Cómo los virus entran en las células animales

Alicia E. Smith, et al.

Ciencia 304 , 237 (2004);
DOI: 10.1126 / science.1094823

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S PECIAL S TEC ION

REVISIÓN

Cómo los virus entran en las células animales

Alicia E. Smith y Ari Helenius *

Los virus se replican dentro de las células vivas y el uso de la maquinaria celular para la síntesis de su genoma sino que también son responsables de guiar los virus atados
y otros componentes. Para acceder, se han desarrollado una variedad de mecanismos elegantes para entregar en vías endocítica y para transmitir señales al citoplasma.
sus genes y proteínas accesorias en la célula huésped. Muchos virus animales se aprovechan de vías Los receptores también pueden servir como señales que
endocítica y se basan en la célula para guiarlos a través de una entrada de programa complejo y no capa. En el inducen cambios conformacionales que conducen a la fusión
diálogo entre la célula y el intruso, la célula proporciona señales críticas que permiten que el virus de someterse de la membrana y la penetración. La identidad y la
a transformaciones moleculares que conducen a la internalización éxito, el transporte intracelular, y uncoating. distribución de factores de unión y receptores determina en
gran medida en que los tipos de células, tejidos y organismos
un virus puede infectar.

Aunque es extremadamente simple en su estructura y composición, nucleoprotein complejos helicoidales llamados cápsides. En Algunos virus utilizan múltiples factores de unión y
los virus son maestros del camuflaje y el engaño. Desprovisto de los virus con envoltura, las cápsides están rodeados por una receptores en paralelo o en sucesión. En el caso de virus de la
cualquier medio de locomoción independiente, que difunden bicapa lipídica que contiene glucoproteínas en punta virales. inmunodeficiencia humana (VIH) -
mediante la explotación de las células y los organismos. Con la Además, algunos virus contienen transcriptasas inversas, 1, por ejemplo, contactos iniciales a menudo implican factores de

ayuda de roedores, insectos y aves migratorias, y pasa por el
comercio mundial y los viajes, que se mueven por todo el mundo a
una velocidad sorprendente. Una vez que entran en el cuerpo de un
huésped potencial, que pueden penetrar las capas mucosas,
moverse a través de la corriente sanguínea, y dispersar con la ayuda
de células móviles y las vías neuronales.
Un momento crítico se produce cuando una partícula de
polimerasas de ARN, quinasas, y otras proteínas que son
importantes durante uncoating, replicación, u otras etapas
intracelulares temprana.
Para infectar una célula diana, una partícula de virus procede a
través de un proceso de entrada de múltiples etapas, en el que cada
paso es preprogramado y estrictamente regulado en tiempo y
espacio. La figura 1 muestra micrografías electrónicas de algunos
pasos de entrada: la unión a la célula, la endocitosis, y la
el 5 de octubre 2008
unión de la superficie celular tales como manosa miembros de la
familia de tipo C receptor de lectina, la molécula de adhesión
intercelular específica de células dendríticas (ICAM) -3-que ase
nonintegrin (DCSIGN), o el hígado y los ganglios de unión -nodo
específico ICAM-3-agarrando nonintegrin (L-SIGN) ( 1, 2).
Estas interacciones iniciales no inducen cambios
conformacionales en la glicoproteína. Cuando la glicoproteína
120 (gp120) de la subunidad de la envoltura del virus se une

virus alcanza una célula huésped potencial y se adhiere a la
superficie. Ahora debe entregar sus proteínas de la cápside y
de accesorios en la célula en una forma de replicación
competente, idealmente con un daño mínimo a la célula y
dejando poca evidencia de su entrada para la detección por las
defensas inmunitarias. Este no es un problema trivial, porque
las membranas celulares son impermeables a macromoléculas.
importación nuclear de virus. Otro paso crítico en el proceso de
infección se uncoating, durante el cual la envoltura lipídica debe ser
derramada y las cápsidas debe ser al menos parcialmente
desmontado para exponer un genoma competente para la
replicación. Una vez se ha producido uncoating, la movilidad del
genoma dentro de la célula está restringido.
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a la inmunoglobulina más externa G dominio de CD4, se
somete a un cambio conformacional que permite que el virus
de asociarse con sus co-receptores, los receptores de
quimiocinas CXCR4 o CCR5 ( 3). La interacción entre gp120 y
CCR5 o CXCR4 desencadena la conversión de la subunidad
envoltura gp41 a la conformación de fusión-competente ( 4, 5).

El progreso a través del programa de entrada y no capa Una situación similar se observa para los virus
depende de “señales” que la célula proporciona. Cues incluyen la alphaherpes, para lo cual proteoglicanos de sulfato de heperan

Descripción general: La entrada de virus y Uncoating
Las partículas virales median la transferencia de las proteínas
del genoma y accesorios virales a partir de una célula huésped
infectada a una célula huésped no infectado. La tarea consiste
en empaquetar el genoma viral (ARN o ADN) y proteínas
accesorias, liberando el paquete desde la célula infectada, la
protección de los componentes esenciales durante la
transmisión extracelular, y su entrega en una nueva célula
huésped. Muchos virus con un genoma de ADN deben entrar
en el núcleo, mientras que los virus de ARN, con unas pocas
excepciones, replicar en el citosol. En general, los virus utilizan
una estrategia de “caballo de Troya” en el que la víctima asiste
al intruso. Para extraer la asistencia de la célula huésped, los
virus utilizan la “información privilegiada” detallada que han
adquirido durante millones de años de coevolución con sus
anfitriones.
En una partícula típica virus animal, el ARN viral o
ADN se condensa en icosaédrica o
interacción con receptores de superficie celular, la exposición a pH
bajo, y nueva inmersión en un ambiente reductor. Tales señales
desencadenan cambios conformacionales preprogramados y
eventos de disociación en la partícula de virus.
Para responder a las señales, las partículas de virus o algunas
de sus proteínas componentes (tales como las glucoproteínas en
punta) se producen en estados conformacionales metaestables y
fácilmente modificados. Cuando es activado por una señal, el estado
metaestable puede estar relajado para permitir cambios marcados
en las propiedades virales sin la aportación de energía externa. A
continuación, describimos varios ejemplos de este proceso.
Los receptores y factores de fijación
Para infectar, un virus debe primero adherirse a la superficie
de una célula. Las moléculas a las que los virus se unen
constituir una colección diversa de proteínas celulares,
carbohidratos, y lípidos. Ellos difieren de un virus a otro, y
que van desde abundante y ubicua a raro y celular
descargado de
sirven como factores de unión inicial para una de las
glicoproteínas (GC). fusión de membranas es inducida por otras
glicoproteínas virales después de interactuar con receptores
adicionales, tales como la entrada del virus herpes (HVE)
mediador, nectins, o integrinas ( 6).
La interacción individual entre un virus y un solo factor
de unión o receptor puede ser débil con una constante de
unión tan bajo como milimolar ( 7, 8). Sin embargo, cuando se
multiplica sobre numerosos contactos, la avidez hace que la
unión del virus prácticamente irreversible. virus envueltos
como myxo- y paramixovirus que se unen a grupos de ácido
siálico tienen glucoproteínas en punta con actividad de la
neuraminidasa. Ellos sirven como factores destructora del
receptor que liberan los virus unidos si estas partículas
virales no pueden proceder en su programa de entrada ( 9).
Las proteínas de unión al receptor

específica. Algunos de ellos simplemente sirven como En virus envueltos, es las glucoproteínas en punta que se unen a

Instituto de Bioquímica, Instituto Federal Suizo de Tecnología en factores de unión que se concentran los virus en la los receptores. A menudo son proteínas multifuncionales que
Zurich, CH-8093 Zurich, Suiza. superficie de la célula. Otros son verdaderos receptores en sirven adicionalmente como factores de fusión de membranas y /

* A quién debe dirigirse la correspondencia. E-mail: la que no sólo se unen los virus o enzimas receptordestroying. Datos estructurales sobre la
ari.helenius@bc.biol.ethz.ch espiga

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existen interacciones glicoproteína-receptor para varios Para algunos virus, la unión puede provocar la vesículas cytic están diseñados para atravesar las barreras
virus con envoltura incluyendo hemaglutinina (HA) del desestabilización de la partícula de virus, un primer paso hacia impuestas por el citoesqueleto cortical y el citoplasma
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virus de influenza con ácido siálico unido ( 7), para gp120
del VIH-1 con cota CD4 ( 10), para la glicoproteína D del
virus del herpes simplex 1 (HSV-1) con HVEA unido ( 11), paraVirus Encuadernación: Interacciones de carbohidratos /
gp42 del virus de Epstein-Barr con antígeno de linfocito
humano unido DR (HLA) ( 12), y para la proteína HN virus
de la enfermedad Newcastle con la beta-anómero de
ácido siálico ( 13).
En los virus no envueltos, las estructuras que se unen a
receptores son proyecciones o indentaciones en la superficie
de la cápside. Los adenovirus tienen fibras homotriméricas
prominentes con perillas globulares que se proyectan desde
cada uno de los 12 vértices. La estructura cristalina de rayos
x de la perilla de adenovirus 12, junto con el dominio
N-terminal de la coxsackie y adenovirus receptor (CAR),
muestra un área de contacto grande en el lado lateral de
cada subunidad en el mando ( 14). La base pentón de muchas
uncoating.
proteína
interacciones de carbohidratos / proteínas Desde hace tiempo se
sabe que juega un papel importante en la invasión viral ( 17). Algunos
virus se unen específicamente a los grupos que contienen ácido
siálico, y otros se unen a glicosaminoglicanos o glicolípidos. El
sulfato de heparán se ha identificado como un factor de unión
para los virus del herpes, virus adenoasociados, virus del
dengue, la encefalitis transmitida por garrapatas
virus,virus del papiloma,
paramixovirus 3, y el virus Sindbis ( 6, 18 -
23). Para algunos de estos, el grado de sulfatación del sulfato
de heparán o la presencia de grupos generados por
sulfotransferasas específicas es importante ( 6, 24). En la
mayoría de los casos, los hidratos de carbono sirven como
altamente estructurado. Dependiendo del virus, partículas
de virus entrantes pueden ser vistos entrando estructuras
endosomal, lisosomas, retículo endoplasmático (ER) y,
ocasionalmente, el complejo de Golgi ( 33, 34).
Una ventaja adicional de endocitosis es que los virus
entrantes están expuestos a ambientes compartimentales
que difieren del medio extracelular. Para muchos virus, el pH
ligeramente ácido en endosomas proporciona una señal
esencial que desencadena la penetración y uncoating ( 35 - 37).
Penetración de vacuolas intracelulares también tiene la
ventaja de no dejar glicoproteínas virales expuestas en la
superficie celular para la detección inmunológica. Por último,
si la penetración es lítico-como es el caso para la lisis de la
membrana adenovirus-endosomal es probable que sea
menos perjudicial para la célula que la lisis de la membrana
plasmática.

subfamilias de adenovirus contiene una secuencia RGD
expuesta que se asocia con integrinas ( 15).
En rinovirus y enterovirus, incluyendo polio, los receptores
se unen en una hendidura en la superficie de la cápside
llamado el “cañón” ( dieciséis).
factores de unión que no generan cambios conformacionales.
virus de simio 40 (SV40) y el virus del polioma
uso gangliósidos (GM1, GD1a, y GT1b) durante la
fijación ( 25, 26). En poliomavirus, el ácido siálico
disacárido 2,3galactose presente en estos
gangliósidos se une
a un bolsillo poco profundo en
la proteína de cápside principal,
el 5 de octubre 2008
Uno de los riesgos durante la endocitosis es posible la entrega
al lisosoma, un compartimiento de degradación y un punto muerto
para la mayoría de los virus. Esta es la razón por virus han ajustado
cuidadosamente el pH umbral para la activación para que coincida
con la de temprano (pH 6 a 6,5) o endosomas tardíos (pH 5 a 6) ( 38, 39).
Que los endosomas tempranos y tardíos constituyen sitios de
entrada distintos recientemente se ha confirmado con los mutantes

VP1 ( 8).
En algunos sistemas de
virus, la lectina se encuentra en
la superficie de la célula y el
ligando de hidratos de carbono
se encuentra en el virus. VIH-1,
virus Sindbis, virus del dengue,
citomegalovirus humano, virus
de la hepatitis C, virus andEbola
todos se unen a las lectinas de
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negativos dominantes de endosoma-asociado pequeños
trifosfatasa de guanosina (GTPasas) ( 40). Un mutante
constitutivamente inactiva de rab5 (endosoma temprano) bloqueó
la entrada de ambos virus Semliki Forest (pH 6,2) y el virus de la
influenza (pH 5,4), mientras que el correspondiente mutante Rab7
(endosomas tardíos) solamente bloquean la entrada del virus de la
gripe.
El progreso de las partículas de virus individuales a través de
compartimentos endocítica se puede seguir con el microscopio de

la superficie celular, tales como
DC-SIGN y L-SIGN, a través de
alta manosa glicanos N-ligados
en sus glicoproteínas de la
envoltura ( 27 - 32).
endocitosis
Muchos virus animales
dependen de la maquinaria
endocítica de la célula para
descargado de
vídeo en tiempo real ( 41 - 44). partículas de virus fluorescentes
individuales pueden ser observadas para unirse a la superficie
celular, difusa a lo largo de la membrana, se quedan atrapados en
los pozos recubiertos o caveolae, introduzca por endocitosis,
moverse a lo largo de microtúbulos, y así sucesivamente. Con el uso
de colorantes fluorescentes específicos, la acidificación de las
partículas de virus y la fusión de la envoltura viral con las
membranas celulares pueden ser monitoreados.
Mediada por lípidos balsa endocitosis del virus

Figura 1. Micrografía electrónica de la entrada del virus. ( UNA) virus Semliki Forest, una simple virus la infección productiva. La
toga con envuelta (alfa), se une a la superficie de las células en un gran número de riñón de cría de figura 2 muestra SV40 y algunos otros virus eligen vías endocítica que omiten la
hámster (BHK-21). Algunos de los virus están asociados con microvellosidades, mientras que otros se esquemáticamente las vías endocitosis mediada por clatrina. Uno de ellos consiste en
localizan en taciones inden que corresponden a depresiones revestidas de clatrina (flechas). [Cortesía:
de entrada endocítica de caveolae, indentaciones forma de matraz de la membrana
tres virus que se replican en plasmática enriquecida en colesterol y esfingolípidos,
J. Heuser y A. Helenius] ( SEGUNDO) partículas de virus Semliki Forest en vesículas
recubiertas clathrin-. [Cortesía: J. Kartenbeck y A. Helenius] ( DO) partículas de SV40 (puntas el núcleo: adenovirus 2, caveolins, y factores de señalización ( 45 - 48). Aunque en

de flecha) se internalizan por más tensa fi tting caveolar vesi- cles y transportados a influenza A, y SV40. general inmóvil, caveolae son conocidos para apoyar la
caveosomes que contienen múltiples virus. [Cortesía: J. Kartenbeck y A. Helenius] ( RE) Las internalización de ciertos ligandos fisiológicos ( 49 - 51).
cápsidas de virus de hepatitis B humanas (puntas de flecha) pasan a través de los NPC en Una de las ventajas de la
tránsito desde el citoplasma hasta el nucleoplasma. En el experimento se ilustra en esta
entrada endocítica es que los Después de la unión al gangliósido GM1, SV40 se mueve
micrografía, las partículas de cápside recombinantes de tipo eran ed micro-inject- en Xenopus ovocitos,
virus se les da un “paseo libre” lateralmente a lo largo de la membrana plasmática hasta atrapado
y su interacción con los poros nucleares visualizados en las secciones micrografía electrónica.
profundamente en el en un caveolae ( 42, 52) ( Figura 2). Entrada procede a través de una
Filas de cápsides alineados dentro de los NPC (flechas). [Cortesía: N. Pante y M. Kann]
citoplasma. Esto se debe a vesícula caveolar, la caveosome, y luego el RE liso. La penetración
endo en

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el citosol se cree que ocurre en el ER, después de lo cual el virus CIATE de sus parejas y se unen como tráfico de membrana lular; la envoltura viral es un “vesícula de
entra en el núcleo por medio de los complejos de poro nuclear homotrımeros activos ( 69 - 71). transporte”, y la cápside es la carga.
(NPC). Esta vía tiene muchas características interesantes e fusión de membranas es una manera elegante y eficaz para Dado que los virus sin envoltura no tienen una membrana,
inesperados [para revisiones, véase ( 53 - 56)]. Caveolae también entregar cápsides virales en el citosol. No hay conjuntos que penetrar ya sea por lisis de una membrana o mediante la
son utilizados por el virus del polioma en algunos tipos de células, macromoleculares tienen que pasar a través de una barrera de la creación de una estructura porelike en una membrana. Aunque
los virus del papiloma, y ​Echo 1 virus ( 57 - 60). membrana hidrófoba. El principio subyacente es el mismo que en los detalles siguen siendo oscuros, está claro que la penetración
intracel- de
Además de la caveolae, es evidente que las células
tienen otras vías de clatrina independiente de endocitosis ( 55, 61).
Estas vías balsa dependiente noncaveolar, lípidos son aún
poco caracterizados. Pueden servir como una ruta de acceso
principal de virus tales como poliomavirus ( 59, 62)

y como una ruta de entrada alternativa para SV40 en las células que
carecen de caveolae ( 63).
La presencia de múltiples vías y no observadas previamente
retos orgánulos endocítica suposiciones acerca de la entrada de
muchos virus establecidos. Los procesos celulares pueden ser
más complejos de lo previsto, lo que se ilustra por la reciente
observación de que el virus de influenza, que se pensaba para

el 5 de octubre 2008
entrar por endocitosis pit revestidas de clatrina, puede infectar
células en las que se bloquea el transporte de vesículas
recubiertas de clatrina ( 64).

Penetración
La penetración de los virus con envoltura se produce por fusión
de la membrana catalizada por proteínas de fusión en la
envoltura viral. La maquinaria involucrada es bastante simple, al

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menos en comparación con el aparato necesario para eventos de
membrana de fusión intracelulares. Una razón de la simplicidad
es que los factores de fusión viral se utilizan sólo una vez. la
actividad de fusión se activa por señales en forma de receptor de
pH de unión o baja (como se mencionó anteriormente). Inducen,
por regla general, los cambios conformacionales irreversibles.

factores de fusión viral están actualmente divididos en dos

clases principales. factores de tipo I consisten en

glucoproteínas en punta homotriméricas en el que las
subunidades se unen mediante bobinas largo enrollado. Ellos
son proteínas de membrana que se sintetizan como proteínas
precursoras, doblado, y ensamblados en oligómeros en el ER.
En el tránsito a través de la vía secretora, se someten a
escisiones proteolíticas postsynthetic que las hacen
conformación metaestable y la fusión competente ( 4, sesenta y
cinco). Su estado metaestable permite la conversión de
cooperación en una conformación de energía más baja. Cuando
se dispara, la conformación resultante expone secuencias de
fusión hidrófobos que se insertan en la membrana diana. La
energía libre liberada se utiliza para forzar las membranas más
cerca juntos en un sitio focal, resultando en la fusión. HA de la
gripe es la mejor estudiada en esta clase. Para obtener más
información acerca de este proceso bien estudiado, ver los
últimos comentarios ( 5, 7, 66, 67).
Tipo II proteínas de fusión se producen en flavivirus y
en los virus alfa ( 68, 69). Tienen secuencias de fusión
internos y se sintetizan y ensamblan como heterodímeros
con otra proteína de membrana. Cuando se expone a un
pH bajo, se produce un cambio en la estructura
cuaternaria; las subunidades de fusión disso-
descargado de
Figura 2. La entrada de adenovirus, virus gripal, y SV40 en sus células huésped. ( UNA) La entrada de adenovirus
2. Los adenovirus son virus no envueltos de ADN con una cápside icosaédrica compuesta de proteínas del exón, complejos de
base pentona, y fibras homotriméricas. El proceso de entrada incluye las siguientes etapas ( 82 - 84): ( 1) Las fibras se unen a la
CAR. (2) Las fibras se disocian, y los pentones exponen secuencias RGD que se unen a integrinas. (3) La agrupación de las
integrinas activa-3-OH fosfatidilinositol quinasa, Rac y Cdc42, resultando en reordenamientos del citoesqueleto. (4) El complejo
virus-integrina internaliza en vesículas recubiertas de clatrina. (5) El virus se transporta a los endosomas tempranos. (6) A un pH
de 6, la base pentón sufre un cambio conformacional y el virus se escapa en el citosol por lisis endosomal. (7) Las partículas de
virus se unen dineína y son transportados a lo largo de los microtúbulos a la APN. (8) Las cápsides muelle en la proteína NPC
CAN / NUP214, desmontar, y (9) liberar el ADN viral para el transporte a través del poro. ( SEGUNDO) La entrada de virus gripal A.
En influenza A es un virus de ARN de cadena negativa envuelto. Entrada procede a través de endosomas por medio de los
siguientes pasos ( 37, 85, 108, 109): ( 1) Viral HA se une a las glicoproteínas que contienen ácido siálico o glicolípidos. (2) Los virus
internalizados por clathrin revestido se transportan por medio de los endosomas tempranos a los endosomas tardíos. (3) El pH
bajo se activa el canal de iones proteína M2 en la membrana viral, permitiendo la cápside interna que se acidifica. (4) la fusión
mediada por HA se produce entre la envoltura viral y la membrana endosomal provocada por un pH bajo ( 5.5). (5)
ribonucleoproteínas virales (RNPs) separar el uno del otro, se unen importin , Y moverse a través de la APN y (6) en el núcleo. ( DO)
La entrada de SV40. SV40 es un virus sin envoltura de ADN que se replica en el núcleo. Sus escalones de entrada se conocen
parcialmente y se incluyen los siguientes ( 53 - 56): ( 1) SV40 se une a gangliósidos en la membrana plasmática, y (2) se incluye en
las balsas de lípidos. (3) Después de secuestro en caveolae, la activación de tirosina quinasas induce la fosforilación local que
resulta en la disociación F-actina, actina acumu- lación alrededor de la caveolae, dynamin 2 reclutamiento y la activación de la
endocitosis caveolar. (4) caveolae que contiene el virus se internaliza y entregado a caveosomes. (5) El virus induce la formación
de vesículas sin caveolina y (6) es transportado por dineína por medio de los microtúbulos a la RE liso. (7) El virus penetra en el
citosol de la ER, y (8) la importación nuclear se produce a través de NPC.

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los virus no envueltos también implica cambios de cooperación en La actina también se ha encontrado para promover vesícula en importación nuclear
El núcleo proporciona excelentes funciones de “servicio” para
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partículas de virus desencadenados por la unión al receptor o bajo
pH ( dieciséis, 72, 73). Los virus se convierten en más hidrófobo e
interactúan con las membranas directamente.
En los adenovirus, la base pentón convierte lítico a
pH bajo, y el virus se libera de los endosomas rotos
intactas con el resto del contenido endosomal ( 74, 75). Una Wilkott-Aldrich proteína del síndrome (WASP) y por tanto es
variación del mismo tema es utilizado por reovirus, en la
que un péptido hidrófobo en proteína de la cápside 1 se
expone, haciendo que el lítica de la cápside ( 76). En el
caso de picornavirus, receptor de unión al cañón
conduce a la pérdida de la proteína VP4 y la exposición
del grupo de ácido mirístico en el extremo N de VP1. El
virus se cree que se hunden en la bicapa y forman un
“canal” proteína-alineado a través del cual el ARN viral
puede entrar en el citosol ( 72).
ciernes en la superficie celular y para propulsar virus que contiene
vesículas de endocitosis a través del citoplasma ( 44, 52). La
liberación de baculovirus de endosomas induce la polimerización de
la actina a un extremo de la cápside baculovirus, que promueve el
movimiento de la cápside hacia el núcleo ( 80). Una de las proteínas
de la cápside (p78 / 83) tiene homología con el mamífero
probable que interactúen con Arp2 / 3, un complejo de proteínas que
participan en el montaje de actina ( 81).
Durante la señalización de
entrada de virus
En los últimos años, se ha
hecho evidente que el
intercambio de información
entre los virus entrantes y la
célula huésped no se limita a
la replicación del virus, que van desde ADN y ARN
polimerasas de ARN de empalme y
- la modificación de las enzimas. Sin embargo, el núcleo es difícil de
entrar y salir, y los virus debe volver a confiar en mecanismos
celulares [para revisiones, véase ( 56, 86, 87)].
En células en interfase, la importación de virus y cápsides
virales se produce a través de los NPC (Fig. 3). Para la orientación,
los virus utilizan señales de localización nuclear y receptores de
importación citosólicas. los virus VIH-1 y el adenovirus se unen a
importin 7, y del papiloma humano 11 y 45, cápsidas de virus de la
hepatitis B, y las nucleoproteínas del virus de la gripe se sabe que
se unen importins y ( 88 - 92).
Estudios recientes muestran que el límite superior de
diámetro de partícula para el transporte a través de la NPC es
de 39 nm ( 93). Los virus y las cápsidas más pequeños, así
como cápsides helicoidales en forma alargada, por lo tanto se

el 5 de octubre 2008
las señales dadas al virus por pueden importar en el núcleo sin el desmontaje o
la célula. Para muchos virus, deformación. Entre partículas icosaédricas, parvovirus
que toma la forma de un (diámetro de 18 a 24 nm) y las cápsidas de virus de la
Fig. 3. Importación de virus y cápsides en el núcleo. Cuatro maneras diálogo bidireccional en el que hepatitis B (diámetro 36 nm) son probablemente importado
diferentes se muestran mediante el cual los virus utilizan los puntos de el virus se aprovecha de los intacta ( 94). Las cápsidas de virus de la hepatitis B están sin
contacto para la importación. ( Izquierda)
propios sistemas de recubrir en la cesta en el lado nuclear del complejo de poro ( 95).
El genoma de virus gripal está contenida dentro de los ocho
transducción de señales de la
ARN subgenómicos que son indivi- dualmente empaquetados
célula para transmitir señales a
en es complejidades de ribonucleoproteína. Una vez que estos
Transporte la célula ( 82, 83). Estas señales virus y cápsidas más grandes deben ser o bien
se liberan en el citosol después de la fusión de la membrana

intracelular
Después de la penetración, el
genoma de la mayoría de virus
se debe transportar ya sea al
núcleo o a las membranas
citosólicas específicas. Difusión
en el citoplasma lleno de gente
y muy estructurado no es
eficiente dadas las grandes
dimensiones de la mayoría de
viral, que interactúan con importin y se importan en el núcleo.
Ellos son lo suficientemente pequeños para pasar a través de
los NPC. ( parte central izquierda) Las cápsidas de HSV-1 se
unen a la cara citosólica del poro, se abre un vértice en la
cápside, y el ADN pasa a través del poro dejando atrás una
cápside vacía intacto. ( centro derecha) Los adenovirus también
se unen a los poros pero luego se someten conjunto de dis-.
Las partículas virales muelle para la proteína NPC CAN /
NUP214 y desmontar con la ayuda de la histona H1. El ADN
viral con terminales proteínas unidos covalentemente se re-
arrendado y entra en el núcleo. ( Derecha) virus Parvo- y las
inducen cambios que facilitan
la entrada, prepara la célula
para la invasión, y neutralizan
las defensas del huésped.
Las señales normalmente
se generan en la superficie
celular a través de la unión del
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deformado o desmontar para permitir que el genoma pase a
través de la NPC. Adenovirus 2 se une a NUP214 / CAN,
una proteína localizada en la base de los filamentos que se
extienden en el citosol desde el poro nuclear ( 94) ( Figura 2).
La interacción del virus unido con la histona H1 y importinas y
7 induce el desmontaje de la cápside del virus. El ADN viral
así liberado se importa en el nucleoplasma. Las cápsidas
HSV-1 (diámetro 120 nm) también se unen a la NPC en un
importin -dependiente, pero se libera el ADN a través de uno
de los vértices icosaédricas de la cápside sin desmontaje

cápsidas de virus de la hepatitis B son lo suficientemente
las cápsides y las largas
pequeños para pasar a través del poro en forma intacta.
distancias que deben recorrer ( 77, Uncoating ocurre en el núcleo.
78). Para moverse dentro de la
célula, VI- entrante
ruses menudo explotan el citoesqueleto y proteínas motoras
celulares. Como se ha revisado recientemente ( 77),
hay dos formas principales de hacerlo; los virus pueden permitir que
las vesículas de endocitosis para transportar carga luminal ellos
como pasivo, o de la cápside penetrado en sí pueden interactuar con
los motores correspondientes. En el último caso, una proteína de la
cápside se une e interactúa con los factores celulares. Transporte al
núcleo implica generalmente la de los microtúbulos dependiente de
la dineína motor enddirected minus-y su proteína adaptador,
dynactin.
Actina también puede jugar un papel en la entrada del virus.
Debido a que es rica en los filamentos de actina, el citoesqueleto
cortical plantea una barrera contra el movimiento hacia el interior
de cápsidas y virus que entran directamente a través de la
membrana plasmática ( 79). Para superar la barrera, algunos
virus, tales como SV40, activar la tirosina quinasa inducida
virus a los receptores que son
ellas mismas moléculas de
señalización o moduladores (por
ejemplo, receptores de factores
de crecimiento, quimiocinas re-
ceptors, integrinas, y gangliósidos) y pueden ser activados por
virus agrupación de unión o inducida por el virus. SV40 y los
miembros de la familia C de adenovirus basan su estrategia de
entrada totalmente de señalización (Fig. 2). Mediante la activación
de tirosina quinasas en caveolae, SV40 desencadena la vía
normalmente latente, ligandinducible caveolar endocitosis. Una
segunda señal se induce en la caveosome para inducir
transporte-caveosome-a ER ( 55).
Al agrupar sus receptores principales, adenovirus 2 activa
una variedad de proteínas quinasas, fosfatidilinositol
3-OH-quinasa, y pequeñas GTPasas ( 82 - 84). Los principales
cambios se producen en la dinámica de la superficie celular, y en
el transporte de microtúbulos mediada, que promueven la
internalización, la penetración, y el tráfico intracelular del virus
entrante. citomegalovirus humano, un virus herpes, activa varias
vías de señalización a través de la interacción entre glicoproteína
descargado de
adicional de la cápside ( 96, 97). La cápside vacía permanece
unido al complejo de poro para horas después de que el
ADN ha sido expulsado ( 98).
Con la excepción de los lentivirus, tales como el VIH-1, los
retrovirus no utilizan los puntos de contacto para la entrada nuclear.
complejos de preintegración sólo pueden entrar en el núcleo
durante la mitosis cuando la envoltura nuclear está temporalmente
ausente, lo que limita su infectividad para las células en división. La
base molecular para la captación nuclear de complejos de
preintegración lentivirus no es del todo clara, pero hay pruebas de
que tres proteínas virales son importantes: la proteína de la matriz,
la enzima integrasa, y el pequeño vpr proteína accesoria. Además,
se informa de que un pequeño solape de triple cadena en el ADN
provirus puede ser esencial al menos en algunas células. Para una
discusión más detallada de este tema, véase ( 87, 99, 100).
Transferencia directa de célula a célula con y sin

cascadas de señalización que conducen a la disociación local de de envoltura B y el receptor de factor de crecimiento epidérmico ( 85). infección por el virus
la actina filamentosa ( 52). Por último, la infección se puede transmitir directamente de una
célula a otra. Los virus como el sarampión, la cual

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expresar en las proteínas de la envoltura de la membrana
plasmática que son fusogénico a pH neutro, a menudo inducir la
fusión de células infectadas con células vecinas no infectadas. Por
lo tanto, los genes virales pasan directamente de célula a célula, y la
infección se produce sin la participación de partículas virales.
En una estrategia alternativa para la transferencia de célula a
célula, las partículas de virus vaccinia extracelular están
prácticamente empujados en una célula adyacente por la
polimerización de actina localizada en el interior de la célula
infectada ( 101). La polimerización de la actina se desencadena por
una proteína viral que recluta la WASP membrana plasmática, Arp2
/
3, y otros factores celulares que promueven la polimerización
de actina.
La observación de que el VIH-1 y otros lentivirus en
algunos tipos de células brote en vacuolas endosoma-como
ha planteado la posibilidad de que las partículas de virus
pueden ser liberados por la célula infectada de manera
polarizada por medio de secreción regulada ( 102). partículas
de VIH-1 puede, en este caso, ser transmitidas directamente
desde un macrófago a una célula T como parte de la
interacción normal de célula a célula. También hay evidencia
de que las células dendríticas, sin ser infectado, pueden
concentrarse VIH-1 en las regiones de contacto de célula a
célula y por lo tanto promover la infección ( 103, 104).
perspectivas
Los virus siguen planteando una grave amenaza para la vida
y el bienestar de los seres humanos, animales y otros
organismos. En el pasado, la búsqueda de fármacos
antivirales se centró principalmente en replicasas y otras
enzimas virales. Esa entrada y uncoating puede servir como
un objetivo para los antivirales ha sido recientemente
demostrado por los nuevos inhibidores contra la
neuraminidasa de la gripe y la proteína de fusión del VIH-1 ( 105, 31. PY Lozach et al., J. Biol. Chem. 278, 20358 (2003).
106). Con nuestra información rápidamente alcanzando el
nivel molecular, puede ser posible desarrollar nuevos
enfoques para bloquear la entrada del virus ( 107).
Tomando ventaja de su capacidad para entrar en las células y
expresar sus genes, los virus se utilizan como vectores para la
expresión de proteínas recombinantes en células y para la
producción de proteínas. En la terapia génica, los virus se utilizan
para entregar genes a células y tejidos. Aunque todavía hay
muchos problemas con este tipo de terapia, más información sobre
los receptores de virus y los mecanismos de entrada ayudará a que
los virus más seguro y más útiles como herramientas terapéuticas.
Análisis de virus ha proporcionado tradicionalmente
penetración en principios básicos de la expresión génica, la
biología molecular, y el cáncer. Hoy en día, los virus siguen
siendo herramientas poderosas en muchas áreas de
investigación, incluyendo la biología celular, biología molecular
e inmunología. El análisis cuidadoso de las interacciones
célula-virus tempranos es probable que extender nuestra
comprensión aún incompleta de la dinámica de plasma de
membrana, la fusión de membranas, vías endocítica, y
muchos otros aspectos de la función celular.
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REVISIÓN

La invasión bacteriana: los paradigmas de

Enteroinvasiva patógenos
Pascale Cossart 1 * y Philippe J. Sansonetti 2 *

bacterias invasoras inducen activamente su propia absorción por fagocitosis en células que normalmente no de un bolsillo macropinocytic, unida débilmente al cuerpo
fagocíticas y luego o bien establecen un nicho protegido dentro de las que sobrevivir y replicarse, o difunden de bacteriana.
célula a célula por medio de un proceso basada en la motilidad actina. Los mecanismos de entrada subyacente
bacteriana, la maduración del fagosoma, y ​difusión revelan las estrategias comunes, así como las tácticas únicas El Mecanismo de cremallera de entrada

desarrolladas por especies individuales para establecer la infección. Yersinia pseudotuberculosis y Listeria monocytogenes ambos

Para establecer y mantener una infección con éxito, patógenos
microbianos han desarrollado una variedad de estrategias para
invadir el anfitrión, evitar o resistir la respuesta inmune innata,
dañar las células, y se multiplican en regiones específicas y
normalmente estériles. Sobre la base de su capacidad para
hacer frente a estos problemas críticos, las bacterias se pueden
agrupar en diferentes categorías. Aquí se revisan las
Cómo la célula detecta los intrusos bacterianos y ajusta
sus programas de transcripción y traducción a su nueva vida
con un parásito es un tema importante. La apoptosis y la
antiapoptosis, así como ciclo-celular y las vías de
señalización relacionada con la inflamación, se reprograman
después de la infección para ayudar a la célula para
sobrevivir a la tensión inducida por la infección.
el 5 de octubre 2008
transmembrana proteínas de adhesión celular del arnés
como receptores para la entrada en células de mamífero
(Figs. 1A y 2A). La entrada se puede dividir en tres etapas
sucesivas: (i) de contacto y la adherencia. Este paso es
independiente del citoesqueleto de actina e implica sólo el
ligando bacteriana y su receptor. Esto lleva al receptor de la
agrupación. (Ii) la formación de taza fagocíticas. Este paso
se activa por las señales transitorias que ocurren después
de la formación de los primeros complejos ligando-receptor y

denominadas bacterias invasivas, es decir, bacterias que son
capaces de inducir su propia fagocitosis en células que
normalmente son no fagocíticas. Nos centramos en las tácticas
utilizadas por las bacterias enteropatógenas para desencadenar
su absorción por las células epiteliales y discutir sus estilos de
vida intracelular. Los mecanismos de entrada y los estilos de
vida de otros patógenos intracelulares se han examinado en otro
lugar ( 1-4).
El éxito de una infección depende de los mensajes que
los dos jugadores-la bacteria y la célula se envían entre sí. En
cada paso del proceso infeccioso, la bacteria explota la
maquinaria de la célula huésped para su propio beneficio.
Mecanismos de entrada
Para entrar en las células no fagocíticas tales como las células
epiteliales intestinales, algunos patógenos microbianos expresan
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que se propagan alrededor del microbio invasor. Estas
señales inducen la polimerización de actina y la extensión
de la membrana. (Iii) el cierre de taza fagocítica y retracción,
y despolimerización de la actina.
los Yersinia -Membrana externa proteína invasina se une a
receptores de la integrina que tienen la

Durante la fagocitosis por los fagocitos, las bacterias
desempeñan un papel pasivo. En contraste, durante la
fagocitosis inducida por bacterias, la BAC-
Terium es el jugador clave y activo en la compleja
interacción entre el microbio invasor y la célula
huésped ( 5). Otro componente importante es el
citoesqueleto, cuya plasticidad es crítica y explotados
de manera óptima. Después de la internalización,
algunas bacterias permanecen en una vacuola, en el
que se replican. Evitan la maduración normal y el
tráfico del fagosoma y entorpece sus actividades
normales bacteriolíticas. Otras bacterias escapar de la
vacuola y se replican en el citosol. En algunos casos,
también se mueven y difunden a través de un proceso
basado en la motilidad actina.
Unir 'Des Interacciones Bacte
1
'ries-Cellules, INSERM
Unir '604, 2 Unir 'De Pathoge 'nie microbienne Mo-
leculaire, INSERM Unite '389, De 'partement de Biologie
Celular et infección, Institut Pasteur, 28 Rue du Docteur Roux,
París 75015, Francia.
* A quién debe dirigirse la correspondencia. E-mail:
pcossart@pasteur.fr (PC); psan.son@pasteur.fr (PJS)
una proteína de superficie capaz de unirse a receptores de la
superficie eucariotas a menudo involucradas en cellmatrix o
adhesión célula-célula. La expresión de esta proteína conduce a la
formación de una vacuola que envuelve a la bacteria a través de
un proceso de “zippering” en el que relativamente modestas
reordenamientos del citoesqueleto y las extensiones de la
membrana se producen en respuesta al acoplamiento del
receptor. Las interacciones iniciales entre la proteína bacteriana y
su receptor desencadenan una cascada de señales, incluyendo
fosforilaciones de proteínas y / o reclutamiento de los adaptadores
y los efectores, y la activación de los componentes del
citoesqueleto que culminan en el cierre de taza fagocítica y la
internalización bacteriana. Otros patógenos han ideado
mecanismos para unirse a una proteína que puede en sí mismo
actuar como un puente entre la bacteria y un receptor
transmembrana, que luego media en el proceso de entrada. Por
último, los patógenos también pueden pasar por alto la primera
etapa de la adhesión y de interactuar directamente con la
maquinaria celular que regula la dinámica del citoesqueleto de
actina mediante la inyección de efectores a través de un sistema
secretor dedicado. Las moléculas efectoras causan cambios
masivos del citoesqueleto que desencadenan la formación
descargado de
1 cadena y normalmente están implicadas en la adherencia de
las células a la matriz extracelular ( 6). Invasina no posee el
motivo RGD presente en la fibronectina, pero ambas proteínas
interactúan con las integrinas por un dominio estructuralmente
similar. Invasina tiene una mayor afinidad por las integrinas y
puede oligomerizar, induciendo la agrupación de integrinas y la
señalización aguas abajo eficiente. La cola citoplasmática de la 1 cadena,
que normalmente interactúa con el citoesqueleto en los
complejos de coordinación de placas de adhesión, es crítico
para la entrada, pero, sorprendentemente, las alteraciones de
este dominio que deterioran la interacción con el aumento
citoesqueleto internalización. Por lo tanto, una menor afinidad de
la integrina para el citoesqueleto podría permitir una mayor
movilidad de los receptores en la membrana.
La activación de las integrinas conduce a
tyrosinephosphorylation eventos requeridos para la
entrada. La tirosina quinasa FAK (quinasa de adhesión
focal) es el candidato más atractivo para transmitir una
señal de integrinas agrupados al citoesqueleto, debido a
que la 1- cadena dominio citoplásmico se une a FAK, y
mutaciones dominantes-inhibitorios en FAK perjudica
fuertemente la absorción de invasina mediada ( 7). Src,
fosfoinosítido 3-quinasa (PI 3-quinasa), y

242 9 DE ABRIL DE CIENCIAS 304 de 2004 VOL www.sciencemag.org