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EXERCÍCIOS SAR

1- Os derivados 1-12 apresentados abaixo, são inibidores do receptor canabinóide CB1 e foram recentemente
descritos na literatura (Papahatjis et.al, J. Méd. Chem., 2007, 50, 4048-4060). Suas atividades representadas
em valores de Ki, demonstraram a importância do grupamento R para a referida atividade. Analisando
cuidadosamente os compostos e suas estruturas, responda as perguntas abaixo:

9
10
OH
C
10a 1
6a

B A
6 3
O R
Comp. R CB1 (Ki, nM)
1a 2' C2H5
47,6
1'
1b C 4H 9 8,8 ± 1,5
1c C4H9 0,9

1d C4H9 0,44 ± 0,07

1e C4H9 0,45 ± 0,07

9b C4H9 1,5 ± 0,2

9d C4H9 18,4 ± 2,1

9e C5H11 0,48 ± 0,09

9f C5H11 2,7 ± 0,3

9g C5H11 9,9 ± 1,2

C5H11
9h 13,6 ± 2,4

12a C 4H 9 1,5 ± 0,2

12b C4H9
0,93 ± 0,1

12c C 4H 9 0,72 ± 0,1

12d C4H9 3,9 ± 0,5


a) comparando os pares de compostos 9b e 9f, e, 1e e 9g, qual o efeito gerado nestes compostos pela adição de
um grupo metila na cadeia alquila lateral (aumentando de C4H9 para C5 H10)? E se acrescentássemos um
grupo metila adicional nestes compostos, levando sua cadeia lateral para C6H13, qual a atividade esperada
para tais derivados?
b) analisando os compostos 1b, 1c, 1d, 1e, 9b e 9d, e suas estruturas como você justificaria a mudança de
atividade nas moléculas como função na modificação no grupo R? Este processo é linear? Dica: anéis de 5
membros são mais flexíveis que anéis de 4 membros.

2- O hormônio luteinizante (LH), o hormônio folículo estimulante (FSH) e o estimulador de tireóide (TSH)
são glicoproteínas heterodiméricas que regulam a produção e a homeostase da tireóide. O LH és
responsável pela indução da ovulação em mulheres e pelo controle da produção de testosterona em homens.
O FSH causa a maturação do folículo ovariano em mulheres e está envolvido na espermatogênese em
homens. O TSH está envolvido no crescimento e função das células foliculares da tireóide. As respostas
celulares a estes hormônios são medidas através de receptores transmembranares distintos: LHCGR, FSHR
e TSHR.
Neste contexto, o uso de compostos sintéticos capazes de modularem estes receptores constitui-se numa
promissora estratégia terapêutica potencialmente capaz de modular a infertilidade e câncer da tireóide.
Como exemplos de compostos desenvolvidos com este intento, podemos citar as estruturas 88 e 89
apresentadas abaixo. A atividade de cada um destes compostos sobre os receptores de TSH e LH estão
também apresentadas como porcentagem em relação à resposta promovida pelos respectivos hormônios. A
partir do exposto, responda as perguntas abaixo justificando suas respostas:

A capacidade do grupamento circulado de vermelho em realizar interações por ligações de hidrogênio é


importante para a atividade dos compostos 88 e 89? Baseado neste grupamento proponha uma relação estrutura-
atividade para estes compostos

3- A figura abaixo revela os principais pontos de interação do antagonista bifenilimidazólico losartan com o
receptor de angiotensina II (AT1), principal peptídeo hipertensor endógeno. Estes derivados imidazólicos
constituem uma abordagem recente e promissora no tratamento da hipertensão essencial e secundária.
Considerando o modelo proposto:
a- Explique a afinidade relativa dos análogos 1-3 pelo receptor de AII (tabela abaixo)
Cl
N
O
R
N

CO2H

1-3

Tabela: Afinidade relativa dos compostos 1-3 pelos receptores de angiotensina II

Composto R Afinidade relativa


1 H 100
2 CH3 75
3 COCH3 50

b- Explique o que se esperaria da afinidade relativa pelo receptor de AT1 doa análogos 4 e 5,
comparativamente à molécula mostrada no modelo de interação
Cl Cl
N N
HO HO H
N N N N
N N
CO2H
NO2
O
4 5

4- Os compostos abaixo são todos inibidores da COX-2 em diferentes níveis de potência. Em decorrência dos
efeitos colaterais associados a esta classe, foram desenvolvidos alguns derivados capazes de liberar NO
(32). Segundo os desenvolvedores estes compostos reduziriam o risco de infarto devido a liberação do NO
pelos mesmos. Baseado nestas premissas responda as questões que seguem:
a- Baseado no que você sabe sobre o mecanismo dos efeitos pró-trombóticos dos agentes COX-2 seletivos e
dos mediadores fisiológicos envolvidos neste processo, você diria que os análogos do composto 32,
liberadores de NO podem reduzir a incidência de infarto associada ao uso de inibidores COX-2? Porque?
b- Qual grupamento do composto cimecoxibe deve ocupar a mesma região do sítio ativo da COX-2 que o
oxigênio carbonílico do rofecoxibe? E do outro átomo de oxigênio do grupo éster? A partir destas
considerações, qual dos dois átomos de oxigênio do anel central do rofecoxibe você consideraria como mais
importante para interação com o receptor? Justifique sua resposta.

O O O O CH3 O
O O CH3
S S
H3C N S
H3C H3C F

O O Cl
N
Cl
rof ecoxibe eterocoxibe
cimecoxibe
IC 50= 1,51 0,8 M IC 50 equivalente ao rofecoxibe
IC 50= 0,1 0,03 M
NO2 vasodilatação
O O IC 50= 25 3 M
O O
S 32
H3C F
IC 50= 29 4 M
N vasodilatação
N Cl IC 50= 0,051 0,006 M

5- Considerando os compostos abaixo e observando as orientações dos anéis aromáticos nos 4 compostos,
responda as questões que seguem, justificando:

a- Considerando os compostos 1 e 2 (em ambas as formas apresentadas), qual você diria que é mais rígido, e
qual o mais flexível?
b- Se o composto 3 for o mais ativo, qual isômero do composto 2 seria mais ativo?
c- Ainda no caso do composto 3 ser o mais ativo da série, qual seria na sua opinião a atividade do composto
1?

6- Considerando os fármacos abaixo e suas respectivas atividades biológicas experimentais in vitro, responda
as seguintes perguntas:
a- Diga quais interações intermoleculares podem ser realizadas entre estes compostos e seu receptor?
b- Explique a atividade biológica crescente entre os compostos, considerando aspectos conformacionais e
atividade biológica

7- O captopril, anti-hipertensivo inibidor da enzima conversora de angiotensiva, é um exemplo de


planejamento racional de fármacos. Abaixo estão demonstradas as modificações que foram realizadas até a
obtenção do captopril, com os respectivos valores de IC50 de cada composto.

Baseado nas modificações realizadas e pelas atividades observadas após cada modificação destaque os
aspectos de relação estrutura atividade envolvidos que favoreceram a atividade do captopril.