GENERALIDADES

INTRODUCCION:
Los tejidos especializados del organismo necesitan funcionar en forma integrada.
La coordinación e integración de este funcionamiento se realiza gracias a dos
grandes sistemas de control: El Sistema Nervioso (SN), que mediante una red
electroquímica y de mensajeros químicos denominados neurohormonas y
neurotransmisores mantiene su conexión con los diversos tejidos, y el Sistema
Endócrino (SE), el cual lo hace únicamente mediante mensajeros químicos
denominados hormonas. Actualmente se considera que una hormona es
cualquier sustancia que liberada por una célula actúa sobre otra célula, tanto
cercana como lejana e independientemente de su origen y sin tener en cuenta la
vía empleada para su transporte, sea ésta la circulación sanguínea, el flujo
axoplasmático o el espacio intersticial.
Las señales electroquímicas del SN circulan por circuitos específicos, los nervios,
mientras que las hormonas nerviosas denominadas neurohormonas son vertidas
a la sangre o bien actúan sobre otras zonas del SNC. El hecho que hormonas
digestivas como la gastrina, secretina, el VIP, etc han sido halladas en el SN,
indican que ambos sistemas se interrelacionan en forma muy estrecha. El
conocimiento de estos hechos y el descubrimiento de gran número de péptidos
con acción hormonal dentro del SNC hacen que estén apareciendo analogías
entre ambos sistemas de control: el SN y el SE y se puede hablar con mayor
propiedad de un sistema de control neuroendócrino.
Se conoce con el nombre de acción autócrina al efecto de una hormona o
sustancia sobre la célula que la produce, mientras que el efecto parácrino es la
acción de una sustancia sobre células contiguas (Fig l).
El SE ejerce su propia regulación mediante sus efectos autócrinos y parácrinos y
mediante el paso de las hormonas que producen las glándulas a la sangre o al
líquido intersticial donde alcanzan sus órganos efectores.
Las ferohormonas son sustancias volátiles segregadas por células específicas,
que ejercen sus efectos sobre otros individuos de la misma especie. Estas
sustancias utilizan el aire para propagarse .
Las hormonas ejercen sus acciones en concentraciones extremadamente bajas
actuando como catalizadores de reacciones celulares preexistentes. Algunas
pueden actuar sobre un tejido específico, target o blanco, mientras que otras lo
hacen sobre distintos tipos celulares que poseen receptores a esa hormona. La
respuesta celular depende de la especialización de esa célula, lo cual está
programado genéticamente. Así, por ejemplo, al ser estimulada la célula tiroidea,
siempre producirá hormonas tiroideas, en cambio la corteza suprarrenal sintetizará
corticoides. Como veremos la unión de la hormona a su receptor es lo que induce
en la célula blanco los cambios metabólicos que se traducirán en el efecto
hormonal, es decir en un estímulo de la secreción en el caso de una glándula, en
crecimiento, en un cambio metabólico, etc. De acuerdo a lo expresado es posible
que una misma hormona genere distintos tipos de respuesta según la célula
especializada sobre la que actúe y que tenga el receptor capaz de reconocer la
hormona. La ingeniería genética permitió demostrar que si las células de las
glándulas suprarrenales tuvieran receptores a la TSH que estimula la glándula

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tiroidea, ésta induciría secreción de corticoides adrenales al actuar sobre la
corteza suprarrenal lo cual indica que una vez que en la célula endócrina se ponen
en marcha los mecanismos de estímulo, ésta segrega siempre el mismo tipo de
hormona para la que está programada aunque el estímulo utilizado no sea el
fisiológico.
El control de la secreción hormonal se realiza a través de sistemas cerrados
mediante circuitos de retroalimentación. Se trata de sistemas cibernéticos, que
interrelacionan la secreción hormonal de los diversos ejes. Estos sistemas de
regulación tienden a mantener los niveles hormonales en concentraciones
normales. Las alteraciones permanentes de estos mecanismos llevan a las
distintas enfermedades endócrinas.

FIGURA 1 – Acciones de las hormonas y neurotransmisores y sus interrelaciones. Las células endócrinas y
las que producen neurotransmisores liberarán por difusión hormonas (H) y neurotransmisores (N) que han
sido sintetizados mediante vesículas secretoras. Estas hormonas pueden actuar sobre la misma célula que la
produce ( acción autócrina) sin salir de ella o bien luego de ser liberadas y se unen a receptores (R) dentro y
fuera de la célula. Pueden actuar sobre las células blanco en su vencindad, incluyendo c{élulas
neurotransmisoras, sin entrar en la circulación (acción parácrina). Es posible que se dirijan a la célula blanco a
traves de la circulación (acción endócrina). Las células neurotransmisoras producen neurotransmisores que
se liberan en las terminales nerviosas. Estos neurotransmisores pueden liberarse para actuar como hormonas
por medio de las uniones sinápticas o de modo directo en las células. (Tomado de Greenspan y Baxter:
Endocrinología Básica y Clínica. El manual Moderno – México 1995)

La estrecha relación entre el SNC y el SE está además complementada por la

capacidad del SN de sintetizar una gran cantidad de neurotansmisores y de
neuropéptidos, algunos de ellos con actividad hormonal denominando

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neurohormonas. En algunos casos estas neurohormonas sintetizadas en los
cuerpos neuronales pueden pasar directamente a la sangre ya que los axones de
las mismas terminan en capilares o próximos a ellos. Esto implica la comunicación
de una neurona con una célula secretora denominándose neurocrinia. Por otro
lado una neurona puede segregar un neurotransmisor que regula la actividad de
una neurona productora de neurohormonas. En general las neurohormonas son
controladas por este tipo de neurotransmisores o neuromoduladores, los que
estimulan o inhiben a la neurona productora de la neurohormona.
Por otro lado, las neuronas productoras de hormonas en el SN poseen receptores
a las hormonas producidas por las glándulas endócrinas, y de la interacción de
estos receptores con las hormonas periféricas y centrales surgen actividades
neuronales vinculadas no solo con el SE, sino además con el comportamiento y
actividad síquica.
Todos estos nuevos conocimientos que se han adquirido en los últimos años
avalan a la neuroendocrinología y a la siconeuroendocrinología como
especialidades médicas en franco desarrollo. Es interesante señalar que existen
interrelaciones regulatorias entre el S. Inmunológico, que también segrega
hormonas, y el neuroendócrino que han sido la base fundamental para considerar
a la sicoinmunoneuroendocrinología como especialidad con jerarquía médica
independiente. Hoy en día se considera enfermedades endócrinas clásicas como
la diabetes, el hipertiroidismo, tumores hipofisarios, etc, como alteraciones
siconeuroinmunoendocrinológicas.
El concepto de la glándula endócrina como lugar único de formación de hormonas
no es exacto ya que existen numerosos tejidos capaces de sintetizar hormonas.
Sin embargo las glándulas endócrinas clásicas (Ver Tabla l) disponen en mayor
medida de la maquinaria para la biosíntesis, transformación y liberación de
hormonas.
Las hormonas segregadas por órganos no considerados "clásicamente" como
órganos endócrinos, tienen fundamental importancia en fisiología (tabla 2), como
en el aparato digestivo, donde las hormonas digestivas regulan el funcionamiento
del tracto gastrointestinal, las interleuquinas producidas por el sistema inmunitario
de la sangre y de otros tejidos, entre los que se encuentra el SNC, tienen un papel
fundamental en los procesos inmunitarios, en la síntesis, acción y liberación de
hormonas.

Tabla 1 – Glándulas endócrinas CLÁSICAS y sus principales hormonas

GLANDULA HORMONAS

HIPOFISIS ANTERIOR LUTEINIZANTE (LH), FOLICULOESTIMULANTE

(FSH), PROLACTINA (PRL),
ADENOCORTICOTROFINA (ACTH),
-LIPOPROTEINA, -ENDORFINA, TIROTROFINA
(TSH), HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)
INTERMEDIA MELANOCITOESTIMULANTE (MSH),
-ENDORFINA
POSTERIOR VASOPRESINA (ADH), OXITOCINA

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TIROIDES TIROXINA (T4), TRIIODOTIRONINA (T3),
CALCITONINA
PARATIROIDES PARATOHORMONA (PTH)
ADRENAL CORTEZA CORTISOL, ALDOSTERONA,
DEHIDROEPIANDROSTERONA,
ANDROSTENEDIONA

MEDULA ADRENALINA, NORADRENALINA

GONADAS OVARIO ESTRADIOL, PROGESTERONA, TESTOSTERONA,
ANDROSTENEDIONA, ACTIVINA, FOLISTATINA

TESTOSTERONA, ANDROSTENEDIONA,
TESTICULO ESTRADIOL, SUSTANCIA INHIBIDORA
MULLERIANA
PLACENTA GONADOTROFINA CORIONICA (HCG),
PROLACTINA, ESTROGENOS, PROGESTERONA,
LACTOGENO PLACENTARIA
PANCREAS INSULINA, GLUCAGON, SOMATOSTATINA,
POLIPEPTIDO PANCREATICO, GASTRINA,
PEPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO (VIP)

Tabla 2 - Glándulas endócrinas NO CLASICAS y sus principales hormonas

ORGANOS O CELULAS HORMONAS

CEREBRO HORMONAS HIPOTALAMICAS LIBERADORAS
E INHIBIDORAS, FACTORES DE
CRECIMIENTO, CITOQUINAS
CORAZON PEPTIDO NATRIURETICO ATRIAL (ANF)
RIÑON ERITROPOYETINA,
1-25DEHIDROXI-VITAMINA D
HIGADO Y OTROS ORGANOS FACTORES DE CRECIMIENTO
FIBROBLASTOS FACTORES DE CRECIMIENTO
TRACTO GASTROINTESTINAL COLECISTOQUININA, GASTRINA,
SECRETINA, VIP, ENTEROGLUCAGON, ETC.
PLAQUETAS FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE
LAS PLAQUETAS (PDGF), FACTOR DE
CRECIMIENTO TRANSFORMANTE , ETC.
LINFOCITOS INTERLEUQUINAS

TIPO Y CLASIFICACIÓN DE LAS HORMONAS:

Desde el punto de vista de su estructura química las hormonas se clasifican en :
l.-Aminas: derivadas de aa, como la adrenalina y noradrenalina de la médula
suprarrenal, la tiroxina y triiodotironina de la glándula tiroides, y la melatonina de la
glándula pineal.
2.-Esteroides: químicamente están relacionados con el ciclo pentano
perhidrofenantreno y derivan del colesterol. Dentro de este grupo se incluyen las
hormonas sexuales, (estradiol, progesterona, testosterona y sus derivados), las
corticoadrenales (mineralocorticoides, glucocorticoides y los corticoides sexuales),
y los metabolitos activos de la Vit D. El precursor activo de todas ellas es el
colesterol, en la que modificaciones de las cadenas laterales, la hidroxilación en

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distintos puntos y la aromatización en los anillos les confiere actividades biológicas
específicas.
3.-Derivados de los ácidos grasos: dentro de este grupo se incluyen los
eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) sustancias que si bien
su inclusión como hormonas tiene algunas limitaciones, hoy en día no queda duda
que son intermediarios en la acción de las hormonas. Son compuestos derivados
de los ácidos grasos polisaturados. Entre estos está el ácido araquidónico que es
el precursor más importante y abundante en los seres humanos. Estas sustancias
son producidas por la mayoría de las células y se liberan en la circulación con muy
poco almacenamiento. Se eliminan con rapidez de la sangre y se cree que actúan
fundamentalmente con un efecto autócrino o parácrino. Su mecanismno de acción
es similar a la de las hormonas que ejercen su efecto sobre receptores ubicados
en la membrana de la célula. La síntesis de eicosanoides con frecuencia se
estimula en respuesta a hormonas, así estas moléculas son mediadoras de la
acción hormonal. Por ejemplo, los cambios en la síntesis de prostaglandinas
constituyen una característica común de hormonas que actúan sobre el riñón. Los
eicosanoides pueden regular también la liberación y las acciones hormonales. Por
ejemplo, los compuestos de PGE inhiben la liberación de la STH, de prolactina y
de NA de las terminaciones nerviosas presinápticas simpáticas.
Los eicosanoides afectan en esencia, todo tipo de célula, incluyendo efectos sobre
la homeostasis, la contracción del músculo liso, la movilización de iones de Ca, la
función renal y reproductora así como la inflamación y las respuestas inmunitarias
vasculares de vías respiratoria e intestino.

Figura 2

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4.- Péptidos: en general, una proteína progenitora de alto PM origina varias
hormonas peptídicas de menor PM y de acciones diferentes, sugiriendo orígenes
filogenéticos comunes (fig 2). Con respecto a los péptidos con acción hormonal
cada vez se van conociendo mayores cantidades de distintos orígenes y tamaños.
Como ejemplo se podrían citar desde la "hormona hipotalámica liberadora de
tirotrofina" que es un tripéptido, hasta el "factor de crecimiento Insulina símil" que
posee 70 aa. Entre estos péptidos se encuentran las hormonas hipotalámicas,
vasopresina y ocitocina, la adrenocorticotrofina de la anterohipófisis, la hormona
melanocito estimulante de la hipófisis, el glucagón del páncreas, la gastrina, la
secretina del tracto gastrointestinal y la calcitonina de la tiroides.
5.- Proteínas: son hormonas de alto PM como la insulina del páncreas, la
hormona paratiroidea, la hormona de crecimiento, la prolactina, la folículo
estimulante (FSH), la luteinizante (LH), la tirotrofina (TSH), de la hipófisis anterior,
las citoquinas que son las hormonas del Sistema inmunitario sanguíneo y tisular.
Desde el punto de vista funcional las hormonas se pueden clasificar en:
Neurosecretoras: son neurohormonas que actúan estimulando o inhibiendo a
otras hormonas (las hipofisarias por ej.) o una función (metabolismo del agua).
Comprenden las hormonas inhibidoras y estimulantes del hipotálamo y las
hormonas de la neurohipófisis. El sitio de producción está en general separado del
lugar donde ejercen sus efectos principales.
Tróficas o trofinas: son hormonas producidas por la hipófisis anterior y la
placenta. Su función es la de mantener el trofismo de glándulas de secreción
interna que a su vez segregan otras hormonas que pueden ser esteroideas,
aminas o derivados de aa. Así por ejemplo la TSH de la hipófisis mantiene el
trofismo y la secreción de la tiroides, la LH y FSH denominadas gonadotrofinas
mantienen el funcionamiento de las glándulas sexuales que a su vez segregan
esteroides, etc. Estas hormonas en general actúan a distancia, no obstante se
autorregulan por efecto autócrino y parácrino.
Glandulares: son producidas por las glándulas de secreción interna clásicas como
la suprarrenal, gónadas, paratiroides, tiroides, páncreas, timo etc. Los sitios de
acción y de producción en general están separados.
Tisulares: son las producidas por tejidos que no están agrupados como glándulas
endócrinas. El ejemplo más típico son las hormonas que produce el tracto
gastrointestinal. Es interesante señalar que practicamente cualquier tejido puede
segregar sustancia con actividad hormonal, como por ejemplo, la piel que segrega
los factores epidérmicos, el corazón que segrega el péptido natriurético, la célula
de la sangre y otros tejidos que segregan las citoquinas, etc. Además los tejidos y
la sangre segregan sustancias mediadoras que inducen la secreción hormonal o
bien son productos intermediarios en la formación o acción de las hormonas como
las prostaglandinas (que media en diferentes tejidos la acción de las hormonas), la
serotonina (precursor de la melatonina), la angiotensina (precursor de la
aldosterona), etc.
Según la velocidad y duración de la respuesta que producen, las hormonas
pueden dividirse en hormonas de respuesta rápida y de corta duración (segundos
o minutos) y de respuesta lenta y persistente (horas y días). Entre las primeras se
encuentra la adrenalina, prostaglandinas, hormonas hipotalámicas, insulina,

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glucagón, hormona paratiroidea, calcitonina, hormonas gastrointestinales. Al
segundo grupo pertenecen las hormonas tiroideas, las esteroideas, la hormona de
crecimiento, las gonadotrofinas, etc.
Según la naturaleza la respuesta metabólica que provocan se puede distinguir
entre hormonas catabólicas (catecolaminas, glucagón, glucocorticoides, etc) y las
anabólicas (insulina, STH, etc).
Una importante característica de las hormonas es que pueden ejercer distintos
efectos en diferentes tejidos; además una determinada función puede ser regulada
por varias hormonas. Como ejemplo del primer caso citaremos el estradiol,
(hormona producida por el ovario), que actúa sobre el mismo folículo ovárico para
promover el crecimiento de la célula de la granulosa, sobre el útero para estimular
su crecimiento, sobre la glándula mamaria produciendo su desarrollo, sobre el
hueso a nivel de los cartílagos de conjunción, sobre la distribución del tejido
adiposo, etc.
Un ejemplo de la función regulada por varias hormonas es la liberación de los
ácidos grasos del tejido adiposo o lipólisis. Entre las hormonas que regulan la
lipólisis figuran las catecolaminas, el glucagón, la secretina, la prolactina, una
betalipoproteína estimulante de la lipólisis, la hormona de crecimiento, etc.

FUNCIONES DE LAS HORMONAS:

Las hormonas ejercen sus funciones sobre 4 grandes áreas fisiológicas:
reproducción, crecimiento y desarrollo, mantenimiento del medio interno y
regulación de la energía disponible.
Efecto sobre la reproducción: Está controlado por las hormonas de la antero-
hipófisis (gonadotrofinas) que son las que estimulan el desarrollo y funcionamiento
de las glándulas sexuales del varón (testículo) y de la mujer (ovario). Estas
glándulas segregan los esteroides sexuales masculinos, testosterona y DHT
( dehidrotestosterona) que regulan el desarrollo de las características sexuales
secundarias del varón, como el crecimiento del pene y próstata, el timbre de la
voz, el desarrollo muscular, y afectan la líbido y el comportamiento sexual. Las
hormonas esteroideas femeninas (estradiol, progesterona) regulan las funciones
de los órganos reproductores femeninos y por lo tanto el ciclo menstrual, la
ovulación y la conducta sexual.
El embarazo está regulado en gran medida por hormonas. Las hormonas son
fundamentales en el desarrollo del óvulo y de los espermatozoides, en la
preparación del útero para el implante y el desarrollo del feto, etc. La placenta por
sí sola produce varias hormonas, algunas de las cuales son únicas (como la
gonadotrofina coriónica y la somatomamotrofina coriónica) otras son producidas
por otras glándulas (como la progesterona y otros esteroides sexuales, etc.)
Efecto sobre el desarrollo y crecimiento. Las hormonas influyen en el desarrollo
del feto y del niño fundamentalmente por acción de la somatotrofina hipofisaria,
cuyo efecto está mediado por un conjunto de péptidos denominados insulina simil
o somatomedina. Otras hormonas como las sexuales y tiroideas participan en
estos procesos .
El efecto de la tiroxina es fundamental para el crecimiento y diferenciación del S N.
Algunas de las acciones de la tiroxina sobre el SN parecen estar mediadas por

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factores específicos de crecimiento tisular, como" factor de crecimiento nervioso".
Las hormonas son importantes para el crecimiento de varios tipos celulares.
Ejemplos importantes son las acciones de los factores tróficos que regulan el
crecimiento de las glándulas endócrinas; por ej las acciones de la ACTH
(adrenocorticotrofina), angiotensina II, la TSH, la LH y la FSH en el crecimiento de
las glándulas suprarrenales, tiroides, testículo y ovario respectivamente. Además,
hormonas peptídicas como la somatotrofina, los factores de crecimiento (IGF-1 e
IGF-2) estimulan directamente el crecimiento lineal y la proliferación celular en
otros tejidos. Otros péptidos como el "factor de crecimiento fibroblástico", el "factor
de crecimiento derivado de las plaquetas" y "factores transformantes de
crecimiento alfa y beta", constituyen factores de crecimiento para diversos tejidos y
glándulas endócrinas.
Las hormonas tiroideas pueden inhibir o estimular el crecimiento tisular. Por
ejemplo, los glucocorticoides son de origen corticoadrenal, inhiben el crecimiento
de varios tipos celulares e incluso destruyen algunos tipos de leucocitos, mientras
que el estradiol, testosterona y DHT, pueden estimular el tejido mamario y
prostático respectivamente y ser el causante del desarrollo de tumores en estas
estructuras. Por esto, los inhibidores de la acción de los estrógenos y testosterona
se utilizan actualmente en el tratamiento de los cánceres de mama y de próstata.
Por otro lado los cánceres tiroideos pueden estar vinculados con la secreción de
TSH.
Efecto sobre el SNC: Las hormonas pueden actuar como neurotransmisores y los
neurotransmisores como hormonas regulando el SE. Por otro lado, la actividad de
los neurotransmisores en el SNC es regulada por la actividad hormonal. Las
hormonas regulan además otras funciones del SN como la conducta, apetito,
memoria, actividad sexual, etc.
Efecto sobre el metabolismo. Las hormonas regulan el metabolismo de las
principales sustancias químicas como son los H. de C., lípidos, proteínas, ácidos
nucleicos, etc.
Es importante señalar, el efecto de las principales hormonas pancreáticas,
(insulina y glucagón) sobre el matabolismo hidrocarbonado y la participación de
estas hormonas en el desarrollo de la diabetes, enfermedad caracterizada por un
incremento de los niveles de H de C en sangre.
La actividad de la mayoría de las enzimas que regulan el metabolismo intermedio
está regulada por hormonas.
Efecto sobre mantenimiento constante del medio interno. Implica el control del
volumen extracelular, la presión sanguínea, la composición electrolítica del
plasma, los niveles tisulares de electrolitos, etc. Una gran cantidad de hormonas
actúan sobre estos parámetros de conservación de la estabilidad del medio
interno. Por ej, la vasopresina u hormona antidiurética controla la eliminación de
agua por el riñón, la aldosterona la excreción de Na y K, y por ende participan en
la regulación del medio interno. Las concentraciones de Ca y P son controladas
por la paratohormona, etc
Efecto de las funciones del esqueleto. El hueso está en continuo proceso de
remodelación y esto es posible debido a la existencia de un control hormonal y de
otros factores. Estos efectos son controlados por la IGF-1, la paratohormona, la Vit
D etc. Además otras hormonas actúan sobre estos procesos como los esteroides

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sexuales y los glucocorticoides. La osteoporosis, enfermedad de la mujer
menopáusica se debe a la falta de estrógeno en este período de la vida.
Efecto sobre la funciones inmunitarias. En los últimos años se ha demostrado
que existe una amplia regulación del sistema inmunitario por parte de las
hormonas y viceversa. Los glucocorticoides y esteroides sexuales son las
hormonas cuyos efectos inmunitarios son mejor conocidos. Existen evidencias que
la hormona tiroidea, la hormona de crecimiento, las catecolaminas, la prolactina y
otras hormonas, influyen en las funciones inmunitarias o inflamatorias.
El principal tipo hormonal que afecta las citoquinas, las hormonas del sistema
inmunitario, son los glucocorticoides que a grandes dosis pueden inhibir las
funciones inmunitarias e inflamatorias.
Cuando se realizan transplantes de órganos es fundamental inhibir todos los
procesos inmunológicos que llevan al rechazo del órgano extraño. Esto se
combate con la administración de grandes cantidades de glucorticoides los cuales
al deprimir estos procesos inmunológicos vinculados al rechazo ponen al
organismo en una extremada vulnerabilidad ante agentes patógenos productores
de enfermedades por lo cual estos individuos deben estar aislados del medio
ambiente
Durante el estrés existe una importante liberación de glucocorticoides, lo cual lleva
al organismo a ser más susceptible a adquirir enfermedades por disminución de su
capacidad inmunológica. Este hecho es de trascendental importancia, ya que
enfermedades graves como el cáncer, la diabetes, las úlceras gastroduodenales,
el infarto de miocardio, etc. Están vinculadas con situaciones de estrés. El estudio
de estas interrrelaciones ha dado origen a una nueva especialidad médica,
interdisciplinaria denominada siconeuroinmunoendocrinología.

NIVELES A LOS QUE ACTUAN LAS HORMONAS:

Acción a nivel de membranas celulares. El mecanismo de acción de algunas
hormonas es modificar el flujo a través de membranas modificando la actividad de
sistema de transporte, o el estado de cierre o apertura de canales iónicos.
Acción sobre la síntesis de proteínas. Numerosas hormonas estimulan la
síntesis de enzimas y otras proteínas. Los esteroides, por ejemplo, actúan a nivel
de la cromatina nuclear activando el proceso de transcripción de genes definidos.
Esto resulta en la síntesis de ARNm y posteriormente de las proteínas específicas.
Esta acción requiere un mínimo de 4 a 6 horas para manifestarse y tiene efecto
sostenido. Existen evidencias que hay hormonas que actúan estimulando los
procesos de traducción y síntesis de proteínas.
Modificación de la actividad enzimática. Las hormonas pueden modificar la
actividad enzimática luego de su administración a animales intactos o en tejidos
aislados. Esta acción es rápida y de carácter transitorio.Se ejerce a nivel de
enzimas regulatorias cuya actividad es aumentada o disminuida por modificación
covalente .
Una misma hormona es capaz de activar más de uno de los mecanismos
señalados. Por ejemplo, la insulina, actúa favoreciendo el transporte de
metabolitos a través de membranas, modificando la actividad de enzimas y
también la síntesis de proteínas.

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Por otra parte, todos los mecanismos están interrelacionados. Por ejemplo, la
modificación en la permeabilidad de la membrana puede determinar el ingreso a la
célula de sustancias con capacidad para modular la actividad de enzimas o la
síntesis nuclear de ARNm. Además un efecto directo sobre enzimas puede
producir cambios en la disponibilidad de sustratos para el funcionamiento de otras
vías metabólicas o afectar procesos de síntesis de proteínas o de transporte de
membrana.
Estas interconexiones entre los efectos hace difícil conocer cual es la acción
primaria de una hormona.

PROPIEDADES DE LAS HORMONAS:

Las hormonas actúan en cantidades muy pequeñas y se asemejan a los
catalizadores biológicos. Las hormonas proteicas en sangre alcanzan
concentraciones de l0-12 y l0-10 M.
Desde hace aproximadamente unos 15 años, se puede medir con exactitud las
concentraciones de hormonas en los líquidos biológicos, gracias al desarrollo de
métodos muy sensibles basados en propiedades inmunológicas de las hormonas,
como el radioinmunoensayo (RIA) y distintos métodos inmunoenzimáticos e
inmunofluorométricos. Con anterioridad se determinaba la concentración de la
hormona por métodos biológicos, lo cual implicaba determinar en animales los
efectos de una determinada hormona extraída de los líquidos biológicos y calcular
su concentración en base a la intensidad de estos efectos.
Estos eran métodos lentos, laboriosos y poco exactos desde el punto de vista
cuantitativo.
Los métodos modernos, son rápidos y precisos para determinar pequeñas
cantidades de hormonas que circulan en sangre. Sin embargo, es importante tener
siempre en cuenta que cuando no existe correlación clínica con los valores
hormonales hallados por métodos inmunológicos, esto puede deberse a una
disociación entre la actividad biológica de una hormona y la inmunológica.
Es decir que una hormona puede conservar su actividad inmunológica con
modificaciones en la actividad biológica y viceversa.

SÍNTESIS DE HORMONAS:
Las hormonas proteicas son sintetizadas en el RE. Como todas las proteínas, la
secuencia de aa de la hormona está determinada por el ARNm que proviene del
núcleo y que ha sido codificado genéticamente por el ADN.
La síntesis de hormonas peptídicas se regula a través de modificaciones en la
velocidad de transcripción del ARNm. En general, la traducción del mensaje
genético produce la síntesis ribosomal de precursores proteicos de alto PM,
denominado pre-prohormona o prohormona. Estos precursores tienen en su
molécula otros péptidos, además de la hormona, que están ubicados al final de
ésta o bien intercalados en forma de puente entre 2 moléculas de la hormona. La
pre-prohormona migra de los ribosomas al aparato de Golgi donde es almacenada
en forma de gránulos de secreción que contienen la molécula activa. Los gránulos
son vertidos al torrente circulatorio por el mecanismo de exocitosis. La salida de
los gránulos de secreción implica, además, la liberación de los productos
accesorios de la hormona, que constituían la prohormona, así como las enzimas

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responsables del clivaje de la proteína. La salida de gránulos de secreción de las
células va precedida de un incremento del Ca intracelular y del APMc u otro
segundo mensajero involucrado en el mecanismo de la secreción hormonal.
Las hormonas esteroideas y aminas se originan de una molécula precursora,
colesterol y tirosina respectivamente, que llega a la glándula totalmente (tirosina) o
parcialmente (colesterol) a través de la sangre. Una vez dentro de la glándula
endócrina este precursor está sujeto a la acción de enzimas que promueven la
formación de varios productos intermediarios de la hormona que pueden tener
actividad hormonal.
En contraste con las hormonas proteicas, las hormonas esteroideas no son
acumuladas en la célula en forma de gránulos, ya que atraviesan fácilmente la
membrana celular saliendo al exterior a medida que se producen.

VIDA MEDIA Y METABOLISMO HORMONAL:

Por su actividad las hormonas deben ser degradadas y convertidas en productos
inactivos, ya que como su secreción es permanente se podrían acumular en
sangre niveles perniciosos para el organismo. Las hormonas tienen un tiempo
promedio de duración que varía entre segundos y días (vida media).
La desaparición de una hormona del torrente sanguíneo ocurre tras la unión a su
receptor específico, que se encuentra en la célula blanco donde actúa la hormona
o de su degradación metabólica a nivel sanguíneo, hepático o renal y eliminación
por las heces u orina. La degradación metabólica ocurre por medio de enzimas
que determinan proteólisis, procesos de oxidoreducción y/o la introducción de
grupos funcionales adicionales. El hígado es el lugar donde se metabolizan
practicamente todas las hormonas. Allí se conjugan con el ácido glucurónico o
sulfúrico y los productos resultantes aparecen en la bilis o en la orina.
a) Hormonas proteicas y peptídicas: en general las hormonas proteicas y
peptídicas tienen vida media breve (algunos minutos) en la circulación, este es
el caso de adenocorticotrofina, insulina, glucagón, hormona paratiroidea, y
hormonas hipotalámicas. Las glucoproteínas son más estables y su vida media
puede llegar a varias horas (HCG, LH, FSH, etc.). Aunque puede haber alguna
degradación de las hormonas en plasma, mediante proteasas, el principal
mecanismo de degradación es la unión de la hormona proteica a su receptor
en la célula blanco o a través de sitios de unión en la superficie celular con
penetración subsecuente a la célula proceso denominado internalización.
La internalización es un proceso mediante el cual el complejo hormona-
receptor se introduce dentro de la célula. Este proceso, en la mayoría de los
casos, ocurre en estructuras llamadas pozos recubiertos en los que se ha
acumulado una proteína denominada clatrina en toda la parte interna de la
membrana plasmática. Los receptores o complejos hormona-receptor
localizados en estos pozos recubiertos se internalizan por invaginación de la
membrana. La membrana forma entonces dentro de la célula una molécula con
pérdida de la cubierta de clatrina.
La internalización en algunos casos (por ejemplo del receptor de insulina) es
estimulada por la unión del receptor al ligando. Pero otras veces no es
estimulada y el receptor se internaliza sin ligando. La vesícula internalizada
que contiene al receptor se denomina endosoma o receptosoma. Dentro de

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 esta vesícula la hormona se disocia del receptor. El endosoma puede unirse al
lisosoma situación en la que la hormona y el receptor son degradados. Este
mecanismo contribuye a la regulación negativa o en menos de la acción de las
hormonas. Sin embargo el endosoma puede volver a la superficie celular y
fundirse con ella, con lo que hacen volver el complejo hormona-receptor a la
superficie celular.
b) Hormonas esteroideas y vitamina D: Las hormonas esteroides hidrofóbicas y la
Vit D son filtradas por el riñón. Por ejemplo, el 1% del cortisol producido
termina en la orina. Estos compuestos se metabolizan hasta convertirse en
moléculas inactivas y formas más solubles en agua que se eliminan con mayor
efectividad. La fracción del esteroide libre es la que se inactiva. Las
inactivaciones se logran al convertir los grupos hidroxilos en grupo ceto, al
reducir los dobles enlaces y al conjugar los esteroides con grupos sulfatos y
glucurónido. Se han descripto más de 50 diferentes metabolitos de los
esteroides.
c) Hormonas tiroideas: Las vidas medias de T4 ( siete días) y de T3 ( 24hs) son
más largas que para la mayoría de las hormonas. La diferencia entre las dos
hormonas tiroideas se debe a la diferente afinidad por la proteína
transportadora (TBG). Estas hormonas se degradan a formas inactivas
mediante desyodinasas microsomales.
d) Catecolaminas: Estos compuestos se eliminan con rapidez y tienen vida media
de 1 a 2 minutos. La eliminación ocurre principalmente por recaptación celular
y metabolismo y sólo el 2 a 3 % de la noradrenalina que está en la sangre se
excreta en la orina. Más aún una cantidad significativa de metabolitos de
catecolaminas en circulación refleja catecolaminas cuya degradación ocurrió
dentro de las terminaciones neuronales adrenérgicas, punto de importancia
para determinar datos clínicos.
e) Prostaglandinas: Las prostaglandinas son metabolizadas con rapidez, en
segundos, por enzimas de amplia distribución. La oxidación del grupo 15-
hidroxilo que inactiva a la molécula, es prominente en el metabolismo. Otras
reacciones subsecuentes abarcan oxidaciones y reducciones.

RITMO Y VELOCIDAD DE SECRECIÓN:

Las hormonas son secretadas en forma de pulsos que tienen ritmos constantes
en su aparición. Estos ritmos, que llevan implícito la liberación de hormonas e
forma de pulsos de secreción pueden ocurrir con intervalos de minutos, "ritmo
circahoral" (secreción pulsátil de las neurohormonas, las hormonas hipofisarias,
etc.), durante determinadas horas del día "ritmo circadiano", o meses "ritmo
circamensual"(hormonas gonadotróficas que en la mujer producen el ciclo
menstrual). Existen además los "ritmos circanuales" que implican cambios en la
secreción de hormonas durante determinadas épocas del año.
Los ritmos endócrinos más sorprendentes son los que intervienen en la secreción
pulsátil de hormonas del eje hipotálamo- hipofisario, lo cual produce que las
glándulas endócrinas liberen sus hormonas en forma de pulsos y éstos, se
regulan por los sistermas de retroalimentación. La secreción de hormona en forma
pulsátil es un fenómeno que se origina en el SNC ya que las neurohormonas
hipotalámicas que controlan la adenohipófisis se segregan en forma de pulsos con

12
una frecuencia característica para cada una de ellas. Esto produce, a su vez, que
cada hormona de la hipófisis sea segregada con un ritmo característico, con un
pulso cada fracción de tiempo definido para cada una de ellas.
Si bien la secreción hormonal mantiene relación con modificaciones del medio
ambiente; por ejemplo la exposición al frío incrementa la secreción de hormonas,
que aumentan la producción de calor del organismo ( hormonas tiroideas por
ejemplo). La pérdida de agua lleva a un aumento de hormonas que retienen agua,
como la hormona vasopresina o antidiurética. Sin embargo en condiciones
basales, las hormonas se mantienen dentro de ciertos límites que son
fisiológicamente variables y que están dados por los puntos más altos y más bajos
de los pulsos. Cuando esta adaptación se produce en forma exagerada y no se
revierte luego de desaparecido el estímulo se producen las enfermedades
endócrinas.

TRANSPORTE DE HORMONAS:
Una vez que la hormona llega a la circulación puede circular libremente o unirse a
una proteína denominada "proteína trnasportadora". Hasta hace no mucho tiempo
se consideraba que únicamente los esteroides y las hormonas tiroideas circulaban
unidos a proteínas transportadoras, mientras que los péptidos, proteínas y otras
aminas con acción hormonal lo hacían en forma libre. Sin embargo, recientemente
se ha descubierto que la hormona de crecimiento de la hipófisis circula unida a
una proteína transportadora de fundamental importancia fisiológica. Es muy
probable que proximamente se puedan identificar otras proteínas transportadoras
para hormonas proteicas.
Las proteínas plasmáticas, como la albúmina y las globulinas tienen la propiedad
de transportar hormonas. Las albúmina y las prealbúmina transportan hormonas
de bajo PM, en forma no selectiva. En contraste existen globulinas específicas
para el transporte de hormonas, las que tienen sitios receptores de alta afinidad
para las hormonas que transportan. Entre estas globulinas podemos citar: la
globulina-fijadora de hormonas tiroideas (TBG), la globulina fijadora de
testosterona (SHBG) y la globulina fijadora de cortisol (CBG).
La vida media de una hormona en plasma depende del tipo de afinidad con su
proteína transportadora, cuanto mayor es la afinidad de ésta por la hormona,
mayor es el tiempo de permanencia de la hormona en circulación. Así por ejemplo
la tiroxina, que circula en un 99,95% unida a una proteína de alta afinidad, tiene
una vida media de 6 a 7 días, mientras que la aldosterona, que solo se transporta
unida en un 15%, su vida media es de 15 minutos. Las hormonas son activas en
su forma libre, es decir cuando se separan de su proteína transportadora. Esta
unión hormona-proteína es un importante reservorio de hormona disponible en
plasma, ya que no es inactivada por enzimas. La manera más exacta de conocer
la concentración de una hormona en plasma es determinando su forma libre.
Una muy pequeña cantidad de hormona se inactiva en la célula efectora luego de
haber actuado.
La mayor parte de las hormonas son metabolizadas y/o excretadas en el hígado o
riñón. Este proceso incluye la degradación hormonal por los mecanismos de
hidrólisis, oxidación, hidroxilación, metilación, decarboxilación, sulafatación y

13
glucuronidación. En general una muy pequeña proporción de hormona se elimina
por las heces y orina en forma intacta( menos del 1%).
La interacción de la hormona con su efector es seguida por la degradación
intracelular de la misma. En el caso de las aminas y proteínas la degradación
ocurre luego de la unión de la hormona a su receptor, la internalización del
complejo H-R y disociación del mismo. En el caso de los esteroides y hormonas
tiroideas la degradación tiene lugar luego de la unión de la H a su R dentro de la
cromatina nuclear.

MECANISMOS DE ACCION HORMONAL

La capacidad de una célula de responder a una hormona depende de la existencia
de receptores celulares específicos para esa hormona. Las hormonas esteroideas
y las tiroideas difunden libremente a través de la membrana celular e interactúan
con los receptores intracelulares. Las hormonas proteicas, peptídicas, las
catecolaminas y otros neurotransmisores lo hacen con receptores de la membrana
celular.
Receptores: La existencia de elementos celulares capaces de reconocer
moléculas reguladoras se conoció desde principios de siglo. Los receptores son
proteínas que tienen la propiedad de reconocer una hormona en forma específica
a pesar de las bajas concentraciones en que circula, y de unirse a ella para poder
transmitir la señal intracelular que tendrá como resultado la respuesta biológica,
que representa el efecto de la hormona .
Independientemente de su localización celular "un lugar de unión" para una
hormona debe reunir los siguientes criterios para ser considerado un receptor
relevante:
1. la unión H-R debe ser de alta especificidad y afinidad, detectable a
concentraciones fisiológicas de la hormona.
2. el número de lugares de unión por célula puede ser variable para una
hormona dada, pero limitada y por lo tanto saturable.
3. la fijación de la hormona al receptor debe ser rápida y reversible.
4. la fijación de la H al R debe correlacionarse con los efectos biológicos de
la hormona.
Las células son capaces de responder a estímulos hormonales diversos
induciendo la expresión de genes que codifican nuevos receptores. La
administración de una H o un agonista (sustancia capaz de unirse al R de la H)
administrado en forma de pulsos semejantes a los fisiológicos induce un aumento
de los receptores a la hormona y por lo tanto un estímulo de la célula donde la
hormona actúa. Este fenómeno que ha sido observado en las células hipofisarias
productoras de gonadotrofinas, bajo el estímulo del agonista de hormona
hipotalámica liberadora de gonadotrofinas (LH-RH), que por tener una actividad
hormonal muy alta se los denomina superanálogos, se conoce como regulación
positiva o regulación en más (up regulation). La exposición de una célula a
concentraciones altas y continuas de la hormona o análogos puede producir una
desensibilización del receptor y la pérdida o disminución del efecto hormona. Esto
se conoce como regulación en menos o regulación negativa (down regulation). El
fenómeno de regulación positiva involucra el desenmascaramiento de receptores,
aumento del reciclaje de los mismos y del ARNm. Por el contrario, la regulación en

14
menos implica aumento en el fenómeno de enmascaramiento de receptores en la
membrana, de la internalización de los mismos lo que lleva finalmente a una
disminución de los sitios receptores en la membrana celular. (Fig 3).
Figura 3

Este hallazgo fisiológico ha tenido importantísimas derivaciones farmacológicas

ya que se ha podido suprimir el efecto del LH-RH sobre el LH-FSH y suprimir así
la secreción de estas gonadotrofinas, y consecuentemente abolir la función
endócrina de las glándulas sexuales y la secreción de sus hormonas en tumores
malignos cuyo crecimiento es dependiente de las hormonas sexuales.
Además poder suprimir temporariamente la función sexual en enfermedades que
así lo requieren.
Existen casos de desensibilización heteróloga de receptores en los que la unión
de una hormona a su receptor disminuye el número o la afinidad de los receptores
a otras hormonas.
Por último es interesante señalar que muchas células poseen receptores de
reserva y responden en forma máxima al estímulo hormonal cuando solo está
ocupado una fracción mínima, tan baja como el 1% del número total de
receptores.

 Agonistas: compuestos cuya estructura es semejante a la de la hormona y

pueden unirse al receptor originando una respuesta biológica similar a la que
produce la H. La respuesta puede ser mayor, igual o de menor intensidad que
la inducida por la hormona natural.
 Antagonistas: sustancias que se unen al receptor pero no producen respuesta
y anulan por lo tanto el efecto de la H, comportándose como inhibidores
competitivos.

15
Las hormonas o moléculas reguladoras van a interactuar con R situados en el
interior de la célula o en la propia membrana. Esto va a depender de su capacidad
para atravesar la membrana.
Los receptores esteroides se encuentran en el citoplasma y en el núcleo. Las
hormonas tiroideas tienen receptores fundamentalmente en el núcleo, aunque
recientemente se ha observado la presencia de transportadores citoplasmáticos
que son los que podrían transportar la H al núcleo. No es tan claro aún si estas
sustancias son verdaderos receptores.
Los receptores para la otras hormonas, (proteicas, peptídicas, catecolaminas, etc)
se localizan en la membrana plasmática.
La doble capa lipídica que forma la estructura básica de las membranas no
constituye un dispositivo rígido, sino que demuestra un alto grado de fluidez.
Por esta razón las proteínas asociadas a la membrana no están fijas o
inmovilizadas en un sitio fijo, sino que tienen la libertad de desplazarse por toda la
membrana. Este concepto de receptor móvil ha sido demostrado
experimentalmente constituye un hecho fisiológico fundamental en la unión de las
hormonas a sus receptores.

Hormonas que actúan con receptores intracelulares:

Las hormonas que poseen receptores en el interior de las célula efectora son las
esteroideas y las tiroideas, que son moléculas poco polares y pueden atravesar la
membrana.
Las moléculas esteroideas (Fig 4) penetran a la célula por difusión pasiva y se
unen al R citosólico, formando un complejo que cambia de conformación,
activándose y aumentando su afinidad por el ADN. Luego se transloca al núcleo
donde desencadena eventos genómicos cuyo eslabón final es la síntesis de
proteínas específicas y eventualmente la proliferación celular. Se discute
actualmente si los receptores para esteroides están originalmente en el núcleo o
en el citoplasma. Sin embargo el complejo H-R siempre está en el núcleo.
Figura 4

16
El R de glucocorticoides es el único para el que la existencia de R citosólicos
parece hoy fisiológicamente relevante y su estudio fue decisivo para conocer el
mecanismo de acción de las hormonas esteroides. Ha sido identificada una forma
inactiva de R a los glucocorticoides. En presencia de cortisol y por tratamiento
térmico, la forma inactiva originó un R activo capaz de unirse al ADN y una
proteína no activa en forma de dímero. La proteína inactiva sensible al calor (hsp-
90) fue aislada y parece tener un importante papel relacionado con el
mantenimiento de los receptores en su forma inactiva y una conformación óptima
para el reconocimiento de la hormona.

Hormonas que actúan con receptores en la membrana plasmática : los

segundos mensajeros como mediadores de la acción hormonal.
Las hormonas, primeros mensajeros, hidrosolubles se unen a R de membrana de
las células blanco transmiten la señal extracelular en uno o más mensajeros
intracelulares encargados de provocar una respuesta celular concreta. Estos
mensajeros se denominan segundos mensajeros.
Estos receptores se cambian permanentemente, el de la insulina tiene por ejemplo
una vida media de 7 horas.
Las hormonas que se fijan a receptores de superficie en la membrana plasmática
inician con ello una serie de acciones trasmitidas a través de distintas estructuras
efectoras hasta lograr la respuesta final. Se trata en realidad de sistemas de
amplificación de señales que analizaremos. (Fig 5)
Figura 5

Los receptores de membrana son glucoproteínas cuya parte glucídica extracelular

juega un papel importante en el reconocimiento de la hormona. Estos receptores
se agrupan en dos grandes categorías:
1. Receptores acoplados a proteína G (ligadoras de GTP), que tras la
formación del complejo H-R activan o desactivan una proteína
enzimática (adenilato-ciclasa o fosfolipasa) o un canal iónico.

17
 2. Receptores con actividad catalítica intrínseca, quienes operan
directamente como enzimas y están formados por proteínas
transmembrana, en la cual el dominio intracelular tiene actividad
tirosina - quinasa.
Para gran número de hormonas polipeptídicas la formación del complejo H-R es
seguida de un agrupamiento de los R y su captación en el interior de la célula. La
degradación posterior de los R internalizados por la acción de enzimas
lisosomales es uno de los mecanismos responsables del fenómeno de "
regulación en menos" o regulación negativa .
El descubrimiento de Sutherland en 1959, en el cual demostró que la adrenalina
en cortes de hígado inducía la aparición de un factor termoestable en el medio de
incubación capaz de inducir la fosforilación de la glucógeno-fosforilasa y promover
la degradación del glucógeno, marcó un cambio conceptual de la biología celular
al revelar la existencia de un mecanismo de transmisión en la señal hormonal y la
importancia de la fosforilación y desfosforilación de enzimas como mecanismo
fundamental en la regulación metabólica. El factor termoestable descubierto por
Sutherland se identificó como AMPcíclico y pronto se demostró su participación en
la respuesta de los tejidos a otros estímulos hormonales. Sutherland propuso el
término de segundo mensajero, el primero es la propia hormona para designar
nuevas moléculas que fueran generadas en el interior de la célula en respuesta a
la ocupación de un R de membrana.
Analizaremos a continuación estos sistemas de segundos mensajeros:

A. El sistema AMPc – Proteína Quinasa C (PKC)

Luego de su unión al receptor un número elevado de hormonas activan o inactivan
el complejo enzimático de membrana, la adenilatociclasa (AC), aumentando o
disminuyendo los niveles de AMPc intracelular (Fig. 6). La actividad de la AC se
mantiene en membranas aisladas sólo en presencia de GTP o sus análogos
sintéticos no metabolizables. Este hecho sugirió por primera vez, la existencia de
un eslabón intermedio en la transmisión de la señal hormonal desde el receptor a
la enzima y llevó a la caracterización de la proteína Gs ligadora de GTP y actividad
GTPasa intrínseca capaz de estimular a la AC; y de la proteína Gi, también capaz
de fijar GTP y con actividad intrínseca de GTPasa, pero mediadora de hormonas
que inhiben la enzima.
Ambas proteínas G participan en la activación-inactivación de la adenilato-ciclasa
y pertenecen a una super familia de proteínas de composición heterotrímera
formadas por tres subunidades, a, ß, y y y actividad GTPasa intrínseca. El sitio
de unión del nucleótido de guanina se encuentra en la subunidad y .
La llegada de la hormona al receptor hace que éste interactúe con la proteína
G-GDP inactiva. Se produce liberación de GDP e ingreso de GTP a la subunidad
alfa. El complejo alfa-GTP se disocia del resto de la proteína G y activa a la
adenilciclasa. La estimulación cesa cuando el GTP es hidrolizado. Esta reacción
es catalizada por la misma unidad  que actúa como GTPasa.
Los niveles de AMPc intracelulares son regulados por una fosfodiesterasa
específica que convierte al nucleótido cíclico en adenosina-5-monofosfato (AMP)
que es inactivo y ésta es una manera de poder regular con drogas la actividad del

18
AMPc, ya que aquellas que estimulan la fosfodiesterasa disminuyen la acción del
AMPc (metilxantinas como la cafeína, aminofilina etc).

Figura 6

El aumento de la concentración intracelular de AMPc activa una proteína-quinasa

A (PKA) citoplasmática formada por dos subunidades reguladoras y dos catalíticas
(Fig. 7). La unión de dos moléculas del AMPc a cada una de las subunidades
reguladoras induce la disociación del complejo y las subunidades catalíticas
quedan activadas fosforilando proteínas específicas responsables de la respuesta
celular a la hormona.
Figura 7

El AMPc es un mensajero plurivalente que produce respuestas diferentes en

distintos tejidos. Sin embargo en todos los casos, la acción del AMPc se realiza a
través de reacciones en cascada que comprenden inicialmente la activación de
una proteína-quinasa.

19
Las proteínas-quinasas estimuladas por el AMPc promueven la fosforilación de
proteínas, con fosfatos provenientes del ATP, que están vinculadas a varias
acciones, desde la modificación de la actividad de sistemas de transportes a
través de la membrana hasta cambios en la síntesis de proteínas y en la actividad
proliferativa de las células.
Las hormonas que utilizan el sistema adenilatociclasa-AMPc como segundo
mensajero son: la adrenalina y noradrenalina (al actuar sobre los receptores ß
adrenérgicos) y las hormonas glicoproteicas de la adenohipófisis (LH, FSH, TSH ).
Un número importante de hormonas inhiben la actividad de la adenilatociclasa,
entre ellas se encuentran las catecolaminas, cuando actúan uniéndose a
receptores alfa-2 adrenérgico, los agonistas muscarínicos-colinérgicos y los
opioides. Estas hormonas se unen a un receptor que actúa sobre la unidad de
acoplamiento que posee una proteína G inhibitoria (G i). La Gi se diferencia de la
Gs en la subunidad alfa. La disminución de la formación de AMPc por este
mecanismo induce una inhibición en la actividad celular. ( Fig. 6).
Algunas hormonas pueden actuar sobre determinadas células a través del
mecanismo del AMPc, mientras que en otras células por otros mecanismos de
activación celular.
B. Fosfolípidos de membrana como precursores de mensajeros
intracelulares
Diversos hechos experimentales a partir de 1970 han demostrado que la unión de
algunas hormonas a sus receptores activa la hidrólisis de lípidos complejos de la
membrana celular, generando moléculas que actúan como segundos mensajeros
capaces de activar procesos intracelulares (Fig. 8).
Figura 8 -

20
Entre los componentes de las membranas celulares se encuentra el fosfatidil
inositol (PI). El PI forma parte de la doble capa lipídica de la membrana plasmática
ubicada preferentemente en la hoja interna (en contacto con el citoplasma). El PI
es fosforilado en los carbonos 4 y 5 del inositol por trasferencia de fosfatos
cedidos por el ATP, para formar fosfatidil-inositol 4,5- bifosfato (PIP 2). Este sistema
forma parte de otro sistema de transmisión de señales.
La unión de la H a su R activa una proteína G que requiere GTP. El complejo
Proteína G-GTP activado produce estimulación de una enzima de membrana, la
fosfolipasa C (PLC), que cataliza la hidrólisis del PIP 2, produciendo diacilglicerol
(DG) y el 1,4,5 trifosfatoinositol (IP3 ) que actúan como segundos mensajeros.
El IP3 es capaz de interactuar con receptores de membrana en el retículo
endoplásmico y determinar la apertura de canales de calcio por lo que se produce
la liberación de calcio de los depósitos intracelulares. Este calcio
intracitoplasmático potencia en primer lugar a la proteinquinasa C (PKC) que se
encuentra en la membrana celular y que es activada por el otro mensajero liberado
del PIP2 , el DG. Por acción de la PKC se transfiere fósforo del ATP a proteínas
citoplasmáticas, las que se activan e inducen la respuesta biológica de la célula.

C. El calcio como segundo mensajero:

En el año 1947 se observó por primera vez que la microinyección de pequeñas
cantidades de calcio provocaba la contracción del músculo esquelético. Las
numerosas evidencias experimentales obtenidas desde entonces sitúan al calcio
como mediador de muchas respuestas celulares provocadas por hormonas.
Las concentraciones citosólicas de calcio en las células son extremadamente
bajas (menor de 10-7 M), si se la compara con la concentración en el espacio
extracelular (mayor a l0-3 M). Esta diferencia de concentración crea un gradiente
electroquímico, que tiende a introducir calcio desde el compartimiento extracelular
hacia el citosol y que se contrarresta, sólo en parte, por la baja permeabilidad de
las membranas biológicas al calcio.
Las células superiores adquirieron los mecanismos fundamentales para mantener
constantes las bajas concentraciones citosplasmáticas de calcio, expulsarlo hacia
el espacio extracelular y almacenarlo en el retículo sarcoplásmico del músculo o
en una estructura análoga, el compartimiento intracelular secuestrador de calcio
(calciosoma), en otros tejidos. Cuando el calcio citoplasmático alcanza
concentraciones de l0 -3 M, que produce daño celular, las mitocondrias captan
calcio con una calcio-ATPasa de baja afinidad y de alta capacidad.
El estricto control del nivel de calcio citosólico permite que la célula interprete
pequeñas modificaciones de calcio como señales reguladoras. Muchas hormonas
y neurotransmisores que regulan procesos celulares muy importantes promueven
la entrada de calcio del espacio extracelular al interior de la célula. En otras
células, las hormonas y neurotransmisores facilitan la entrada de calcio a través
de canales operados por receptores de membrana o activados por proteína G, o
directamente por un activador de canal ( AMP o IP 4).
La interacción de una hormona con un receptor puede activar una fosfolipasa C,
generando DG e IP3 que tiene receptores específicos en los compartimientos de
almacenamiento intracelular, acoplados a la liberación de calcio al citoplasma.

21
En el citoplasma, el aumento de los niveles de calcio de 10 -7 a l0-6 M puede activar
directamente proteínas contráctiles (troponina C) y numerosas enzimas. Una
consecuencia importante del aumento de calcio intracelular es la preactivación de
una proteína-quinasa dependiente de Ca y fosfolípidos (PKC) responsable de la
respuesta celular a otras señales hormonales.
Por último, la unión del calcio a la calmodulina, una proteína intracelular que se
considera su receptor intracelular, activa el sistema calcio-calmodulina que a su
vez regula, en forma directa o indirecta a enzimas con actividad quinasa,
responsables de la regulación y control de numerosas respuestas celulares.
Después de su síntesis los receptores de proteínas y polipéptidos se insertan de
modo difuso en la membrana celular. Cuando se unen a hormonas se aglomeran y
localizan en invaginaciones de la membrana. El complejo hormona-receptor se
internaliza mediante el proceso de endocitosis.
Las vesículas de endocitosis se fusionan con los lisosomas, y las hormonas
peptídicas y el receptor son degradados por hidrolasas lisosomales. Algunos
receptores escapan a este proceso de degradación y se insertan nuevamente en
la membrana junto con aquellos recién sintetizados.
Las evidencias actuales indican que la señal hormonal se transmite a nivel de la
membrana celular, aunque la aglomeración puede ser necesaria en algunos casos
para la generación de señales. La internalización se halla claramente implicada en
la degradación de las hormonas peptídicas y sus receptores.
D. GMP cíclico como Segundo Mensajero:
Variaciones en el nivel de guanosina 3, 5 monofosfato (GMP cíclico) causadas por
distintos factores hicieron pensar en la existencia de un nuevo mensajero .
Posteriores demostraciones de la participación de este compuesto como la
activación de proteínas-quinasas relacionadas con la modulación del crecimiento y
la proliferación celular, el proceso de fotorrecepción de la retina regulando la
apertura y el cierre de los canales de sodio, parecerían indicar que el GMPc actúa
en algunos procesos como segundo mensajero.

REGULACION DEL SISTEMA ENDOCRINO

La concentración efectiva de una hormona está determinada por la velocidad de
producción, llegada al tejido blanco y degradación. Todos estos procesos están
regulados finamente para obtener la concentración fisiológica de la hormona. Sin
embargo la importancia de estos pasos puede diferir algunas veces. El proceso
más regulado es la producción de una hormona. La vida media de muchas
hormonas es breve, de manera que la producción de las mismas, adquiere
significativa importancia ya si esta es suprimida, el efecto de la hormona
desaparece en pocos minutos u horas. Una excepción es la hormona tiroidea cuya
vida media es larga, por lo tanto la supresión de su acción, a pesar de no existir
producción, dura varios días.
Existen diversas vías de regulación de hormonas. Las hormonas que constituyen
los distintos ejes hipotálamo - hipofisario- glándulas periféricas, se regulan por
mecanismos de retroalimentación (ver más adelante).
Otros sistemas de regulación del sistema endócrino se basan en cambios de
distintos elementos de la sangre y estos cambios son los que modifican la
secreción de las hormonas.

22
Por ejemplo un incremento de los niveles de glucosa aumenta la secreción de
insulina por parte de las células beta del páncreas; el aumento de calcio
plasmático inhibe la producción de hormona paratiroidea y su disminución la
aumenta. Al tratarse cada una de estas glándulas se especificará el mecanismo de
regulación de sus hormonas.
La secreción de hormonas se realiza en general en pulsos de secreción. Esta
secreción pulsátil tiene episodios de liberación de hormona con cambios
importantes en los niveles sanguíneos.
Estos episodios tienen amplitud y frecuencia determinada por cada hormona.
Entre cada episodio de secreción los valores permanecen dentro de los límites
basales. En el caso de las hormonas sometidas a efectos inhibitorios por
mecanismos de retroalimentación negativa ( ver más adelante), la remoción de la
inhibición resulta de un incremento en la amplitud y frecuencia de los episodios.
Los episodios de secreción pueden ocurrir con distinta periodicidad. Si tienen lugar
cada hora se denomina al ritmo de secreción circahoral, si ocurren con intervalos
mayores de una hora, pero menores de 24 horas el ritmo es ultradiano, si el
episodio se produce una vez por día el ritmo es circadiano o diario. En caso de
que ocurra una vez por mes se denomina circamensual ( ciclo sexual de la mujer)
y una vez por año circanual.
La importancia de la secreción pulsátil y episódica ha sido demostrada en seres
humanos , donde se ha determinado que la administración de un agonista de
Hormona liberadora de gonadotrofinas hipofisarias (LHRH), en forma de pulsos
con una frecuencia horaria similar a la que ocurre normalmente, induce una buena
estimulación de la actividad gonadotrófica de la hipófisis. Si se disminuye la
frecuencia de los pulsos el estímulo es menor , manteniéndose debajo de lo
normal.
El sustancial incremento de la frecuencia también inhibe la secreción
gonadotrófica mientras que la administración continua bloquea la secreción de
estas hormonas hipofisarias. Este último fenómeno se denomina regulación
negativa o en menos ( down regulation) y se debe fundamentalmente a una
"desensibilización" de los receptores hipofisarios a la hormona estimuladora,
siendo utilizado terapéuticamente en aquellos pacientes en los que se quiere
bloquear la secreción de gonadotrofinas como en la pubertad precoz, cáncer
hormono-dependiente, etc. (Fig 3).
El fenómeno de desensibilización está vinculado a un desacople entre el receptor
y enzima generadora del mensaje intracelular, que genera la unión del LH-RH a su
receptor, lo que produciría una disminución de los receptores en la membrana ya
que el complejo se invagina e se internaliza siendo destruídos por las enzimas
lisosomales; el reciclaje de los receptores a la membrana así como su síntesis
parecen estar interrumpidos. No se descarta que los niveles contínuos y
supramáximos de hormona puedan producir cambios conformacionales en los
receptores a esa hormona que disminuyan su afinidad por la misma. Este es un
mecanismo de autorregulación celular ante el efecto tóxico que puede tener el
incremento de una determinada hormona sobre su célula efectora. Por el contrario
la disminución de una hormona aumenta el número de receptores tratando la
célula de mantener una respuesta normal.

23
De acuerdo a lo expuesto, la secreción pulsátil y episódica de las hormonas es la
manera fisiológica de obtener una máxima respuesta. Como ya hemos dicho se ha
denominado a este tipo de efecto regulación en más (up regulation).

MECANISMOS DE RETROALIMENTACION:
Además de los mecanismos que hemos citado mediante los cuales las células son
capaces de autorregular su respuesta a las hormonas, existen otros mecanismos
de regulación del sistema endócrino que tienen por finalidad mantener constante
el nivel de hormona circulante y por lo tanto el correcto funcionamiento del
sistema.
En el sistema neuroendócrino, cada uno de los componentes se mantiene
informado del estado funcional de las glándulas que lo constituyen, a través de
sustancias químicas u hormonas producidas por el mismo sistema. Estos
mecanismos de información se los conoce con el nombre de mecanismos de
retroalimentación (feed-back) y tienen por finalidad regular alteraciones en el
funcionamiento del sistema (Fig 10).
Figura 10 – Mecanismos de retroalimentación

Cuando la secreción de una hormona es capaz de estimular a la hormona trófica

que estimuló su secreción se dice que el mecanismo de retroalimentación es
positivo. En cambio cuando la inhibe, el mecanismo es negativo ( Fig 9). Como
ejemplo del primer caso tenemos el estímulo que produce la hormona luteinizante
de la hipófisis sobre la secreción de estrógenos ováricos durante la primera fase
del ciclo ovárico y el estímulo adicional que produce el incremento de los

24
estrógenos sobre la secreción de la misma LH, lo que induce en la mitad del ciclo
de la mujer la ovulación en la mujer.
Figura 9 – Mecanismos de regulación positiva (+) y negativa (-)

Mecanismo largo: Esquemáticamente, en este tipo de mecanismo de regulación

participan tres niveles, cada uno de los cuales tiene la propiedad de producir
hormonas, que vertidas a la sangre producen modificaciones en los otros dos. El
primer nivel está constituído por el Sistema Nervioso central (SNC), que a través
del hipotálamo sintetiza las "neurohormonas" que alcanzan el segundo nivel, o sea
la adenohipófisis.
Las hormonas hipotalámicas están reguladas por neurotransmisores y
neuromoduladores. La hipófisis, en respuesta, produce la liberación de una
hormona trófica que actúa sobre una glándula periférica, que constituye el tercer
nivel. La respuesta de la glándula es la síntesis y liberación de su hormona
específica que pasa a la sangre. Esta actúa sobre el primer y segundo nivel
regulando la liberación de las hormonas que indujeron su propia secreción (Fig 9-
A). Este tipo de mecanismo en el que participa el Sistema Nervioso (SN) ,la
hipófisis y una glándula periférica se lo conoce como mecanismo de
retroalimentación.
Como ejemplo de este mecanismo se podría mencionar el control de la secreción
de las gónadas. El primer nivel secreta el LH-RH que actúa sobre la hipófisis, ésta
que constituye el segundo nivel, libera las gonadotrofinas (LH y FSH), que actúan
sobre las gónadas (tercer nivel), las que producen sus esteroides sexuales. Estos
actúan sobre el hipotálamo y la hipófisis regulando la secreción de las hormonas
que indujeron su secreción(LH-RH y gonadotrofinas).
Mecanismo corto:

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Las hormonas liberadas por la adenohipófisis son capaces de actuar a nivel
hipotalámico e influir sobre las neurohormonas que indujeron su secreción. Como
ejemplo de mecanismo corto de retroalimentación podemos ejemplificar el caso de
la prolactina. Esta hormona (ver prolactina) esta normalmente inhibida por el
hipotálamo a través de un neurotransmisor que llega a la hipófisis. La prolactina
regula a nivel hipotalámico la concentración y liberación de este neurotransmisor.
Mecanismo ultracorto:
Este mecanismo es intracelular y consiste en una regulación que ejercen las
hormonas, dentro de la célula que la ha sintetizado, sobre los mecanismos de su
propia síntesis.

TRASTORNOS DEL SISTEMA ENDOCRINO

Los trastornos del sistema endócrino son ocasionados especialmente por una
exceso o deficiencia de las hormonas debido a hiperfuncionamiento o
hipofuncionamiento de las glándulas. Sin embargo existen otras anomalías mucho
menos frecuentes que están vinculadas a alteraciones genéticas de los receptores
las cuales le impiden reconocer hormonas o bien a alteraciones en la biosíntesis
de hormonas por deficiencias enzimáticas.
Hipofunción
El mecanismo más habitual de hipofunción de una glándula es su destrucción y la
causa más frecuente es la enfermedad autoinmunitaria, en la cual el organismo
genera anticuerpos contra las glándulas de secreción interna. Esto se aprecia en
la mayoría de los casos de diabetes sacarina dependiente de insulina,
hipotiroidismo, e insuficiencia suprarrenal y gonadal (esta última, en una mujer
jóven, produce menopausia precoz).
El síndrome de insuficiencia pluriglandular (Síndrome de Schmitd) puede producir
destrucción de varias glándulas endócrinas diferentes.
En la glándula hipofisaria, un tumor, un traumatismo o una hemorragia puede ser
causa de insuficiencia de las glándulas que están bajo su control.
Afecciones del SNC (tumores, infecciones, etc.) que afecten el hipotálamo pueden
producir una insuficiencia hipofisaria por alteraciones en las hormonas
hipotalámicas que regulan la hipófisis anterior, o bien de las hormonas que se
producen en el hipotálamo y son acumuladas en la neurohipófisis (ocitocina y
vasopresina).
Hiperfunción
La hiperfunción de las glándulas endócrinas son en general debido a tumores. En
la hipófisis anterior existen tumores de las distintas células productoras de
hormonas lo que implica una hiperfunción de la glándula periférica que está bajo el
control de esa hormona.
Por ejemplo, un tumor productor de ACTH inducirá una hiperfunción de la corteza
suprarrenal y un tumor productor de TSH, un hipertiroidismo.
Existen tumores que producen hipersecreción de hormonas que no controlan
glándulas periféricas en forma directa, dando como resultado un incremento en las
funciones que regula. Por ejemplo, un tumor productor de hormona de
crecimiento, en un individuo con sus cartílagos de crecimiento sin osificar,
producirá gigantismo (niños y adolescentes), mientras que en el adulto producirá

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acromegalia. Un tumor productor de prolactina producirá fundamentalmente
secreción de leche (galactorrea) en la mujer no embarazada, etc.
Defectos en la sensibilidad a las hormonas:
Los defectos genéticos y adquiridos de la acción de las hormonas en general se
producen como una resistencia a la acción de las hormonas y por lo tanto se
presentan como una hipofunción de la glándula.
Existen resistencias primarias a la acción de las hormonas, habiéndose descripto
para una gran cantidad de ellas. En general son defectos del R y en algunos casos
post-receptor.
La resistencia adquirida a hormonas se presenta en varias situaciones. Puede
ocurrir cuando existe una alteración en el tejido donde actúa la hormona, por
ejemplo la vasopresina que fisiológicamente produce retención de agua a nivel
renal, en caso de enfermedad renal al no poder actuar la hormona, se elimina
grandes cantidades de agua( puede llegar a 20 litros diarios). Otro ejemplo
importante de citar, por lo frecuente, es la diabetes sacarina donde un
desequilibrio hormonal producido por exceso de insulina, aumento de cortisol y de
otras hormonas hiperglucemiantes impiden el efecto de la insulina en los tejidos y
generan una insulino-resistencia, que hace muy difícil el control de la diabetes con
insulina exógena.
La característica clave para diagnosticar estas alteraciones, es que a pesar de
existir una insuficiencia en el funcionamiento de la hormona, esta tiene valores
aumentados en sangre. Como ejemplo típico de esta situación merece citarse la
hiperinsulinemia de algunos diabéticos.

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