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Geração e Controle da

Autotolerância
Geração da Autotolerância

Controle Central

Controle Periférico

a
Tolerância Central
➔O precursor da célulaT rearranja seus
genes do TCR no timo

➔Os progenitores de células T


desenvolvem-se na medula óssea e
migram para o timo
Tolerância Central
➔As células T Imaturas que
reconhecem o MHC próprio recebem
sinais para sobrevivência;

➔As células que Interagem fortemente


com antígeno próprio são removidas
do repertório:

➔ Após as seleções positiva e negativa


no timo os LTs migram p/ os órgãos
periféricos
Tolerância Central
➔As células T maduras encontram
antígenos estranhos nos órgãos
linfoides periféricos e são ativadas→
proliferação clonal

➔As células T maduras e ativas migram


para os locais de infecção
Tolerância Central
➔As células T ativadas migram para
locais de infecção e eliminam a
Infecção
Primeiro ponto de checagem da autotolerância
➔O gene "regulador autoimune" AIRE promove a expressão de
alguns antígenos tecido-específicos (ex.: antígenos da retina e
ovário) em células medulares e tímicas, → deleção de
timócitos imaturos que podem reagir a esses antigenos.
Primeiro ponto de checagem da autotolerância
➔Órgãos individuais do corpo
expressam antígenos tecido-
específicos que foram
anteriormente apresentados
no processo de maturação
Primeiro ponto de checagem da autotolerância
➔No timo são desenvolvidas
algumas células T capazes de
reconhecer antígenos tecido-
específicos → existem um
nível basal de autorreatividade
Primeiro ponto de checagem da autotolerância
➔Sob o controle da proteína
AIRE células medulares e
tímicas expressam proteínas
tecido-específicas, deletando
as células T tecido-reativas
Primeiro ponto de checagem da autotolerância
➔Na ausência de AIRE, as
células T reativas aos
antígenos tecido -específicos
amadurecem e deixam o timo

➔Os timócitos autorreativos


amadurecem e podem ser
exportados para a periferia
(quarta figura), onde podem
causar doença autoimune
Tolerância Periférica Treg
➔Tolerância Periférica:
➔ Fora da medula óssea e do timo

➔ Mediada pelos Linfócitos


Treg→ linhagem dos linfócitos T
Tolerância Periférica
➔O controle realizado por Treg:
➔ No TIMO: célulasT específicas para
antígenos próprios – ligação fraca →
tornam-se células Treg naturais que
migram p/ periferia p/ inativar células
autorreativas → Treg naturais
Tolerância Periférica
➔O controle realizado por Treg:
➔ Na PERIFERIA: células T específicas
para antígenos próprios ou da microbiota
comensal reconhecidos na presença de
TGF-β tornam-se células→ Treg
induzidas


Tolerância Periférica
➔O controle realizado por Treg:
➔ Citocinas (IL-10 eTGF-β) produzidas pelas células Treg inibem
outras células T autorreativas
Tolerância Periférica
➔O controle realizado por Treg:
➔ Todas apresentam receptores CD4 CD25 e expressam o
fator de transcrição FoxP3 e escapam da deleção no
timo

➔ Mutações em FoxP3 leva à doenças auto imunes severas


Potencial Terapêutico de Treg
➔Células Treg inibindo a colite:
➔ A Dll e a colite resultam de células T
autorreativas na lâmina própria

DII: doença inflamatória intestinal


Potencial Terapêutico de Treg
➔Células Treg inibindo a colite:
➔ A doença pode ser tratada por meio da
transferência de células Treg CD4 CD25 que
se direcionam aos linfonodos mesentéricos e
ao colo
Potencial Terapêutico de Treg
➔Células Treg inibindo a colite:
➔ As células Treg CD4 CD25 proliferam e
inibem as célulasT efetoras autorreativas
pela secreção de citocinas reguladoras como
IL-10

➔ IL-10 inibe a atividade fagocítica das células


dendríticas e a secreção de citocinas das
células T autorreativas
Potencial Terapêutico de Treg
➔Células Treg inibindo a colite:
➔ Após o término da inflamação as célulasTreg
CD4 CD25 permanecem agrupadas com
células dendríticas e células T efetoras
patogênicas→ previnem outros eventos
inflamatórios autoimunes
Sítios Imunologicamente
Privilegiados
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Sítios Imunologicamente Privilegiados:
➔ São locais em que enxertos teciduais não desencadeiam
respostas imunes → os antígenos inseridos nesses sítios
não estimulam respostas imunes destrutivas.

➔A rejeição à enxertos de doadores ocorre devido


incompatibilidade de MHC
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Não são acessados por
células T de defesa circulantes
→ o combate é local

➔ As células T só entram nos


locais privilegiados se os
antígenos ou citocinas
inflamatórias tenham sido
produzidas nesses locais
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Os antígenos que deixam
esses sítios → induzem
TOLERÂNCIA
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Características dos Sítios Imunologicamente Privilegiados:
➔ O líquido extracelular não passa através do sistema linfático
convencional→ possuem membrana isolante:

➔O cérebro possui barreira hematencefálica que reveste os


vasos que irrigam o SNC

➔ A maioria das células desses tecidos apresentam naturalmente


ligante FAS p/ os LTs→ induz a morte dos linfócitos T
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Características dos Sítios Imunologicamente
Privilegiados:

➔ O SISTEMA NERVOSO possui um tipo celular específico p/


imunidade - CÉLULAS DA GLIA - que auxiliam, nutrem,
ISOLAM e regulam o líquido extracelular dos neurônios →
não produzem impulsos elétricos.
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Características dos Sítios Imunologicamente Privilegiados:

➔ Ex.:
Micróglia/Micrócitos:
células do sistema
imune do SNC que
protegem contra
patógenos→
FAGOCITOSE
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Características dos Sítios Imunologicamente Privilegiados:
➔ Apesar de ser restrito à
entrada de LTs, algumas
células do SNC sofrem
degradação da mielina pelas
LTs que rompem as barreiras
de defesa causando
ESCLEROSE MÚLTIPLA

Adrenoleucodistrofia (ALD)- Herança ligada ao X


Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Características dos Sítios Imunologicamente Privilegiados:
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Características dos Sítios Imunologicamente Privilegiados:
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Características dos Sítios Imunologicamente Privilegiados:
Célula fagocítica do sistema mononuclear
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Características dos Sítios Imunologicamente Privilegiados:
➔ Doença ocular oftalmia simpática:

➔ Uma vez induzida a resposta, esta ataca AMBOS OS


OLHOS

➔ A imunossupressão, e em casos mais graves,a remoção de um


olho lesionado, a fonte do antígeno - é necessária para
preservar a visão em um olho sadio.
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔O trauma a um dos olhos
resulta na liberação de
antígenos proteicos
intraoculares
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔O antígeno intraocular
liberado é enviado aos
linfonodos e ativa células
T
Sítios Imunologicamente Privilegiados
➔Células T efetoras
retornam via corrente
sanguínea e encontram
antígenos em ambos os
olhos
Geração da Autoimunidade
ou
Perda da Autotolerância
Geração da Autoimunidade
Suscetibilidade Genética
Reação à Estímulos Ambientais
Geração da Autoimunidade
➔O próprio e o não próprio:
➔ Quando reações contra antígenos próprios ocorrem e são
reguladas de forma incorreta desencadeiam síndromes
denominadas DOENÇAS AUTO IMUNES
Geração da Autoimunidade
➔O próprio e o não próprio:
➔ CONCENTRAÇÕES de proteínas próprias x concentração de
proteínas exógenas

➔ A afinidade de um receptor por antígenos é influência pela


concentração
Papel das Infecções na Autoimunidade
➔Alguns antígenos microbianos podem apresentar reação-
cruzada com autoantígenos (mimetismo molecular).
Papel das Infecções na Autoimunidade
➔O encontro de uma célula T autorreativa madura com um
AUTOANTÍGENO apresentado por uma CAA quiescente com
deficiência de coestimulador resulta em AUTOTOLERÂNCIA
periférica por ANERGIA

Ausência de B7
Papel das Infecções na Autoimunidade
➔Infecções por microrganismos podem ativar as APCs para que
expressem coestimuladores→ ativam LTs
Ativação de Células B Autorreativas
➔Algumas LB DNA-específicas com baixa afinidade
ESCAPAM e persistem na periferia, mas não são
normalmente ativadas

➔Sob algumas condições e em indivíduos geneticamente


suscetíveis, a concentração de DNA pode aumentar,
levando à ligação de receptores BCRs → ativam LB
Ativação de Células B Autorreativas
➔Células B com especificidade
para DNA ligado a fragmentos
solúveis de DNA enviam sinal
por meio do BCR
Ativação de Células B Autorreativas
➔O BCR ligado ao “antígeno” é
endocitado
Ativação de Células B Autorreativas
➔Fragmentos ricos em CpG
DNA não metilados ligam-se
ao TLR-9 em endossomos do
citoplasma enviando um sinal
coestimulador p/ ATIVAÇÃO
de LB

➔LB se diferencia em
plasmócitos que secretam
autoanticorpos
Outros Mecanismos de Autoimunidade
➔Ativação de LEUCÓCITOS p/ Auto-reatividade:
➔ Mutações em genes de Treg

➔ Mutações em genes de MHC→ principalmente nas CAAs

➔ COMPLEXOS IMUNOLÓGICOS de IgG formados após


eventos de infecção podem ser reconhecidos por LB como
antígenos, pelo sistema complemento → desencadeia reações
de hipersensibilidade tipo III

➔ A autorreatividade de LTs causam HPD- IV


Doenças Autoimunes
Grupos de Doenças Autoimunes

LOCAIS e SITÊMICAS
Doenças Autoimunes
Grupos de Doenças Autoimunes
Anemia Hemolítica
➔As respostas IgG ou IgM aos ANTÍGENOS PRÓPRIOS
(semelhante à HPD II) localizados na superfície das hemácias
levam à rápida destruição dessas células, levando à ANEMIA
HEMOLÍTICA
Anemia Hemolítica
➔Anticorpos IgG ou IgM se ligam aos AÇÚCARES e outras
moléculas próprias das hemácias
Anemia Hemolítica
➔As hemácias com anticorpos
IgG ou IgM ligados são logo
removidas da circulação pela
interação com receptores Fc
de fagócitos
Anemia Hemolítica Remoção do BAÇO

➔Hemácias sensibilizadas por


anticorpos são rompidas pela
formação do complexo de
ataque à membrana do
complemento

➔Obs.: células
NUCLEADAS
raramente sofrem
ataque do complemento
Púrpura Trombocitopênica
➔Autoanticorpos contra o receptor de fibrinogênio Gpllb:Illa
ou outros antígenos de superfície específicos das
PLAQUETAS podem causar TROMBOCITOPENIA→
depleção de PLAQUETAS → HEMORRAGIA
Graves
➔Tipo de hipersensibilidade tipo II:
➔ Anticorpo próprio se liga a um antígeno
próprio → AUTOANTICORPO

➔O autoanticorpo contra o receptor do


hormônio estimulante da tireoide (TSHR,
thyroid-stimulating hormone receptor), nas
células da tireoide, ESTIMULA a produção
excessiva de hormônio da tireoide
Graves
➔Funcionamento NORMAL da tireoide:
➔ A hipófise secreta TSH que estimula a
tireoide a produzir e secretar hormônios
tireoidianos (triodotironina (T3) e tiroxina
(T4))

➔ Os hormônios da tireoide atuam no


hipotálamo e na hipófise para cessar a
produção de TSH→ retroalimentação
negativa
Graves
➔Funcionamento da tireoide c/
GRAVES:

➔ A célula B autoimune reconhece os


receptores de TSH e produz anticorpos
contra esse receptor

➔ Os autoanticorpos produzidos
também estimulam a produção de
T3 e T4, porém é uma produção
contínua.
Graves
➔Funcionamento da tireoide c/ GRAVES:
➔ Os hormônios da tireoide cessam a
produção de TSH, mas continua
produzindo T3 e T4 quebrando o ciclo de
retroalimentação

➔ Causa HIPERTIREOIDISMO
Outras Doenças da Tireoide
➔Doença de Hashimoto:
➔ LB com receptores p/
autoantígenos (principalmente
contra a peroxidase tireóidea e
a tireoglobulina) apresenta p/
TCD40 → TCD4+

➔ LB se diferencia em plasmócitos
e secreta numerosos
AUTOANTICORPOS
Outras Doenças da Tireoide
➔Doença de Hashimoto:
➔ Os autoanticorpos sinalizam p/ o
sistema imune reagir

➔ TCD4+ p ativa TCD8 e então as

➔ células da tireoide são


intensamente atacadas pelos
linfócitos T citotóxicos
Outras Doenças da Tireoide
➔Doença de Hashimoto:
➔ Os autoanticorpos ainda atuam
na fixação do sistema
complemento → ataque e morte
das células da tireoide

HIPOTIREOIDISMO
Outras Doenças da Tireoide
➔Doença de Hashimoto:
➔ Embora o TSH possa ligar-se ao
seu receptor e estimular as
células tireóideas, a destruição
da glândula pelo ataque
autoimune causa

HIPOTIREOIDISMO
Outras Doenças da Tireoide
➔Tireoidite atrófica (mixedema primário):
➔ Os autoanticorpos também são
produzidos contra o receptor do TSH,
mas se ligam a epítopos diferentes
dos que estão associados à doença
de Graves e atuam como
ANTAGONISTAS, em vez de
agonistas
Outras Doenças da Tireoide
➔Tireoidite atrófica (mixedema primário):

➔ Esses autoanticorpos bloqueiam o


acesso de TSH ao TSHR e não
estimula a síntese de T3 e T4

➔ Causa HIPOTIREOIDISMO
Outras Doenças da Tireoide
➔Deficiência de Iodo → NÃO é autoimune
Miastenia Grave

Nicotínico
Miastenia Grave
➔Os autoanticorpos
contra a cadeia a do
receptor nicotínico de
acetilcolina das células
musculares →
BLOQUEIAM A
TRANSMISSÃO
NEUROMUSCULAR.
Síndrome de Goodpasture
➔Tipo de hipersensibilidade tipo II contra autoantígeno
➔ Anticorpos são formados contra a cadeia α do colágeno
da membrana basal (colágeno tipo IV)

➔ Esses anticorpos ligam-se às membranas basais dos


glomérulos renais e, em alguns casos, às membranas basais
dos alvéolos pulmonares, causando doença rapidamente
fatal, se não tratada.
Síndrome de Goodpasture
➔Glomérulo corado por imunofluorescência→ deposição de auto
lgG no colágeno→ Que tipo de teste???
Lúpus Eritematoso Sistêmico
➔Causas do LES:
➔ FALHA na eliminação dos complexos imunes

➔ Produção crônica de IgG contra antígenos próprios


presentes em todas as células nucleadas

➔ Principais autoantígenos: subunidades de nucleossomos


da cromatina, o spliceossomos e um complexo de
ribonucleoproteínas citoplasmáticas contendo duas
proteínas conhecidas como Ro e La
Lúpus Eritematoso Sistêmico
➔Causas do LES:
➔ Intensa morte celular: autoantígenos são expostos em
células mortas ou que estão morrendo (apoptóticas) e são
liberados de tecidos danificados → desencadeiam ataque
imune
Lúpus Eritematoso Sistêmico
➔Causas do LES:
➔ Após exposição a certos medicamentos – o caso das
TETRACICLINAS, do tuberculostático isoniazida

➔ Relação com distúrbios no processamento de


ESTRÓGENOS e TESTOSTERONA.
Lúpus Eritematoso Sistêmico
➔Mecanismos do LES:
➔ Células B p/ autoantígenos estimulam e são estimuladas
por TCD4+

➔ Plasmócitos secretam AUTOANTICORPOS

➔ TCD4+ ativa TCD8 contra esses autoantígenos

Ataque duplo: AUTOANTICORPOS + CÉLULAS TCD8


CITOTÓXICAS
Lúpus Eritematoso Sistêmico
Fatores ambientais que participam da patogenia
Sintomas
Sintomas
➔Sintomas:
➔ Rash discoide; Fotossensibilidade; Úlceras nasais ou orais;
Artrite; Psicose ou convulsões; Fraqueza; Fadiga; Dores
generalizadas.
Lúpus Eritematoso Sistêmico- Sintomas
Critérios para Diagnóstico
➔Critérios clínicos:
➔ Lúpus cutâneo agudo; Lúpus cutâneo crónico; Úlceras
orais;

➔ Alopecia não cicatrizante; sinovite; serosite; lesão renal;


sinais e sintomas neurológicos; anemia hemolítica;
leucopenia ou linfopenia; trombocitopenia.
Critérios para Diagnóstico
➔Critérios imunológicos:
➔ Valores de anticorpos antinuclear (ANAs) acima dos limites
de referência laboratoriais;

➔ Valor de anticorpos anti-DNA de cadeia dupla (anti-dsDNA)


acima dos limites de referência laboratoriais;

➔ Anticorpo antifosfolipídeos positivo;

➔ Fatores do complemento diminuídos;


Critérios para Diagnóstico
➔Critérios imunológicos:
➔ Para a classificação do LES deverão estar presentes pelo
menos QUATRO critérios p/ diagnóstico clínicos e
imunológicos
Diabetes Tipo I
➔As Ilhotas de Langerhans contêm
diversos tipos celulares que
secretam diferentes hormônios;

➔Cada célula expressa diferentes


proteínas tecido-específicas

Delta
Diabetes Tipo I
➔No diabetes tipo 1 uma célula T
efetora reconhece peptídeos de
uma proteína específica de célula β
e mata a célula β
Diabetes Tipo I
➔O glucagon e a somatostatina são
produzidos pelas células α e δ,
porém não ocorre a produção de
Insulina
Diabetes Tipo I
Esclerose Múltipla
➔O resposta imune destrutiva
contra vários antígenos
cerebrais, incluindo a proteína
básica de MIELINA (MBP,
myelin basic protein), a
proteína proteolipídica (PLP,
proteolipid protein) e a
glicoproteína mielina de
oligodendrócito (GMO)
Esclerose Múltipla
➔Sintomas:
➔ Os pacientes com esclerose múltipla desenvolvem vários
sintomas neurológicos, incluindo fraqueza muscular, ataxia,
cegueira e paralisia dos membros
Esclerose Múltipla
➔Mecanismos da Doença:
➔ Os linfócitos e outras células sanguíneas normalmente
NÃO cruzam a barreira hematencefálica,

➔ Por fatores não completamente esclarecidos o cérebro e


os vasos sanguíneos podem sofrer alguma inflamação e
a barreira hematencefálica se rompe
Esclerose Múltipla
➔Fatores da Inflamação
desconhecidos no cérebro, Iniciam a
inflamação e a barreira
hematencefálica torna-se localmente
permeável a leucócitos e proteínas
do sangue
Esclerose Múltipla
➔Células T com especificidade por
antígenos do SNC que foram
ativadas nos tecidos linfoides
secundários reencontram o antígeno
apresentado na MICRÓGLIA ou nas
células dendrítlcas do cérebro
Esclerose Múltipla
➔Reações inflamatórias SISTÊMICAS
no cérebro devida à ativação dos
MASTÓCITOS, à ativação do
COMPLEMENTO, aos anticorpos e
às citocinas
Esclerose Múltipla
➔O processo culmina na
desmielinização dos neurônios
Esclerose Múltipla
Artrite Reumatoide
➔É uma doença crônica caracterizada pela inflamação da
SINÓVIA

➔À medida que a doença avança, a sinóvia inflamada invade e


danifica a cartilagem, seguido da EROSÃO do osso

➔Os pacientes com AR sofrem dor crônica, perda da função e


incapacitação
Artrite Reumatoide
➔A AR foi, inicialmente, considerada uma doença autoimune
causada sobretudo pela produção autoanticorpos anti-IgG por
LB → esses auto anti-IgGs foram denominados FATOR
REUMATOIDE

➔ Entretanto, a identificação do fator reumatoide em alguns


indivíduos sadios e a sua ausência em alguns pacientes com
AR sugerem que mecanismos mais complexos orquestram
essa patologia
Artrite Reumatoide
➔Fatores desconhecidos iniciam a
inflamação na membrana sinovial,
atraindo leucócitos para o tecido
Artrite Reumatoide
➔Células TCD4 autorreativas ativam
macrófagos resultando na produção
de citocinas pró-inflamatórias e na
persistência da inflamação
Artrite Reumatoide
➔Citocinas induzem fibroblastos a
produzirem de MMP e do ligante de
RANK
Artrite Reumatoide
➔As MMPs atacam os tecidos

➔O ligante RANKA ativa os


OSTEOCLASTOS, resultam na
destruição da articulação e do
tecido ósseo adjacente
Artrite Reumatoide
Artrite Reumatoide
➔Sintomas de Artrite Reumatoide:
➔ Dor, rubor, inchaço articular, Dores simétricas; Fadiga.

➔ Dores articulares difusas; Rigidez matinal.


Artrite Reumatoide
➔Critérios para Classificação da Artrite Reumatoide:
➔ Rigidez matinal, Artrite em três ou mais articulações.

➔ Artrite nas mãos; Artrite simétrica;

➔ Nódulos reumatoides.

➔ Fator reumatoide sérico → autoanticorpo (IgG)

➔ Alterações radiológicas (erosões).


O Que Causa Artrite Reumatoide
➔Os genes controlam os antígenos de histocompatibilidade
(MHC)→ genes HLA

➔O(s) outro(s) fator(es) é(são) de natureza INFECCIOSA,


podendo ser bactéria, como é o caso da Borrelia burgdoferi,
causadora da doença de Lyme, ou o vírus Epstein-Barr,
O Que Causa Artrite Reumatoide
➔HORMONAL: a doença melhora com a gravidez e piora
com o cessar

➔Aparecimento espontâneo ocorre c/ PICOS nos quais os


níveis de estrógenos naturalmente flutuam pouco entre a
2a e a 4º década da vida
Agentes Infecciosos Relacionados à Artrite
Reumatoide
Autoantígenos possíveis na artrite reumatoide
Rede de citocinas na artrite reumatoide
Diagnóstico de Artrite Reumatoide
➔Critérios de Classificação
segundo a ACR (Academia
Americana de Reumatolologia) e
EULAR (Liga Europeia Contra o
Reumatismo) para diagnostico
de AR:

➔ Serão classificados como AR os


pacientes com SEIS ou mais
pontos dos seguintes →
Vitiligo
➔O sistema imunológico
produz anticorpos que
atacam e matam os
MELANÓCITOS
Doenças Autoimunes

Doenças Autoimunes
Doenças Autoimunes
Gatilhos para Doenças Autoimunes
➔CORTISOL atua como gatilho p/ maioria das doenças autoimunes

➔O BISFENOL A (BPA), também denominado 2,2 bis (4idroxifenil)


propano (selantes dentários, latas de conserva revestidas
internamente com filme de polímero, lentes de óculos, materiais
automotivos, mamadeiras, garrafas de água mineral, encanamentos
de água de abastecimento, adesivos, CDs e DVDs,
impermeabilizantes de papéis, tintas etc.)
Fatores que Influenciam na
Autoimunidade
Bases Genéticas e
Ambientais da Autoimunidade
Eventos externos podem iniciar a autoimunidade
➔Países desenvolvidos X subdesenvolvidos
Fatores Hormonais
Fatores Miméticos
Fatores Miméticos
Fatores Miméticos