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Síndromes Neurológicas e Transtorno do Espetro Autista

Dra. Marcília Lima Martyn Neurologista Infantil

EAD Desvendando o Autismo

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1 Introdução

O transtorno do espectro do autismo (TEA) está classificado entre os transtornos do neurodesenvolvimento no DSM V, e refere-se a um transtorno complexo do desenvolvimento cerebral com sinais e sintomas que se manifestam precocemente e comprometem os desempenhos social e intelectual do indivíduo por toda a sua vida.

Os pilares para o diagnóstico do TEA, além do início precoce dos sinais e sintomas, são (1) os déficits persistentes na comunicação e interação social em múltiplos contextos, e (2) a presença de padrões restritos, fixos e intensos de interesses e comportamentos repetitivos.

Porém, por ser um transtorno do neurodesenvolvimento, sabemos que podem ser associados ou consequentes a outros distúrbios que comprometem o desenvolvimento cerebral, e, estes, podem ou não estar associados a causas genéticas ou ambientais, podendo apresentar sintomas diversos.

Diversos trabalhos na literatura demonstram que os indivíduos com TEA frequentemente apresentam outros distúrbios ou patologias associadas, sendo descrito que 70% deles apresentam pelo menos uma comorbidade. A comorbidade mais frequente, que atinge cerca de 75% dos indivíduos com TEA é a deficiência intelectual (DI), porém sabe-se que um pequeno grupo possui habilidades cognitivas adequadas até excelentes. Outra comorbidade muito frequente, que atinge quase metade dos indivíduos com TEA, sendo mais comum entre os indivíduos com DI, é a epilepsia e pode ser um fator de piora importante da qualidade de vida destes indivíduos e suas famílias.

Dentre os indivíduos com DI e TEA é mais comum apresentarem também distúrbio de linguagem, déficit atencional e incoordenação motora. São descritos ainda alterações do ciclo sono-vigília e distúrbios gastrointestinais, além das comorbidades psiquiátricas, tais como transtorno de ansiedade, transtorno depressivo ou transtorno obsessivo compulsivo.

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2 Causas Etiológicas

Apesar dos grandes avanços da neurociência, atualmente, somente, 15 a 20 % dos indivíduos com TEA têm definição etiológica, que pode ser uma causa ambiental, como a síndrome alcoólica fetal, ou uma causa genética, como a síndrome de Angelman. Os demais 80% dos casos de TEA não há uma definição diagnóstica, e por tratar-se de um transtorno complexo, com grande heterogeneidade fenotípica, supõe-se o envolvimento de vários genes, isolados ou simultaneamente, e uma complexa interação entre esses genes e fatores ambientais. Muitos investigadores acreditam que alguns indivíduos tenham uma predisposição genética para desenvolver TEA, mas só o desenvolverão se expostos a um “gatilho” / fator ambiental específico.

Os estudos evidenciam que um recém-nascido com um irmão(ã) mais velho(a) com TEA tem até 20 % de chance de desenvolver o transtorno, o que indica um padrão herdado, ou uma herança genética. Praticamente todos os cromossomos tem sido implicados na etiologia do TEA, em especial os cromossomos 15 e 16. As principais mutações genéticas envolvidas no TEA são deleções (22q11 e 16p11.2) ou duplicações (22q11, 16p11.2 e 15q11-13) cromossômicas, ou ainda, diversas as mutações gênicas relacionadas ao retardo mental síndrômico com características autistas (mutações nos genes FMR1, UBE3A, TSC1/2, NF1/2 e MeCP2).

Dentre os fatores ambientais, as pesquisas procuram indícios desde alguma intercorrência na gestação ou no parto, até infecções, poluição, distúrbios metabólicos ou exposição a substâncias químicas. Alguns estudos evidenciam um maior risco de desenvolver o TEA entre os prematuros, em especial os recém- nascidos de baixo peso, assim como entre as crianças institucionalizadas. Porém até o momento não há evidências suficientes para responsabilizar nenhum dos fatores descritos como responsáveis únicos por o indivíduo desenvolver o TEA.

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3 Avaliação Neurológica no TEA

Como já discutimos o TEA é um transtorno complexo do neurodesenvolvimento, com sinais e sintomas variados. Durante a avaliação diagnóstica de um indivíduo com suspeita de TEA, o neurologista infantil poderá auxiliar no diagnóstico etiológico.

Para estruturar o raciocínio diagnóstico será necessário uma anamnese detalhada que deverá incluir desde o histórico familiar: presença ou não de consanguinidade, se há algum familiar com sintomas semelhantes e qual o grau de parentesco deste familiar.

Quanto a anamnese do indivíduo, deveremos iniciar pela gestação, interrogar se foi planejada ou não, se houveram intercorrências, em qual período da gestação as intercorrências ocorreram, como foram conduzidas essas intercorrências. A seguir, vamos interrogar sobre o parto e o período neonatal. Saber se o parto foi prematuro, por causas maternas ou fetais; se o recém-nascido necessitou de internação logo após o nascimento, qual o motivo e por quanto tempo foi esta internação. Após a alta do berçário, como o recém-nascido evoluiu em casa, por exemplo, se conseguia se alimentar sozinho e se teve um ganho pondero-estatural adequado.

Ao completarmos esta parte da anamnese deveremos nos dedicar ao interrogatório minucioso do Desenvolvimento NeuroPsicoMotor (DNPM). Para avaliar o DNPM, a escala de desenvolvimento de Denver II, é o instrumento mais usualmente aplicado no Brasil, e refere-se a um instrumento de rastreamento do desenvolvimento da criança, para evidenciar possíveis situações de risco e então acompanhar a melhora ou não da criança. São avaliadas quatro áreas: motor-grosseiro, motor fino- adaptativo, linguagem e pessoal-social, com testes específicos para cada faixa etária. Ao concluir a avaliação do DNPM poderemos identificar se há um atraso no desenvolvimento, em qual área ou áreas é este atraso, e se o atraso ocorreu desde o nascimento ou se inicialmente a criança teve um DNPM adequado e então evoluiu

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com uma regressão, e nesta situação podemos identificar com qual idade esta regressão se iniciou.

Ao concluímos a anamnese outro ponto importante na avaliação feita pelo neurologista é o exame físico e neurológico do indivíduo. Sabemos que os indivíduos com TEA têm uma grande dificuldade de interação inter-pessoal assim como outros indivíduos com comprometimentos neuropsiquiátricos diversos, logo, é essencial observar este indivíduo durante a conversa com os familiares, avaliar como ele interage / reage aos pais ou cuidadores, assim como qual sua interação com o meio e com o examinador.

Durante o exame físico geral deveremos aferir peso, estatura e perímetro cefálico; e observar a presença de dismorfismos, alterações da genitália, assim como alterações na pigmentação de pele e cabelos.

Ao realizar o exame neurológico, duas situações que devem ser excluídas, principalmente em crianças pequenas, especialmente nas menores de 6 meses:

déficits auditivo e visual. Quando há a suspeita de déficit sensorial , muitas vezes o neurologista necessitará do apoio diagnóstico de um especialista, como um otorrinolaringologista ou um oftalmologista.

Ao concluir o exame neurológico, o neurologista poderá definir se há comprometimento neurológico ou somente um atraso do DNPM, e deverá associar estes achados aos dados da anamnese, definindo qual o comprometimento do indivíduo e para poder conduzir a investigação diagnóstica.

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4 Síndromes Neurológicas

Diversas afecções do sistema nervoso central (SNC) podem levar a sinais e sintomas característicos do TEA, como dificuldade de interação social e atitudes repetitivas, associados a outros sinais e sintomas dependentes do local do SNC afetado e de sua gravidade.

Entre as afecções do SNC que frequentemente evoluem com características autísticas, existem síndromes neurológicas com etiologias definidas e afecções do SNC com etiologias variadas, ou seja, podem ser causadas por fatores ambientais ou genéticos, ou ainda desconhecidos, e evoluírem com sintomatologia semelhante, como a encefalopatia crônica não progressiva e as encefalopatias epilépticas.

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4.1 Encefalopatia Crônica Não-Progressiva

A encefalopatia crônica não progressiva, ou paralisia cerebral, se refere a uma

afecção do SNC causada por lesão cerebral não progressiva ou malformação do SNC. Esta afecção ocorre em um cérebro imaturo, em desenvolvimento, ou seja, pode ocorrer desde o período gestacional até os primeiros anos de vida. Entre as causas da paralisia cerebral estão anóxia neonatal, mutações genéticas responsáveis por malformações do SNC, exposição a substâncias teratogênicas, infecções do SNC, como encefalites ou infecções congênitas, até traumatismo crânio-encefálico. A gravidade e o grau de comprometimento dos indivíduos com paralisia cerebral é diretamente proporcional à gravidade e extensão da lesão do SNC.

A paralisia cerebral afeta primordialmente os músculos, causando déficit motor,

alteração do tônus muscular e da coordenação, com consequente comprometimento do equilíbrio e da postura. Outras complicações, como a deficiência intelectual, distúrbios psiquiátricos, convulsões e déficits sensoriais, visual e auditivo, podem ocorrer.

Para a definição diagnóstica da paralisia cerebral será necessário realizar um estudo de imagem do SNC, preferencialmente a ressonância magnética do crânio, para avaliar a extensão e a gravidade da lesão. Dependendo dos sintomas de cada indivíduo serão realizados outros exames diagnósticos, como o exame de eletroencefalograma (EEG) nos indivíduos com convulsões, testes sensoriais, até exames genéticos quando necessário. A avaliação adequada do comprometimento intelectual e de linguagem é importante na orientação escolar destes indivíduos.

Os indivíduos com paralisia cerebral necessitarão de acompanhamento multidisciplinar por longo período, incluindo profissionais da saúde e da educação. A afecção do SNC responsável pela paralisia cerebral não é progressiva, porém o comprometimento muscular pode agravar-se ao longo dos anos, sendo necessária a reabilitação intensiva.

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Não existe tratamento medicamentoso específico para a paralisia cerebral, porém muitas vezes estes indivíduos necessitam de medicações específicas para os seus sintomas como para o controle das convulsões por exemplo.

4.2 Encefalopatias Epilépticas

As encefalopatias epilépticas são distúrbios cerebrais graves consequentes à intensa atividade epileptiforme sob o córtex cerebral levando a uma disfunção psicomotora progressiva. Caracteristicamente se manifestam por: (1) intensa atividade epileptiforme ao EEG, (2) convulsões de difícil controle e vários tipos de crises, e (3) progressivo déficit cognitivo, associado a distúrbios de comportamento e déficits neurológicos.

Existem várias encefalopatias epilépticas que se distinguem por características clínicas e eletrográficas, e algumas são consequência de mutação genética específica, outras devido à lesão do SNC e outras sem etiologia definida. As encefalopatias epilépticas mais graves ocorrem no primeiro ano de vida, podendo levar ao óbito em tenra idade.

A

caracterização da encefalopatia epiléptica é importante para definir o tratamento e

o

prognóstico. O tratamento medicamentoso depende do tipo de crise, porém é

comum a necessidade do uso de mais de um anticonvulsivante na tentativa de minimizar a intensidade e a frequência das crises e da atividade epileptiforme.

Além do tratamento medicamentoso com anticonvulsivantes, geralmente é necessário que o indivíduo com encefalopatia epiléptica seja submetido a terapias de reabilitação específicas para os seus comprometimentos.

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5 Síndromes Neurológicas com Etiologia Definida

5.1 Síndrome Neurológica devido a Fator Ambiental: Síndrome Alcoólica Fetal

No final da década de 1960 foram descritos casos de filhos de gestantes alcoolistas com comprometimentos físicos e mentais. Desde então, têm sido descritas e compreendidas as consequências para o feto quando há o consumo de bebida alcoólica pela gestante, que podem ser desde disfunções sutis até quadros graves, com deficiências física e mental graves, parto prematuro, aborto, ou morte fetal.

O termo síndrome alcoólica fetal (SAF) caracteriza a causa mais comum de retardo mental não herdado, ou seja, não geneticamente determinado. Estima-se uma prevalência de 0.5 a 2 / 1000 nascidos vivos, e cerca de 0.1% das mortes causadas pelo consumo de álcool foram devido a SAF (OMS, 2012).

Podemos discernir três situações de comprometimento do feto quando há consumo de álcool durante a gestação:

1. Síndrome Alcoólica Fetal: retardo do crescimento e alterações dos traços faciais, que se tornam menos evidentes com o passar do tempo, déficit cognitivo evidenciado por distúrbio de aprendizado, memória, atenção, além de dificuldades para a resolução de problemas e socialização.

2. Distúrbios do neurodesenvolvimento relacionados ao álcool: somente comprometimento cognitivo, porém menos intenso que na SAF.

3. Defeitos congênitos relacionados ao álcool: alterações esqueléticas e de outros órgãos.

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Etiologia

A SAF ocorre quando há a combinação do consumo de bebida alcoólica pela gestante com outros fatores de risco, como idade e saúde materna; uso concomitante ou não de outras drogas, inclusive o tabaco; em qual período da gestação foi o consumo de álcool; quanto de bebida alcoólica e com qual frequência é ingerida.

Os mecanismos da ação direta e indireta do álcool sobre o sistema nervoso embrionário tem sido descritos e parecem ser responsáveis pelos defeitos encontrados com mais freqüência entre os portadores desta síndrome. Os estudos demonstram que o álcool poderia interferir no processo de maturação neuronal, migração celular, mielinização e adesão celular; alterar membranas celulares e a resposta aos fatores que regulam o crescimento celular e divisão celular, entre outros. Observou-se que as regiões cerebrais centrais como as mais intensamente afetadas, sendo a agenesia do corpo caloso a malformação mais comumente associada à SAF.

Características Clínicas

Os critérios diagnósticos da SAF foram estabelecidos e padronizados pela Research Society on Alcoholism Fetal Alcohol Study Group, desde 1980 (figura abaixo):

1. Retardo do crescimento pré ou pós-natal,

a. Abaixo do décimo percentil.

b. Restrição ao crescimento apesar de nutrição adequada.

c. Baixo peso relativo à estatura.

2. Acometimento do sistema nervoso central

a. Microcefalia

b. Atrasos no DNPM

c. Distúrbios do comportamento

d. Déficit cognitivo

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e. Malformações cerebrais, incluindo agenesia do corpo caloso e hipoplasia cerebelar, podendo evoluir com epilepsia.

3. Fácies característica.

a. Fissuras palpebrais curtas (olhos abertos)

b. Lábio superior fino

c. Philtrum indefinido e nariz antevertido

d. Fácies plana

Outros defeitos congênitos podem ser observados nos portadores da SAF, como anomalias cardíacas e esqueléticas, fenda palatina e alterações sensoriais.

observados nos portadores da SAF, como anomalias cardíacas e esqueléticas, fenda palatina e alterações sensoriais. 11

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Diagnóstico

O diagnóstico da SAF é baseado na história clínica, com antecedente da ingestão de

bebida alcoólica pela gestante, e na avaliação clínica do bebê.

Os dismorfismos faciais descritos podem ocorrer, isoladamente, em outras síndromes, mas a sua combinação é característica da SAF, e vale ressaltar que a presença desse conjunto de dismorfismo praticamente fecha o diagnóstico de SAF.

Tratamento

Assim como as diversas outras síndromes abordadas neste texto, não há tratamento para a SAF. Suas complicações, tais como cardiopatia, epilepsia, distúrbio de comportamento, entre outros, devem receber tratamentos específicos adequados a cada um.

Mas é necessário destacar que SAF é uma patologia passível de prevenção, sendo mandatário haver um plano de atenção multidisciplinar, onde os profissionais da saúde investiguem o consumo de álcool pela mãe ou gestantes que frequentam os serviços de atendimento primário. Geralmente as gestantes alcoolistas tendem a omitir a informação sobre o consumo atual de bebida alcoólica, uma estratégia é perguntar sobre o padrão de consumo de álcool antes da gravidez. Ao se identificar uma gestante alcoolista ou com maior propensão de ingestão de bebida alcoólica durante a gravidez, esta paciente deve receber tratamento mais intensivo, com abordagens que a motivem e a conscientizem sobre os riscos. E, sempre que possível, incluir os familiares nestas abordagens na tentativa de prevenir o consumo de álcool durante a gestação.

A SAF é uma patologia que traz graves conseqüências para o recém-nascido, logo,

afeta diretamente sua família, requerendo tratamentos complexos e por vezes

dispendiosos. A prevenção é a melhor estratégia.

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5.2 .Síndromes Neurológicas com Etiologia Genética Definida

5.2.1.Síndrome de Down

A síndrome de Down (SD) ocorre em um a cada 800 recém-nascidos vivos nos Estados Unidos, e trata-se de uma condição genética que está associada com deficiência intelectual, características físicas típicas e diminuição do tônus muscular na infância. Todos os indivíduos afetados pela SD apresentam algum grau de déficit cognitivo, geralmente leve a moderado, e cerca de 50% dos indivíduos com SD apresentam defeito cardíaco congênito. Frequentemente associam-se outras patologias, como refluxo gastroesofágico, doença celíaca, hipotireoidismo e déficit visual. Além disso, uma pequena percentagem dos indivíduos com SD desenvolvem leucemia.

As crianças com SD evoluem com atraso no desenvolvimento, tanto motor quanto de linguagem, e problemas comportamentais que podem incluir déficit de atenção, comportamento obsessivo / compulsivo e teimosia”, e somente 5% a 7% são diagnosticadas com transtornos do espectro do autismo.

Etiologia

Na maioria dos indivíduos com SD, cerca de 95%, a condição resulta da trissomia do cromossomo 21, o que significa que cada uma das células do corpo tem três cópias do cromossomo 21, em vez das habituais duas cópias.

Nos demais indivíduos, a SD ocorre devido a translocação ou mosaicismo do cromossomo 21. A translocação ocorre quando uma parte do cromossomo 21 se apega a outro cromossomo durante a formação de células reprodutivas (óvulos e espermatozóides) de um dos genitores ou muito cedo no desenvolvimento fetal, assim o indivíduo afetado terá duas cópias normais do cromossomo 21 mais material extra do cromossomo 21 ligado a outro cromossomo, resultando em três cópias do

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material genético do cromossomo 21. O mosaicismo genético ocorre quando há uma cópia extra do cromossomo 21 em apenas algumas das células do corpo.

Os portadores da SD devido a trissomia e ao mosaicismo genético do cromossomo 21 não herdaram esta condição, ou seja, é uma mutação de novo. Já os indivíduos com translocação do cromossomo 21 podem ter herdado a condição de um dos genitores, o qual não apresenta a SD. Isto ocorre porque o genitor carrega um rearranjo de material genético entre o cromossomo 21 e outro cromossomo, chamado translocação equilibrada, quando nenhum material genético é ganho ou perdido, de modo que essas alterações cromossômicas normalmente não causam quaisquer problemas de saúde. No entanto, durante a formação de células reprodutivas o cromossomo com rearranjo fica susceptível a ruptura, levando ao apego do material genético extra em outro cromossomo, que é a translocação desequilibrada, e nesta situação há os sintomas sindrômicos.

Características Clínicas

As características típicas dos portadores da SD, além do déficit cognitivo, são os olhos amendoados (inclinados para cima e para fora), boca pequena com língua saliente, plagiocefalia, hipotonia muscular, peso e comprimento abaixo da média ao nascer evoluindo com baixa estatura.

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5.2.2.Complexo da Esclerose Tuberosa

Esclerose tuberosa ou complexo da esclerose tuberosa (CET), pertence ao grupo de doenças neurocutâneas, um distúrbio genético autossômico dominante que afeta a diferenciação, proliferação e migração celular, resultando em uma variedade de lesões que podem afetar praticamente todos os sistemas do corpo. As lesões observadas no CET caracterizam-se por tumores benignos (hamartomas ou túberes) principalmente no cérebro e em outros órgãos vitais, como rins, coração, olhos, pulmões e pele. Estes tumores geralmente apresentam crescimento lento ao longo da vida, podendo estar presentes ao nascimento, e evoluir com a calcificação do tumor. O comprometimento do SNC resulta em uma combinação de sintomas, incluindo convulsões, atraso no DNPM e distúrbios de comportamento.

Apresenta uma prevalência estimada de um em cada 60.000 indivíduos.

Etiologia

CET é causada por mutações, em dois genes: TSC1 e TSC2, sendo necessária a mutação de um dos genes para causar a CET.

O gene TSC1 está localizado no cromossomo 9 (9q34.13), codifica a proteína hamartina e sua mutação é responsável até um terço dos casos de CET; e o gene TSC2, localizado no cromossomo 16 (16p13.3), e codifica a proteína tuberina.

Estudos evidenciam que estas proteínas, hamartina e tuberina, atuam como supressores de crescimento celular por inibirem a ativação da mTOR (proteína- quinase que regula o crescimento, a proliferação, a motilidade e a sobrevivência celular, assim como a síntese e transcrição protéica), e isto conduz a uma diferenciação e desenvolvimento celular anormal, como visto nas lesões cerebrais TSC.

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A maioria dos casos de CET, cerca de 75%, são esporádicos, e ocorrem devido

mutação de novo nos genes TSC1 ou TSC2. Nesta situação, nenhum dos genitores

tem a doença ou o gene com mutação, em vez disso, um gene defeituoso ocorre pela primeira vez no indivíduo afetado.

Nos casos familiares de CET há o padrão autossômico dominante, com 100% de penetrância, o que significa que a doença pode ser transmitida diretamente de um dos genitores para seus filhos. Se um pai tem CET, cada filho tem uma chance de 50% de desenvolver a condição. Os filhos que herdam CET podem não ter os mesmos sintomas que o seu genitor, podendo ser tanto uma forma mais suave como uma forma mais grave da doença.

Existem ainda casos raros de indivíduos que herdam o CET pelo processo de mosaicismo gonadal. Nestes casos, os genitores não apresentam mutação em nenhum dos dois genes nas células somáticas, no entanto, a mutação ocorrem em parte das células reprodutivas dos genitores (espermatozóides ou óvulos).

Características Clínicas

O CET pode afetar diversos órgãos e sistemas, levando a uma heterogeneidade de

sinais e sintomas, que variam de indivíduo para indivíduo, desde muito leve a muito

grave, e que evoluem ao longo da vida. Alguns sintomas comuns do CET incluem convulsões, déficit cognitivo, distúrbio de comportamento e anormalidades na pele. Os hamartomas podem crescer em quase qualquer órgão, mais comumente no cérebro, rins, coração, pulmões e pele, e consequentemente os sinais e sintomas estão relacionados ao órgão afetado.

O principal órgão afetado no CET é o SNC, e os principais tipos de lesões cerebrais

são: (1) túber cortical, geralmente se forma na superfície do cérebro, mas também

pode ocorrer em áreas mais profundas; (2) nódulos subependimários, que se formam nas paredes dos ventrículos; e (3) astrocitomas de células gigantes

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subependimários

desenvolvem a partir dos nódulos subependimários e crescem de tal modo que podem bloquear o fluxo do líquor cerebral, causando um acúmulo do mesmo, com aumento da pressão intracraniana, levando a dores de cabeça e visão turva.

se

(subependymal

giant-cell

astrocytomas:

SEGA),

que

Devido às lesões cerebrais no CET, os principais sintomas são convulsões, que podem ocorrer desde o período neonatal, e na sua grande maioria são de difícil controle medicamentoso, algumas vezes, havendo indicação de cirurgia para exérese do túber. Nos lactentes com CET a forma mais comum de epilepsia são os espasmos infantis, inclusive com padrão de hipsarritmia ao EEG.

Além das convulsões, cerca de dois terços dos indivíduos com CET, evoluem com atraso de DNPM nos primeiros anos de vida, e com o passar da idade outros sintomas ficam evidentes, como dificuldade de aprendizado, distúrbios de comportamento, hiperatividade, déficit atencional, transtorno obsessivo-compulsivo e comportamento repetitivo. Estima-se que 30% das crianças com CET preencham os critérios para transtorno do espectro do autismo, sendo mais comum nos indivíduos com maior comprometimento cognitivo.

Por se tratar de uma doença neurocutânea, outro órgão muito afetado é a pele. Há uma grande variedade de anormalidades de pele pode ocorrer em indivíduos com CET. A maioria não causa problemas graves, mas são úteis no diagnóstico. As anomalias mais comuns da pele antes dos 3 anos são: manchas em folha de freixo (áreas hipopigmentadas, planas, e pode estar presente em 0,2-0,3% de recém- nascidos normais) e manchas chágrem (espessamentos, área cutânea elevada, com consistência de casca de laranja, frequentemente vistas na região lombossacra). Mais tardiamente desenvolvem-se fibromas sub e periungueais, teleangiectasias e adenomas sebáceos.

Os problemas renais mais comuns nos indivíduos com CET são cistos e angiomiolipomas, que podem ocorrer em até 80% deles, quando adolescentes ou adultos jovens (15 a 30 anos de idade).

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Os tumores chamados rabdomiomas cardíacos são frequentemente encontradas em lactentes e crianças jovens com CET, e muitas vezes são visualizados nos exames de ultra-som pré-natal. A gravidade desses tumores depende do tamanho deles, que podem ser volumosos ao nascimento, quando na maioria dos casos estão no seu maior tamanho, e geralmente tornam-se menores com o tempo e não afetam o indivíduo mais tarde na vida.

Os tumores chamados facomas podem ser encontrados nos olhos de indivíduos com CET, aparecendo como manchas brancas na retina, geralmente não causam perda de visão ou outros problemas de visão, mas podem ajudar no diagnóstico a doença. Outros tumores ou cistos podem ser encontrados em outras partes do corpo, incluindo fígado, pulmão, pâncreas e ossos. Os tumores malignos são raros no CET, sendo mais frequentemente encontrados nos rins.

Diagnóstico

O diagnóstico de CET baseia-se em critérios clínicos. Em muitos casos, a primeira pista para reconhecer CET é a presença de convulsões ou atraso no DNPM, e, em outros, o primeiro sinal podem ser as manchas hipocrômicas na pele ou o rabdomioma cardíaco.

O diagnóstico da doença é baseado em um exame clínico detalhado, com atenção especial à pele, em combinação com exames de imagem do cérebro, que pode evidenciar túberes cerebrais, e exame de ultra-sonografia do coração, fígado e rins, que pode mostrar tumores nesses órgãos. Com a suspeita clínica corroborada pelos exames de imagem pode-se pedir o exame genético para melhor definição etiológica, pois a literatura sugere que os casos de mutação no gene TSC2 (16p13.3 - tuberina) têm uma apresentação clínica mais grave.

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5.2.3.Neurofibromatose Tipo 1

A neurofibromatose tipo 1 (NF1) também pertence ao grupo de doenças

neurocutâneas, e é um distúrbio genético autossômico dominante associado a

manifestações cutâneas, ortopédicas e neurológicas, como neurofibromas benignos

e tumores malignos do sistema nervoso, central e periférico. Difere da

neurofibromatose tipo central ou tipo 2 (NF2), a qual demonstra manifestações cutâneas discretas mas possui alta incidência de meningeomas e neuromas acústicos.

Estima-se que a prevalência da NF1 seja de um a cada 2.000-5.000 indivíduos, caracterizando-a como uma das doenças genética de herança autossômica dominante mais frequentes.

Etiologia

A NF1 é causada por mutações no gene NF1, localizado no braço longo do cromossomo 17 (17q11.2), com penetrância de 100%. O gene NF1 codifica a síntese da proteína neurofibromina, que tem entre suas funções a intervenção nos mecanismos reguladores da proliferação celular. A perda da expressão desse gene resulta no aumento da proliferação celular, favorecendo o desenvolvimento de neoplasias.

Apesar da NF1 ser uma patologia com herança autossômica dominante, cerca de 50% dos portadores desta condição apresentam mutações de novo. Estudos demonstraram até o momento mais de 1400 mutações distintas no gene NF1, a maioria dos quais levam a uma síntese de proteína truncada, ou seja, uma a proteína produzida não tem função adequada. Estima-se que as mutações de ponto são responsáveis por aproximadamente 90% dos casos de NF1. Os demais 5-7% dos casos NF1 estão associados a deleção completa ou de parte do gene NF1.

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Características Clínicas

As principais manifestações clínicas da NF1 são os neurofibromas, as manchas café-com-leite e nódulos de Lisch, que ocorrem em mais de 90% dos pacientes até a puberdade.

As manifestações clínicas são extremamente variáveis entre os indivíduos portadores da NF1, inclusive entre familiares, e ainda variáveis ao longo da vida do próprio indivíduo. Em 50% dos indivíduos, as manifestações clínicas tornam-se evidentes ainda no primeiro ano de vida, principalmente as manchas café-com-leite, a pseudoartrose e os neurofibromas plexiformes, e, em quase 100% dos portadores as manifestações clínicas ocorrem até o final da primeira década de vida, como as sardas axilares, o glioma óptico e a escoliose grave. Porém outros sintomas somente se evidenciam na adolescência, como os neurofibromas cutâneos e nódulos de Lisch; e na fase adulta, outras neoplasias e neurofibromas.

Muitas crianças com NF1 evoluem com déficit cognitivo e são mais propensas à epilepsia, assim como a distúrbios de linguagem, dificuldades de aprendizagem, inclusive com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), e podem apresentar perímetro craniano acima da média para a idade, e pode haver hidrocefalia. Estima-se que cerca de um terço das crianças com NF1 preenchem os critérios diagnósticos do TEA. As complicações cardiovasculares associadas com NF1 incluem defeitos congênitos cardíacos, hipertensão arterial e vasculopatia. Estima-se que 3 a 5% dos tumores podem tornar-se malignos, necessitando de tratamento agressivo.

Diagnóstico

Para auxiliar o diagnóstico da NF1, foram desenvolvidos critérios clínicos pelo NIH (National Institut of Health) americano, durante o Consensus Development Conference, e exige a presença de, pelo menos, dois dos seguintes critérios:

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1. Seis ou mais manchas “café-com-leite”, com diâmetro acima de 5mm em

indivíduos pré-púberes ou acima de 15mm, em pós-púberes.

2. Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme,

baseado em parâmetros clínicos e histológicos.

3. Efélides (sardas) em região axilar ou inguinal.

4. Glioma óptico.

5. Dois ou mais nódulos de Lisch (harmatomas pigmentados da íris).

6. Uma lesão óssea distinta como pseudo-artrose de um osso longo ou displasia da

asa do esfenóide.

7. Um parente em primeiro grau com NF1 que preencha os critérios precedentes.

Após a avaliação dos critérios descritos, devem-se realizar exames complementares para melhor definição das lesões, sendo necessário o auxílio do dermatologista e do oftalmologista. E ao final realizar o estudo genético para definir qual a mutação responsável pelo quadro clínico.

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5.2.4.Síndrome do X Frágil

A Síndrome do X Frágil (SXF) é uma condição de origem genética, rara, porém

considerada a causa mais frequente de comprometimento intelectual herdado e resulta de mutação no gene FMR1 encontrado no cromossomo X. Estudos estimam cerca de 1 em 4.000 homens e 1 em 8.000 mulheres sejam portadores da SXF; e 1 em cada 250 mulheres e 1 em 700 homens são portadores da pré-mutação. Os indivíduos com a pré-mutação não apresentam sintomas da SXF, porém há o risco da pré-mutação passar por várias gerações até se transformar numa mutação completa e a criança com essa mutação completa apresenta a síndrome.

Etiologia

A síndrome do X frágil resulta da mutação no gene FMR1 (Fragile X Mental

Retardation 1), que se encontra no cromossomo X, porção subterminal de seu braço longo (Xq27.3). Este gene está envolvido na produção da proteína FMRP (Fragile X Mental RetardationProtein). Esta proteína é importante para desenvolvimento normal do cérebro.

Na população geral, não portadora da SXF, o gene FMR1 apresenta em sua região reguladora (porção 5’ não traduzida) de 6 a 55 repetições de trinucleotídeos (CGG)n. Nos portadores da SXF, o número dessas repetições (CGG)n é superior a 200, constituindo a mutação completa. Porém, alguns indivíduos por apresentar entre 55

e 200 repetições de trinucleotídeos (CGG)n, configurando-se a pré-mutação. Nas

pessoas com a pré-mutação, o gene pode não funcionar corretamente, mas não causa deficiência intelectual. Os homens transmitem a pré-mutação a todas as suas filhas.

O indivíduo portador da mutação do gene FMR1 pode não apresentar os sintomas

da SXF, pois o organismo ainda pode ser capaz de produzir a proteína FMRP.

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Alguns fatores podem influenciar quanto o organismo produz de proteína FMRP, como:

Tamanho da mutação: Algumas pessoas têm uma mutação menor (menor número de repetições) no seu gene FMR1, enquanto outros têm grandes mutações (um grande número de repetições). Se a mutação é pequena, o corpo pode ser capaz de produzir alguma proteína, e assim os sintomas são mais leves.

Quantidade de células mutadas: Algumas células podem ter a mutação FMR1, enquanto outras não, caracterizando o mosaicismo genético. Se maior parte das células do corpo possuem a mutação, a pessoa provavelmente terá sintomas da SXF, e, se a mutação ocorre em apenas algumas das células, a pessoa pode não ter nenhum sintoma ou apenas sintomas leves.

Ser do sexo feminino: As mulheres possuem dois cromossomos X (46 XX), enquanto os homens possuem apenas um (46 XY). Logo, nas mulheres, se o gene FMR1 de um dos cromossomos X tem a mutação, pode ser que o gene FMR1 do outro cromossomo X não tenha a mutação. Mesmo que o gene mutado, seja uma mutação muito grande, o organismo pode produzir alguma quantidade da proteína FMRP, pois o gene do outro cromossomo X não está comprometido, levando a sintomas mais leves.

Características Clínicas

A característica marcante da SXF é o déficit cognitivo, o qual é variável entre os indivíduos portadores desta condição. Os sintomas muitas vezes são mais leves em mulheres do que em homens. Associam-se ao quadro, os distúrbios de comportamento, a hiperatividade e déficit de atenção, assim como os sinais do TEA.

A maioria dos lactentes e crianças jovens portadores da SXF não apresentam as características físicas específicas desta síndrome, pois estas se tornam mais

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evidentes após a puberdade, como face alongada e estreita com a fronte proeminente, orelhas grandes e em abano, mandíbula proeminente, pés chatos e macroorquidia. Os meninos, especialmente, podem apresentar déficit de atenção ou comportamento agressivo, e, as meninas podem ser mais tímidas. Podem apresentar ainda hipotonia muscular, e o prolapso da válvula mitral é mais comum entre os portadores da SXF que na população em geral.

Quanto à linguagem, é comum observarmos o atraso de aquisição de linguagem, e em raros casos podem ficar não-verbais. A gagueira ou fala repetitiva e dislalia de supressão são distúrbios de linguagem comuns nos portadores da SXF. Eles também podem ter problemas em entender pistas sociais das pessoas, como o tom de voz ou tipos específicos de linguagem corporal. Muitas crianças com SXF se incomodam por certas sensações, como luz brilhante, ruídos altos ou a maneira como sentem certas roupas em seus corpos. Estes problemas sensoriais podem levá-los a agir agressivamente ou exibir distúrbios de comportamento.

Os adultos portadores da pré-mutação do gene FMRP podem apresentar a síndrome do tremor/ ataxia associada a X frágil (FXTAS) que é uma doença neurodegenerativa, de início tardio, e seus sinais e sintomas pioram com a idade. Os homens com FXTAS, geralmente têm mais de 50 anos de idade e evoluem com ataxia cerebelar e tremor de intenção. As mulheres, podem ser afetadas pela FXTAS, porém compreendem apenas uma pequena parte dos indivíduos com FXTAS, seus sintomas tendem a ser menos grave, geralmente a menopausa precoce é o principal sintoma, e se caracteriza pela cessação completa dos períodos menstruais antes dos 40 anos de idade.

Diagnóstico

O diagnóstico da SXF muitas vezes é difícil de se confirmar por suas características clínicas, principalmente na infância, quando os sinais são mais sutis. Mas toda vez que estivermos diante de um indivíduo com déficit cognitivo sem etiologia definida, deve-se suspeitar da SXF, o exame genético deverá ser realizado.

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Nos casos confirmados de SFX os genitores deverão ser testados para avaliarmos

os

portadores de pré-mutação.

O

exame do cariótipo pode diagnosticar a SFX quando há a mutação completa,

havendo a possibilidade de resultado falso negativo, pois o exame não identifica os

portadores da pré-mutação. Para o diagnóstico definitivo deverão ser realizados os exames de análise específica do gene.

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5.2.5.Síndrome de Prader-Willi

A síndrome de Prader-Willi (SPW) é considerada a causa mais frequente de

obesidade de origem genética, foi inicialmente descrita em 1956, e caracteriza-se por um distúrbio genético complexo que compromete o apetite, o crescimento, o metabolismo, a função cognitiva e o comportamento. Atualmente, estima-se uma prevalência de 1 a 10.000 até 1 a 22.000 (Lee PD et al, 2002).

Etiologia

Aproximadamente 75% dos portadores da SPW apresentam uma deleção intersticial, de novo, no braço longo do cromossomo 15, herdado do pai, na região 15q11-q13. Nos outros 25% dos casos, há ausência da informação genética paterna, devido à, principalmente, dissomia uniparental materna* (UPD), ou seja, a criança herdou ambos os cromossomos 15 da mãe; e em poucos casos ao defeito de imprinting genômico** (IG) durante a gametogênese. Há ainda relato de raros casos de outros mecanismos genéticos, como translocações na região 15q11-q13.

A ocorrência da SPW é esporádica, mas o pai pode herdar o cromossomo 15

materno com defeito de IG e passar este defeito para sua prole, nestes casos há

50% de risco de recorrência da SPW.

Características Clínicas

Clinicamente observam-se duas fases distintas, sendo a primeira nos primeiros 18 a 24 meses de vida, e a segunda após esta idade.

A primeira fase é evidente desde o nascimento, quando, apesar de uma gestação

sem intercorrências, o bebê apresenta baixo peso ao nascer e, frequentemente, um baixo score de Apgar. Já nos primeiros dias de vida, observa-se hipotonia importante,

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com hipoatividade e choro fraco, baixa temperatura corporal e hipogonadismo. Devido à hipotonia grave, há dificuldade para sugar e deglutir, sendo frequente a necessidade de sonda nasogástrica para a alimentação adequada.

Ao final do primeiro ano de vida, observa-se melhora gradual da hipotonia, a criança fica mais alerta, e começa a conseguir comer sem a necessidade da sonda nasogástrica. Apesar da melhora clínica, inclusive com ganho de peso, mantém-se o atraso do DNPM.

A segunda fase ocorre entre dois e cinco de idade, quando fica evidente a constante sensação de fome e um interesse exagerado por comida, e a criança evolui com rápido ganho de peso, chegando à obesidade. Nesta época o atraso do DNPM fica mais evidente.

Associa-se ao quadro a baixa estatura e alterações hormonais com atraso no desenvolvimento sexual.

Os portadores da SPW evoluem com dificuldades de aprendizagem e de linguagem, com retardo mental leve a moderado, apresentam instabilidade emocional, distúrbios de sono e de comportamento e, uma característica marcante, é a diminuição da sensibilidade à dor, que pode permite lesões frequentes ou a dificuldade de cicatrização da ferida por manipulação da mesma ou trauma recorrente no mesmo local.

Características Físicas

Testa estreita

Olhos amendoados

Estrabismo

Redução da pigmentação cutânea, com pele mais clara do que o padrão familiar.

Tamanho reduzido de mãos, pés e genitais.

Boca pequena com o lábio superior fino e inclinado para baixo nos cantos da boca.

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Diagnóstico

As características clínicas pouco específicas para a SPW nos primeiros meses de vida podem ser um desafio para diagnóstico, que provavelmente englobará a experiência de pediatras, endocrinologistas, neurologistas e geneticistas. Com a evolução para a segunda fase, quando há, especialmente, o ganho rápido de peso a suspeita clínica da síndrome é maior, mas somente o teste genético confirmará o diagnóstico da SPW.

Os testes de metilação do DNA conseguem detectar a deleção do cromossomo 15, assim como a UPD e IG, confirmando o diagnóstico da SPW em praticamente 100% das pessoas afetada com PWS.

A região do cromossomo 15 envolvida na SPW é a mesma região responsável pela Síndrome de Angelman (SA), mas na SA a região comprometida está no cromossomo 15 herdado da mãe. As diferenças das síndromes se devem a diferença na expressão gênica, o alelo paterno expressa os genes MKRN3, MAGEL2, NDN, SNURF-SNRPN, C15orf2 e PWRN1; e o alelo materno expressa os genes UBE3A, ATP10A. Ao realizar o exame genético será analisado o padrão de metilação do DNA nesta região do cromossomo 15 para determinar qual o mecanismo genético responsável pelo quadro clínico, em qual alelo, e a probabilidade de risco de recorrência da síndrome, sendo necessária a análise do DNA do paciente e de seus genitores.

Tratamento

Por se tratar de uma desordem genética, não há tratamento específico, porém quanto mais precoce o diagnóstico da SPW, em especial antes da manifestação da obesidade, melhores são os prognósticos em longo prazo para o indivíduo. Será possível a conscientização da família quanto a peculiaridades da síndrome, havendo uma melhora na qualidade de vida dos portadores da SPW.

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O acompanhamento clínico do portador da SPW deverá ser realizado por uma equipe multidisciplinar, incluindo endocrinologista, oftalmologista, nutricionista e terapeutas especializados.

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5.2.6.Síndrome de Landau-Kleffner

A síndrome de Landau-Kleffner (SLK) é uma doença neurológica rara caracterizada

por uma afasia infantil adquirida (incapacidade de compreensão ou expressão), associada a anormalidades eletroencefalográficas típicas, e, na maioria, dos casos há uma regressão ou estabilização do quadro após um tempo variável.

O distúrbio geralmente atinge em crianças entre 4 e 7 anos de idade, previamente

hígidas, que subitamente evoluem com regressão de suas competências linguísticas, sem causa evidente. Observa-se o comprometimento das funções cognitivas e evoluindo com distúrbios de comportamento

Geralmente a epilepsia é o primeiro sintoma da SLK, embora ocorra em cerca de 60% dos indivíduos afetados. Nestas crianças que evoluem com epilepsia, em geral as convulsões são de fácil tratamento.

Depois de um tempo variável, que pode ser de alguns meses a anos, a afasia se estabiliza e geralmente observa-se melhora antes da idade adulta.

As alterações comportamentais são comuns (50-70%), especialmente no início da doença. A deterioração normalmente é paralela à deterioração da linguagem e não se relaciona com a inteligência. Os distúrbios de comportamento, em especial a agressividade, geralmente estão relacionados à ansiedade da criança por incapacidade de compreensão do que está acontecendo a sua volta. Também são observados sintomas de hiperatividade e déficit de atenção; alterações comportamentais características de TEA, como comprometimento da interação social, prejuízo na comunicação, repertório de atividades repetitivo e restrito; além de distúrbios do sono.

A SLK é difícil de diagnosticar e pode mimetizar quadros de deficiência auditiva,

retardo mental, transtorno auditivo / processamento verbal, transtorno de déficit de atenção, esquizofrenia infantil, ou problemas emocionais / comportamentais. Para

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definir o diagnóstico, é essencial a realização do exame de EEG em sono, se possível de noite inteira, para observar e quantificar as alterações típicas da SLK.

O tratamento medicamentoso para SLK consiste na tentativa de minimizar os danos

cerebrais da síndrome e o controle das convulsões, sendo frequentemente usados medicamentos, tais como anticonvulsivantes e corticosteróide. A fonoterapia deve ser iniciada precocemente.

O prognóstico da SLK é variável. Algumas crianças afetadas podem ter um distúrbio

de linguagem grave e permanente, enquanto outros podem recuperar quase totalmente suas capacidades linguísticas, porém há relatos de remissão e recaída. Tem sido descrito um melhor prognóstico quando o início dos sintomas ocorre após os 6 anos de idade e quanto mais precoce for iniciada a fonoterapia. As convulsões geralmente desaparecem antes da idade adulta.

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5.2.7.Síndrome de Rett

Síndrome de Rett (SR) é uma desordem do desenvolvimento neurológico infantil que afeta predominantemente o sexo feminino, caracterizada por regressão psicomotora

e de linguagem, com perda de uso intencional das mãos, o desenvolvimento de estereotipias manuais repetitivas e alteração da marcha.

Estima-se uma incidência de uma para cada 10.000 a 20.000 recém-nascidos vivos

do sexo feminino.

Etiologia

A SR é causada pela mutação no gene MECP2 (do inglês, methyl-CpG-binding

protein 2), localizado na porção terminal do braço longo do cromossomo X (Xq28),

foi identificada inicialmente em 1999. Porém 5% das portadoras da SR não possuem

mutações neste gene.

O gene MECP2 codifica a proteína com mesmo nome, MECP2, que é expressa em

todos os tecidos do organismo. No cérebro, MECP2 é expresso em neurônios e astrócitos, sendo regulador de certos genes, ou seja, “desligando” os genes durante fases específicas do desenvolvimento neuronal. No caso da SR, o gene MECP2 mutado codifica proteína truncada, incapaz de exercer adequadamente sua função

biológica, consequentemente os genes que deveriam ser inativados durante determinadas fases do desenvolvimento dos neurônios permaneçam ativos, resultando em prejuízos ao desenvolvimento do SNC.

Cerca de 95% dos casos de SR são esporádicos, ou seja, sem antecedentes familiares. A análise da origem parental nos casos esporádicos revelou que, na maioria deles, se devem a mutação de novo no alelo de origem paterna, que explica

a predominância de SR clássica em meninas, pois os meninos possuem um cromossomo X, o qual tem origem materna.

33

Já nos casos familiais, que representam cerca de 0,5% dos casos de SR, o alelo mutado tem origem materna, que não apresenta o quadro clínico de SR, isso se explica por: (1) pela inativação do cromossomo X materno, que tem a mutação; ou (2) pela ocorrência de mosaicismo gonadal.

Características Clínicas

Os indivíduos portadores da SR, no início da vida, apresentam desenvolvimento neuropsicomotor e crescimento pondero-estatural adequados, sendo incomum a presença de sintomas nos primeiros seis meses de vida. Um sinal de alerta precoce é a desaceleração do crescimento do perímetro cefálico, que por vezes pode ser evidenciado a partir do terceiro mês de vida, que pode ou não levar a uma microcefalia. Retrospectivamente é comum o relato de hipotonia muscular desde o nascimento, sendo referidos como “bebês bonzinhos”.

Os sintomas iniciais da SR ocorrem até os 18 meses de vida, além da desaceleração do crescimento do perímetro cefálico, incluem também a desaceleração do ganho de peso e do crescimento linear, estagnação ou a involução do DNPM e diminuição do contato visual. Com a progressão da síndrome, outro sinal importante é a perda do uso intencional de suas mãos, evoluindo com movimentos compulsivos, repetitivos e estereotipados das mãos, tais como torcer, lavar, esfregar, apertar, bater as mãos ou levar a(s) mão(s) à boca.

Quanto à linguagem, muitas dessas crianças apresentam aquisição de linguagem na forma de palavras ou frases simples, e progressivamente perdem a capacidade de se expressar verbalmente. Concomitantemente há uma progressiva falta de interesse pelo ambiente que a rodeia e pela socialização e interação com os outros. Ao final da primeira década de vida fica evidente o déficit cognitivo importante.

Mais de dois terços dos portadores da SR adquirem a marcha, que

destino intencional, para

progressivamente torna-se dispráxica, ou seja, sem

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definitivamente perder a capacidade da marcha. Naqueles indivíduos que preservam a marcha, esta é realizada com a base alargada e também sem destino intencional.

Padrões respiratórios anormais são frequentemente descritos nos portadores da SR, sendo os mais comuns a apneia, que é uma pausa respiratória com duração de alguns segundos; e a hiperventilação, que é a respiração rápida, e geralmente com grande volume de ar inspirado. Assim como os movimentos estereotipados das mãos, estes padrões respiratórios ocorrem somente em vigília e são intensificados em situações de estresse ou de grande excitação.

De 50 a 90% dos portadores da SR apresentam convulsões, que podem ser de difícil controle medicamentoso, necessitando de politerapia medicamentosa, e em casos graves, pode-se incluir terapias não farmacológicas, como dieta cetogênica e estimulador do nervo vago. As estereotipias características da SR muitas vezes se confundem a sintomatologia das convulsões sendo difícil diferenciá-las, o que pode comprometer o tratamento das convulsões.

Outros sintomas frequentemente descritos na SR são bruxismo, distúrbios de sono, refluxo gastroesofágico e constipação intestinal. Na segunda década de vida, há a perda da marcha, e é comum a evolução de escoliose que, em muitos casos, requer correção cirúrgica.

Diagnóstico

Atualmente o diagnóstico definitivo da SR é feito pela análise molecular do gene MECP2, exame que deve ser realizado da portadora da síndrome e na sua genitora, para verificar se a mutação foi herdada da mãe, e assim poder realizar o aconselhamento genético.

Porém, desde 2002, foram definidos critérios para o diagnóstico clínico da SR em consenso mundial publicado por Hagberg et al, estes critérios foram revistos em 2010 por Neul et al, e estão dispostos na tabela abaixo:

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SR típica ou clássica

Período de regressão seguido de recuperação ou estabilização.

Todos os critérios maiores

Todos os critérios de exclusão.

Critérios de apoio não são necessários, embora muitas vezes presentes.

SR atípica ou variante

Período de regressão seguido de recuperação ou estabilização.

2 dos 4 critérios maiores.

5 dos 11 critérios de suporte.

Critérios maiores Perda parcial ou completa de habilidades manuais voluntárias adquiridas. Perda parcial ou completa da linguagem. Anormalidades da marcha: dispráxica ou sem intenção. Estereotipias manuais.

Critérios de exclusão para a SR típica ou clássica Lesão cerebral secundária a trauma peri ou pós-natal, Doença neurometabólica ou infecção grave com problemas neurológicos. Atraso do DNPM nos primeiros seis meses de vida.

Critérios de suporte para a SR atípica (atualmente ou a qualquer momento) *

1.

Distúrbios respiratórios em vigília.

7. Hipotermia, pés arroxeados.

8. Crescimento pondero-estatural comprometido.

2.

Bruxismo em vigília.

9. Risos ou gritos imotivados.

3.

Distúrbios do padrão de sono.

10. Diminuição da resposta à dor.

4.

Tônus muscular anormal.

11.

Intensa comunicação visual ("olho no olho").

5.

Distúrbios vasomotores periféricos.

 

6.

Escoliose / cifose

Tabela: Critérios Diagnóstico da Síndrome de Rett

36

5.2.8.Síndrome de Angelman

Em 1965 o pediatra britânico, Dr. Harry Angelman, descreveu três crianças com quadro de distúrbio neuro-comportamental grave e algumas características físicas distintivas que hoje reconhecemos como Síndrome de Angelman (SA). Uma das características mais marcantes desta síndrome é o riso fácil.

A literatura sugere que a SA tenha ocorrência esporádica na maioria dos casos, com

uma prevalência estimada entre 1: 10.000 e 1: 40.000 (Peterson et al, 1995; Thomson et al., 2006).

Etiologia

Diferentes mecanismos genéticos podem causar a SA e resultar em fenótipo clínico semelhante com retardo mental, atraso de linguagem e distúrbios de comportamento. No entanto, os portadores da SA apresentam diferentes características clínicas, assim como causas genéticas distintas.

Atualmente vários mecanismos genéticos envolvendo o cromossomo 15 foram identificados na SA. Dentre eles, a deleção intersticial, de novo, no braço longo do cromossomo 15, herdado da mãe, na região 15q11-13, ocorre em cerca de 70% dos casos. Nestes casos, o comprometimento clínico é mais intenso, com microcefalia, importante atraso do DNPM, crises epilépticas mais intensas e frequentes, importante atraso de linguagem e hipopigmentação.

Nos demais portadores da SA, em 3 a 5%, observa-se a dissomia uniparental

paterna* (UPD), ou seja, a criança herdou ambos os cromossomos 15 do pai; em outros 5% dos casos da SA resulta de defeitos de imprinting genômico** (ID) durante

a gametogênese; em cerca de 8 % dos casos ocorre mutação do gene UBE3A, no

alelo materno, e em até 15 % dos casos o mecanismo genético responsável pela

síndrome ainda não foi identificado.

37

Estima-se que o risco de recorrência da SA seja de aproximadamente 1%, quando o mecanismo responsável é a deleção de novo no cromossomo 15. A avaliação genética familiar é sempre necessária para melhor estimar o risco de recorrência, pois se estima que nos outros mecanismos genéticos envolvidos na SA o risco de recorrência pode chegar a 50%, com especial atenção para os portadores da mutação do gene UBE3A, que está presente em 85% dos portadores da SA com recorrência familiar e 15 -23% de casos esporádicos.

Características Clínicas

Geralmente, na história dos portadores da SA, não há relatos de intercorrências gestacionais ou peri-natais. Nos primeiros meses de vida os sinais são sutis dificultando o diagnóstico, pode haver relato de dificuldade para se alimentar e hipotonia muscular. Porém, aos 6 meses de idade, o atraso do DNPM fica mais evidente, assim como a desaceleração do crescimento da cabeça. Nos dois primeiros anos de vida, outros sinais corroboram para o diagnóstico, como o início de crises epilépticas, distúrbios do sono e a presença de movimentos trêmulos ou instáveis antes de caminhar.

A criança evolui com as características típicas de SA, retardo mental grave, atraso importante ou ausência de aquisição de linguagem, gargalhadas, microcefalia, macrostomia, hipoplasia maxilar, prognatia e problemas neurológicos como crises epilépticas com anormalidades específicas ao eletroencefalograma, e distúrbios da marcha, caracterizado por andar bastante desequilibrado, com a base alargada e com os membros superiores afastados do corpo, como se tentando melhorar o equilíbrio, acompanhado de movimentos trêmulos e imprecisos.

As crises epilépticas na grande maioria dos casos se iniciam antes dos três anos de idade. Nas crianças com SA foram descritas crises epilépticas dos tipos: tônico- clônicas generalizadas, ausência atípicas, mioclônicas, estado de mal epiléptico, do tipo ausência e / ou mioclônico. A intensidade e frequência das crises geralmente

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diminuem com a idade, mas a não cessam. Alterações eletrográficas características são descritas tanto nos portadores da SA com ou sem crises epilépticas. São três características: (1) Atividade delta ritmada, de grande amplitude, ocorre em surtos prolongados, predominando nas regiões anteriores e sobrepostos por atividade epileptiforme; ocorre principalmente na infância (2) Atividade teta ritmada persistente, de grande amplitude, ocorre antes dos 12 anos de idade; e (3) Atividade epileptiforme entremeada a ondas lentas ritmadas (3-4 Hz), de grande amplitude, predominando nas regiões posteriores. Estas alterações características ao eletroencefalograma tornam-se mais evidente com a idade e pode sugerir o diagnóstico SA em pacientes com retardo mental.

Quanto ao comportamento, em geral, são referidos como “bebês bonzinhos” e com passar da idade, apesar da dificuldade de comunicação, mantém uma personalidade feliz, com episódios de gargalhadas, muitas vezes imotivadas; estereotipias com as mãos; hiperatividade, sem agressividade; déficit de atenção, problemas de excitabilidade e diminuição da necessidade de dormir; aumento da sensibilidade ao calor, atração e fascínio pela água.

Características Físicas

Microcefalia, evidente após os 2 anos de idade e mais grave nos portadores da deleção 15q11.2-q13.

Achatamento de sua porção posterior do crânio;

Redução da pigmentação cutânea, (pele mais clara do que o padrão familiar), cabelos finos e loiros e olhos claros (nos portadores de deleção 15q11-q13).

Características faciais distintivas: boca grande com protusão da língua, prognatismo (queixo proeminente), lábio superior fino e dentes espaçados;

Estrabismo

Escoliose

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Diagnóstico

O

diagnóstico da SA geralmente é realizado após avaliações de vários especialistas

e

geralmente não ocorre nos primeiros meses de vida. Devido às características

clínicas descritas, em especial o atraso do DNPM, frequentemente a criança será avaliada por neurologista ou geneticista. O raciocínio diagnóstico será baseado no atraso do DNPM, marcado comprometimento da linguagem, apesar da personalidade risonha, na epilepsia e na presença de características físicas peculiares. Nas crianças mais velhas, que já adquiriram a marcha, o andar

desequilibrado, é outra característica que comporá o raciocínio diagnóstico.

Além do quadro clínico, o eletroencefalograma pode ajudar no diagnóstico da SA, por apresentar alterações sugestivas da SA mesmo naqueles que não apresentam crises epilépticas. Já os exames de imagem do crânio, como a tomografia computadorizada e a ressonância magnética, geralmente não apresentam alterações, pouco contribuindo para o diagnóstico de SA.

Em 80% dos casos o diagnóstico é confirmado por exames genéticos que identificam a alteração genética em um dos cromossomos 15. O estudo de citogenética, o cariótipo, consegue visualizar grandes deleções, translocações ou inversões, logo através desta técnica só é possível o diagnóstico de menos de 1% dos casos de SA.

Os testes de metilação do DNA conseguem detectar a deleção do cromossomo 15, assim como a UPD e IG confirmando o diagnóstico da SA, se necessário pode-se usar o teste de FISH ou CGH-array para complementar a análise. Quando não há a definição do mecanismo genético responsável pelo quadro, será necessário o sequenciamento do gene UBE3A, pois sua mutação ocorre em até 8% dos casos e não é identificada pelos testes descritos.

A região do cromossomo 15 envolvida na SA é a mesma região responsável da

Síndrome de Prader-Willi (SPW), mas na SPW a região comprometida está no cromossomo 15 herdado do pai. As diferenças das síndromes se devem a diferença

40

na expressão gênica, o alelo paterno expressa os genes MKRN3, MAGEL2, NDN, SNURF-SNRPN, C15orf2 e PWRN1; e o alelo materno expressa os genes UBE3A, ATP10A. Ao realizar o exame genético será analisado o padrão de metilação do DNA nesta região do cromossomo 15 para determinar qual o mecanismo genético responsável pelo quadro clínico, em qual alelo, e a probabilidade de risco de recorrência da síndrome, sendo necessária a análise do DNA do paciente e de seus genitores.

41

6 Conclusões

A avaliação e definição diagnóstica das diversas síndromes neurológicas associadas

ao TEA com suas variadas e distintas etiologias e características clínicas, constituem um desafio a cada paciente avaliado. Para o raciocínio diagnóstico devemos nos atentar a todos os detalhes da história do indivíduo, que se inicia no período gestacional, às vezes até no período pré-concepcional.

Como ponderamos no decorrer da discussão das síndromes neurológicas associadas ao TEA, o diagnóstico, em sua grande maioria, é feito após uma avaliação clínica minuciosa. Serão necessários exames complementares específicos dependendo dos sinais e sintomas encontrados, como por exemplo nos casos de indivíduos com alterações de pele ou convulsões.

A avaliação de outros especialistas muitas vezes é necessária para corroborar o diagnóstico, como psiquiatra, geneticista, otorrinolaringologista ou oftalmologista. Nos casos de suspeita clínica de etiologia genética os exames específicos deverão ser realizados sempre que possível, inclusive para um aconselhamento familiar adequado.

Dentre as síndromes descritas não há tratamentos específicos ou definitivos. Os tratamentos medicamentosos são utilizados, na sua maioria, nos casos de epilepsia

e de distúrbios de comportamento.

As várias terapias comportamentais, sempre individualizadas para cada paciente, têm ajudado a melhorar a qualidade de vida das pessoas com TEA independente de sua etiologia. Muitas vezes será necessário um trabalho em equipe para minimizar as diversas deficiências observadas nos indivíduos com TEA, e inclui psicoterapia, psicopedagogia, fisioterapia, fonoterapia, terapia ocupacional, equoterapia; hidroterapia e musicoterapia.

O diagnóstico síndrômico e, se possível, etiológico das síndromes neurológicas com

sinais e sintomas do TEA é importante pois possibilitará a família e a equipe

42

multidisciplinar envolvida no tratamento deste indivíduo a se preparar para cuidar e lidar com as dificuldades advindas da condição do paciente, assim como definir estratégias de atendimento com consequente melhora a qualidade de vida do indivíduo e de sua família.

43

Apêndice:

Imprinting Genômico (IG)

Normalmente, as pessoas herdam duas cópias de cada gene: uma de sua mãe e outra do seu pai. Normalmente, as duas cópias de cada gene são ativas, ou "ligadas", nas células. Em alguns casos, no entanto, apenas uma das duas cópias é normalmente ligada. Alguns genes são ativados apenas quando são herdados do pai; outros são ativos somente quando herdados da mãe. Este fenômeno é conhecido como imprinting genômico.

Apenas uma pequena porcentagem de todos os genes humanos sofre imprinting genômico. Os genes que sofrem imprinting genômico tendem a se agrupar nas mesmas regiões dos cromossomos. Dois grandes grupos desses genes foram identificados em seres humanos, um no braço curto (p) do cromossomo 11 (na posição 11p15) e outro no braço longo (q) do cromossomo 15 (na região 15q11 para

15q13).

Dissomia uniparental

Dissomia uniparental (UPD) ocorre quando uma pessoa recebe duas cópias de um cromossomo do mesmo genitor. UPD pode ocorrer aleatoriamente durante a formação de óvulos ou de espermatozóides ou pode acontecer no desenvolvimento fetal precoce.

A maioria dos casos, UPD provavelmente não tem nenhum efeito sobre a saúde ou

o desenvolvimento, mas em outros, no entanto, faz diferença se o gene é herdado da mãe ou o pai.

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