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ALZHEIMER

Foi uma doença descrita em 1906 por um relato de caso que Alois
levou para um congresso de psiquiatria e apresentou. A partir daí
É uma imagem de captação de glicose para mostrar as áreas que a doença levou seu nome.
estão sendo ativadas e se nota algumas diferenças de uma
É uma doença que inicialmente afeta a memória de curto prazo.
pessoa normal para um paciente com doença de Alzheimer (AD=
Com o tempo outras memórias e outras regiões encefálicas, que
Alzheimer Disease). Há uma deficiência da ativação do córtex,
não são só de memórias, vão sendo afetadas. Podem surgir
1:10 ?? e de um pouco da região do cíngulo, já começando a
outros prejuízos, até mesmo motores, que pode levar à
mostrar algumas das regiões afetadas pela doença de Alzheimer,
comprometimento da mobilidade e eventual morte por essa
que estão envolvidas com a cognição (memória e outros).
causa (exemplo: pneumonia por aspiração).
extracelulares, mas não parece ser o evento que leva ao mau
funcionamento ou morte dos neurônios corticais. Entretanto,
parece ser o evento inicial que acaba levando a uma inflamação
na região, um aumento de estresse oxidativo e, possivelmente,
diminuindo a resiliência desses neurônios, facilitando suas
mortes e consequente NEURODEGENERAÇÃO.
Hoje, as placas de proteína beta amiloide são vistas como um
evento inicial para levar à inflamação e, no final, morte daquele
neurônio. Existe um precursor: proteína beta amiloide, que é um
dos que estão sendo investigados, na parte de genes, clivagens e
outros, para ser o foco do tratamento, mas ainda não há nada no
mercado relacionado à isso.

É uma doença neurodegenerativa, assim como Parkinson, e que


vai sendo progressiva (danos de memória primeiro e depois
outras regiões). Os neurônios, que são perdidos na etiologia da
doença, são tanto corticais quanto subcorticais. Basicamente, as
regiões corticais associativas (associações de informações), onde
há perda de neurônios, e o hipocampo, que é outra via
importante na memória, que também terá seu funcionamento
prejudicado e neurogênese reduzida. Então, os neurônios do
córtex serão reduzidos.
Essa degeneração, depois da morte do paciente, se observa
algumas alterações, que justificam o diagnóstico da doença de
Alzheimer. Esses achados são: primeiro, placas senis ou placas da
proteína beta amiloide. Elas são esferas na parte extracelular da
proteína beta amiloide, que vão gerar alguns novelos
Na figura observa-se a clivagem da proteína beta amiloide e no
Outros achados importantes: novelos neurofibrilares. São da
final ela forma alguns oligômeros, alguns dímeros, placas e
proteína Tau (Proteína Associada a Microtúbulos), que estabiliza
emaranhados, que acabam sendo um grande achado da doença
o microtúbulo, fato importante para o transporte axonal de
de Alzheimer.
várias coisas no interior do neurônio (exemplo:
neurotransmissores; proteínas; enfim, coisas próprias do
neurônio). Então, o neurônio depende do transporte axonal de
várias coisas e esse transporte acontece graças ao bom
funcionamento de microtúbulos. Quando o paciente tem a
doença de Alzheimer há um filamento dessa proteína que deixa
de estabilizar. O transporte axonal é prejudicado, mostrando, de
fato, o motivo para falha do neurônio. Seu mau funcionamento é
justificado pelos novelos fibrilares. Quando maior a disfunção
cognitiva, mais novelos neurofibrilares são encontrados.
Marcadores diagnósticos: primeiro, atrofia cortical. O córtex terá
seu funcionamento prejudicado. 7:08 ?? . Segundo, a placa
neurítica, com predomínio da proteína beta amiloide, que é
extracelular. Existe tomografia específica para encontrar
proteína beta amiloide. No encéfalo de pessoas com Alzheimer é
mostrada essa proteína acumulada. Bem como há uma redução
dela no líquido cerebroespinhal. Portanto, há dois tipos de Diferente da doença de Parkinson, na qual o paciente sabia fazer
pesquisa de diferença de proteína amiloide para ajudar no o movimento mas ele não era liberado, no Alzheimer o paciente
diagnóstico da doença de Alzheimer. tem até o movimento liberado, mas é como se ele não soubesse
Em relação aos novelos fibrilares da proteína Tau, a única coisa fazer o movimento. O prejuízo da cognição estaria mais
que se tem em exames é o aumento dela no liquido relacionada ao necessário para fazer aquele movimento do que
cerebroespinhal. Por fim, a parte genética. São algumas propriamente de uma função motora, inicialmente. Porque há
modificações ou mutações nos genes que codificam a proteína degenerações que podem comprometer o córtex motor, mas
precursora amiloide, que vai levar à sua clivagem correta e bem para o final da progressão da doença.
acúmulo das placas. Há também alguns éxons diferentes de A perturbação da linguagem também é bastante falada (bastante
presenilinas 1 e 2 que, segundo alguns estudos, aumentam 50% característica no relato de caso que será apresentado a seguir),
a chance de ter Alzheimer. Também tem sido um alvo genético assim como a incapacidade de reconhecer objetos (falar que é
para o estudo de marcadores. uma caneta mas é um lápis).
que o paciente fica instável. Ele sempre está evoluindo para um
prejuízo maior. Além disso, que não tenha nenhum outro fator
que justifique esse prejuízo cognitivo. Dessa forma é dado o
diagnóstico de uma provável ou possível doença de Alzheimer.

Desempenho cognitivo prejudicado, que vai auxiliar no


diagnóstico. Não se afirma que o paciente tem Alzheimer, diz-se
que é possível, provável, que ele tenha a doença. Diagnóstico só
depois de sua morte.
O Alzheimer começa como um transtorno neurocognitivo leve. A neurotransmissão vai ficar afetada já que alguns neurônios
Inicialmente não é diagnosticado como Alzheimer. A progressão estão morrendo. Qual neurotransmissão vai ficar afetada e como
leva a esse diagnóstico. Se já há um diagnóstico de transtorno se pode reverter isso farmacologicamente? Já foram descritos
neurocognitivo de qualquer grau se pode caminhar para o neurônios afetados produtores de vários neurotransmissores,
diagnóstico de Alzheimer se esse transtorno teve um surgimento mas, sem dúvida, o mais relacionado à doença de Alzheimer é a
insidioso, se está tendo progressão GRADATIVA com prejuízo acetilcolina.
gradativo da cognição desse paciente. E ainda, evidência de
Acima das primeiras regiões realmente acometidas é o núcleo
mutação genética. Ou ainda: declínio de memória E aprendizado
basal produtor de acetilcolina que leva essa acetilcolina para
(cognitivo) progressivo e gradativo, sem momento de platô, em
regiões de córtex e hipocampo fundamentais para a memória.
Bem como a informação de que alguns antagonistas de
acetilcolina prejudicam a memória. As descobertas iniciais foram
guiadas pela relação de acetilcolina com a doença de Alzheimer.
De fato, os pacientes com Alzheimer tem deficiência nos níveis
de acetilcolina. Em relação aos neurotransmissores, há relatos da
diminuição de receptores nicotínicos encefálico. Muscarínico
estaria nessa mesma proporção. De qualquer forma, os
receptores de acetilcolina, de uma forma geral, estão menos
ativados por uma deficiência de acetilcolina, já que está tendo
degeneração dos neurônios colinérgicos, produtores de
acetilcolina. O tratamento é por anticolinesterásicos, para leve
melhora cognitiva do paciente com Alzheimer.
Mecanismo de degeneração: proteínas, o Tau, que leva a morte Há alguns precursores que podem melhorar o desempenho
desses neurônios que são produtores de acetilcolina e que são cognitivo como, por exemplo, a lecitina, que é associada à alguns
via de memória e, por isso, o paciente vai ficar com o pool de fármacos no tratamento da doença de Alzheimer. Por quê?
memória alterado. O tratamento é aumentando a concentração Porque ela é um precursor de acetilcolina e no fim aumentaria os
de acetilcolina, tentando melhorar o desempenho cognitivo da níveis de acetilcolina circulantes.
pessoa.
O foco do tratamento hoje são os ANTICOLINESTERÁSICOS
(inibidores da enzima colinesterase, que degrada acetilcolina).
Enzima inibida > Menor degradação de acetilcolina > Maiores
níveis de acetilcolina > Maior estimulação das regiões corticais >
Leve melhora cognitiva do paciente.
Os fármacos inibidores de colinesterases, não só da acetil, são a
tacrina (pouco usada), donepezila, rivastigmina e galantamina.
Primeiro ponto negativo: necessidade de administração muitas
vezes ao dia (4x). A maioria dos fármacos hoje se administra 1x
ou 2x ao dia. Donepezila: inibe só acetilcolinesterase; rivastigmina e lantamina
também inibem a butinilcolinesterase.
Exemplos de efeitos gastrointestinais: diarreia, cólicas, vômitos e
outros. Donepezila e rivastigmina são MAIS SELETIVOS (não são isentos)
para as colinesterases encefálicas. Assim, há menor aumento de
A hepatotoxicidade não é vista nos outros outros acetilcolina em regiões periféricas, causando menos desconforto
anticolinesterásicos. gastrointestinal bem como as outras ações de acetilcolina.
Efeito misto: não só bloqueia as colinesterases como também Menor número de doses ao dia e distúrbios gastrointestinais
aumenta a liberação da acetilcolina. mais leves quando comparados à tacrina.
Várias interações farmacológicas. Também é inibidor da MAO e Indica-se tomar esses medicamentos junto às refeições, que são
reduz a atividade gabaérgica. o momento de ativação parassimpática, para ter menor efeito
Não é mais utilizada clinicamente hoje. colateral (não é para aumentar a biodisponibilidade), menor
queixa dos efeitos colaterais.
Não são hepatotóxicos.
Os anticolinesterásicos são utilizados para aumentar a
acetilcolina e melhorar o desempenho cognitivo. Entretanto,
alguns estudos mostram que os pacientes que utilizam esses
fármacos podem ter a progressão da doença retardada. Não se
sabe por qual mecanismo específico e esse não é o foco da sua
utilização, que é a melhora cognitiva.

Como visto na doença de Parkinson, que é neurodegenerativa, o


excesso de ativação do glutamato no receptor NMDA pode
precipitar a morte neuronal. Esse receptor promove a entrada de
cálcio que em excesso pode levar à uma excitotoxixidade. Esse
mecanismo também é levado em conta na doença de Alzheimer.
Memantina possui foco de neuroproteção (retardar a progressão
da doença; reduzir a degeneração) mas também leva à melhora
da cognição, pois pode levar à um aumento de acetilcolina, talvez
relacionado à memória.
Efeitos colaterais famoso: cefaleia e tontura.
Não costuma ser um medicamento que entra no começo do
tratamento, mas é associado aos inibidores de colinesterase no
fim quando o paciente já não está tendo resposta e muita
progressão da doença. Ele tenta reduzir a progressão da doença.
em animais. Quando administradas em humanos houve efeitos
colaterais como graves inflamações em meninges, com algumas
mortes dos pacientes. Foi suspensa.
Enzimas responsáveis pela clivagem e secreção da proteína beta
amiloide. Muitos inibidores (reduzem proteína beta amiloide)
foram descobertos ao acaso como, por exemplo, agentes
inflamatórios não esteroidais (exemplo: ibuprofeno). Nada a ver
com a ação sobre a Cox. O que eles fazem é inibição da secretase
que iniba secretando a proteína beta amiloide (confuso, mas ela
falou isso). Hoje há estudos para fármacos seletivos para isso,
que não tenha outras atividades anti-inflamatórias, para serem
utilizados clinicamente com maior eficácia.
As placas formam aqueles novelos que, muitas vezes, são
É neurodegeneração e há prejuízo de neurônios porque eles
estabilizados com alguns íons, como cobre e zinco. Estudos
estão menos resilientes. Alguns fatores de crescimento, como o
realizados em animais com clioquinol viram a dissolução dessas
BDNF (fator de crescimento neurotrófico, derivado do cérebro),
placas por retirada desses íons. Elas ficavam mais enfraquecidas
aumentam a resiliência dos neurônios > reduz chance de morte
e desapareciam. Então, um foco de estudo são agentes que
> aumenta neurogênese. O grande problema é encontrar uma
promovem dissolução das placas, que parariam o início ou
forma de levar o BDNF à região que precisa dele, porque ele é
retardavam a progressão da doença.
degradado de todas formas que se administra. A única efetiva é
intracerebral, que não é possível.
Foram feitos testes com vacinas, que aumentavam o contato com Professora: Patrícia – Áudio digitado
a proteína beta amiloide para assim que começasse formar Bidê77
aqueles novelos se começasse rapidamente à degradá-los e,
dessa forma, não ter início da doença de Alzheimer (novelos >
inflamação > redução de resiliência > mal funcionamento >
doença de Alzheimer). Essas vacinas foram muito bem sucedidas