Halaman 1

UJI KLINIS
BJD
British Journal of Dermatology
Metotreksat dan azatioprin untuk dermatitis atopik berat:
studi tindak lanjut 5 tahun dari uji coba terkontrol secara acak *
LAA Gerbens i D , 1 SAS Hamann, 2 MWD Brouwer, 1 E. Roekevisch, 1 MMG
Leeflang 3 dan PI Spuls saya D
1
1 Departemen Dermatologi dan 3 Departemen Epidemiologi Klinis, Biostatistik dan Bioinformatika, Pusat Medis Akademik,
Universitas Amsterdam,
Amsterdam, Belanda
2 Departemen Dermatologi, Pusat Medis Erasmus, Universitas Erasmus Rotterdam, Rotterdam, Belanda
Komentar yang Ditautkan: von Kobyletzki dan Svensson. Br J Dermatol 2018; 178 :
1236-1237 .
Korespondensi
Louise AA Gerbens.
E-mail: lagerbens@amc.uva.nl
Diterima untuk publikasi
6 Desember 2017
Sumber pendanaan
Tidak ada
Konflik kepentingan
PIS telah melayani sebagai konsultan untuk AbbVie, Australia
cor, LEO Pharma dan Novartis, telah menerima
hibah penelitian independen dari LEO Pharma dan
Schering-Plough, dan telah terlibat dalam kinerja-
uji klinis dengan banyak obat-obatan
perusahaan yang memproduksi obat yang digunakan untuk
pengobatan dermatitis atopik.
* Ringkasan bahasa biasa tersedia secara online
DOI 10.1111 / bjd.16240
Ringkasan
Latar Belakang Perawatan sistemik diindikasikan untuk dermatitis atopik sedang
hingga berat
(AD) refraktori terhadap pengobatan topikal. Bukti jangka panjang, hingga 5
tahun, dari
label methotrexate yang diresepkan (MTX) dan azathioprine (AZA) kurang.
Tujuan Untuk menyelidiki efektivitas jangka panjang, keamanan dan kelangsungan
hidup obat MTX
dan AZA.
Metode Dalam fase tindak lanjut label terbuka uji klinis, pasien terlihat
setiap 3 bulan selama 5 tahun. Dosis MTX dan AZA dapat ditingkatkan atau
diturunkan
bersamaan dengan praktik klinis harian. Hasil efektivitas primer adalah rata-rata
pengurangan absolut dan relatif dalam indeks SCORing Atopic Dermatitis
(SCORAD) dan
Investigator's Global Assessment (IGA) setelah 5 tahun dibandingkan dengan
baseline. Untuk
menilai keamanan, jenis, frekuensi, tingkat keparahan dan keterkaitannya dengan
pengobatan yang merugikan
Peristiwa diselidiki. Kelangsungan hidup obat dianalisis dengan kurva Kaplan-
Meier.
Hasil Tiga puluh lima dari 43 pasien awalnya termasuk berpartisipasi, di antaranya
27 com-
menyelesaikan tindak lanjutnya. Pada tahun 5, pengurangan relatif rata-rata dalam
indeks SCORAD adalah
serupa pada kelompok MTX dan AZA: 53% dan 54% menggunakan analisis
deskriptif.
Dua belas kejadian buruk serius terjadi dalam 5 tahun; untuk tiga ada kemungkinan
hubungan sebab-akibat. Kelangsungan hidup obat menunjukkan kelangsungan
hidup yang lebih lama untuk MTX, tetapi
vival pada kedua kelompok rendah setelah 5 tahun (MTX n = 5, AZA n = 1).
Kesimpulan Berdasarkan studi pragmatis yang relatif kecil ini, tampaknya MTX
dan AZA
menjadi efektif dan aman karena perawatan pemeliharaan pada AD sedang hingga
berat hingga
5 tahun. Beberapa pasien di kedua kelompok bertahan hidup dengan obat yang
semula dialokasikan
meskipun beberapa dihentikan karena AD dikendalikan.
Apa yang sudah diketahui tentang topik ini?
• Azathioprine (AZA) dan methotrexate (MTX) tampaknya merupakan obat yang efektif dan aman
dalam jangka pendek untuk orang dewasa dengan dermatitis atopik berat (AD)
berdasarkan kecil
tubuh bukti.
• Kurangnya bukti, terutama pada efektivitas dan keamanan jangka panjang, perlu
ditujukan untuk menginformasikan manajemen klinis.
Apa nilai tambah dari pelajaran ini?
• Ini adalah studi pragmatis pertama yang menggambarkan keefektifan dan keamanan 5 tahun
MTX dan AZA pada orang dewasa dengan AD sedang hingga berat.
• MTX dan AZA tampaknya efektif dan aman dalam jangka panjang.
• MTX tampaknya memiliki kelangsungan hidup obat yang lebih lama daripada AZA, tetapi kedua kelompok memiliki sedikit
bertahan hidup pada tahun ke 5, meskipun beberapa pasien dihentikan karena AD
terkontrol.
© 2017 Asosiasi Dermatologi Inggris
1288
British Journal of Dermatology (2018) 178 , pp1288-1296

Halaman 2
Remisi penyakit dan mencapai kontrol jangka panjang sangat bagus
pentingnya bagi pasien dengan derajat atopik sedang hingga berat
matitis (AD, sinonim untuk eksim atopik), yang merupakan
dikawinkan untuk mempengaruhi sekitar 10% orang dewasa. Pada pasien ini,
1–3

pengobatan imunosupresif sistemik dapat diindikasikan.

Selain ciclosporin A, semua terapi termasuk azathioprine
4,5

(AZA) dan metotreksat (MTX) diresepkan tanpa label.4,6,7

Bukti untuk menginformasikan manajemen klinis berasal dari yang kecil

badan uji terkontrol acak (RCT). Empat RCT dengan
AZA (12 minggu, 24 minggu dan 2 tahun pada pasien dewasa) 8-11

dan tiga dengan MTX (12 minggu, 24 minggu dan 2 tahun di Indonesia)
pasien dewasa dan anak-anak)8,11,12

telah dilakukan,
termasuk Methotrexate vs Azathioprine kami untuk Atopik parah
Uji coba Dermatitis (MAcAD). The MAcAD I (12 dan 24 minggu)
8

dan studi MAcAD II (2 tahun) berfokus pada penggunaan kemanjuran

11

analisis intention-to-treat dan per-protokol. Namun, lebih lama-

istilah data tentang efektivitas dan terutama keamanan dan keamanan obat
vival MTX dan AZA kurang.
Tujuan dari penelitian ini, MAcAD III, adalah untuk menetapkan
(i) keefektifan, (ii) keamanan dan tolerabilitas MTX
dan AZA sebagai pengobatan pada pasien dewasa dengan sedang hingga
parah 5 tahun setelah baseline, dan (iii) kelangsungan hidup obat
MTX dan AZA. Ini adalah studi prospektif pertama di Internet
efektivitas dan keamanan jangka panjang dari perawatan ini di Indonesia
orang dewasa dengan AD.
Metode
Desain studi
Studi ini dirancang sebagai studi tindak lanjut label terbuka
MACAD I RCT single-blinded. Desain studi asli,
termasuk kriteria kelayakan, proses pengacakan, menyilaukan
dan perhitungan ukuran sampel dapat ditemukan di sebelumnya kami
kertas. Persetujuan etis diperoleh dari medis setempat
8

komite etika dan terdaftar dalam daftar persidangan Belanda

(NTR1916) dan di EudraCT (2009-011132-34). Pembelajaran
dilakukan sesuai dengan prinsip Good
Praktik Klinis dan Deklarasi Helsinki, dan semuanya
pasien memberikan persetujuan tertulis. Konsol
Pernyataan Standar Uji Coba (CONSORT) tanggal itu
diikuti untuk pelaporan uji coba. 13

Peserta
Dalam RCT asli, 43 pasien dengan AD sedang hingga berat,
tidak responsif, kontraindikasi atau tidak toleran terhadap siklosporin A,
secara acak. Pendaftaran berlangsung antara September
2009 dan Mei 2010 di Departemen Dermatologi di
Pusat Medis Akademik di Amsterdam, Belanda. IKLAN
dinilai menggunakan kriteria Rajka dan Langeland dan14

didefinisikan oleh diagnostik Millennium dan Party Working UK

kriteria. Setelah masa studi pertama 24 minggu (MAcAD I
15

studi), 35 pasien memberikan persetujuan untuk melanjutkan

8

studi tindak lanjut yang terdiri dari kunjungan setiap 3 bulan selama a
periode 5 tahun setelah pengacakan. Pasien terakhir
dijadwalkan pada Mei 2015.
Intervensi
Selama masa tindak lanjut, dosis dapat ditingkatkan atau diturunkan seperti pada
praktik klinis harian. MTX diberi dosis maksimum
2245 mg per minggu (kisaran dosis 10-2245 mg per minggu), dalam
kombinasi dengan 5 mg asam folat sekali seminggu diminum
hari berikutnya. Keamanan MTX dipantau setiap 3 bulan
dengan sampel darah yang diukur untuk procollagen-3 N-
aktivitas terminal peptida (P3NP) dan berdasarkan fibroscan tahunan ke
mengukur fibrosis hati.
Dosis AZA dibatasi hingga maksimum 245 mg kg
À1
setiap hari (kisaran dosis 25-275 mg setiap hari). Pasien bisa berganti
antara kelompok perlakuan atau dengan perawatan sistemik lainnya, atau
hentikan perawatan sistemik. Tidak ada batasan dalam
penggunaan pengobatan topikal dan oral secara bersamaan. Obat yang tepat
dosimetri dapat ditemukan di makalah kami sebelumnya. 8,11

Hasil
Efektivitas
Hasil primer adalah perbedaan rata-rata absolut dan
Perubahan indeks SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) 16

dan Global Assessment Investigator (IGA; peringkat enam poin

skala mulai dari 0 hingga 5), bersama dengan proporsi
pasien dengan pengurangan SCORAD 50% atau lebih
(SCORAD50) dan proporsi pasien dengan IGA
menunjukkan penyakit ringan atau kurang, antara awal dan tahun ke-5.
Menyimpang dari protokol penelitian, skor total SCORAD
dibagi menjadi SCORAD obyektif dan subyektif
skor, mewakili penilaian dokter dan pasien
kerasnya.
Hasil sekunder termasuk frekuensi remisi [de-
didenda sebagai Penilaian Global Pasien (PGA) 0 atau 1], mutlak
dan perubahan relatif dari Area Eksim dan Indeks Keparahan
(EASI), PGA (skala penilaian enam poin mulai dari 0 hingga 5),
17

Mengukur Eksim Berorientasi Pasien (POEM), 18

pruritus dan
sleeplessness visual analogue scale (VAS) dan kualitas hidup
dinilai oleh Skindex-17. Menyimpang dari protokol penelitian
19

skor total Skindex-17 dibagi ke dalam gejala

dan subskala psikososial. 19

Keamanan dan toleransi

Jenis, frekuensi, tingkat keparahan (ringan, sedang, berat) dan terkait
edness untuk perawatan (tidak, mungkin, mungkin, atau pasti
terkait) dari peristiwa buruk (AE) dan AE serius (SAE)
ditentukan. AE dan SAE dikategorikan secara retrospektif
menggunakan Kamus Medis untuk Kegiatan Pengaturan (Med-
DRA) / Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Buruk
(CTCAE). Untuk tolerabilitas, frekuensi penggunaan media pertolongan
20

kation (yaitu prednisolon), antibiotik untuk infeksi kulit dan

© 2017 Asosiasi Dermatologi Inggris
British Journal of Dermatology (2018) 178 , pp1288-1296
Metotreksat dan azatioprin untuk dermatitis atopik berat, LAA Gerbens et al . 1289

Halaman 3
kortikosteroid topikal kuat atau inhibitor kalsineurin adalah
dinilai.
Kelangsungan hidup narkoba
Hasil survival obat termasuk lima jenis penghentian
pengobatan MTX atau AZA: (i) penghentian keseluruhan; (ii) gangguan
kelanjutan karena AD terkontrol [didefinisikan sebagai pengurangan
AD dilaporkan oleh pasien dan hasil yang memuaskan dilaporkan
oleh dokter (IGA ≤ 2)]; (iii) AE; (iv) ketidakefisienan [didefinisikan
sebagai pengurang AD yang tidak adekuat yang dilaporkan oleh pasien dan
hasil yang tidak memuaskan yang dilaporkan oleh dokter (IGA ≥ 3)]; (v)
alasan lain (misalnya ingin hamil, memiliki inisiatif). Selain itu
tion, analisis kelangsungan hidup obat antara pasien dengan filaggrin
mutasi (R501X, 2282del4, R2447X, S3247X, 3321delA)
dan yang tanpa itu dilakukan.
Pengumpulan dan penyamaran data
Pengumpulan data dilakukan 3 bulanan atau jika pasien
tidak dapat atau tidak mau hadir, setiap tahun atau hanya melalui kertas
kuesioner di mana hasil yang dilaporkan penyelidik kasus
hilang. Hasil investigator yang dilaporkan (yaitu objektif
Indeks SCORAD, IGA, EASI) dinilai oleh investor terlatih
tor yang tidak mengetahui alokasi. Pada setiap kunjungan, rawatlah
dokter menilai jenis, keparahan dan keterkaitan AE dengan
pengobatan. Memperlakukan dokter dan pasien tidak buta
untuk alokasi.
Analisis statistik
Karena studi asli tidak dirancang untuk mengevaluasi jangka panjang
data efikasi, analisis studi saat ini dipertimbangkan
bersifat deskriptif. Analisis deskriptif berdasarkan acak
pengobatan isasi dilakukan, tanpa perbandingan langsung,
untuk mengevaluasi efektivitas (tahun 5 dibandingkan dengan baseline).
Dua puluh lima pasien dari total 27 yang menyelesaikan tindak lanjut
dimasukkan. Dua
pasien yang berpartisipasi
melalui
kuesioner dikeluarkan dari analisis karena tidak ada tujuan
hasil tersedia pada tahun 5. Untuk keselamatan, deskriptif
Analisis dilakukan selama total 5 tahun. AE adalah sub-
dibagi menjadi tiga kelompok: MTX, AZA atau topikal berdasarkan
jenis perawatan yang diterima pasien pada saat SAE atau
Terjadinya AE.
Kelangsungan hidup obat dianalisis menggunakan metode Kaplan-Meier
sesuai dengan alasan yang berbeda untuk men-
disebutkan di atas. Episode pengobatan, yaitu jumlah
bulan di mana seorang pasien menggunakan MTX atau AZA sampai
kelanjutan dari kedua terapi, diekstraksi dari data-
mendasarkan. Penghentian dianggap sebagai gangguan
perawatan untuk jangka waktu minimal 3 bulan. Hanya yang pertama
episode pengobatan dimasukkan dalam analisis. Pasien masih
menggunakan pengobatan pada akhir penelitian atau tidak mengikuti
up disensor. Alasan lain untuk penghentian adalah
termasuk dalam analisis keseluruhan dan disensor dalam subana-
lisis. Pasien yang menghentikan pengobatan karena berbagai alasan
(mis. AE dan ketidakefisienan) dianalisis sebagai peristiwa di
kedua subanalisis. Karakteristik dasar dan filaggrin muta-
Status tion diselidiki sebagai penentu kelangsungan hidup obat
dalam analisis regresi Cox. SPSS 22.0 untuk Windows (SPSS, Inc.,
Chicago, IL, USA) digunakan untuk melakukan analisis statistik.
Hasil
Tiga puluh lima pasien berpartisipasi dalam studi tindak lanjut, 17
awalnya secara acak ke MTX dan 18 ke AZA. Garis dasar mereka
karakteristik ditunjukkan pada Tabel 1. Tidak ada perbedaan yang signifikan
ditemukan antar kelompok.
Gambar 1 merangkum aliran pasien selama
5 tahun. Dua puluh tujuh pasien menyelesaikan seluruh tindak lanjut.
Tabel 1 Karakteristik dasar pasien
Kelompok perlakuan
Total ( n = 35)
MTX ( n = 17)
AZA ( n = 18)
Demografi
Umur, tahun
4343 + 1548
3945 + 1444
4143 + 1540
Laki-laki, n (%)
10 (59)
11 (61)
21 (60)
Adanya asma atau rinitis alergi, n (%)
16 (94)
17 (94)
33 (94)
Durasi AD, tahun
3946 + 1745
3448 + 1841
3741 + 1747
Hasil
SKOR Dermatitis Atopik (SCORAD)
5944 + 1144
5947 + 1140
5945 + 1140
SCORAD obyektif
4646 + 1043
4643 + 1041
4644 + 1041
SCORAD subyektif
1248 + 440
1344 + 344
1341 + 346
Penilaian Global Investigator, median (kisaran)
440 (340–540)
440 (340–540)
440 (340–540)
Penilaian Global Pasien, median (kisaran)
440 (340–540)
440 (240–540)
440 (240–540)
Area Eksim dan Indeks Keparahan
2942 + 1248
3141 + 1446
3042 + 1346
Tindakan Eksim yang Berorientasi Pasien
2046 + 5422
2043 + 3451
2044 + 4436
Skindex-17
2044 + 6419
2049 + 5407
2047 + 5456
Nilai adalah rata-rata + SD kecuali dinyatakan lain. AZA, azathioprine; MTX,
metotreksat.
© 2017 Asosiasi Dermatologi Inggris
British Journal of Dermatology (2018) 178 , pp1288-1296
1290 Metotreksat dan azatioprin untuk dermatitis atopik berat, LAA Gerbens et al .

Halaman 4
naik. Pasien mangkir ( n = 8) karena mereka bisa
tidak dapat dihubungi melalui telepon atau email ( n = 5), mereka tidak
bersedia lagi untuk berpartisipasi ( n = 2) atau karena sakit
( n = 1, tidak terkait dengan pengobatan studi). Pada tahun 2 tindak lanjut
Facebook, 10 pasien dari kelompok MTX dan 11 dari AZA
kelompok masih menggunakan pengobatan yang mereka gunakan
Dinilai untuk kelayakan ( n = 45)
• 2 mangkir: tidak dapat mencapai (2)
• 1 tidak mau berpartisipasi
Lanjutan dalam tindak lanjut ( n = 17)
Dialokasikan ke MTX ( n = 20)
• 2 mangkir: tidak dapat mencapai (2)
• 2 tidak mau berpartisipasi
Lanjutan dalam tindak lanjut ( n = 18)
Dialokasikan ke AZA ( n = 23)
• 1 tidak menerima AZA yang dialokasikan:
menarik persetujuan (1)
• 2 dikecualikan: tidak memenuhi kriteria inklusi
Acak ( n = 43)
• 7 dihentikan: AD terkontrol (2),
inefisiensi (3), AE (2)
• 3 beralih dari AZA karena AE dan
ketidakefisienan; 2 dihentikan: ketidakefisienan (2)
Menerima MTX ( n = 11)
Awalnya dialokasikan untuk MTX ( n = 10)
• 10 dihentikan dimana 3 restart:
AD terkontrol (5), inefisiensi (4), AE (1)
• 2 beralih dari MTX karena ketidakefisienan;
1 dihentikan: lainnya (1)
Menerima AZA ( n = 12)
Awalnya dialokasikan untuk AZA ( n = 11)
• 7 beralih dari MTX
• 5 beralih dari AZA
Menerima pengobatan topikal ( n = 12)
• 1 dihentikan: AE (1)
• 1 beralih dari AZA karena ketidakefisienan
• 1 beralih dari topikal karena
ketidakefisienan
Menerima MTX ( n = 12)
Awalnya dialokasikan untuk MTX ( n = 9)
• 2 mangkir: tidak dapat mencapai (2)
• 2 dihentikan: AD terkontrol (1),
ketidakefisienan (1)
Menerima AZA ( n = 8)
Awalnya dialokasikan untuk AZA ( n = 7)
• 3 mangkir: tidak dapat menjangkau
(2), tidak mau berpartisipasi (1)
• 2 dihentikan: AD terkontrol (1),
ketidakefisienan (1)
• 1 beralih dari MTX
• 1 beralih dari AZA
Menerima pengobatan topikal ( n = 9)
• 3 dihentikan: AE (1), inefisiensi (2)
Menerima MTX ( n = 9)
Awalnya dialokasikan untuk MTX ( n = 7)
• 2 mangkir: tidak dapat menjangkau
(1), tidak mau berpartisipasi (1)
• 2 dihentikan: ketidakefisienan (2)
• 1 beralih dari MTX
• 6 beralih dari AZA
Menerima pengobatan topikal ( n = 12)
• 5 dihentikan: ketidakefisienan (2), berencana untuk
hamil (1), lainnya (2)
• 2 beralih dari MTX karena ketidakefisienan;
1 dihentikan: AD dikendalikan (1)
• 2 beralih dari topikal yang 1
restart karena ketidakefisienan
Menerima AZA ( n = 6)
Awalnya dialokasikan untuk AZA ( n = 3)
• 1 dihentikan: ketidakefisienan (1)
• 2 beralih dari MTX
• 2 beralih dari AZA
Menerima pengobatan topikal ( n = 15)
• 1 mangkir: sakit (1)
• 2 dihentikan: AE (1), AD terkontrol (1)
• 1 beralih dari topikal yang 1
restart karena ketidakefisienan
Menerima AZA ( n = 4)
Awalnya dialokasikan untuk AZA ( n = 3)
• 2 dihentikan: AE (1),
inefisiensi / AE / rencana untuk hamil (1)
Menerima MTX ( n = 7)
Awalnya dialokasikan untuk MTX ( n = 5)
Gambar 1. Diagram alir 5 tahun masa tindak lanjut. AD, dermatitis atopik; AE,
efek samping; AZA, azathioprine; MTX, metotreksat. pasien
seorang

menghentikan pengobatan topikal, tetapi melanjutkan penelitian.

© 2017 Asosiasi Dermatologi Inggris
British Journal of Dermatology (2018) 178 , pp1288-1296
Metotreksat dan azatioprin untuk dermatitis atopik berat, LAA Gerbens et al . 1291

Halaman 5
acak. Pada tahun 5, lima pasien dari kelompok MTX (semua
dari baseline) dan tiga dari kelompok AZA (satu dari basis-
baris dan dua yang memulai kembali setelah periode penghentian
karena kemanjuran) masih menerima perlakuan acak
ment.
Efektivitas
Pada Tabel 2 hasil analisis deskriptif pada tahun 5
dibandingkan dengan baseline untuk kedua kelompok perlakuan adalah
dikirim. Mean + SD pengurangan total SCORAD total
3241 + 1740 untuk MTX dan 3241 + 1245 untuk AZA. Lebih dari 5
tahun, 69 remisi terdaftar di seluruh populasi.
Sekitar sepertiga (35%) dari remisi ini terjadi selama
pengobatan dengan MTX dan sekitar dua perlima (39%) selama perawatan-
ment dengan AZA. Remisi lain terjadi selama perawatan
dengan topikal.
Keamanan dan toleransi
Tabel 3 merangkum seluruh kejadian SAE dan AE di Indonesia
35 peserta selama periode 5 tahun. Secara total, 723
SAE dan AE didaftarkan dimana 316 terjadi selama
MTX dan 244 selama pengobatan AZA. Untuk kedua kelompok tersebut
kategori SAE dan AE yang paling umum adalah infeksi dan
infestasi '(Gbr. 2a), dengan flu biasa dan influenza
paling sering terdaftar. AE sebagian besar dianggap ringan
sampai sedang; hanya 26 yang ditandai sebagai parah ( n = 10 untuk
MTX, n = 10 untuk AZA, n = 7 tidak selama pengobatan MTX atau AZA
yang salah satunya (pneumonia ganda) mungkin
terkait dengan studi pengobatan (AZA).
Dari AE, 12 ditandai sebagai parah. Dari para SAE ini, sembilan
kemungkinan besar tidak terkait dengan studi pengobatan dan tiga
mungkin terkait (karsinoma kandung kemih, rawat inap karena
eksaserbasi AD, rawat inap karena pneumonia).
Tujuh SAE terjadi selama pengobatan MTX, semua membutuhkan perawatan
perawatan pital: dua kasus masalah pernapasan; dua
karena infark miokard; satu karena eksaserbasi
dari AD; satu karena alasan sosial setelah trauma; dan satu untuk memerintah
keluar kolera. Satu SAE terjadi selama pengobatan AZA: rumah sakit
masuk karena eksaserbasi AD.
Empat SAE lainnya (yaitu satu masuk rumah sakit setelah Cae
bagian sarean diikuti oleh pengakuan lain yang sama
pasien karena abses pada luka di lokasi operasi
tion, satu masuk karena dehidrasi selama kehamilan [yaitu
tiga perawatan di rumah sakit (satu setelah operasi caesar yang
diikuti oleh rawat inap lain dari pasien yang sama
karena abses pada luka di lokasi operasi; satu
karena dehidrasi selama kehamilan; dan yang ketiga karena
eksaserbasi AD), dan satu karsinoma kandung kemih.] dan satu
kandung kemih) terjadi ketika pasien tidak menerima
perawatan studi. Pasien didiagnosis dengan kandung kemih
sinoma 5 tahun setelah baseline telah diobati sebelumnya
ciclosporin A selama 3 bulan, MTX selama 25 bulan dan AZA untuk
Tabel 2 Analisis deskriptif untuk respon klinis pada tahun 5
Variabel
MTX ( n = 14) a

AZA (n = 11) a

Hasil primer, tahun 5 dibandingkan dengan baseline

SCORAD, reduksi absolut
3241 + 1740
3241 + 1245
SCORAD obyektif
2443 + 1446
2347 + 1248
SCORAD subyektif
7479 + 4474
9408 + 3486
SCORAD,% pengurangan relatif
5248 + 2741
5348 + 2046
SCORAD obyektif
5041 + 2948
5041 + 2642
SCORAD subyektif
5843 + 2948
6544 + 2541
SCORAD50, n (%) (berdasarkan total SCORAD)
5 (36)
7 (64)
Pengurangan IgA, median (rentang)
145 (140–440)
240 (040–440)
Bersihkan, penyakit minimal atau ringan (IGA <3), n (%)
7 (50)
9 (82)
Hasil sekunder, tahun 5 dibandingkan dengan baseline
Pengurangan PGA, median (rentang)
240 (040 hingga 440)
240 (–140 hingga 340) b

Bersihkan, penyakit minimal atau ringan (PGA <3), n (%)

8 (57)
6 (46)
b

Pengurangan EASI
2344 + 1243
2349 + 1444
Pengurangan POEM
1244 + 7424
1042 + 8425b

Pengurangan gatal VAS

2479 + 2499
3446 + 2444b

Pengurangan VAS sulit tidur

4493 + 2430
4446 + 2444b

Pengurangan di Skindex-17
Skor total
9492 + 7454c

8446 + 8405b

Skor subskala psikososial

2477 + 2409c

1485 + 2473b

Skor subskala simtomatik

7415 + 6431c

6462 + 6406b

Nilai adalah rata-rata + SD kecuali dinyatakan sebaliknya. AZA,

azathioprine; MTX, metotreksat; Indeks SCORAD, SCORing Dermatitis Atopik;
SCORAD50, pengurangan SCORAD 50% atau lebih; IGA, Penilaian Global
Investigator; PGA, Penilaian Global Pasien; EASI, Area Eksim
dan Indeks Keparahan; POEM, Ukuran Eksim yang Berorientasi Pasien; VAS,
Skala Analog Visual. pasien masih dalam pengobatan secara acak
Nomor
pada tahun 5: n = 5 untuk MTX, n = 3 untuk AZA; AZA n = 13 karena dua pasien
b

yang berpartisipasi dengan kuesioner, hanya terdiri dari pasien-

hasil yang dilaporkan; MTX n = 13 karena nilai yang hilang pada bulan 60 untuk
c

satu pasien.
© 2017 Asosiasi Dermatologi Inggris
British Journal of Dermatology (2018) 178 , pp1288-1296
1292 Metotreksat dan azatioprin untuk dermatitis atopik berat, LAA Gerbens et al .

Halaman 6
21 bulan. Karena itu, hubungan sebab akibat dengan salah satunya
obat tidak dapat dikecualikan. Pasien yang sama didiagnosis
dengan dua karsinoma sel skuamosa kulit, 24 bulan
dan 33 bulan setelah baseline.
Dari semua AE, 78 (1048%) ditandai sebagai mungkin atau
tidak terkait dengan mempelajari pengobatan ( n = 36 untuk MTX, n = 42
untuk AZA). Untuk MTX, AE ini sebagian besar milik kate-
gories 'hepatobiliary' (yaitu kelainan pada enzim hati) dan
Tabel 3 Gambaran umum data keamanan 5 tahun masa tindak lanjut, menurut
pengobatan pada saat kejadian buruk a

Variabel, n
Total
MTX
AZA
Topik
Total jumlah efek samping
723 b

316
244
153
Efek samping serius
12
7
1
4
Tingkat keparahan efek samping
Ringan
554
238
205
103
Moderat
143
68
30
43
Parah
26
10
9
7
Tindakan atas kejadian buruk
Gangguan sementara
6
5
1
0
Penghentian permanen
3
2
1
0
Dering meruncing
8
6
2
0
Kaitannya dengan kejadian buruk
Mungkin
77
36
41
0
Pasti
1
0
1
0
Jenis efek samping menurut MedDRA
Infeksi dan infestasi
227
86
69
68
Pernafasan, toraks dan mediastinum
83
42
23
18
Kulit
58 b

19
18
18
Umum (mis. Influenza)
46
13
15
18
Jaringan muskuloskeletal dan ikat
16
3
5
8
Ginjal dan kemih
8
3
2
3
Mata
8
4
2
2
Telinga dan labirin
4b

1
1
1
Neoplasma (mis. Genital warts)
2
1
1
0
Saluran pencernaan
1
0
1
0
Sistem reproduksi
1
0
1
0
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
86b

30
25
30
Kondisi umum dan administrasi situs
58b

25
26
6
Gangguan pencernaan
56
31
22
3
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat
46
21
17
8
Gangguan sistem saraf
44
22
17
5
Gangguan darah dan sistem limfatik
38
14
24
0
Gangguan pernapasan, toraks, dan mediastinum
34
19
6
9
Gangguan hepatobilier
28
19
8
1
Komplikasi cedera, keracunan dan prosedur
18
9
2
7
Neoplasma jinak, ganas, dan tidak spesifik
15 b

6
4
2
Ganas
3
1
1
1
Gangguan kardiovaskular
15
6
5
4
Gangguan ginjal dan kemih
14
6
8
0
Gangguan mata
12
9
1
2
Gangguan kejiwaan
8b

3
4
0
Sistem reproduksi dan gangguan payudara
7
2
1
4
Gangguan telinga dan labirin
6
4
1
1
Gangguan sistem kekebalan tubuh
4
1
2
1
Gangguan metabolisme dan nutrisi
3
1
1
1
Prosedur bedah dan medis
3
2
1
0
Gangguan endokrin
1
0
0
1
AZA, azathioprine; MTX, metotreksat; MedDRA, Kamus Medis untuk Kegiatan
Pengaturan. Adverse events (AE) dianggap ringan jika
a

mereka bersifat sementara dan mudah ditoleransi oleh pasien. AE sedang termasuk
ketidaknyamanan atau gangguan dari kegiatan yang biasa dilakukan para peserta.
AE parah didefinisikan sebagai peristiwa yang menyebabkan gangguan besar pada
kegiatan biasa para peserta yang dapat melumpuhkan atau
mengancam jiwa, kematian, rawat inap yang lama atau awal, cacat atau kerusakan
permanen. Total berbeda karena beberapa AE tidak dapat ditetapkan
b

ke setiap kelompok perlakuan karena data yang hilang.

© 2017 Asosiasi Dermatologi Inggris
British Journal of Dermatology (2018) 178 , pp1288-1296
Metotreksat dan azatioprin untuk dermatitis atopik berat, LAA Gerbens et al . 1293

Halaman 7
'gangguan pencernaan' (yaitu mual) (Gbr. 2b), dan mereka
keparahannya ringan sampai sedang. Untuk AZA mereka paling sering
segera bagian dari kategori sistem darah dan limfatik
order '(yaitu limfositopenia dan anemia) (Gbr. 2b) dan
ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan.
Secara keseluruhan, obat penyelamatan digunakan 22 kali, lima kali
selama pengobatan MTX dan lima kali selama pengobatan AZA.
Antibiotik oral diresepkan 97 kali untuk infeksi kulit,
tetapi hanya 14 dan 11 kali selama pengobatan MTX dan AZA,
masing-masing. Penerapan kortikosteroid topikal yang poten dan
inhibitor kalsineurin diperlukan 105 dan 35 kali, masing-masing
(38 dan 19 kali selama MTX; 31 dan 9 kali selama
AZA).
Kelangsungan hidup narkoba
Selama 5 tahun dalam populasi 35 pasien,
MTX menunjukkan kelangsungan hidup obat yang lebih lama dibandingkan AZA:
2848 bulan [interval kepercayaan 95% (CI) 2492-5488]
dikupas dengan 1145 bulan (95% CI 9498–1340) untuk AZA
Infeksi dan infestasi
MTX
AZA
MTX
AZA
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Gangguan pencernaan
Kondisi umum dan administrasi situs
Gangguan sistem saraf
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat
Gangguan darah dan sistem limfatik
Gangguan hepatobilier
Gangguan pernapasan, toraks, dan mediastinum
Gangguan ginjal dan kemih
Gangguan kardiovaskular
Komplikasi cedera, keracunan dan prosedur
Gangguan mata
Neoplasma jinak, ganas, dan tidak spesifik
Gangguan kejiwaan
Gangguan telinga dan labirin
Prosedur bedah dan medis
Sistem reproduksi dan gangguan payudara
Gangguan sistem kekebalan tubuh
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Gangguan darah dan sistem limfatik
Gangguan pencernaan
Gangguan hepatobilier
Kondisi umum dan administrasi situs
Infeksi dan infestasi
Gangguan sistem saraf
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
0
5
10
15
20
0
20
40
60
80
100
Frekuensi (n)
Frekuensi (n)
(Sebuah)
(b)
Gambar 2. (a) Kejadian buruk (AE) dan AE serius (SAE) selama pengobatan
metotreksat (MTX) dan azathioprine (AZA) menurut Medis
Kamus untuk Kegiatan Pengaturan. (B) AE dan SAE dikategorikan sebagai
mungkin dan pasti terkait dengan pengobatan MTX dan AZA.
© 2017 Asosiasi Dermatologi Inggris
British Journal of Dermatology (2018) 178 , pp1288-1296
1294 Metotreksat dan azatioprin untuk dermatitis atopik berat, LAA Gerbens et al .

Halaman 8
(Gbr. S1a-d; lihat Informasi Pendukung). Kelangsungan hidup obat
tingkat menunjukkan bahwa 76%, 53% dan 29% dari pasien
( n = 17) masih menggunakan MTX setelah 1, 2 dan 5 tahun, masing-masing
secara aktif. Untuk AZA ( n = 18) angka ini adalah 44%, 44% dan 6%. Dis-
kelanjutan pengobatan MTX (keseluruhan n = 12) sebagian besar
karena ketidakefisienan ( n = 5) atau AE ( n = 4) dan menjadi lebih rendah
sejauh mana AD terkontrol ( n = 2) atau berencana untuk hamil
( n = 1). Pada kelompok AZA 17 pasien menghentikan pengobatan,
sebagian besar karena ketidakefisienan ( n = 7) atau AD terkontrol ( n = 6)
dan pada tingkat yang lebih rendah untuk AE ( n = 1), berencana untuk menjadi
prioritas
nant ( n = 1) atau alasan lain ( n = 2). Karakteristik dasar
dan status mutasi filaggrin tidak mempengaruhi kelangsungan hidup obat.
Kurva kelangsungan hidup obat pasien dengan dan tanpa filag
mutasi senyum dapat ditemukan pada Gambar. S2 (lihat Informasi Pendukung
mation). Analisis menunjukkan kelangsungan hidup obat yang lebih lama di
individu tanpa mutasi filaggrin: median
2745 bulan [rentang interkuartil (IQR) 1429-5346] dibandingkan
dengan 1349 bulan (IQR 4475–2341).
Diskusi
Dalam studi tindak lanjut 5 tahun ini, MTX dan AZA tampaknya
efektif dan aman sebagai perawatan perawatan untuk pasien dengan
sedang hingga parah. Perbedaan klinis minimal yang penting
ferences dalam SCORAD (847), EASI (646) dan POEM (344) adalah 21

diamati untuk kedua terapi, menunjukkan penting secara klinis

pengurangan keparahan AD pada tahun 5 dibandingkan dengan baseline.
Keamanan jangka panjang menghasilkan sejumlah kecil SAE dan AE
terkait dengan pengobatan studi, dan sebagian besar dianggap ringan
sampai tingkat keparahan. Dua belas SAE terjadi, di antaranya tiga
mungkin terkait dengan penggunaan obat studi. MTX
menunjukkan kelangsungan hidup obat jangka panjang yang lebih baik daripada
AZA. Namun,
banyak pasien beralih di antara perawatan dan relatif sedikit
pasien di kedua kelompok melanjutkan alokasi awal mereka
obat setelah 5 tahun, meskipun beberapa dihentikan karena
AD terkontrol.
Karena data 5 tahun untuk penggunaan MTX dan AZA dalam mengobati AD
belum
telah diterbitkan sebelumnya, perbandingan dengan penelitian lain terbatas
ited. Kemanjuran dan keamanan jangka pendek diselidiki oleh dua
RCT yang dikontrol cebo, tiga RCT head-to-head (termasuk
9,10

studi MAcAD I dan II kami) dan dengan singkat dan lebih lama-
8,11,12

studi kohort istilah (retrospektif). 22–25

Kemanjuran AZA adalah

ditunjukkan dengan pengurangan relatif 26% dan 37% dalam10 9

Six Area, Six Sign skor Dermatitis Atopik setelah 12 minggu

dikupas dengan plasebo, dan 39% dan 53% dalam indeks SCORAD
8 11

skor setelah 12 minggu dan 2 tahun, masing-masing, dibandingkan dengan

MTX. AZA tampaknya aman, meskipun tidak selalu dapat ditoleransi dengan baik.
ated (mual). Kemanjuran MTX dikonfirmasi oleh relatif
pengurangan 24% dan 64% di skor indeks SCORAD setelah
8 11

12 minggu dan 2 tahun, masing-masing, dan dengan reduksi absolut

26425 di SCORAD pada anak-anak setelah 12 minggu. MTX 12

juga dianggap aman dan ditoleransi dengan baik. Jangka panjang kami
hasilnya tampaknya sejalan dengan penelitian sebelumnya ini.
Mengenai kelangsungan hidup obat, tiga studi retrospektif baru-baru ini
dalam perjanjian yang wajar dengan temuan kami. Satu MTX
Penelitian menunjukkan median angka bertahan hidup obat 948 bulan, banyak
lebih rendah dari median 2848 bulan yang ditemukan dalam penelitian kami.
26

Namun, alasan penghentian sebanding; inef-

keefektifan dan AE tampaknya menjadi alasan utama
penurunan MTX. Kelangsungan hidup obat AZA ditemukan 14%
setelah 3 tahun dalam satu studi dan 0% setelah 5 tahun di lain
27

belajar, mirip dengan hasil kami. Alasan untuk penghentian

23

menyarankan kesimpulan serupa.

Penelitian ini memiliki sejumlah kekuatan. Ini adalah studi pertama
menyajikan data efektivitas dan keamanan 5 tahun untuk MTX dan
Pengobatan AZA pada AD sedang hingga berat. Hasil ini mungkin
memandu pengambilan keputusan klinis dan menginformasikan pedoman masa
depan.
Kami menyelidiki keempat domain hasil inti dari sinyal AD
dicerna oleh Tindakan Hasil Harmonisasi untuk Eksim
Inisiatif (HOME): tanda-tanda klinis, gejala, kualitas hidup
dan kontrol jangka panjang.28

Ada juga beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, studi

populasi kecil dan oleh karena itu kekuatan buktinya
dianggap kurang kuat. Kedua, sebagai pergantian antar kelompok
diizinkan dan terjadi, analisis statistik sulit dilakukan
mengadakan. Meskipun analisis intention-to-treat dilakukan (as
ditentukan dalam protokol), analisis ini belum dimasukkan, seperti
tingginya jumlah pasien yang beralih antar kelompok
menemukan analisis ini dan interpretasinya. Analisis per-protokol
akan menjadi cara terbaik untuk membandingkan MTX dengan AZA, tetapi
ukuran sampel kecil menghalangi ini. Karena itu, keputusanlah
dibuat untuk fokus pada analisis deskriptif.
Ketiga, protokol penelitian asli menyatakan kemanjuran sebagai prioritas utama.
tujuan mary. Namun, hasil utama yang menarik untuk ini
studi lanjutan seharusnya keamanan dan kelangsungan hidup obat.
Akhirnya, keamanan dianalisis dengan menggunakan analisis deskriptif
berdasarkan jenis perawatan yang diterima pasien di RSUP
waktu terjadinya SAE dan AE. Pendekatan ini mungkin gagal ditangkap
hubungan antara SAE dan AE, dan sebelumnya
pengobatan yang digunakan. Namun, analisis intention-to-treat akan melakukannya
telah memberikan kesan yang salah karena banyak beralih di antara
kelompok perlakuan (termasuk pengobatan topikal) terjadi.
Studi tindak lanjut ini memberikan contoh kesulitan
ditemui ketika menganalisis dan menafsirkan data jangka panjang.
Jelas bahwa bukti yang lebih jangka panjang dan berkualitas tinggi
penting. Dalam retrospeksi, desain studi tindak lanjut kami
tampaknya lebih sejalan dengan RCT pragmatis. Dalam prag
percobaan matic, efektivitas terapi dalam pengaturan kehidupan nyata
ditentukan secara prospektif untuk menginformasikan pengambilan keputusan
klinis.
29

Lebih lanjut, ukuran sampel yang lebih besar akan memungkinkan

menerapkan berbagai metode untuk menangani data yang hilang dan mungkin
telah memberikan dasar yang lebih kuat untuk kesimpulan.30

Dalam studi ini MTX dan AZA tampaknya efektif dan aman
pengobatan jangka panjang untuk AD sedang sampai parah. Hubungan
beberapa pasien di kedua kelompok bertahan hidup pada awalnya
obat yang dialokasikan setelah 5 tahun menggarisbawahi perlunya efektif
perawatan untuk pasien ini. Meskipun tidak ada rekomendasi yang kuat
Dapat dibuat, ini adalah data jangka panjang prospektif pertama
yang dapat memandu praktik klinis. Lebih jangka panjang, berkualitas tinggi
studi harus dilakukan untuk memperkuat bukti. Atas
semua, peran obat ini dalam pengobatan anak-anak dengan DA
dan subkelompok lain harus ditentukan. 12,31,32

© 2017 Asosiasi Dermatologi Inggris

British Journal of Dermatology (2018) 178 , pp1288-1296
Metotreksat dan azatioprin untuk dermatitis atopik berat, LAA Gerbens et al . 1295

Halaman 9
Ucapan Terima Kasih
Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Gabrielle Appel atas pekerjaannya
sebagai penyelidik khasiat buta, Marleen van der Stok untuk
memantau penelitian, Mandy Schram untuk memulai penelitian,
dan semua ahli kulit yang merujuk.
Referensi
1 Weidinger S, dermatitis Novak N. Atopic. Lancet 2015; 387 : 1109–22.
2 Silverberg JI. Pemanfaatan perawatan kesehatan, biaya pasien, dan akses ke
perawatan pada orang dewasa AS dengan eksim: studi berbasis populasi. JAMA
Dermatol 2015; 151 : 743–52.
3 Hay RJ, Johns NE, Williams HC et al . Beban global kulit
penyakit pada tahun 2010: analisis prevalensi dan dampak kulit
kondisi. J Invest Dermatol 2014; 134 : 1527–34.
4 Ring J, Alomar A, Bieber T et al . Pedoman untuk pengobatan atopik
eksim (dermatitis atopik) Bagian II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;
26 : 1176–93.
5 Badan Obat Eropa. Pertanyaan dan jawaban tentang Sandim-
mun, Sandimmun Neoral dan nama-nama terkait (ciclosporin, 10,
25, 50 dan 100 mg kapsul, 100 mg / ml larutan oral dan
50 mg / ml konsentrat untuk larutan infus). Tersedia
di: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/
Referrals_document / Sandimmun_30 / WC500144897.pdf
(terakhir
diakses 21 Maret 2018).
6 Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al . Pedoman perawatan untuk
penatalaksanaan dermatitis atopik: bagian 3. Penatalaksanaan dan
perawatan dengan fototerapi dan agen sistemik. J Am Acad Derma-
tol 2014; 71 : 327–49.
7 Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D et al . Kemanjuran dan keamanan sistem
perawatan tematik untuk dermatitis atopik sedang hingga berat: sistem
ulasan tematic. J Allergy Clin Immunol 2014; 133 : 429–38.
8 Schram ME, Roekevisch E, Leeflang MM et al . Uji coba acak
metotreksat dibandingkan azatioprin untuk eksim atopik yang parah. J
Klinik Alergi Immunol 2011; 128 : 353–9.
9 Meggitt SJ, Gray JC, Reynolds NJ. Azathioprine diberi dosis oleh thio-
aktivitas methyltransferase purin untuk atopik sedang hingga berat
eksim: uji coba acak tersamar ganda. Lancet 2006;
367 : 839-46.
10 Berth-Jones J, Takwale A, Tan E et al . Azathioprine pada orang dewasa yang
parah
dermatitis atopik: persilangan ganda, terkontrol plasebo,
percobaan. Br J Dermatol 2002; 147 : 324–30.
11 Roekevisch E, Schram ME, Leeflang MMG et al . Metotreksat versus
azathioprine pada pasien dengan dermatitis atopik: mengikuti dua tahun
data up. J Allergy Clin Immunol 2018; 141 : 825–7.
12 El-Khalawany MA, Hassan H, Shaaban D et al . Metotreksat versus
siklosporin dalam pengobatan dermatitis atopik parah pada anak-anak:
pengalaman multicenter dari Mesir. Eur J Pediatr 2013; 172 : 351–6.
13 Schulz KF, Altman DG, Moher D et al . Pernyataan CONSORT 2010:
pedoman yang diperbarui untuk melaporkan uji coba acak kelompok paralel.
BMJ 2010; 340 : c332.
14 Rajka G, Langeland T. Penilaian tingkat keparahan dermatitis atopik.
Acta Derm Venereol Suppl 1989; 144 : 13–14.
15 Brenninkmeijer EE, Schram ME, Leeflang MM et al . Pertanyaan diagnostik
teria untuk dermatitis atopik: tinjauan sistematis. Br J Dermatol 2008;
158 : 754–65.
16 Satuan Tugas Eropa tentang Dermatitis Atopik. Penilaian keparahan atopik
dermatitis: indeks SCORAD. Laporan Konsensus Eropa
Gugus Tugas pada Dermatitis Atopik. Dermatologi 1993; 186 : 23–31.
17 Hanifin JM, Thurston M, Omoto M et al . Area eksim dan
severity index (EASI): penilaian reliabilitas pada dermatitis atopik.
Exp Dermatol 2001; 10 : 11–18.
18 Charman CR, Venn AJ, Williams HC. Eksim yang berorientasi pasien
mengukur: pengembangan dan validasi awal alat baru untuk
mengukur keparahan eksim atopik dari perspektif pasien.
Arch Dermatol 2004; 140 : 1513–19.
19 Nijsten TE, Sampogna F, Chren MM et al . Menguji dan mengurangi
skindex-29 menggunakan analisis Rasch: Skindex-17. J Invest Dermatol 2006;
126 : 1244–50.
20 Institut Kanker Nasional, Divisi Perawatan & Diagnosis Kanker,
Program Evaluasi Terapi Kanker. Kriteria Terminologi Umum untuk
Adverse Events (CTCAE), v4.0, 2009. Tersedia di: https: //ctep.cancer.
gov / protocoldevelopment / electronic_applications / ctc.htm
(terakhir
diakses 22 Maret 2018).
21 Schram ME, Spuls PI, Leeflang MM et al . EASI, (obyektif) SCORAD
dan POEM untuk eksim atopik: responsif dan klinis minimal
perbedaan yang sangat penting. Alergi 2012; 67 : 99–106.
22 Garritsen FM, Roekevisch E, van der Schaft J et al . Sepuluh tahun pengalaman
ence dengan perawatan imunosupresif oral pada pasien dewasa dengan
dermatitis atopik di dua pusat akademik. J Eur Acad Dermatol Venereol
2015; 29 : 1905–1111.
23 Thomsen SF, Karlsmark T, Clemmensen KK et al . Hasil dari
pengobatan dengan azathioprine pada dermatitis atopik parah: ret-5 tahun
studi rospektif pasien rawat jalan dewasa. Br J Dermatol 2015; 172 : 1122–4.
24 Deo M, Yung A, Hill S et al . Metotreksat untuk pengobatan atopik
dermatitis pada anak-anak dan remaja. Int J Dermatol 2014;
53 : 1037–41.
25 Lyakhovitsky A, Barzilai A, Heyman R et al . Metotreksat dosis rendah
pengobatan untuk dermatitis atopik sedang hingga parah pada orang dewasa. J Eur
Acad Dermatol Venereol 2010; 24 : 43–9.
26 Politiek K, van der Schaft J, Coenraads PJ et al . Kelangsungan hidup obat
untuk
metotreksat dalam kelompok praktik harian pasien dewasa dengan
dermatitis atopik berat. Br J Dermatol 2016; 174 : 201–3.
27 van der Schaft J, Politiek K, van den Reek JM et al . Kelangsungan hidup
narkoba
untuk azathioprine dan mycophenolate sodium yang dilapisi enterik dalam a
kohort praktek harian jangka panjang dari pasien dewasa dengan atopik
infeksi kulit. Br J Dermatol 2016; 175 : 199–202.
28 Schmitt J, Spuls P, Boer M et al . Menuju konsensus global tentang
datang langkah-langkah untuk penelitian eksim atopik: hasil dari HOME II
pertemuan. Alergi 2012; 67 : 1111–17.
29 Williams HC, Beban-Teh E, Nunn AJ. Apa yang dimaksud dengan pragmatis
klinis
percobaan? J Invest Dermatol 2015; 135 : e33.
30 Papp KA, Fonjallaz P, Casset-Semanaz F et al . Pendekatan analitis
untuk melaporkan data uji klinis jangka panjang. Curr Med Res Opin 2008;
24 : 2001–8.
31 Tsakok T, Flohr C. Methotrexate vs ciclosporin dalam pengobatan
dermatitis atopik berat pada anak-anak: penilaian kritis. Br J Dermatol
2014; 170 : 496–8. diskusi 8–9.
32 Hon KL, Ching GK, Leung TF et al . Khasiat dan tolerabilitas pada 3
dan 6 bulan setelah penggunaan azathioprine untuk atopik bandel
dermatitis pada anak-anak dan dewasa muda. Perawatan Dermatol 2009;
20 : 141–5.
informasi pendukung
Informasi Pendukung Tambahan dapat ditemukan di online
versi artikel ini di situs web penerbit:
Gambar S1. (a – d) Kelangsungan hidup obat MTX dan AZA selama
5 tahun.
Gambar S2. Kelangsungan hidup obat pasien dengan dan tanpa filaggrin
mutasi selama 5 tahun.
Set Slide Powerpoint S1 Journal Club.
© 2017 Asosiasi Dermatologi Inggris
British Journal of Dermatology (2018) 178 , pp1288-1296
1296 Metotreksat dan azatioprin untuk dermatitis atopik berat, LAA Gerbens et al .