FISIOPATOLOGÍA I.

UNIDAD II. ALTERACIONES DE CÉLULAS Y TEJIDOS.

TEMA 3. ACUMULACIONES INTRACELULARES.

CONTENIDO

Acumulaciones intracelulares.
1. Patogenia
2. Esteatosis (Cambio graso). Infiltración grasa.
- Concepto
- Etiología
- Patogenia
3. Pigmentos
- Exógenos. Neumoconiosis, tatuaje.
- Endógenos. Lipofuscina, hemosiderina, melalina, bilirrubina.

MECANISMOS GENERALES DE ACUMULACIÓN INTRACELULAR, TOMANDO EN CUENTA

EL TIPO DE SUSTANCIA ACUMULADA.

Una de las manifestaciones de los trastornos metabólicos en las células es la acumulación

intracelular de cantidades anormales de diversas sustancias. Las sustancias acumuladas se
dividen en tres categorías:

(1) Un constituyente celular normal acumulado en exceso, como agua, lípidos, proteínas e
hidratos de carbono.
(2) Una sustancia anormal, ya sea exógena, como mineral o productos de agentes
infecciosos, o endógena, como un producto de síntesis o metabolismo anormal.
(3) Un pigmento.

Estas sustancias pueden acumularse transitoria o permanentemente, y pueden ser inocuas para
las células pero, en ocasiones, son altamente toxicas. La sustancia puede localizarse en el
citoplasma (frecuentemente dentro de los fagolisosomas) o en el núcleo. En algunos casos, la
célula puede estar produciendo la sustancia anormal, y en otros puede ser meramente un almacén
de productos de procesos patológicos que ocurren en otro sitio del cuerpo.

Muchos procesos dan lugar a acúmulos intracelulares anormales, pero la mayoría de ellos son
atribuibles a tres tipos de anomalías:

1. Una sustancia endógena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el

del metabolismo es inadecuado para eliminarla. Un ejemplo de este tipo de proceso es
el cambio graso en el hígado por la acumulación intracelular de triglicéridos. Otro es la
aparición de gotitas de proteína reabsorbida en los túbulos renales por un escape
aumentado de proteína en los glomérulos.
2. Una sustancia endógena normal o anormal se acumula por defectos genéticos o
adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, transporte o secreción de estas
sustancias. Un ejemplo es el grupo de trastornos producido por defectos genéticos de
enzimas específicas implicadas en el metabolismo de lípidos e hidratos de carbono dando
lugar al depósito intracelular de estas sustancias, en gran parte en los lisosomas. Otra es
la deficiencia en alfa1-antitripsina, en la cual la sustitución de un único aminoácido en la
enzima da lugar a defectos en el plegamiento de la proteína y acumulo de la enzima en el
retículo endoplasmático del hígado en forma de inclusiones globulares eosinofílicas.
3. Una sustancia exógena anormal se deposita y se acumula porque la célula no tiene ni
la maquinaria enzimática para degradar la sustancia ni la capacidad de transportarla a
otros sitios. Los acúmulos de partículas de carbón y productos químicos no metabolizables,
como las partículas de sílice, son ejemplos de este tipo de alteración.
Sea cual sea la naturaleza u origen del acumulo intracelular, implica el almacenamiento de algún
producto por las células individuales. Si la sobrecarga se debe a un trastorno sistémico y puede
controlarse, la acumulación es reversible. En las enfermedades genéticas de almacenamiento la
acumulación es progresiva, y las células pueden llegar a estar tan sobrecargadas que llega a
producirse una lesión secundaria, dando lugar, en algunos casos, a la muerte del tejido y del
paciente.

Tipos de Sustancias que pueden acumularse intracelularmente.

1. LÍPIDOS

Todas las clases principales de lípidos pueden acumularse en las células: triglicéridos,
colesterol/esteres de colesterol y fosfolípidos. Los fosfolípidos son componentes de las figuras de
mielina que se encuentran en las células necróticas. Además, complejos anormales de lípidos e
hidratos de carbonos se acumulan en las enfermedades lisosómicas de almacenamiento. A
continuación las acumulaciones de triglicéridos y colesterol.

Esteatosis (cambio graso)

Los términos esteatosis y cambio graso describen los acúmulos anormales de triglicéridos dentro
de las células parenquimatosas. A menudo, el cambio graso se ve en el hígado porque es el
órgano más importante implicado en el metabolismo de las grasas, pero también ocurre en el
corazón, musculo y riñón. Las causas de esteatosis incluyen toxinas, malnutrición proteica,
diabetes mellitus, obesidad y anoxia. En los países industrializados, la causa más frecuente, con
diferencia, de generación grasa significativa del hígado (hígado graso) es el abuso del alcohol.

Diferentes mecanismos son responsables de la acumulación de triglicéridos en el hígado. Los

ácidos grasos libres del tejido adiposo o del alimento ingerido se transportan normalmente a los
hepatocitos. En el hígado se esterifican a triglicéridos, se convierten en colesterol o fosfolípidos, o
se oxidan a cuerpos cetónicos. Algunos ácidos grasos también se sintetizan a partir del acetato. La
liberación de triglicéridos por los hepatocitos requiere la asociación con apoproteínas para formar
lipoproteínas, que entonces pueden viajar por la circulación. El exceso de acumulación de
triglicéridos en el hígado puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos
de la secuencia, desde la entrada de ácido graso a la salida de lipoproteína. Varios de estos
defectos están inducidos por el alcohol, una hepatotoxina que altera las funciones mitocondriales y
microsomales. El CCL4 y la malnutrición proteica actúan disminuyendo la síntesis de apoproteínas.
La anoxia inhibe la oxidación de ácidos grasos. La inanición aumenta la movilización de ácidos
grasos desde los almacenes periféricos.

El significado de la degeneración grasa depende de la causa y la intensidad de la acumulación.

Cuando es leve, puede no tener efectos sobre la función celular. El cambio graso más grave puede
empeorar la función celular, típicamente cuando algunos procesos intracelulares vitales también
están obstaculizados (p. ej. En la intoxicación por CCL 4). En una forma grave de lesión, la
degeneración grasa puede ser un precursor de la muerte celular, En años recientes se han
reconocido la esteatohepatitis no alcohólica y la hepatopatía grasa no alcohólica como entidades
bastante comunes que pueden dar lugar a cirrosis e incluso cáncer hepatocelular.

Colesterol y ésteres de colesterol.

El metabolismo celular del colesterol está estrechamente regulado, de tal manera que la mayoría
de las células utilizan el colesterol para la síntesis de membranas celulares sin acumulación
intracelular de colesterol o se sus ésteres. Sin embargo, las acumulaciones, manifestadas
histológicamente como vacuolas intracelulares, se ven en varios procesos patológicos:
  Aterosclerosis. En las placas ateroscleróticas, las células musculares lisas y los
macrófagos dentro de la capa intima de la aorta y de las grandes arterias están rellenas de
vacuolas lipídicas, la mayoría de las cuales están formadas por colesterol y sus ésteres.
Tales células tienen una apariencia espumosa (células espumosas), y su acumulo en la
íntima produce los ateromas amarillos cargados de colesterol, característicos de este serio
trastorno. Algunas de estas células cargadas de grasa se rompe, liberando lípidos en el
espacio extracelular. Los ésteres de colesterol extracelular pueden cristalizar en forma de
agujas largas, produciendo hendiduras muy características en las secciones tisulares.
 Xantomas. La acumulación intracelular de colesterol dentro de los macrófagos también es
característica de los estados hiperlipidémicos adquiridos y hereditarios. Se encuentran
agrupaciones de células espumosas en el tejido conectivo subepitelial de la piel y
tendones, produciendo más tumorales conocidas como xantomas.
 Inflamación y necrosis. Los macrófagos espumosos se encuentran frecuentemente en
sitios de lesión celular e inflamación, debido a la fagocitosis de colesterol de las
membranas de las células lesionadas, incluyendo células parenquimatosas, leucocitos y
eritrocitos. En los focos inflamatorios también se encuentran fosfolípidos y figuras de
mielina. Cuando son abundantes, los macrófagos cargados de colesterol proporcionan una
coloración amarillenta en estos focos inflamatorios.
 Colesterolosis. Este término se refiere al acumulo focal de macrófagos cargados de
colesterol en la lámina propia de la vesícula biliar. Se desconoce el mecanismo de
acumulación.
 Enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En esta enfermedad lisosómica de
almacenamiento esta mutada una enzima implicada en el tráfico de colesterol y, por ello, el
colesterol se acumula en múltiples órganos.

2. PROTEÍNAS.

Por lo general, la acumulación intracelular de proteínas se manifiesta como gotitas eosinofílicas

redondeadas, vacuolas o agregados en el citoplasma. Al microscopio electrónico pueden tener una
apariencia amorfa, fibrilar o cristalina. En algunos procesos, tales como ciertas formas de
amiloidosis, las proteínas anormales se depositan primariamente en el espacio extracelular.

El exceso de proteínas dentro de las células en cantidades suficientes para producir acumulación
visible morfológicamente tiene diversas causas:
 Gotitas de reabsorción en los túbulos renales proximales que se ven en las
enfermedades renales asociadas con pérdida de proteínas en la orina (proteinuria). En el
riñón, pequeñas cantidades de proteínas filtradas a través de los glomérulos se reabsorben
normalmente por pinocitosis en el túbulo proximal. En trastornos con un gran escape
proteico a través del filtro glomerular, hay una reabsorción aumentada de proteínas en
vesículas. Estas vesículas se funden con los lisosomas para producir fagolisosomas, que
aparecen como gotitas hialinas rosadas dentro del citoplasma de la célula del túbulo. El
proceso es reversible; si la proteinuria disminuye, las gotitas de proteína se metabolizan y
desaparecen.
 Defectos en el plegamiento de proteínas que pueden subyacer en algunos de estos
depósitos en diversas enfermedades no relacionadas. Las cadenas polipeptídicas
nacientes de proteínas, fabricadas en los ribosomas, finalmente se disponen en hélice  o
en lámina β, y la configuración apropiada de estas disposiciones (plegamiento proteico) es
crítica para la función de cada proteína y su transporte a las organelas celulares. En el
proceso de plegamiento, surgen formas intermedias parcialmente plegadas, y pueden
formar agregados intracelulares entre ellas o incluyendo otras proteínas. Sin embargo, en
condiciones normales, estos intermedios se estabilizan mediante varias chaperonas
moleculares, que interactúan con las proteínas directamente. Las chaperonas ayudan al
plegamiento apropiado y en el transporte a través del RE, complejo de Golgi y más allá.
Algunas chaperonas se sintetizan constitutivamente y afectan el trafico normal intracelular
de proteínas, mientas que otras están inducidas por el estrés, tales como el calor (proteína
de choque calórico, p. ej. hsp70, hsp90), y rescatan a las proteínas estresadas por el
 choque del plegamiento erróneo. Si el proceso de plegamiento no tiene éxito, las
chaperonas facilitan la degradación de la proteína dañada. Este proceso degradativo a
menudo implica a la ubicuitina (también una proteína de choque calórico), que se añade a
la proteína anormal y la marca para su degradación por el complejo proteosómico. Existen
varios mecanismos por los que el defecto en el plegamiento proteico puede producir
acumulación intracelular o dar lugar a enfermedad.
- Defectuosos transporte intracelular y secreción de proteínas críticas. En el déficit
de 1-antitrpsina, las mutaciones en la proteína ralentizan significativamente el
plegamiento, dando lugar a la construcción de intermediarios parcialmente plegados,
que se agregan en el RE del hígado y no son segregados. La deficiencia resultante de
la enzima circulante produce enfisema. En la fibrosis quística, la mutación retrasa la
disociación de una proteína del canal del cloro de una de sus chaperonas, dando lugar
a un plegamiento anormal y pérdida de la función. En la hipercolesterolemia familiar,
las mutaciones en los receptores de lipoproteína de baja densidad interfieren con el
plegamiento apropiado de las proteínas del receptor.
- El estrés del RE inducido por proteínas no plegadas y mal plegadas. Las
proteínas no plegadas o con mal plegamiento se acumulan en el RE y desencadenan
varias respuestas celulares, denominadas colectivamente como la respuesta de
proteína no plegada. La respuesta de proteína no plegada esta medida por varias
proteínas que residen y se extienden en la membrana del RE. Los dominios luminales
de estas proteínas captan las alteraciones en el plegamiento proteico, y los dominios
citoplasmáticos activan las vías de señalización que reducen los niveles de proteínas
mal plegadas en la célula, aumentando la producción de chaperonas y ralentizando la
traducción proteica. Paradójicamente, la activación de la respuesta de proteína no
plegada da lugar también a la muerte celular por la activación de caspasas,
particularmente de una caspasa residente en el RE, denominada caspasa-12. Así
pues, las proteínas mal plegadas desencadenan, inicialmente, la función citoprotectora
de esta respuesta, pero, si persisten estas proteínas anormales, las funciones
citotóxicas por-apoptóticas toman el relevo. La agregación de proteínas anormalmente
plegadas, producidas por mutaciones genéticas, envejecimiento o factores ambientales
desconocidos, actualmente se reconoce como una característica de un numero de
enfermedades neurodegenerativas, incluyendo las enfermedades de Alzheimer,
Huntington y Parkinson, y probablemente la diabetes tipo II. La deprivacion de glucosa
y oxígeno y el estrés como el calor también dan lugar a un mal plegamiento de las
proteínas y desencadenan la respuesta de proteína no plegada, culminando en lesión
celular y muerte.
- Agregación de proteínas anormales. Las proteínas anormales o mal plegadas
pueden depositarse en tejidos e interfieren con las funciones normales. Los depósitos
pueden ser intracelulares, extracelulares o ambos, y existe una evidencia acumulada
de que los agregados pueden producir cambios patológicos directa o indirectamente.
Ciertas formas de amiloidosis entran en la categoría de estas enfermedades. A estos
trastornos se les denomina, a veces, proteinopatías o enfermedades por agregación de
proteínas.

3. CAMBIO HIALINO.

El término hialino se refiere, habitualmente, a una alteración dentro de las proteínas o en el espacio
extracelular que confiere una apariencia homogénea cristalina rosada en los cortes histológicos de
rutina teñidos con hematoxilina y eosina. Se utiliza ampliamente como un término histológico
descriptivo más que un marcador específico de lesión celular. Este cambio tintorial está producido
por diversas alteraciones y no representa un patrón especifico de acumulación. Las acumulaciones
intracelulares de proteína descritas antes (gotitas de reabsorción, cuerpos de Russell, hialina
alcohólica de Mallory) son ejemplos de depósitos hialinos intracelulares.

La hialina extracelular ha sido algo más difícil de analizar. El tejido fibroso colágeno en las antiguas
cicatrices puede aparecer hialinizado, pero el mecanismo fisicoquímico subyacente en que se basa
este cambio no está claro. En la hipertensión prolongada y en la diabetes mellitus, las paredes de
las arteriolas, especialmente en el riñón, se tornan hialinizadas debido a la proteína plasmática
extravasada y al depósito del material de la membrana basal.

4. GLUCÓGENO.

El glucógeno es un almacén de energía fácilmente disponible presente en el citoplasma. El exceso

de depósitos intracelulares de glucógeno se ve en pacientes con anomalías en el metabolismo de
la glucosa o del glucógeno. Cualquiera que sea el grupo clínico, las masas de glucógeno aparecen
como vacuolas claras dentro del citoplasma. El glucógeno se conserva mejor con fijadores no
acuosos; para su localización, los tejidos se fijan mejor con alcohol absoluto. La tinción con carmín
Best o el ácido peryódico de Schiff (PAS) imparte un color entre rosa-y-violeta al glucógeno, y la
digestión con diastasa de una sección paralela antes de la tinción sirve como un control ulterior al
hidrolizar el glucógeno.

La diabetes mellitus es el principal ejemplo de un trastorno del metabolismo de la glucosa. En esta

enfermedad, el glucógeno se encuentra en las células epiteliales, en las porciones distales de los
tubos contorneados proximales y, a veces, en el asa descendente de Henle, así como en los
hepatocitos, células β de los islotes de Langerhans y en las células del musculo cardiaco.

El glucógeno también se acumula dentro de las células en un grupo de trastornos estrechamente

relacionados, todos ellos genéticos, referidos colectivamente como enfermedades de
almacenamiento de glucógeno o glucogenosis. En estas enfermedades, los defectos enzimáticos
de la síntesis o fragmentación del glucógeno dan lugar a una acumulación masiva, con lesión
secundario y muerte celular.

5. PIGMENTOS.

Los pigmentos son sustancias coloreadas, algunas de las cuales son constituyentes normales de
las células (p. ej. Melanina), mientras que otras son anormales y se coleccionan en la células
solamente en circunstancias especiales. Los pigmentos pueden ser exógenos, provenientes del
exterior del cuerpo, o endógenos, sintetizados dentro del propio cuerpo.

Pigmentos exógenos. El más frecuente de los pigmentos exógenos es el carbón, o polvo de

carbón, que es un contaminante aéreo ubicuo en la vida urbana. Cuando se inhala, es captado por
los macrófagos dentro de los alveolos y, después, transportado por los canales linfáticos hasta los
ganglios linfáticos regionales en la región traqueobronquial. Las acumulaciones de este pigmento
ennegrecen los tejidos pulmonares (antracosis) y los ganglios linfáticos afectados. En los mineros
de carbón, los agregados de polvo de carbón pueden inducir una reacción fibroblástica o incluso
enfisema y producir, así, una neumopatia grave conocida como neumoconiosis del trabajador del
carbón. El tatuaje es una forma de pigmentación exógena localizada en la piel. Los pigmentos
inoculados son fagocitados por los macrófagos dérmicos, en los que residen por el resto de la vida
de la persona embellecida (a veces con consecuencias de embarazosas para el portador del
tatuaje). Por lo general, los pigmentos no desencadenan una respuesta inflamatoria.

Pigmentos endógenos. La lipofuscina es un pigmento insoluble, conocido también como

lipocromo, o pigmento de usar y tirar o pigmento de la vejez. La lipofuscina está compuesta de
polímeros de lípidos y fosfolípidos unidos en complejos con proteína, sugiriendo que se deriva de
la peroxidación lipídica de los lípidos poliinsaturados de las membrana subcelulares. La lipofuscina
no es lesiva para la célula o sus funciones. Su importancia radica en que es un signo delator de
lesión por radicales libres y peroxidación lipídica. El termino deriva del latín (fuscus = marrón), por
tanto, lípido marrón. En las secciones tisulares aparece como un pigmento finamente granular
amarillo-marrón intracitoplásmico, a menudo perinuclear. Se ve en las células sometidas a cambios
regresivos lentos y es particularmente prominente en el hígado y en el corazón de los pacientes
ancianos o en los pacientes con malnutrición grave o caquexia cancerosa. En el microscopio
electrónico, los gránulos son muy electrodensos, a menudo tienen estructuras membranosas en su
medio y, habitualmente, son de localización perinuclear.

La melanina, derivado del griego (melas = negro), es un pigmento endógeno, no derivado de la

hemoglobina, marrón-negro, formado cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidación de la
tirosina a dihidroxifenilalanina en los melanocitos. Desde un punto de vista práctico la melanina es
el único pigmento marrón-negro endógeno. Únicamente el otro que puede considerarse en esta
categoría es el ácido homogentísico, un pigmento negro que ocurre en pacientes con alcaptonuria,
una enfermedad metabólica rara. Aquí, el pigmento se deposita en la piel, tejido conectivo y
cartílago, y la pigmentación se conoce como ocronosis.

La hemosiderina es un pigmento derivado de la hemoglobina, de color amarillo dorado a marrón,

granular o cristalino, en cuya forma el hierro se almacena en las células. Normalmente, el hierro
esta transportado por proteínas de transporte específicas, las transferrinas. En las células se
almacena asociado a una proteína, la apoferritina, para formar micelas de ferritina. La ferritina es
un elemento constituyente de muchos tipos celulares. Cuando hay un exceso local o sistémico de
hierro, la ferritina forma gránulos de hemosiderina, que se ven fácilmente con el microscopio óptico.
Así pues, el pigmento hemosiderínico representa agregados de micelas de ferritina. En condiciones
normales se pueden ver pequeñas cantidades de hemosiderina en los fagocitos mononucleares de
la medula ósea, bazo e hígado, todos ellos comprometidos activamente en la degradación de los
hematíes.

El exceso de hierro hace que la hemosiderina se acumule en las células, bien como un proceso
localizado o como un trastorno sistémico. Los excesos locales de hierro y hemosiderina son el
resultado de grandes hemorragias o de la miríada de hemorragias diminutas que acompañan a la
congestión vascular intensa. El mejor ejemplo de hemosiderosis localizada es el cardenal común.
Tras la hemorragia locas, al principio el área esta de color rojo-azul. Con la lisis de los eritrocitos, la
hemoglobina se transforma finalmente en hemosiderina. Los sucesivos colores por los que
atraviesa el cardenal reflejan estas transformaciones. El color original rojo-azul de la hemoglobina
se transforma en varios tonos de verde azul, que reflejan la formación local de biliverdina (bilis
verde), después bilirrubina (bilis roja) y, a partir de aquí, el componente de hierro de la
hemoglobina se deposita en hemosiderina, de color amarillo-dorado.

Siempre que haya causas de sobrecarga sistémica de hierro la hemosiderina se depositará en

muchos órganos y tejidos, una situación denominada hemosiderosis. Se ve con: (1) absorción
aumentada de hierro de la dieta; (2) uso alterado del hierro; (3) anemias hemolíticas, y (4)
transfusiones, ya que los hematíes transfundidos constituyen una carga exógena de hierro.

La bilirrubina es el pigmento normal más importante que se encuentra en la bilis. Deriva de la

hemoglobina pero no contiene hierro. Su formación normal y excreción son vitales para la salud, y
la ictericia es un trastorno clínico frecuente producido por el exceso de este pigmento en células y
tejidos.

CAMBIOS OBSERVADOS EN LOS ÓRGANOS CON CAMBIO GRASO E INFILTRACIÓN

GRASA

Morfología. La degeneración grasa se ve más a menudo en el hígado y en el corazón. En todos

los órganos, el cambio graso aparece como vacuolas claras dentro de las células del parénquima.
Las acumulaciones intracelulares de agua o polisacáridos (p. ej. Glucógeno) también pueden
producir vacuolas claras, y es necesario recurrir a técnicas especiales para distinguir estos tres
tipos de vacuolas claras. La identificación de lípidos requiere evitar los disolventes de grasas
comúnmente utilizados para la inclusión en parafina para las tinciones rutinarias de hematoxilina y
eosina. Para identificar la grasa es necesario preparar los cortes congelados de tejido a partir de
tejidos frescos o fijados con formol acuoso. Las secciones pueden teñirse a continuación con
Sudán IV u Oil Red-0, y ambos darán un color naranja-rojo a los lípidos contenidos. Finalmente, se
emplea la reacción de ácido peryódico-Schiff (PAS) para identificar el glucógeno, aunque no es
específica en absoluto. Cuando no pueden demostrarse no grasa ni polisacáridos en una vacuola
clara, se presume que contiene agua o líquido con un contenido bajo en proteínas.

Hígado. En el hígado la degeneración grasa leve puede no afectar a la apariencia macroscópica.

Con la acumulación progresiva, el órgano se agranda y se hace cada vez más amarillo hasta que,
en circunstancias extremas, el hígado puede llegar a pesar de 3 a 6 kg y transformarse en un
órgano amarillo, blando y grasiento.

La degeneración grasa empieza con el desarrollo de inclusiones diminutas, ligadas a la membrana

(liposomas), pegadas estrechamente al retículo endoplasmático. La degeneración grasa se ve
primeramente con el microscopio óptico como pequeñas vacuolas en el citoplasma alrededor del
núcleo. Al progresar el proceso, las vacuolas se funden, creando espacios claros que desplazan al
núcleo hasta la periferia de la célula. Ocasionalmente, las células contiguas se rompen, y los
glóbulos de grasa incluidos se funden produciendo los denominados quistes de grasa.

Corazón. Los lípidos se encuentran en el musculo cardiaco en forma de pequeñas gotitas, que
ocurren con dos patrones. En uno, la hipoxia prolongada moderada, tal como la producida por una
anemia profunda, produce depósitos intracelulares de grasa, que crean una apariencia
macroscópica de bandas de miocardio amarillento alternando con bandas de miocardio más
oscuro, rojo-marrón, no afectado (efecto atigrado). El otro patrón de hipoxia está producido por una
hipoxia más profunda o por alguna forma de miocarditis (p. difteria) y muestra miocitos mas
uniformemente afectados.

CALCIFICACIÓN PATOLÓGICA.

La calcificación patológica es el depósito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con
cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. Es un proceso frecuente que
ocurre en diversas situaciones patológicas. Existen dos formas de calcificación patológica. Cuando
el depósito ocurre localmente en tejidos que están muriendo, se denomina calcificación distrófica;
ocurre a pesar de niveles séricos normales de calcio y en ausencia de trastornos en el
metabolismo del calcio. En contraste, el depósito de sales de calcio en tejidos por otra parte
normales se conoce como calcificación metastásica, y casi siempre es el resultado de
hipercalcemia secundaria a algún trastorno en el metabolismo del calcio.

Calcificación Distrófica

La calcificación distrófica se encuentra en zonas de necrosis, ya sea de tipo por coagulación,

caseosa o por licuefacción, y en focos de necrosis enzimática de la grasa. La calcificación casi
siempre es inevitable en los ateromas de la aterosclerosis avanzada. También se desarrolla en las
válvulas cardiacas envejecidas o dañadas, obstaculizando aún más su función. Cualquiera que sea
el sitio de depósito, las sales de calcio aparecen macroscópicamente como finos gránulos blancos
o grumos, a menudo como depósitos granulares al tacto. A veces un ganglio linfático tuberculoso
adquiere una consistencia pétrea.

Patogenia. En la patogénesis de la calcificación distrófica, la vía final común es la formación de

mineral de fosfato cálcico cristalino en forma de apatita, similar a la hidroxiapatita del hueso. El
proceso tiene dos fases principales: iniciación (o nucleación) y propagación; ambas ocurren
intracelular y extracelularmente. La iniciación de la calcificación intracelular ocurre en las
mitocondrias de las células muertas o moribundas que acumulan calcio. Entre los iniciadores de la
calcificación distrófica extracelular se incluyen los fosfolípidos, que se encuentran en vesículas
ligadas a la membrana, con un diámetro de aproximadamente 200 nm; en el cartílago y en el
hueso se conocen como vesículas matriciales y; en la calcificación patológica, derivan de células
degeneradas o envejecidas. Se piensa que el calcio se concentra en estas vesículas por un
proceso de calcificación facilitado por la membrana de varias etapas: (1) el ión calcio se une a los
fosfolípidos asociadas a la membrana de la vesícula; (2) las fosfatasas asociadas a la membrana
generan grupos fosfato, que se unen al calcio; (3) se repite el ciclo de unión entre calcio y fosfato,
elevando las concentraciones locales y produciendo un deposito cerca de la membrana, y (4)
ocurre un cambio estructural en la disposición de los grupos de calcio y fosfato, generando un
microcristal que, entonces, puede propagarse y perforar la membrana. La propagación en la
formación del cristal depende de la concentración de Ca2+ y PO4 y la presencia de inhibidores y
otras proteínas en el espacio extracelular, como las proteínas matriciales del tejido conectivo.

Aunque la calcificación distrófica puede ser simplemente un signo delator de una lesión celular
previa, a menudo es la causa de disfunción del órgano. Tal es el caso en la enfermedad valvular
calcificada y en la aterosclerosis.

Calcificación Metastásica.

La calcificación metastásica puede ocurrir en tejidos normales siempre que haya hipercalcemia. La
hipercalcemia también acentúa la calcificación distrófica. Hay cuatro causas principales de
hipercalcemia: (1) secreción aumentada de hormona paratiroidea (PTH) con resorción ósea
subsiguiente, como en el hiperparatiroidismo debido a tumores paratiroideos y la secreción
ectópica de proteína relacionada con la PTH por tumores malignos; (2) destrucción del tejido oseo,
que ocurre en los tumores primarios de medula ósea (p. ej. Mieloma múltiple, leucemia) o
metástasis esqueléticas difusas (p. ej. Cáncer de mama), recambio ósea acelerado (p. ej.
Enfermedad de Paget), o inmovilización; (3) trastornos relacionados con la vitamina D, incluyendo
intoxicación por vitamina D, sarcoidosis (en la cual los macrófagos activan un precursor de la
vitamina D), e hipercalcemia idiopática de la infancia (Síndrome de Williams), caracterizado por
sensibilidad anormal a la vitamina D), y (4) insuficiencia renal, que produce retención de fosfato,
dando lugar a hiperparatiroidismo secundario. Las causas menos comunes incluyen intoxicación
por aluminio, que ocurre en pacientes en diálisis renal crónica, y en el síndrome de leche-alcalinos,
que se debe a una ingestión excesiva de calcio y antiácidos absorbibles como la leche o el
carbonato cálcico.

La calcificación metastásica puede ocurrir ampliamente en todo el cuerpo pero afecta,

principalmente, a los tejidos intersticiales de la mucosa gástrica, riñones, pulmones, arterias
sistémicas y venas pulmonares. Aunque completamente diferentes en su localización, todos estos
tejidos pierden ácido y, por lo tanto, tienen un compartimiento alcalino interno que los predispone a
la calcificación metastásica. En todos estos sitios, las sales de calcio se asemejan
morfológicamente a las descritas en la calcificación distrófica. Por tanto, pueden ocurrir como
depósitos amorfos no cristalinos y, otras veces, como cristales de hidroxiapatita.

Habitualmente, las sales minerales no producen disfunción clínica pero, a veces, la afectación
masiva de los pulmones produce radiografías llamativas y deficiencias respiratorias. Los depósitos
masivos en el riñón (nefrocalcinosis) pueden producir, con el tiempo, daño renal.

CUADRO DIFERENCIAL
CALSIFICACIÓN DISTRÒFICA – CALCIFICACIÒN METASTÀSICA

CALCIFICACIÒN PATOLÒGICA

Calcificación Distrófica Calcificación Metastásica

La calcificación distrófica se encuentra en Puede ocurrir en tejidos normales siempre que

zonas de necrosis haya hipercalcemia
La vía final común es la formación de mineral
de fosfato cálcico cristalino en forma de
apatita, similar a la hidroxiapatita del hueso.
El proceso tiene dos fases principales:
iniciación (o nucleación) y propagación; ambas
ocurren intracelular y extracelularmente.
Entre los iniciadores de la calcificación
distrófica extracelular se incluyen los
fosfolípidos
Puede ser simplemente un signo delator de
una lesión celular previa, a menudo es la
causa de disfunción del órgano.
Pueden ocurrir como depósitos amorfos no
cristalinos y, otras veces, como cristales de
hidroxiapatita.
El proceso inicia en tejidos que pierden ácido
y, por lo tanto, tienen un compartimiento
alcalino interno que los predispone a la
calcificación metastásica
El principal iniciador es la hipercalcemia
Habitualmente, las sales minerales no
producen disfunción clínica pero, a veces, la
afectación masiva de los pulmones produce
radiografías llamativas y deficiencias
respiratorias. Los depósitos masivos en el
riñón (nefrocalcinosis) pueden producir, con el
tiempo, daño renal