ANALGESIK NON-OPIOID

Secara umum, analgesik secara luas dikategorikan menjadi 3, yaitu :

• Analgesik Non-Opioid : acetominophen dan nonsteroidal anti-inflammatory

drugs (NSAIDs), termasuk didalamnya adalah aspirin dan derivat salisilat

lainnya.
• Analgesik Opioid : Mu opioid agonist (i.e., morphine-like agonist) dan
opioid agonist-antagonist.
• Analgesik adjuvant atau co-analgesik : beberapa kelompok obat, dengan
indikasi utama untuk kondisi selain nyeri, dengan memiliki peranan atau
mekanisme analgesik pada beberapa kondisi. Obat analgesik adjuvant yang
umum digunakan antara lain : obat anti epilepsi (OAE) dan tricyclic
antidepressants (TCAs).
Terjadi mekanisme jalur perifer dan sentral dalam timbulnya sindroma nyeri. Obat-
obatan analgesik memiliki target pada mekanisme tersebut, melaui penargetan agen
sensitisasi maupun dengan menghambat aktivitas neuron yang terlibat dalam pemrosesan
nyeri secara langsung. Mekanisme dan site of action beberapa golongan analgesik yang
berperan dalam proses timbulnya nyeri, Baik dari Golongan Non-Opioid, opioid dan
analgesik adjuvant.
Jalur utama dan mekanisme dimana pain ditransmisikan dan dimodulasi. Jalur
ascending, dimana komponen sensoris dan afektif diproses dan dihasilkan, ditunjukkan
pada gambar sebelah kiri. Modulasi top-down, dimana jalur nyeri yang lebih tinggi dapat
mengubah fungsi spinal melalui kontrol decending, ditunjukkan pada gambar sebelah
kanan. Peranan utama dari fungsi komponen neural yang berbeda-beda pada jalur ini
dijelaskan dalam kotak kuning. Perubahan yang terjadi setelah kerusakan jaringan atau
serabut saraf dijelaskan pada gambar tersebut, dan agen farmakologi yang memodulasi
nyeri ditunjukkan pada site of action jalur nyeri tersebut dalam kotak merah. Input perifer
ditunjukkan dalam panah ungu.
Keterangan : (–) α2R=inhibition of neuronal activity. (+) 5-HT3R=stimulation of neuronal activity.
Am=amygdala. A5 and A7=brainstem nuclei containing noradrenergic neurons. CC=cerebral cortex.
CN=cuneate nucleus. Hyp=hypothalamus. LC=locus coeruleus. NG=nucleus gracilis. NSAIDs=non-steroidal
anti-inflammatory drugs. PAG=periaqueductal grey matter. PB=parabrachial nucleus. Po=posterior nuclei of
the thalamus. RVM=rostro-ventral medial medulla. SNRIs=serotonin–noradrenaline reuptake inhibitors.
TCAs=tricyclic antidepressants. VPM and VPL=ventrobasal thalamus, medial and lateral components
1. Mekanisme Kerja Obat Analgesik Non Opioid

a. Parasetamol
Parasetamol (acetominophen) merupakan analgesik sebagai terapi pada
nyeri sedang dan demam.Hipotesis yang berlaku saat ini bahwa parasetamol
bertindak sebagai agen pereduksi untuk menghambat tahap peroksidase
sekunder yang terlibat dalam sintesis prostanoid oleh enzim siklooksigenase
(COX-1 dan COX-2). Enzim yang bertanggung jawab untuk sintesis prostnoids
memiliki beberapa istilah, termasuk prostaglandin H2-synthase (PGHS), tetapi
sekarang paling sering disebut sebagai cyclooxygenase (COX). Enzim
bifungsional ini mengandung dua domain katalitik terpisah yang bertanggung
jawab untuk mengubah asam arakidonat menjadi PGH2: 1) domain
siklooksigenase (COX) yang menghasilkan peroksida intermediet yang tidak
stabil (PGG2), dan 2) domain peroksidase (POX) yang mengandung gugus heme
yang mengubah peroksida intermediet yang tidak stabil (PGG2) menjadi PGH2.
Parasetamol bertindak sebagai agen pereduksi cosubstrate PGG2 dan heme yang
menghambat tahapan katalitik POX dengan mengubah gugus heme ke keadaan
tereduksi yang tidak aktif. Karena parasetamol bertindak sebagai agen pereduksi
heme, efek parasetamol tidak terjadi pada jaringan yang memiliki tingkat
hidroperoksida lemak yang tinggi (seperti Inflammatory HETEs) yang berfungsi
mengoksidasi heme kembali ke keadaan aktifnya. Jaringan dengan HETEs
tinggi, seperti pada trombosit atau limfosit aktif (misalnya pada kondisi
inflamasi). Namun, Parasetamol efektif dalam menghambat sintesis prostanoid
pada sel endotel vaskular dan neuron yang memiliki HETEs basal yang
rendah,sehingga mampu memberi efek antipiretik dan analgesik dengan
menghambat produksi prostaglandin di lokasi tersebut.

Mekanisme alternatif yang saat ini dibahas adalah terkait efek

parasetamol yang dimediasi oleh bentuk aktifnya yaitu p-aminophenol yang
memiliki target aksi pada sistem endocannaboid, sistem vanilloid dan T-type
calcium-channel Cav3.2 melalui aksi pada kompleks metabolik dan jalur
neuronal. Parasetamol dihepar mengalami deacetylation menjadi p-aminophenol,
yang dimetabolisme di otak oleh enzim fatty acid amide hyrolase (FAAH)
menjadi bentuk AM404 (N-(4-Hydroxyphenyl)-5Z,8Z,11Z,14Z-
eicosatetraenamide)
Jalur Prostanoid dan mekanisme kerja parasetamol
jalur tersebut sehingga berfungsi sebagai analgesik

Metabolisasi parasetamol menjadi AM404

 Peranan Parasetamol pada sistem cannaboid yaitu AM404 secara tidak langsung
mengaktivasi receptor CB1 dan berefek dalam menghambat degradasi dan reuptake dari
anandamide (endocannaboid) di celah sinap, meningkatkan aktivasi receptor cannaboid
pada membran post sinap. Aktivasi Sistem cannaboid ini memberikan efek relaksasi,
ketenangan, dan euforia yang bermanfaat dalam modulasi nyeri pada jalur inhibisi
desending bulbospinal. Reseptor CB1 sendiri banyak ditemukan di neuron baik sentral
maupun perifer termasuk di dorsal root ganglion (DRG), didalam sel nosiceptor, dorsal
horn dari spinal cord , dan di PAG (periaquaductal grey).Penelitian lebih lanjut juga
menunjukkan bahwa AM404 juga merupakan aktivator kuat dari TRPV1 (transient
receptor potential vanilloid type 1) reseptor capsaicin. Aktivasi TRPV1 dapat
menghasilkan efek analgesik melalui stimulasi jalur inhibisi desending bulbospinal di
PAG. Pada sistem Cannaboid, terjadi peningkatan komponen anandamide, dimana
anandamide juga berinteraksi dengan T-type calcium channles, khsuusnya pada suptype
Cav3.2, dimana juga memberikan efek analgesik. Anandamide memberikan efek inhibisi
pada kanal subtipe Cav3.2, dimana kanal ini mengalami upregulasi pada transmisi nyeri.
Hambatan pada kanal ini pada DRG memediasi efek analgesic.
Peranan Parasetamol yang telah dijelaskan diatas, pada target supraspinal akan
mengaktivasi jalur bulbospinal serotoninergik yang berperan dalam modulasi nyeri,
dimana pada tahap akhir memberikan efek analgesik

Mekanisme anti nosiseptif Sekuensial dari Parasetamol

 b. Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS)

Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) kelas dari obat ini heterogen termasuk
aspirin, non selective cyclooxygenase (COX) inhibitor, dan selective COX inhibitor. Non
selective COX inhibitor disebut juga OAINS tradisional atau konvensional sedangkan
yang selective disebut COX-2 inhibitor Meskipun secara struktur OAINS berbeda tetapi
mempunyai kemampuan untuk menghambat sintesis prostaglandin sehingga OAINS
mempunyai efek analgesik, anti in amasi dan antipiretika. Hambatan terhadap enzim
prostaglandin terjadi pada level molekuler yang dikenal sebagai siklooksigenase (COX).
Seperti diketahui terdapat dua isoform prostaglandin yang dikenal sebagai COX-1 dan
COX-2.Sintesis prostatglandin merupakan suatu reaksi enzimatik yang melibatkan
fosfolipid di dalam sel membran menjadi prostaglandin yang aktif melalui beberapa
tahapan berikut.
a. Produksi asam arakidonat akibat aksi enzim fosfolipase pada membrane
fosfolipid.
b. Enzim siklooksigenase akan mengkatalisir perubahan asam arakidonat
Nonmenjadi siklik endoperoksid (PG G2 and PG H2 ).
c. Kemudian siklik endoperoksida dirubah menjadi prostaglandin yang spesi k
pada berbagai jaringan.
OAINS akan menghambat asam arakidonat menjadi siklik endoperoksid,
sedangkan steroid menghambat membran fosfolipid menjadi asam arakidonat. Efek terapi
dan efek samping OAINS berhubungan dengan mekanisme kerja sediaan ini pada enzim
COX-1 dan COX- 2 yang dibutuhkan dalam biosintesis prostaglandin. COX-1 penting
untuk produksi prostatglandin dalam menyeimbangkan homeostatis seperti agregasi
trombosit, pengaturan aliran darahdi ginjal dan abdomen dan regulasi sekresi asam
lambung. Inhibisi aktivitas COX-1 dianggap sebagai penyebab toksisitas gastrointestinal
pada pemakaian OAINS. COX-2 merupakan isoenzim terinduksi, meskipun ada beberapa
ekspresi konstitutif di ginjal, otak, tulang, sistem reproduksi wanita, neoplasias, dan
saluran pencernaan. COX-2 isoenzim berperan penting dalam proses nyeri dan inflamasi.
Secara umum, OAINS menginhibisi COX-1 dan COX-2. Sebagian besar OAINS
merupakan Inhibisi COX-1 selective utama (aspirin, ketoprofen, indometacin, piroxicam,
sulindac), sedikit selective COX-1 inhibitor (ibuprofen, naporxen, diklofenak) , sedikit
selective COX-2 inhibitor (etodolac, nabumetone, meloxicam), selective COX-2 Inhibitor
(celecoxib, rofecoxib, etoricoxib).
Aspirin (Non-selective COX Inhibitor)

Aspirin secara efektif mengurangi nyeri intensitas ringan dan sedang melalui efek
antiinflamasi dan hambatan stimulasi nyeri di bagian subkortikal, dengan penghambatan
pada enzim COX. Enzim COX merupakan suatu dimer. Secara fisiologis, asam arahnoid
(AA) yang dibentuk dari breakdown Phospolipase A2 menempati sisi aktif dari COX
melalui kanal hidrofobik.
Metabolisme AA oleh COX akan menghasilkan prostatglandin PGH2 intermediete,
kemudian dipecah oleh isomerase menjadi tromboxane A2 (Gambar 5 Kiri). Aspirin secara
ireversibel menginhibisi aktivitas COX dengan asetilasi residu serin di sisi aktif dari COX
(SER 529 di COX-1 dan SER 516 di COX-2). Mekanisme ini menghambat AA
dimetabolisme

Mekanisme Inhibisi COX oleh aspirin

Pembentukan Prostatglandin dan inhibisi COX oleh OAINS dan Coxib

Selective COX-2 Inhibitor (Coxib)

Inhibisi COX-2 mencegah konversi AA menjadi prostatglandin inflamasi secara

selectif dengan efek inhibisi minimal pada COX-2, hal ini yang membedakan dengan
tradisional OAINS. Produksi Prostaglandin yang berkurang dapat membantu untuk
mengurangi sensari nyeri.Inibitor selektif COX-2 dapat menyebabkan penurunan relatif
produksi endotel dari prostasiklin, sedangkan produksi TXA2 trombosit ini tidak berubah.
Ketidakseimbangan prostanoid hemostatik ini bisa meningkatkan risiko trombosis dan
kejadian vaskular. Studi selanjutnya menunjukkan bahwa pengaturan regulasi COX-2
memiliki peran utama dalam kardioproteksi yang dimediasi oleh PGE2 dan PGI2.

Efek Inhibisi pada Selective COX-2 Inhibitor

 2. Hubungan Obat Analgetik Non Opioid dengan Penyakit
Efek samping yang paling umum dari golongan obat ini adalah gangguan lambung usus,
kerusakan darah, kerusakan hati dan ginjal serta reaksi alergi di kulit. Efek samping biasanya
disebabkan oleh penggunaan dalam jangka waktu lama dan dosis besar.
a. Salicylates
Contoh obatnya: Aspirin, mempunyai kemampuan menghambat biosintesis
prostaglandin. Kerjanya menghambat enzim siklooksigenase secara ireversibel, pada
dosis yang tepat,obat ini akan menurunkan pembentukan prostaglandin maupun
tromboksan A2, pada dosis yang biasa efek sampingnya adalah gangguan lambung
(intoleransi).
b. p-Aminophenol Derivatives
Contoh obatnya : Acetaminophen (Tylenol) adalah metabolit dari fenasetin. Obat ini
menghambat prostaglandin yang lemah pada jaringan perifer dan tidak memiliki efek
anti-inflamasi yang bermakna. Obat ini berguna untuk nyeri ringan sampai sedang seperti
nyeri kepala, mialgia, nyeri pasca persalinan dan keadaan lain. Efek samping kadang-
kadang timbul 10 kali peningkatan ringan enzim hati. Pada dosis besar dapat
menimbulkan pusing, mudah terangsang dan disorientasi.
c. Indoles and Related Compounds
Contoh obatnya : Indomethacin (Indocin), obat ini lebih efektif daripada aspirin,
merupakan obat penghambat prostaglandin terkuat. Efek samping menimbulkan efek
terhadap saluran cerna seperti nyeri abdomen, diare, pendarahan saluran cerna, dan
pancreatitis, serta menimbulkan nyeri kepala, dan jarang terjadi kelainan hati.
d. Fenamates
Contoh obatnya : Meclofenamate (Meclomen), merupakan turunan asam fenamat,
mempunyai waktu paruh pendek, efek samping yang serupa dengan obat-obat AINS baru
yang lain dan tak ada keuntungan lain yang melebihinya. Obat ini meningkatkan efek
antikoagulan oral. Dikontraindikasikan pada kehamilan.
e. Arylpropionic Acid Derivatives
Contoh obatnya : Ibuprofen (Advil), tersedia bebas dalam dosis rendah dengan berbagai
nama dagang. Obat ini dikontraindikasikan pada mereka yang menderita polip hidung,
 angioedema, dan reaktivitas bronkospastik terhadap aspirin. Efek samping: gejala saluran
cerna.
f. Pyrazolone Derivatives
Contoh obatnya : Phenylbutazone (Butazolidin) untuk pengobatan artristis rmatoid, dan
berbagai kelainan otot rangka. Obat ini mempunya efek anti-inflamasi yang kuat. Tetapi
memiliki efek samping yang serius seperti agranulositosis, anemia aplastik, anemia
hemolitik, dan nekrosis tubulus ginjal. g. Oxicam Derivatives Contoh obatnya :
Piroxicam (Feldene), obat AINS dengan struktur baru. Waktu paruhnya panjang untuk
pengobatan artristis rmatoid, dan berbagai kelainan otot rangka. Efek sampingnya
meliputi tinitus, nyeri kepala, dan rash.
g. Acetic Acid Derivatives
Contoh Obatnya : Diclovenac (Volatren) : Obat ini adalah penghambat siklooksigenase
yang kuat dengan efek antiinflamasi , analgetik, dan antipiretik. Waktu paruhnya pendek,
dianjurkan untuk pengobatan arthritis rheumatoid dan berbagai kelainan otot rangka.
Efek sampingnya distress saluran cerna, perdarahan saluran cerna dan tukak lambung.
h. Miscellaneous Agents
Contoh obatnya: Oxaprozin(Daypro). Obat ini mempunyai waktu paruh yang panjang.
Obat in memiliki beberapa keuntungan dan resiko yang berkaitan dengan obat AINS lain.

Efek samping golongan NSAID

 Gangguan saluran cerna: nyeri lambung, panas, kembung, mual-muntah,

konstipasi, diare, dispepsia, perdarahan tukak lambung, ulserasi mukosa
lambung.
 Hipersensitivitas kulit: gatal, pruritus, erupsi, urtikaria, sindroma Steven-
Johnson.
 Gangguan fungsi ginjal: penurunan aliran darah ginjal, penurunan laju
filtrasi glomerulus, retensi natrium, hiperkalemia, peningkatan ureum-
kreatinin, pererenal azotemia, nekrosis papil ginjal, nefritis, sindroma
nefrotik.
 Gangguan fungsi hepar: peningkatan SGOT, SGPT, gamma globulin,
bilirubin, ikterus hepatoseluler.
 Gangguan sistem darah: trombositopenia, leukimia, anemia aplastik.
 Gangguan kardiovaskuler: akibat retensi air menyebabkan edema,
hipertensi, gagal jantung.
 Gangguan respirasi: tonus bronkus meningkat, asma.
 Keamanan belum terbukti pada wanita hamil, menyusui, proses
persalinan, anak kecil, manula.