenomegalia, causada por anomalia no
mecanismo e apoptose do linfócito envolvendo
inativação do receptor FAZ e seu ligante.
MUDANÇAS CITOGENÉTICAS NO CÂNCER
-Aneuploidia e aneussomia: as anomalias
citogenéticas encontradas repetidamente em
certos tipos de câncer estão provavelmente
envolvidos na progressão de uma neoplasia
maligna, envolvendo mudanças numéricas ou
estruturais, relacionada a proto-oncogenes ou
TSG.
-Amplificação gênica: existência de muitas
cópias adicionais de um segmento do genoma
presente na célula, encontrados como
diminutos duplos (cromossomos acessórios
muito pequenos) e regiões de coloração
homogênea (cópias amplificadas de um
 segmento), essa amplificação pode estimular o
crescimento celular e a apoptose.
PROGRESSÃO TUMORAL
-Difícil determinar a ordem em que os processos
que levam à malignidade ocorrem, ele evolui ao
longo do tempo em um acúmulo de mutações,
criando linhagens únicas dentro de um mesmo
câncer.
GENÔMICA NA INDIVIDUALIZAÇÃO DA TERAPIA
CÂNCER E AMBIENTE
-Agentes ambientais atuam como mutágenos
que causam mutações somáticas que levam à
carcinogênese, como radiação e carcinógenos
químicos.
-Radiação: a radiação ionizante aumenta o risco
de câncer, sendo o risco dependente da idade,
sendo mais danosa a pessoas com defeitos
inatos.

-É utilizado o perfil de expressão na orientação

do diagnóstico e do tratamento.

O PERFIL DE EXPRESSÃO E O AGRUPAMENTO

PARA CRIAR ASSINATURAS

-A medida de RNAm em uma amostra

compreende o perfil de expressão genética
específico para aquela amostra

-A reunião de genes, através de seu padrão de

expressão devem ser chamados de
agrupamentos , esses grupos são testados para
ver se há correlação, para poder criar uma
assinatura de expressão.

-Aplicação das assinaturas genéticas: aumento

na capacidade de discriminação de tumores
com relação de prognóstico e resposta a terapia,
além de revelar conexões desconhecidas para o
processo saúde-doença.

OS PERFIS DE EXPRESSÃO NO TRATAMENTO

-No diagnóstico de linfomas: usados para

distinguir o linfoma de Burkitt com o linfoma
difuso de grandes células B (mais comum e
menos agressivo), sendo importante pois o
linfoma de Burkitt necessita tratamento mais
específico, se mostrando superior aos métodos
anteriormente empregados.

-No prognóstico do câncer de mama: o perfil

associou-se ao status dos nodos axilares e ao
status dos receptores de estrogênio,
melhorando o diagnóstico e a decisão da
intensidade da terapia.

PERFIL DE RNA NÃO-CODIFICANTE

-Somente acredita-se que esse perfil possa ser

mais informativo, alcançando cânceres
altamente indiferenciados.

Bruno Luiz Nunes MED21 - UFMS