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Transportadores de glicose

A distribuição de glicose pelos tecidos corporais tem o seu controle por meio da
expressão e regulação das diversas isoformas dos transportadores de glicose nos tecidos
(Jahn, 2010). Os transportadores de glicose (GLUTs) compreendem uma família de
proteínas integrais da membrana que apresentam 12 domínios hidrofóbicos
transmembrânicos com peso molecular variando entre 50-60 kDa, regiões amino e
carboxilo terminal no citosol, um grande domínio extracelular que contém um sítio de
glicosilação e permitem a difusão facilitada da glicose, a favor de seu gradiente de
concentração, por meio da membrana plasmática (Figura) (MACHADO et al., 2006;
TEIXEIRA, 2010; WATSON et al., 2004).
Todas as isoformas de GLUTs diferem entre si em relação à especificidade do substrato,
expressão tecidual e propriedades cinéticas. Segundo Joost et al. (2002) as isoformas
podem ser divididas, de acordo com a conservação de suas características funcionais,
em três classes: Classe I, inclui os transportadores (GLUTs) 1 – 4, as proteínas integrais
melhor caracterizadas; Classe II, que compreende o GLUT-5 (transportador de frutose)
expresso no intestino delgado, rins, testículo, músculo, tecido adiposo e cérebro
(DOUARD; FERRARIS, 2008), o GLUT-7, expresso segundo Cheeseman et al. (2008)
nos intestinos delgado e grosso e cujos substratos parecem ser a glicose e frutose, o
GLUT-9, que possui como substrato o ácido úrico e a glicose e é expresso no fígado e
nos rins (AUGUSTIN et al., 2004; DOBLADO; MOLEY, 2009) e a Isoforma 11, que é
expressa no coração, músculo esquelético, tecido adiposo, rins e pâncreas, transportando
a glicose para esses sítios em resposta à hiperglicemia (SCHEEPERS et al., 2005) e a
Classe III, que inclui os transportadores de glicose 6, expressos no baço, cérebro e
leucócitos e com baixa afinidade pela glicose (JOOST; THORENS, 2001), o GLUT-8,
expresso nos testículos, blastocistos, cérebro, músculo e adipócitos (JOOST;
THORENS, 2001), a Isoforma 10, músculo esquelético, coração, pulmão, cérebro,
fígado, pâncreas, placenta e rins (WOOD et al., 2003), o GLUT-12, coração, músculo
esquelético, intestino delgado, condrócitos e glândulas mamárias (WOOD et al., 2003) e
o HMIT (transportador de H+ ligado ao mio-inositol), expresso no cérebro (DI DANIEL
et al., 2009).
De acordo com Gorovits e Charron (2003), enquanto o GLUT-1 apresenta uma vasta
expressão, sendo encontrado em todos os tecidos corporais, o GLUT-2 é expresso
predominantemente nas células hepáticas e β pancreáticas. O GLUT-1 ainda difere do
transportador de glicose 2 pois apresenta um baixo Km, o que o torna responsável por
garantir o transporte basal de glicose aos tecidos quando esta se encontra em níveis
fisiológicos baixos no sangue (DUEHLMEIER et al., 2007). Já o GLUT-2, por
apresentar um alto Km, possui uma maior capacidade de transportar a glicose em
situações de hiperglicemia. Em associação com o GLUT-3, transportador de glicose
expresso principalmente em neurônios, o GLUT-1 permite que a glicose possa
atravessar a barreira hemato-encefálica e desta forma entrar nas células (MCEWEN;
REAGAN, 2004).
O transportador de glicose GLUT-4, o maior transportador transmembrana responsivo à
insulina, é responsável pelo aumento da captação de glicose pelos tecidos adiposo e
muscular em resposta ao estímulo de sua translocação pela insulina. Na ausência do
hormônio, esse transportador se encontra localizado na membrana de vesículas
intracelulares citoplasmáticas e da região perinuclear. Sob estímulo insulínico ou
exercício físico, são translocados em direção à membrana plasmática e aumentam a
captação de glicose pelos tecidos adiposo e muscular. No entanto, o tecido adiposo
contribui apenas com uma pequena fração da utilização da glicose dependente da
insulina, de forma que sua maior utilização (mais de 75%) ocorre no músculo
esquelético (HUANG; CZECH, 2007; ROGERS et al., 2009; TEIXEIRA, 2010).
Duehlmeier et al. (2007) informam que as glicoproteínas GLUT-4 e GLUT-1
apresentam peso molecular entre 45 e 50 kDs e são altamente conservadas entre as
espécies, especialmente no que diz respeito o seu domínio C-terminal. Os 38
aminoácidos que compõem essa região dos transportadores de glicose GLU-4 de ratos,
suínos, cabras e bovinos exibem um diferença de um único aminoácido: a
asparagina508 presente em bovinos é substituída por histidina em suínos, rato e
caprinos (ABE et al., 1998). Contudo não há diferenças entre ratos, suínos e bovinos na
sequência de aminoácidos que constituem a região C-terminal do GLUT-1
(BIRNBAUM et al.,, 1986; BORADO; PARDRIDGE, 1990; WEILER-GUTTLER et
al., 1989)
A fim de confirmar a importância do GLUT-4 no tecido adiposo, Graham e Kahn
(2007) afirmam que foram desenvolvidos modelos animais em que a expressão do
GLUT-4 foi seletivamente alterada no tecido adiposo, ou seja,
camundongos knockout para GLUT-4 no tecido adiposo. Foi observado que esses
animais apresentavam uma diminuição de 40% nos níveis de transporte basal de glicose
e de 72% no transporte de glicose dependente de insulina.
De acordo com Huang e Czech (2007), a rota de sinalização principal para a
translocação do transportador (GLUT-4) para a membrana consiste basicamente na
ligação da insulina ao seu receptor (IR) com posterior cascata de eventos intracelulares
como a fosforilação do IRS (substrato para o receptor de insulina) que vai servir de
ancoragem para a subunidade regulatória p85 fosfatidilinositol-3 cinase (PI3-K). Uma
vez ancorada, a PI3-K irá liberar a sua subunidade catalítica (p110) que catalisará a
fosforilação do fostatidilinositol-4,5-bifosfato em fosfatidilinositol-1,4,5-trifosfato. Esse
último tem como função recrutar a proteína cinase 1 dependente de PI3-K, a PDK1. A
PDK1, depois de recrutada, ativa (fosforila) a proteína cinase B que, conforme
Zdychova e Komers (2005) aumenta a translocação do GLUT-4, elevando a captação de
glicose.
Vários autores esclarecem que a expressão e função do GLUT-4 podem ser reguladas a
nível do mRNA e da proteína por fatores de transcrição como MEF2 (fator 2 de
ativação do miócitos), C/EBP, PPAR, FOX01, e pelos estágios metabólicos do próprio
animal, por exemplo, exercício e treino físico, nutrição e dieta (ARMONI et al., 2007,
HUANG; CZECH, 2007; KARNIELI; ARMONI, 2008). A fosforilação da proteína
quinase ativada por AMP (AMPK) também foi reportada como a via essencial para a
transdução do efeito do exercício na regulação gênica e translocação do GLUT-4 sem a
presença da insulina (ARMONI et al., 2007; HOLLOSZY, 2005; ZORZANO et al.,
2005). Conforme Hollosky (2005) e Huang e Czech (2007), a proteína quinase, ao ser
fosforilada, ativa as vias metabólicas em que há produção de ATP, por exemplo, a
oxidação de ácidos graxos, ao mesmo tempo em que inibe as vias que realizam o
consumo de ATP, como a síntese de ácidos graxos, causando um aumento na
translocação do GLUT-4 e, consequentemente, um crescimento do transporte de
glicose.