UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN

MARCOS
(Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA)
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA ACADÉMICA PROFESIONAL
FARMACIA Y BIOQUÍMICA
Cátedra de Bioquímica I

Caso Clínico: Enfermedad de Pompe

CURSO: Bioquímica I

DOCENTE: Mg. Q.F Gloria Gordillo Rocha

INTEGRANTES:

 Bazán Meléndez, Mía

 Condori Caira, Esmeralda
 Granados Conde, Linsay
 Huillcahuaman Delgado, Gloria
 Mendizábal Rojas, James

2017

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ÍNDICE:
CASO CLÍNICO:................................................................................................. 2
TERAPIA ENZIMÁTICA Y LA MODIFICACIÓN DEL FENOTIPO. ..................... 2
Terapia enzimática .......................................................................................... 2
Modificación del fenotipo................................................................................. 3
LA RELACIÓN ENTRE UN GEN Y UNA ENZIMA, MUTACIÓN. ....................... 4
FUNCIONAMIENTO DE LA ALFAGLUCOSIDASA ÁCIDA ................................ 5
CONTENIDOS RELACIONADOS CON LISOSOMAS, FORMACIÓN DE
LISOSOMAS Y PLEGAMIENTO PROTEICO. ................................................... 7
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................... 9

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CASO CLÍNICO:
María tiene 6 meses y es hoy una niña sana. Sin embargo los médicos han
solicitado a sus padres la autorización para realizar varios análisis bioquímicos
para saber si con el tiempo empeorará su salud. Su hermana mayor acaba de
morir como consecuencia de la Enfermedad de Pompe. En cambio John, su otro
hermano, es fuerte y saludable al igual que sus dos padres.

En 1932 el patólogo Joannes Pompe describió una alteración en el músculo

cardíaco de algunos pacientes como consecuencia del almacenamiento de
glucógeno en las células. Pocos años antes, en 1923, el médico inglés A. Garrod
había publicado un libro titulado “Errores congénitos en el metabolismo”, en
donde describía la herencia de la mayoría de las deficiencias enzimáticas. No
fue hasta la década de 1950 cuando Christian de Vue, un citólogo belga,
describió los lisosomas. Gracias a estos descubrimientos y a muchos otros más,
desde 2006 los niños nacidos con la enfermedad de Pompe pueden ser
fenotípicamente curados con terapia enzimática.

Comentarios: este problema está inspirado en la película Extraordinary

measures (2010), protagonizada por Harrison Ford y basada en hechos reales.

Los contenidos a tratar a través de este problema incluyen la enfermedad de

Pompe.

TERAPIA ENZIMÁTICA Y LA MODIFICACIÓN DEL

FENOTIPO.
Terapia enzimática
Una terapia de sustitución enzimática es un tratamiento médico que sustituye
una enzima deficiente o ausente. En el caso de la enfermedad de Pompe una de
las enzimas lisosomales, llamada alfa - glucosidasa o GAA es deficiente o
inexistente. Como resultado el glucógeno se acumula en los lisosomas de la
célula. Este fenómeno se observa normalmente en el tejido muscular del cuerpo,
por ejemplo en el músculo cardiaco, los músculos respiratorios, el músculo
esquelético y los músculos lisos (músculos presentes en los vasos sanguíneos,
la vejiga o el tubo digestivo). Con la TSE, terapia de sustitución enzimática, un
paciente afectado por la enfermedad de Pompe recibe una cantidad regular de
la enzima deficiente alfa glucosidasa GAA, utilizando una forma genéticamente
modificada de la enzima. La terapia enzimática se administra por vía intravenosa
(a través de la circulación sanguínea). La enzima es transportada hasta los
músculos y descompone el glucógeno que provoca los daños cuando se
acumula en las células.

La terapia de sustitución enzimática es un tratamiento de por vida administrado

a intervalos regulares (en el caso de la enfermedad de Pompe, dos veces al
mes). La dosis total depende del peso del paciente. Las TSE están disponibles

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también para otras enfermedades lisosomales de depósito como la de Gaucher,
Fabry y las Mucopolisacaridosis MPS ( I, II y VI).

Modificación del fenotipo

La variación fenotípica (debida a variación genética heredable subyacente) es
un requisito previo fundamental para la evolución mediante selección natural. Es
el organismo vivo como un todo el que contribuye (o no) a la siguiente
generación, por lo que la selección natural afecta a la estructura genética de una
población indirectamente a través de la contribución de los fenotipos. Sin
variación fenotípica, no habría evolución por selección natural.

En la enfermedad de Pompe, existe ciertamente una correlación entre el

genotipo GAA y el fenotipo clínico. El más pacientes gravemente afectados, con
los síntomas poco después del nacimiento y manifestaciones, el llamado clásico
infantil fenotipo, tienen, en todos los casos, secuencia en ambos alelos GAA que
dificulta la formación de GAA o borra completamente su función. En estos casos,
en el lapso de un año, la acumulación de glucógeno lisosomal muy rápida tiene
un efecto devastador sobre el esqueleto y la estructura del músculo del corazón.
El fenotipo de la enfermedad de Pompe infantil clásica bastante homogéneo, ya
que la deficiencia de GAA deja poco espacio para los más gravemente afectados
pacientes, con aparición de síntomas poco después del nacimiento y las
manifestaciones cardiacas. El llamado clásico infantil fenotipo, tienen, en todos
instancias, una variación de secuencia en ambos alelos GAA que obstaculiza la
formación de GAA o elimina completamente sufactores de modificación de la
función para el curso clínico. Casi todos los niñosy adultos con progresión más
lenta de la enfermedad y sin cardiomegalia tienen algún nivel de actividad GAA.
En algunos casosla actividad es tan baja que difícilmente es detectable en los
materiales de diagnóstico,pero en la mayoría de los casos la actividad residual
puede demostrarse en fibroblastos cultivados o muestras de biopsia muscular.
Todo dentro todo hay una tendencia de encontrar inferiores actividades de la
GAA en niños muy pequeños con un curso rápidamente progresivo y encontrar
actividades más altas de GAA en niños y adultos con aparición tardía y un más
lentamente curso progresivo. La actividad GAA siempre corresponde con la
naturaleza de la secuencia GAA patógena variaciones, pero un GAA muy bajo
en algunos casos excepcionales asociarse con una aparición más bien tardía
manifestaciones de la enfermedad y un curso progresivo. El impacto de factores
de modificación son más evidentes los pacientes con el c.-32-13T> G / nulo
genotipo. Que puede presente con síntomas en el primer año de la vida, en la
edad adulta tardía, y en cualquier lugar análisis de GAA genotipos y facilita el
diagnóstico de enfermedad de Pompe y tiene valor pronóstico para la predicción
del clásico Infantiles u otros fenotipos de enfermedades. La correlación genotipo-
fenotipo apoya La aplicación de la sustitución enzimática terapia para
complementar la actividad de GAA y el desarrollo de Nuevos enfoques de terapia

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génica para producción nativa de GAA. El día presente falta de conocimiento
sobre la naturaleza de los factores modificadores deja oportunidades explorar
formas alternativas de tratar a los pacientes con enfermedad de Pompe.

LA RELACIÓN ENTRE UN GEN Y UNA ENZIMA,

MUTACIÓN.
Es una enzima codificada por el gen GAA esencial para el catabolismo de
glucógeno a glucosa en los lisosomas. Este proceso de degradación evita la
sobreacumulación de glucógeno en diferentes células del cuerpo.

La enfermedad de Pompe se da en consecuencia de la mutación en el gen

encargado de la producción de la enzima hidrolasa lisosómica α-glucosidasa
ácida (GAA) o Maltasa ácida, el cual se ubica en el par de cromosomas 17.
Normalmente, el cuerpo necesita de esta enzima (GAA) para transformar el
glucógeno en glucosa, necesaria para dar energía.

Esta enzima realiza su actividad dentro de los lisosomas celulares, es por eso
que se considera también como una enfermedad de almacenamiento lisosomal.
En la enfermedad de Pompe, las mutaciones en el gen GAA, reducen o eliminan
completamente la producción de la enzima GAA.

Las moléculas no metabolizadas, se van acumulando en cantidades excesivas

en los lisosomas de las células de todo el cuerpo impidiendo su función correcta,
particularmente en el corazón, músculos esqueléticos, hígado y sistema
nervioso.

Se han encontrado más de 200 mutaciones importantes del gen GAA, las cuales
alteran el buen funcionamiento de la alfa glucosidasa ácida, disminuyendo su
actividad y generando una acumulación en exceso de glucógeno en los
lisosomas. Esta acumulación conlleva a la enfermedad de Pompe, o enfermedad
de almacenamiento de glucógeno II.

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CONSECUENCIA DE LA MUTACIÓN EN UN GEN QUE CODIFICA
PARA UNA ENZIMA
La enfermedad de Pompe es hereditaria como un rasgo genético autonómico
recesivo. Por tanto, ambos progenitores deben ser portadores de un gen mutado
de GAA y cada hijo que tengan posee un 25% de posibilidades de presentar la
enfermedad, un 50% de ser portador y un 25% de ni tener la enfermedad ni ser
portador. El gen del GAA se ha localizado en el cromosoma 17 y en la actualidad
se han documentado más de 140 mutaciones de este gen.

Las consecuencias de la mutación de un gen que codifica para una enzima seria
la perdida de la actividad enzimática, llamado error congénito; lo que puede
conducir a una grave alteración patológica y en muchos casos a retrasos
mentales o incluso la muerte. Estas mutaciones se transmiten a la descendencia,
la ausencia de algunas enzimas del metabolismo de nucleótidos y aminoácidos
producen graves errores congénitos, como el síndrome de lesch-Nyham,
causado por la ausencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil
transferasa, la inmunodeficiencia combinada severa, por defecto de la adenosina
desaminasa, la fenilcetonuria, por ausencia de la fenilalalina hidroxilasa, o la
enfermedad de pompe, por déficit congénito de la alfa-glucosidasa lisosomal que
cataliza la degradación del glucógeno.

FUNCIONAMIENTO DE LA ALFAGLUCOSIDASA ÁCIDA.

La α-glucosidasa ácida, (llamada también α-
1,4- glucosidasa o maltasa ácida) es una
enzima que hidroliza (rompe) el glucógeno
produciendo glucosa dentro del lisosoma
celular, es decir, en medio ácido (de ahí su
nombre). El lisosoma celular es una
organela o compartimento celular que
contiene enzimas capaces de hidrolizar
(lisar, degradar o romper) grandes
moléculas, como el glucógeno, en un medio
ácido. Estas enzimas, entre ellas la α-
glucosidasa ácida, se llaman hidrolasas
ácidas. El glucógeno es una gran molécula,
un polímero formado por un gran número de
moléculas de glucosa (de 20.000 a 30.000), por lo que no pasa fácilmente a
través de las membranas celulares. Penetra al lisosoma al menos en parte por
autofagia, aunque se desconoce exactamente el proceso exacto.

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La enzima α-glucosidasa ácida está determinada genéticamente (codificada). Su
deficiencia se produce por mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el
gen GAA que codifica para esta proteína enzimática.

La enfermedad de Pompe se hereda de forma autosómica recesiva, es decir, los

padres son portadores de mutaciones en el gen GAA, aunque no sufren los
efectos de la deficiencia de α-glucosidasa ácida. Si ambos padres transmiten
una mutación en dicho gen al hijo, éste sufrirá una enfermedad de Pompe.

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En la deficiencia de la alfa glucosidasa ácida el glucógeno que llega al lisosoma
procedente del citoplasma celular, no puede ser hidrolizado a glucosa
correctamente debido a la deficiencia de α-glucosidasa ácida, por lo que se
acumula en el lisosoma y causa la rotura del mismo. Se desconoce el proceso
exacto por el que se afecta la función muscular, pero en el estadío inicial se
acumulan pequeñas vacuolas en las fibras musculares. Los lisosomas se
agrandan y fusionan interfiriendo en la estructura de la fibra muscular (célula
muscular) y además, se acumula material de desecho rodeado de membranas
(autofagosomas), y mitocondrias aberrantes, por lo que se cree que la autofagia
también está alterada en esta enfermedad.

Si la deficiencia enzimática es total, la acumulación se produce ya prenatalmente

y las fibras musculares se dañan por la acumulación masiva de glucógeno,
mientras que si la deficiencia enzimática es parcial o no tan grave, la enfermedad
se manifiesta más tardíamente y de forma menos severa, lo que determina la
heterogeneidad clínica de la enfermedad.

CONTENIDOS RELACIONADOS CON LISOSOMAS,

FORMACIÓN DE LISOSOMAS Y PLEGAMIENTO
PROTEICO.
Los lisosomas son organelas celulares, que se caracterizan por tener un pH
ácido y contienen a las hidrolasas ácidas. Dichas proteínas especificas son las
encargadas de degradar a otras o componentes celulares como lípidos o ácidos
grasos, ya sea porque su funcionamiento no es el adecuado o porque en su
descomposición pueden adquirir nuevas formas reutilizables por la célula.

Las hidrolasas ácidas se clasifican de acuerdo al tipo de componente que

degradan: las glicosidasas (descomponen azúcares), las proteasas y las
nucleasas. Debido a esta función de degradación el lisosoma es considerado el

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“basurero” celular. Por otro lado, los lisosomas también están involucrados en
diversos mecanismos celulares que forman nuevos componentes a partir del
reciclar los degradados para regresarlos a los compartimentos donde se forman
las proteínas.

La formación de lisosomas se encuentra relacionado con un proceso de

intercambios vesiculares entre algunos compartimientos de la célula como el
aparato de Golgi, el retículo endoplásmico, los endosomas, y los intermediarios
entre estos y la membrana celular que finalmente dan origen a los lisosomas. La
relación entre estos compartimentos radica principalmente en el hecho de que
cada uno de ellos puede crear vesículas y están implicados en la modificación o
procesamiento de proteínas. En cada uno de estos compartimentos se van
procesando las proteínas para que lleguen a su forma final; esta forma se va
creando una vez que ya se tiene a la proteína pero falta agregarle cadenas de
carbohidratos. Estos carbohidratos son aditamentos que indican a qué sitio en la
célula va a ir la proteína a realizar su función, ya que muchas de ellas no la
realizan en el lugar donde se crean. Por lo tanto, las proteínas llevan los
carbohidratos como si éstos fueran el mapa de su destino.

FIG. Formación de lisosomas

FIG. Adición de distintos carbohidratos a las proteínas

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De esta misma manera se procesan las hidrolasas ácidas (HA) pertenecientes a
los lisosomas. A éstas las transportan los endosomas que “reconocen” sus
carbohidratos y les señalan la ruta a los lisosomas. Una vez que los lisosomas
están formados y tienen sus variedades de HA, se encargan de recibir otras
proteínas de la célula o también de fuera de la célula para degradarlas
(romperlas o disgregarlas). Este proceso es fundamental, pues se ha observado
que en células donde los lisosomas no funcionan correctamente, no se degradan
todas las proteínas y se acumulan dentro de las vesículas siendo perjudiciales
para la célula.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Pompe Conection. Net. Información sobre la terapia de sustitución
enzimática. España: Gencyme; 2007. [Actualizado 19 en julio 2013].
Disponible en:
file:///C:/Users/User/Downloads/te_01_es_2006_about_enzyme_replace
ment_therapy_and_myozyme.pdf
2. Kroos M, Hoogeveen-westerveld M, etc. The Genotype–Phenotype
Correlation in Pompe Disease. American Journal of Medical Genetics Part
C (Seminars in Medical Genetics). 2012; 160(4):59–68.
3. Carretero M. Enfermedad de Pompe. Nuevas perspectivas terapéuticas.
Revista OFFARM. 26 (11); 2007.
4. Francisco C., Maria D., Rafael B., Biotecnologia Ambiental, Madrid: Tebar;
2005. Pág. 313
5. Jimenez L, Merchant H. Biología celular y molecular. México: Pearson
Educación; 2003. Pág. 477
6. Mullins C, Bonifacino JS. The molecular machinery for lysosome
biogenesis. BioEssays . 2001; 23: 333-343.
7. Bravo-Oro A et al. Diagnóstico e intervenciones terapéuticas en la
enfermedad de Pompe. Rev Med Inst Mex Seguro Soc, 51(5):536-51,
2013.