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GENÔMICA E GENÉTICA DO CÂNCER -Os genes do câncer não são mais mutáveis que

os outros genes, porém a natureza decorrente de


-Atinge mais de 1⁄3 da população, sendo
sua mutação é mais ameaçadora.
responsável por 20% de todas as mortes.
-A base oncogênica tbm inclui os RNAs não-
-O câncer é fundamentalmente uma doença
codificantes, a partir dos quais microRNAs
genética.
(miRNAs) reguladores são gerados e são
-O termo câncer é utilizado para descrever referidos como oncomirs. Assim, a
formas de neoplasia, causada por proliferação hiperexpressão de alguns miRNAs pode suprimir
celular descontrolada, que forma uma massa ou a expressão de TSGs, enquanto a perda de
tumor (neoplasma). função de outros miRNAs pode permitir a
hiperexpressão de oncogenes que eles regulam.
-Para que o neoplasma seja um câncer, ele Um exemplo de hiperexpressão é o gioblastoma
precisa ser maligno, ou seja, seu crescimento já multiforme.
não pode ser controlado e já possui capacidade
de metástase. -Um câncer progride por acúmulo adicional de
danos genéticos em genes de manutenção,
-Existem 3 formas principais de câncer: os produzindo uma cascata de mutações e várias
sarcomas (em tecido mesenquimal osso, sublinhagens de graus variáveis de malignidade.
músculo, sistema nervoso), carcinomas (em
tecido epitelial pele, revestimento do intestino, CÂNCER EM FAMÍLIAS
brônquios, mama etc) e hematopoiéticos e
-Incidência aumentada, em duas ou três vezes,
linfoides (no sistema linfático e no sangue).
em parentes de primeiro grau de pacientes com
BASE GENÉTICA DO CÂNCER a maioria das formas de câncer.

-Acúmulo anormal de células que ocorre devido -Indivíduos com síndrome do câncer hereditário
a um desequilíbrio entre o desgaste e a representam 5% de todos os pacientes com
proliferação celular. câncer.

-A oncogênese resulta de mutação no vasto ONCOGENES


arranjo de genes que regulam o crescimento e
-Um gene mutante cuja função alterada resulta
morte celular.
em estimulação anormal da divisão e
-O câncer pode ocorrer por síndrome do câncer proliferação celular.
hereditário (SCH) e, na maioria das vezes, de
-A mutação pode ser de ganho de função, nos
forma esporádica.
seus elementos reguladores ou ainda em um
-As mutações oncogênicas permite que uma aumento do número de cópias genômicas.
célula mutante se desenvolva em uma doença
-Os oncogenes tem um efeito dominante a nível
que ameaça a vida.
celular.
-Os cânceres com defeitos de reparo de DNA são
ONCOGENES ATIVADOS NAS SCH
menos comuns que os de reparo normal.
Adenomatose endócrina múltipla, tipo 2: em sua
-Os genes que causam câncer são divididos em
variante mais comum, TIPO A, é autossômico
duas categorias: oncogenes (alelo mutante de
dominante, causa carcinoma medular da
um proto-oncogene uma classe de genes
tireoide, as vezes com feocromocitoma e
normais que promovem crescimento e
adenoma benigno de paratireoide. Os pacientes
sobrevivência das células) e genes de supressão
com a rara TIPO B, ainda desenvolvem
tumoral (TSG), os quais podem ser TSG
espessamento de nervos e neuromas. As
controladores (controlam o crescimento celular)
mutações ocorrem no gene RET, que codifica
ou de manutenção (protegem a integridade do
receptor de tirosina quinase, os próprios
genoma).
oncogenes não são suficientes para causar a
doença, os eventos secundários surgem em

Bruno Luiz Nunes MED21 - UFMS


células individuais, cada um se desenvolvendo -Sua inibição é buscada como tratamento do
em um tumor que se origina de uma única câncer.
célula, portanto, denominado clonal.
GENES DE SUPRESSÃO TUMORAL
ONCOGENES ATIVADOS NO ESPORÁDICO
-Ocorre perda de ambos os alelos de um gene.
-Um dos primeiros oncogenes ativados
-Os TSG controladores suprimem por controle
encontrados foi o RAS, que codifica proteínas G,
do ciclo e inibição por contato, já os de
o RAS mutante estimulou o crescimento da
manutenção suprimem por mecanismos de
linhagem celular.
correção gênica.
-Os genes RAS são alvos mutacionais de vários
ORIGEM EM DOIS EVENTOS
carcinógenos.
-Explica a ocorrência de um câncer em ambas a
-O oncogene ativado e seu proto-oncogene
formas, somática ou hereditária.
diferem em apenas 1 nucleotídeos.
-Uma forma de retinoblastoma pode ser iniciado
ONCOGENES ATIVADOS POR TRANSLOCAÇÃO
em uma célula associando uma heterozigose
CROMOSSÔMICA
para mutação na linhagem germinativa do TSG
-Já foram descritas mais de 40 translocações associado e uma segunda inativação de origem
oncogenéticas. somática.

-Pode acontecer entre dois íntrons, levando a -Na forma esporádica do retinoblastoma, ambas
tradução de uma proteína quimérica. as inativações/mutações são de origem
somática.
-Leucemia mielóide crônica: cromossomo
Philadelphia, com translocação entre o 9 e o 22, -O segundo evento pode ocorrer por mutação ou
movendo proto-oncogene ABL do 9 e o silenciamento (epigenético).
justapondo com o BCR do 22, originando uma
TSG PROTETORES NAS SÍNDROMES DE CÂNCER
proteína que eleva a função de tirosina quinase
AUTOSSÔMICO DOMINANTE
(evento primário da leucemia).
-Retinoblastoma: cerca de 40% dos casos são
-Linfoma de Burkitt: translocação do 8 (MYC)
hereditários, é considerado um raro tumor
com o 14 (locus da cadeia pesada da
maligno, com alelo herdado mutante no locus
imunoglobina), o que permite expressão
RB1 do 13 associado a um evento secundário
desregulada do MYC, levando ao um tumor de
somático. Possui característica dominante. A
células B da mandíbula.
forma hereditária ocorre mais cedo, sendo
-Linfoma de células B Folicular: translocação 14 múltipla e bilateral. Além disso, o segundo
e 18, causando expressão prolongada e evento pode ocorrer por perda da heterozigose
excessiva do gene BCL2, que traduz-se em uma (LOH) por deleção intersticial, recombinação
proteína antiapoptótica de células B, causando mitótica ou não disjunção. A LOH é o segundo
expansão massiva delas. evento mais comum.

A TELOMERASE COMO ONCOGENE -A primeira mutação do RB1 no 13 é uma


translocação ou uma deleção, com a perda
-A telomerase atua regulando a proliferação
desse gene, a célula fica privada de um
celular, colocando células em G0
importante ponto de checagem mitótico.
-Alterações genômicas ou cromossômicas que
-Na infância, o RB1 mutante só inicia tumores na
permitem a hiperexpressão da telomerase,
retina, no adulto, pode causar outros sarcomas.
permitem divisão indefinida da célula.
-Síndrome de Li-Fraumeni: inativação do TP53,
-Constitui uma etapa subsequente do câncer e
que pode ser considerado um TSG controlador,
não um evento primário.
herdado geneticamente, seguindo então o
modelo de 2 eventos.

Bruno Luiz Nunes MED21 - UFMS


-Neurofibromatose, tipo 1: autossômica é vista como no familiar, mesmo quando um
dominante, causando grande número de alelo está mutado, a LOH do outro está ausente.
neurofibromas no SNC, a mutação está no NF1 Em formas mais malignas, observa-se uma
do 17, o que leva a crescimento anormal de redução de BRCA1 e BRCA2.
células do sistema nervoso, podendo ocorrer
-HNPCC e FAP em câncer de cólon esporádico: a
LOH para o NF1.
maioria não tem RER+, em vez disso, tem
TSG DE MANUTENÇÃO EM SÍNDROMES mutações cromossômicas e genômicas. Há
AUTOSSÔMICAS DOMINANTES envolvimento dos genes de cólon familiar com
os esporádicos.
-Câncer de mama familiar: existem dois genes
que aumentam a suscetibilidade ao câncer de ANÁLISE PARA AS MUTAÇÕES DA LINHA
mama familiar, o BRCA1 do 17 e o BRCA2 do 13, GERMINATIVA DE CÂNCER HEREDITÁRIO
sendo esses autossômicos dominantes. O
-Análise em BRCA1/2: a chance de se achar
BRCA2 com mutação se relaciona ao câncer de
mutações aumenta em pessoas com parentes
mama masculino. O tecido tumoral com
de 1º e 2º grau, o teste para procurar essa
heterozigose em BRCA1/2 apresenta LOH, sendo
mutação só é recomendado em casos
a penetrância dos BRCA s maior em mulheres
individuais depois do mapeamento clínico com
com histórico familiar.
chance de 1/10. Todavia, todas as mulheres
-Câncer de cólon familiar: uma pequena estão sujeitas ao sequenciamento.
proporção ocorre por uma condição
-Análise em HNPCC: apenas 4% dos pacientes
autossômica dominante, polipomatose
não selecionados por história familiar carregam
adenomatosa familiar (FAP), com mutação do
mutação em MLH1/MSH2/MSH6, o fenótipo
APC do 5, tbm relacionada a S. de Gartner, o APC
RER+ ou evidências da ausência desses genes
regula a beta-cateína, caracterizando-se como
aumentam a chance de uma mutação de reparo
um TSG controlador. O câncer hereditário não-
de pareamento.
polipose (HNPCC) é autossômico dominante,
ocorre na vida adulta, em idade relativamente LINFOMA HEREDITÁRIO COM PERDA DA
jovem, sem o desenvolvimento dos pólipos da EXPRESSÃO DE TSG PRÓ-APOPTÓTICO
FAP, advém do pareamento incorreto de
MLH/MSH2/MSH6, sendo eles genes de -Síndrome proliferativa autoimune:
manutenção, segue a regra dos dois eventos, e autossômica dominante, com linfoadenopatia e
apresenta fenótipo RER+. esplenomegalia, causada por anomalia no
mecanismo e apoptose do linfócito envolvendo
GENES DE MANUTENÇÃO EM SÍNDROME DE inativação do receptor FAZ e seu ligante.
INSTABILIDADE CROMOSSÔMICA RECESSIVA
MUDANÇAS CITOGENÉTICAS NO CÂNCER
-Genes defeituosos do xeroderma pigmentoso,
ataxia-telangiectasia, anemia de Falconi e -Aneuploidia e aneussomia: as anomalias
síndrome de Blomm interferem no reparo de citogenéticas encontradas repetidamente em
DNA, sendo considerados de manutenção. certos tipos de câncer estão provavelmente
envolvidos na progressão de uma neoplasia
PERDA DA FUNÇÃO DO TSG EM CÂNCER maligna, envolvendo mudanças numéricas ou
ESPORÁDICO estruturais, relacionada a proto-oncogenes ou
TSG.
-TP53 e RB1 em esporádicos: a mutação
somática da TP53 em ambos os alelos é uma das -Amplificação gênica: existência de muitas
alterações mais comuns observadas no câncer cópias adicionais de um segmento do genoma
esporádico. O RB1 tbm aparece mutado em presente na célula, encontrados como
vários cânceres. diminutos duplos (cromossomos acessórios
muito pequenos) e regiões de coloração
-BRCA1/2 em câncer de mama e ovários
homogênea (cópias amplificadas de um
esporádicos: a parda desses alelos nem sempre

Bruno Luiz Nunes MED21 - UFMS


segmento), essa amplificação pode estimular o CÂNCER E AMBIENTE
crescimento celular e a apoptose.
-Agentes ambientais atuam como mutágenos
PROGRESSÃO TUMORAL que causam mutações somáticas que levam à
carcinogênese, como radiação e carcinógenos
-Difícil determinar a ordem em que os processos
químicos.
que levam à malignidade ocorrem, ele evolui ao
longo do tempo em um acúmulo de mutações, -Radiação: a radiação ionizante aumenta o risco
criando linhagens únicas dentro de um mesmo de câncer, sendo o risco dependente da idade,
câncer. sendo mais danosa a pessoas com defeitos
inatos.
GENÔMICA NA INDIVIDUALIZAÇÃO DA TERAPIA

-É utilizado o perfil de expressão na orientação


do diagnóstico e do tratamento.

O PERFIL DE EXPRESSÃO E O AGRUPAMENTO


PARA CRIAR ASSINATURAS

-A medida de RNAm em uma amostra


compreende o perfil de expressão genética
específico para aquela amostra

-A reunião de genes, através de seu padrão de


expressão devem ser chamados de
agrupamentos , esses grupos são testados para
ver se há correlação, para poder criar uma
assinatura de expressão.

-Aplicação das assinaturas genéticas: aumento


na capacidade de discriminação de tumores
com relação de prognóstico e resposta a terapia,
além de revelar conexões desconhecidas para o
processo saúde-doença.

OS PERFIS DE EXPRESSÃO NO TRATAMENTO

-No diagnóstico de linfomas: usados para


distinguir o linfoma de Burkitt com o linfoma
difuso de grandes células B (mais comum e
menos agressivo), sendo importante pois o
linfoma de Burkitt necessita tratamento mais
específico, se mostrando superior aos métodos
anteriormente empregados.

-No prognóstico do câncer de mama: o perfil


associou-se ao status dos nodos axilares e ao
status dos receptores de estrogênio,
melhorando o diagnóstico e a decisão da
intensidade da terapia.

PERFIL DE RNA NÃO-CODIFICANTE

-Somente acredita-se que esse perfil possa ser


mais informativo, alcançando cânceres
altamente indiferenciados.

Bruno Luiz Nunes MED21 - UFMS