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FISIOLOGÍA NORMAL
Las propiedades selectivas de carga y tamaño de la pared capilar glomerular impiden que entren al
espacio urinario cantidades importantes de albúmina, globulinas y otras proteínas plasmáticas
grandes
Las proteínas de menor tamaño (proteínas de bajo peso molecular) atraviesan la pared capilar, pero
son reabsorbidas en el túbulo proximal.
Una cantidad muy pequeña de proteínas que aparece normalmente en la orina es el resultado de la
secreción tubular normal.
La proteína que se excreta normalmente es la proteína de TammHorsfall (uromodulina), una
proteína secretada por los túbulos que inactiva a las citocinas.
FISIOPATOLOGÍA DE LA PROTEINURIA
proteinuria tubular, una lesión o disfunción tubular que da lugar a una reabsorción ineficaz,
sobre todo de las proteínas de bajo peso molecular;
Las tiras detectan principalmente albuminuria, y son menos sensibles a otros tipos de proteinuria
(proteínas de bajo peso molecular, proteína de Bence Jones, gammaglobulinas).
Los cambios visuales en el color de la tira reactiva en orina representan una medida semicuantitativa
del aumento de la concentración de proteínas en orina. Las tiras proporcionan cinco lecturas
diferentes:
negativo
trazas (10-29 mg/dl),
1+ (30-100 mg/dl),
2+ (100-300 mg/dl),
3+ (300-1.000 mg/dl)
4+ (>1.000 mg/dl).
Las tiras reactivas en orina se consideran positivas para proteínas si hay más de trazas (10-29 mg/dl)
en una muestra de orina con una densidad <1,010. Si la densidad de la orina es >1,015, la lectura
debe ser ≥1+ (>30 mg/dl) para considerarse clínicamente significativa
En los recién nacidos, la excreción de proteínas es mayor, de hasta 300 mg/m2/día, dado que la
reabsorción de las proteínas filtradas es menor.
Un límite superior razonable de excreción normal de proteínas en niños sanos es 150 mg/24 h.
De manera más específica, la excreción normal de proteínas en niños está definida como un valor
≤4 mg/m2/h;
(Pr:Cr) En los niños, se ha demostrado que estos cocientes guardan una relación significativa con las
determinaciones de proteínas en orina de 24 horas y son de gran ayuda para el cribado de
proteinuria y para la monitorización longitudinal de las cifras de proteínas en orina.
El hallazgo de proteinuria en los niños y adolescentes en una sola muestra de orina que no sea la de
primera hora de la mañana es frecuente y oscila entre el 5 y el 15%. La prevalencia de proteinuria
persistente en muestras repetidas es mucho menos frecuente.
La microalbuminuria se define como la presencia de albúmina en orina por encima del nivel normal,
pero por debajo del rango detectable por las tiras reactivas convencionales.
En los adultos, la microalbuminuria (definida como una eliminación de albúmina en orina de 30-
300 mg/g de creatinina en al menos 2-3 muestras) se acepta como prueba de nefropatía diabética
y también es un factor pronóstico de enfermedad renal y cardiovascular.
En los niños >6 años, el grado medio de excreción de albúmina se sitúa entre 8 y 10 mg/g de
creatinina.
Del mismo modo que en los adultos, la microalbuminuria en niños se ha asociado a obesidad y
predice, con especificidad razonable, la aparición de nefropatía diabética en la diabetes mellitus
tipo I.
Proteinuria transitoria
En la mayoría de los niños con resultados positivos para proteínas en orina en las tiras reactivas, las
evaluaciones posteriores se negativizarán en las determinaciones siguientes con las tiras y la
concentración en orina será normal si se cuantifica formalmente.
En la edad escolar este hallazgo es más frecuente en los adolescentes que en los niños más
pequeños.
En la mayor parte de los casos, los análisis seriados de orina revelan la resolución de la anomalía.
Este fenómeno define la proteinuria transitoria cuya causa sigue siendo desconocida.
Los niños con esta alteración benigna no precisan exploraciones complementarias ni requieren
tratamiento.
Causa más frecuente de proteinuria persistente en los niños en edad escolar y en los adolescentes,
que se observa hasta en un 60% de los niños con proteinuria persistente.
Suele cursar de modo asintomático y su diagnóstico se realiza de modo casual al realizar un análisis
de orina rutinario.
Los pacientes con proteinuria ortostática eliminan una cantidad normal o mínimamente elevada de
proteínas mientras permanecen en posición de decúbito supino.
En bipedestación, la eliminación urinaria de proteínas puede ser 10 veces mayor, hasta alcanzar
valores de 1.000 mg/24 h (1 g/24 h).
El niño debe vaciar completamente la vejiga antes de irse a la cama y la orina de la primera micción
debe recogerse nada más levantarse el niño.
La ausencia de proteinuria (tiras reactivas negativas o trazas de proteínas y una proporción urinaria
Pr:Cr <0,2) en la muestra de orina de primera hora de la mañana durante 3 días consecutivos
confirma el diagnóstico de proteinuria ortostática.
Proteinuria permanente
Los niños con una proteinuria permanente (fija) en la muestra de la primera orina de la mañana en
3 ocasiones separadas deben someterse a estudio.
La proteinuria permanente se define en la muestra de orina dela primera hora de la mañana durante
3 días consecutivos (>nivel 1+ de la tira reactiva con densidad en orina >1,015 o proporción
proteína:creatinina ≥0,2).
Dicha proteinuria indica una enfermedad renal potencial y puede ser de origen glomerular o tubular.
PROTEINURIA GLOMERULAR:
El podocito es la célula que suele lesionarse con más frecuencia en la mayoría de las enfermedades
glomerulares caracterizadas por una proteinuria intensa.
En la valoración inicial de un niño con proteinuria permanente se debe incluir la medición del nivel
de creatinina y de electrólitos séricos, la proporción de proteína:creatinina en la orina de primera
hora de la mañana, el nivel de albúmina sérica y los niveles de complemento.
Las únicas indicaciones para realizar una biopsia renal son la presencia de proteinuria creciente
(proporción proteína:creatinina >1) y/o el desarrollo de hematuria, hipertensión o alteración de la
función renal.
PROTEINURIA TUBULAR:
Los riñones de las personas sanas filtran cantidades elevadas de proteínas de peso molecular inferior
al de la albúmina a través del glomérulo. Posteriormente, éstas son reabsorbidas en el túbulo
proximal. La lesión de los túbulos proximales puede producir una disminución en la capacidad de
reabsorción, con la consiguiente eliminación urinaria de proteínas de bajo peso molecular.
La proteinuria de origen tubular es un hallazgo constante en los pacientes con síndrome tubular
ligado al cromosoma X.
En los casos ocultos, se puede diferenciar el origen glomerular o tubular de la proteinuria mediante
electroforesis de la orina.
Caracterizada por una proteinuria intensa (en rango nefrótico), definida como una proteinuria
>3,5 g/24 h o un cociente proteínas/creatinina >2.
Sin tratamiento, el síndrome nefrótico en los niños se asocia a un riesgo de mortalidad alto, sobre
todo por infecciones.
Afortunadamente, el 80% de los niños con este síndrome responde a tratamiento con corticoides.
La mayoría de los niños con síndrome nefrótico presenta un síndrome nefrótico primario o
idiopático
Las lesiones glomerulares asociadas a síndrome nefrótico idiopático:
El síndrome nefrótico también puede ser secundario a enfermedades sistémicas como el lupus
eritematoso sistémico, la púrpura de Henoch-Schönlein, el cáncer (linfoma y leucemia) y las
infecciones (hepatitis, VIH y paludismo).
PATOGENIA:
El podocito es una célula epitelial sumamente diferenciada localizada en el exterior del asa capilar
glomerular.
Los procesos podocitarios son extensiones de los podocitos que finalizan sobre la membrana basal
glomerular. Estos procesos se entrelazan con los de los podocitos adyacentes y están conectados
por una hendidura denominada hendidura diafragmática.
Los podocitos funcionan como sostén estructural del asa capilar, son un componente importante de
la barrera de filtración glomerular a las proteínas y están implicados en la síntesis y reparación de la
membrana basal glomerular.
La hendidura diafragmática no es un simple filtro pasivo, sino que consta de numerosas proteínas
que contribuyen a vías de señalización complejas y que desempeñan un papel importante en la
función de los podocitos.
la nefrina,
la podocina,
el CD2AP y
la a-actinina 4.
La lesión de los podocitos o las mutaciones de los genes que producen proteínas de los
podocitos pueden ocasionar una proteinuria en rango nefrótico.
el podocito sufre agresiones inmunitarias y no inmunitarias que provocan el borramiento de los
procesos podocitarios, una disminución en el número de podocitos funcionales y una alteración
de la integridad de la hendidura diafragmática.
El resultado final es una «pérdida» de proteínas a través de la pared capilar glomerular hacia el
espacio urinario.
El edema es el síntoma de presentación más frecuente en los niños con síndrome nefrótico.
Esto conduce a una fuga de agua plasmática hasta el espacio intersticial, generando el edema.
El tratamiento de estos pacientes únicamente con albúmina puede no ser suficiente para inducir
la diuresis sin la administración simultánea de diuréticos.
Cada vez hay más pruebas de que el canal del sodio epitelial en el túbulo distal puede
desempeñar un papel clave en la reabsorción del sodio en el síndrome nefrótico.
La fragilidad clínica de esta hipótesis se pone de manifiesto por la gran cantidad de pacientes
con síndrome nefrótico que presentan un cuadro clínico obvio de hipovolemia intravascular:
presión arterial baja, taquicardia y hemoconcentración elevada.
Además, no basta con la administración aislada de amilorida, un antagonista del canal del sodio
epitelial, para inducir una diuresis adecuada.
Existen varias alteraciones en el perfil lipídico en los niños con síndrome nefrótico, como:
En los adultos, esto provoca un incremento del riesgo cardiovascular, aunque las implicaciones en
los niños no son tan graves, sobre todo en aquéllos con un síndrome nefrótico que responde a
corticoides.
Los niños con síndrome nefrótico corren un riesgo significativamente mayor de infección por
bacterias encapsuladas y, en concreto, de enfermedad neumocócica.
Los niños con síndrome nefrótico y fiebre, u otros signos de infección, deben ser evaluados
minuciosamente, realizando los cultivos convenientes, y recibir el tratamiento antibiótico adecuado
a tiempo y de forma empírica.
Los recuentos de leucocitos peritoneales >250 son sumamente sugestivos de peritonitis bacteriana
espontánea.
Cualquier lecho venoso puede ser la localización de una trombosis venosa profunda, como los senos
venosos cerebrales y las venas pulmonares.
El riesgo clínico es bajo en los niños (2-5%) comparado con los adultos, aunque pueden producirse
consecuencias graves.
El síndrome nefrótico idiopático constituye alrededor del 90% de los casos de síndrome nefrótico
en la infancia.
El síndrome nefrótico está asociado a enfermedad glomerular primaria sin evidencia de una
enfermedad o fármaco etiológico identificable.
En el síndrome nefrótico de cambios mínimos (SNCM)
glomérulos pueden presentar una morfología normal o un aumento mínimo de la matriz y las
células mesangiales.
Más del 95% de los niños con enfermedad de cambios mínimos responde al tratamiento con
corticoides.
proliferación mesangial
Con microscopia electrónica se pone de manifiesto un aumento de la matriz y del número de células
mesangiales, así como el borramiento de los procesos podocitarios de las células epiteliales.
Alrededor del 50% de los pacientes pertenecientes a esta variedad histológica responde al
tratamiento con corticoides.
Se puede observar una lesión similar en la infección por el VIH, en pacientes con reflujo
vesicoureteral y en heroinómanos o adictos a otras drogas por vía intravenosa.
Sólo el 20% de los pacientes con GESF responde al tratamiento con prednisona.
La enfermedad suele ser progresiva, tiende a afectar a todos los glomérulos y conduce finalmente
a enfermedad renal terminal en la mayor parte de los pacientes.
SÍNDROME NEFRÓTICO DE CAMBIOS MÍNIMOS
Manifestaciones clínicas La incidencia del síndrome nefrótico idiopático es superior en niños que en
niñas (2:1) y aparece con mayor frecuencia entre los 2 y los 6 años.
Por el contrario, sólo el 20-30% de los adolescentes que presentan por primera vez un síndrome
nefrótico tiene un SNCM.
La causa más frecuente de síndrome nefrótico idiopático en el grupo de más edad es la GESF.
Parece que la incidencia de GESF está aumentando y que es más frecuente en los pacientes
afroamericanos, hispanos y asiáticos.
El episodio inicial de síndrome nefrótico idiopático, así como sus posteriores recidivas, puede
originarse a partir de infecciones leves o, con menos frecuencia, como consecuencia de picaduras
de insectos, de abejas o como reacción a la hiedra venenosa.
La enfermedad suele debutar en los niños con la aparición de un edema moderado en la región
periocular y en las extremidades inferiores.
Debido a la presencia de este edema periorbitario que disminuye a lo largo del día, en ocasiones el
síndrome nefrótico puede confundirse inicialmente con un proceso alérgico.
Pero con el paso del tiempo, el edema se generaliza y se desarrolla ascitis, derrame pleural y edema
en los órganos genitales.
Las características relevantes del síndrome nefrótico idiopático de cambios mínimos son la ausencia
de hipertensión y hematuria macroscópica (anteriormente denominadas características nefríticas).
Debería considerarse un diagnóstico distinto a SNCM en caso de edad <1 año, antecedentes
familiares de síndrome nefrótico, presencia de hallazgos extrarrenales (p. ej., artritis, exantema,
anemia), hipertensión o edema pulmonar, insuficiencia renal aguda o crónica y hematuria
macroscópica.
La inmensa mayoría de los niños que responden al tratamiento con prednisona lo hace en las 5
primeras semanas de tratamiento.
Los niños con edema grave sintomático, como derrame pleural, ascitis o edema genital importante,
deben ser hospitalizados
una dieta pobre en grasas. La ingesta de grasas en la dieta debería limitarse a <30% de
calorías con una ingesta de grasas saturadas <10%.
La cantidad de colesterol en la dieta debería limitarse a <300 mg/día
En caso de sospecha de infección, debe extraerse una muestra de sangre para hemocultivo
antes de instaurar el tratamiento antibiótico empírico.
En caso de peritonitis bacteriana espontánea debe recogerse líquido peritoneal si la
cantidad es suficiente para realizar una paracentesis y determinarse el recuento celular, una
tinción de Gram y cultivo.
El antibiótico administrado debe aportar la suficiente cobertura como para abarcar
Pneumococcus y bacterias gramnegativas.
Uno de los antibióticos intravenosos de elección suele ser una cefalosporina de tercera
generación.
signos clínicos de tromboembolia deben ser valorados con las modalidades de imagen adecuadas
para confirmar la presencia de un coágulo. Se recomienda realizar estudios para delimitar la
posibilidad de un estado de hipercoagulabilidad subyacente.
El tratamiento anticoagulante parece ser eficaz en los niños con complicaciones trombóticas
y las opciones terapéuticas son warfarina y heparina de bajo peso molecular.
un cociente proteínas: creatinina >2 o ≥3+ proteínas en las tiras reactivas de orina durante
3 días consecutivos.
Las recaídas son frecuentes, sobre todo en los niños más pequeños, y suelen desencadenarse
por infecciones de vías respiratorias altas o gastrointestinales.
Suelen tratarse del mismo modo que el episodio inicial, salvo que los ciclos diarios de prednisona
se acortan.
Las dosis altas diarias de prednisona se administran hasta que el niño consigue entrar en
remisión y a continuación se modifica la posología a días alternos.
La duración del tratamiento a días alternos varía en función de la frecuencia de las recaídas de
cada niño.
Los niños pueden encuadrarse en recaídas frecuentes o infrecuentes, y en dependientes de
corticoides en función del número de recaídas en un período de 1 año o por su capacidad para
permanecer en remisión tras la suspensión del tratamiento con corticoides.
Los niños con síndrome nefrótico resistente a corticoides necesitan una evaluación adicional,
con una biopsia renal diagnóstica, un estudio de la función renal y la cuantificación de la
excreción urinaria de proteínas (además de las pruebas con tiras reactivas).
GESF (80%),
a SNCM o
a glomerulonefritis membranoproliferativa
Los niños que desarrollan nefropatía terminal tienen una expectativa de vida mucho menor que sus
homólogos.
aspecto cushingoide,
hipertensión,
cataratas y/o
retraso del crecimiento.
neutropenia,
varicela diseminada,
cistitis hemorrágica,
alopecia,
esterilidad y
aumento del riesgo de cáncer
En los niños, la oligospermia o la azoospermia aparece con una dosis umbral acumulada >250 mg/kg.
se recomiendan como tratamiento inicial en los niños con síndrome nefrótico resistente a
corticoides.
hipertensión,
nefrotoxicidad,
hirsutismo o
hiperplasia gingival
micofenolato puede mantener la fase de remisión en los niños con síndrome nefrótico
corticodependiente o con frecuentes recidivas.
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor
de la angiotensina II (ARA-II) pueden ser útiles como terapia adyuvante para reducir la proteinuria
en los pacientes corticorresistentes.
debe administrarse la vacuna neumocócica completa (con vacuna conjugada 13 valente y vacuna de
polisacáridos 23 valente) junto con la vacunación antigripal anual, tanto al niño como a sus
contactos familiares;
hay que retrasar la vacunación con vacunas de virus vivos hasta que la dosis de prednisona sea
inferior a 1 mg/kg/día o 2 mg/kg a días alternos.
Las vacunas con virus vivos están contraindicadas en niños que reciben fármacos ahorradores de
corticoides, como ciclofosfamida o ciclosporina.
Tras un contacto estrecho con el virus de la varicela, los niños inmunodeprimidos deberían recibir
la inmunoglobulina de varicela zóster, en caso de estar disponible;
los contactos familiares sanos deben vacunarse con vacunas de virus vivos para reducir al mínimo
el riesgo de transferencia de la infección al niño inmunodeprimido, pero evitar la exposición directa
del niño con secreciones gastrointestinales o respiratorias de contactos vacunados en las 3-6
semanas siguientes a la vacunación.
La mayor parte de los niños con síndrome nefrótico sensible al tratamiento corticoideo sufre
múltiples recidivas, que disminuyen su frecuencia a medida que el niño va creciendo
Los niños con síndrome nefrótico resistente a los corticoides, que por lo general suele ser
secundario a una GESF, suelen presentar un pronóstico más sombrío.
Estos niños desarrollan insuficiencia renal progresiva, que en última instancia conduce a la
enfermedad renal terminal y a la necesidad de diálisis o de trasplante renal.
El 30-50% de los receptores de trasplante con GESF desarrollará síndrome nefrótico recurrente.
SX NEFROTICO CONGÉNITO
El síndrome nefrótico
proteinuria masiva,
hipoalbuminemia,
edema e
hipercolesterolemia
tiene un pronóstico más desfavorable cuando aparece en el primer año de vida que cuando lo hace
en la infancia.
El síndrome nefrótico congénito se define como aquel que se manifiesta al nacer o en los tres
primeros meses de vida
se clasifica como primario secundario a otras etiologías como infecciones uterinas (citomegalovirus,
toxoplasmosis, sífilis, hepatitis B y C, VIH), lupus eritematoso sistémico infantil o exposición a
mercurio.
mutaciones causantes de enfermedad en 4 genes (NPHS1, NPHS2, WT1 y LAMB2), de los que los
tres primeros codifican componentes de la barrera de filtración glomerular.
se debe a mutaciones en los genes NPHS1 o NPHS2 encargados de codificar la síntesis de nefrina y
podocina, componentes clave del sistema de diafragmas de hendidura.
Los niños presentan al nacer edema por proteinuria masiva y una placenta de gran tamaño (>25%
del peso del lactante).
La pérdida de selectividad de filtración en la barrera de filtración molecular produce
hipoalbuminemia, hiperlipidemia e hipogammaglobulinemia graves.
El síndrome de Denys-Drash
está producido por mutaciones en el gen WT1 que alteran la función de los podocitos.
síndrome de Pierson,
Las mutaciones del gen LAMB2 producen anomalías de la laminina b2, un componente esencial de
la membrana basal ocular y glomerular.
síndrome nefrótico
microcoria bilateral (miosis permanente).
anasarca persistente o
infecciones repetidas graves,