Mecanismos de enfermedades alérgicas

La patogénesis de la psoriasis y el desarrollo de novedosas terapias inmunológicas

dirigidas. Jason E. Hawkes, MD,* Tom C. Chan, MD, PhD,* and James G. Krueger, MD, PhD

La psoriasis es causada por una interacción compleja entre el sistema inmune sistema, loci de
susceptibilidad asociados a la psoriasis, autoantígenos, y múltiples factores ambientales. En las
últimas 2 décadas, la investigación ha demostrado inequívocamente que la psoriasis
representa una enfermedad mediada por células T de buena fe impulsada principalmente por
células T patógenas que producen altos niveles de IL-17 en respuesta a IL-23. El
descubrimiento del papel central para el IL-23 / tipo 17.El eje de las células T en el desarrollo
de la psoriasis ha llevado a una gran cambio de paradigma en el modelo patogénico para esta
condición. La activación y regulación positiva de IL-17 en piel prepsoriática produce una
respuesta inflamatoria de "avance" en queratinocitos autoamplificadores e impulsa el
desarrollo de placas psoriásicas maduras induciendo hiperplasia epidérmica, proliferación de
células epidérmicas y reclutamiento de leucocitos subconjuntos en la piel. Datos de ensayos
clínicos para mAbs contra IL-17 señalización (secukinumab, ixekizumab y brodalumab) y
antagonistas más nuevos de IL-23p19 (tildrakizumab, guselkumab y risankizumab) subrayan el
papel central de estas citoquinas como controladores predominantes de la enfermedad
psoriásica. Actualmente, estamos presenciando una revolución traslacional en el tratamiento y
manejo de la psoriasis. Anticuerpos biespecíficos emergentes ofrecen el potencial para un
mejor control de la enfermedad, mientras que medicamentos de molécula pequeña ofrecen
alternativas futuras para el uso de productos biológicos y manejo de enfermedades a largo
plazo menos costoso.
(J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 645-53).

Abreviaturas utilizadas
ADAMTSL5: un dominio similar a desintegrina y metaloproteasa que contiene trombospondina
tipo 1 similar a un motivo 5
AMP: péptido antimicrobiano
C / EBP: proteína de unión a potenciador de CCAAT
DC: Célula dendrítica
hBD: b-defensina humana
mDC: célula dendrítica mieloide
pDC: célula dendrítica plasmocitoide
PLA2G4D: Fosfolipasa A2 grupo IVD
STAT: Transductor de señal y activador de la transcripción
T17: célula T tipo 17
TCR: receptor de células T

Psoriasis vulgaris es una piel inflamatoria crónica común condición que afecta del 2% al 3% de
las personas en los Estados Unidos.1 Psoriasis en placa, la variante de enfermedad más común,
que se ve en aproximadamente el 85% de los casos, comúnmente se manifiesta como placas
eritematosa con escamas gruesas en las superficies extensoras, tronco, y el cuero cabelludo.2
La severidad de la psoriasis varía desde una enfermedad leve con un número limitado de
lesiones cutáneas inflamatorias localizadas enfermedad más grave que involucra placas
extendidas que cubren más del 10% del área de superficie corporal. Aproximadamente un
tercio de pacientes con enfermedad crónica continúan desarrollando psoriasis artritis, una
artritis inflamatoria caracterizada por asimetría oligoartritis, enfermedad de las uñas, entesitis
y / o dactilitis.3 Otros los subtipos menos comunes de psoriasis incluyen eritrodermia,
pustular, psoriasis guttata, inversa y palmoplantar.
La carga económica asociada con la atención de los pacientes afectados por la psoriasis es
importante y representa miles de millones de dólares gastados anualmente solo en los Estados
Unidos.4 Como se ve con otras enfermedades crónicas condiciones médicas, los pacientes con
psoriasis informan un tremendo trastorno psicosocial carga y experimentar una reducción
significativa en su actividad física, función cognitiva y calidad de vida.5
La causa de la psoriasis es compleja e impulsada principalmente por respuesta inmune
aberrante en la piel que se modifica por genética susceptibilidad y diversos estímulos
ambientales (por ejemplo, trauma de la piel, infecciones y medicamentos). El inflamatorio
perjudicial eventos asociados con la enfermedad psoriásica no están restringidos a la piel y
cuenta para un número creciente de condiciones comórbidas, incluyendo enfermedad
cardiometabólica, accidente cerebrovascular, metabólico síndrome (obesidad, hipertensión,
dislipidemia y diabetes), enfermedad renal crónica, enfermedad gastrointestinal, estado de
ánimo trastornos y malignidad.6 Comorbilidades asociadas a esta enfermedad cuenta en parte
por la mayor mortalidad observada en pacientes con psoriasis y tienen implicaciones
sustanciales en la enfermedad gestión.7,8
En la última década, los descubrimientos de investigación han ampliado nuestra comprensión
de la fisiopatología de la psoriasis y han llevado directamente al desarrollo de altamente eficaz
terapias de psoriasis dirigidas, tales como aquellas contra IL-17 y IL-23. La superioridad de
estos nuevos agentes en comparación con los agentes sistémicos tradicionales subraya la
importancia central de el eje celular IL-23 / tipo 17 T (T17) en la enfermedad psoriásica.
En esta revisión, discutiremos las últimas actualizaciones en el trabajo modelo de patogénesis
de la psoriasis, describe los efectos de la IL-23 /
Señalización del eje de células T17 en la biología de la piel, y proporcionar una visión general
del desarrollo y pruebas clínicas de IL-17 e IL-23 inhibidores para el tratamiento de la psoriasis
y la crónica relacionada condiciones inflamatorias de la piel.
PSORIASIS COMO UNA CONDICIÓN AUTOINMUNE CELULAR MEDIA
El requerimiento de la respuesta inmune para el desarrollo de la psoriasis fue sugerido por
observaciones tempranas que lesiones cutáneas características contenían un mayor número
de infiltrados celulares inflamatorios. 9,10 Además, los pacientes con psoriasis sometida a
trasplantes de médula ósea11 o tratamiento con agentes inmunosupresores, como
ciclosporina12,13 y metotrexato, 14 experimentaron mejoras dramáticas en su lesiones
inflamatorias de la piel. Experimentos posteriores encontraron que el infiltrado inflamatorio en
la piel lesionada estaba compuesto en gran parte de células T CD41 y CD81.9,15 Sin embargo,
la inhibición selectiva de células T activadas en pacientes a través de una nueva proteína de
fusión hecho de fragmentos de IL-2 humana y toxina diftérica (DAB389IL-2) proporcionó
pruebas definitivas para el papel patogénico de las células T en la psoriasis.16 Prueba múltiple
de concepto clínico ensayos dirigidos a la respuesta inmune activada en psoriática piel con
abatacept (proteína de fusión de la región Fc de la inmunoglobulina IgG1 y el dominio
extracelular de antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos 4), 17 alefacept (Antígeno asociado
a la función de los linfocitos dirigido a CD2 3 / Fc proteína de fusión), 18 y efalizumab (un
recombinante humanizado mAb contra CD11a) 19 también resultó eficaz para revertir el
fenotipo de psoriasis y además estableció el papel de la Linfocito T en esta condición. Tales
estudios sentaron las bases para ensayos clínicos posteriores dirigidos a otros aspectos de la
inmunidad respuesta y las vías específicas de señalización celular delineadas en mayor detalle
a continuación.
La creciente evidencia del papel patogénico de los linfocitos T en pacientes con psoriasis y la
observación de que la enfermedad era más observado con frecuencia en clusters
familiares20,21 llevó a muchos a concluir que la psoriasis era una enfermedad autoinmune con
una fuerte genética base. Los primeros estudios de asociación del genoma en la década de
1980 revelaron múltiples loci de susceptibilidad asociados a la psoriasis, el más fuerte de
que era el locus del antígeno leucocitario humano (HLA-C * 06: 02) .22
Desde entonces, se han identificado 63 loci de susceptibilidad únicos en pacientes de
ascendencia europea con psoriasis, 23 aunque estos los loci solo explican aproximadamente el
50% de la heredabilidad de la psoriasis.
Además, la ausencia de receptor de células T expandido (TCR) clones24 y la imposibilidad de
identificar cualquier exógeno o auto-antígenos causó que otros cuestionen la base autoinmune
de psoriasis. Sin embargo, la reciente identificación de 3 psoriasis autoantígenos y su papel
potencial en la patogénesis de este la condición ha renovado el interés en la hipótesis
autoinmune.25
Autoantígenos de Psoriasis
En un estudio reciente de 56 pacientes, Lande et al26 encontraron que sangre en el 75% de los
pacientes con psoriasis moderada a severa contenía células T CD41 o CD81 autorreactivas
contra LL-37 /cathelicidin, un péptido antimicrobiano catiónico (AMP) producido por
queratinocitos y otras células inmunes (p. ej., neutrófilos) en respuesta a infecciones
bacterianas / virales27,28 o traumatismo cutáneo. 29 Perfil de citocinas de estas células T
autorreactivas reveló aumento niveles de receptores de orientación cutánea (p. ej., linfocito
cutáneo) antígeno, CCR6 y CCR10) y un fuerte IFN-g e IL-17 fenotipo consistente con estudios
previos que examinaron la célula T poblaciones que se encuentran en la piel psoriásica.30 De
manera importante, los autores también mostró que la expresión de LL-37 está regulada
positivamente en psoriática placas, se correlaciona con la actividad de la enfermedad, y los
resultados en directo activación de células dendríticas plasmacitoides (pDC) y mieloides
células dendríticas (CDm) formando un complejo con ácidos nucleicos (ADN y ARN) liberados
después de un traumatismo cutáneo29,31. complejos multiméricos LL-37-ácido nucleico están
protegidos de degradación enzimática y entrar en las células dendríticas (DC) por cierto
de receptores tipo Toll específicos. LL-37 mediada por la activación de Los DC en la piel
producen una sobreproducción de interferones tipo I (IFN-a e IFN-b) por pDC y mayores
cantidades de TNF e IL-6 por mDCs.31,32 Un mecanismo similar para pDC la activación
también se ha descrito para b-defensina humana (hBD) 2, hBD3 y lisozima.33 Este mecanismo
en el que 1 o más AMP son liberados por queratinocitos y otros inmunes células en respuesta
al daño de la piel o estímulos externos proporciona una marco de cómo estas proteínas
pueden romper la tolerancia y promover la autoinmunidad en pacientes con psoriasis.

GLOSARIO
AREA DE SUPERFICIE DEL CUERPO (BSA): típicamente expresada en metros cuadrados.
La fórmula de Mosteller, BSA5O [(W3H) / 3600] 50.0166673W0.53H0.5, y la fórmula de Du
Bois, BSA 5 0.20247 3 altura (m) 0.725 3 peso (kg) 0.425, son los más comúnmente utilizados
para estimar BSA.
CD11a: una proteína de adhesión celular que forma parte de la función linfocítica asociada
antígeno 1, la proteína defectuosa en la adhesión de leucocitos deficiencia tipo I.
ANTÍGENO LINFOCÍTICO CUTÁNEO (CLA): Una molécula de referencia en T células que se unen
a E-selectina en células endoteliales. Su expresión es inducido por células dendríticas que se
unen a las células T vírgenes en la linfa que drena la piel nodos.
ANTÍGENO CYTOTOXIC T LYMPHOCYTE-ASSOCIATED 4 (CTLA-4): An proteína transmembrana
de la familia de inmunoglobulinas expresada en Células T después de la activación. CTLA-4
contiene inhibidor de tirosina inmune motivos. CTLA-4 inhibe las células T compitiendo por
ligandos con CD28 y al asociarse con la proteína tirosina que contiene dominio 2 de Src-
homology fosfatasa 2 y proteína fosfatasa 2 para afectar el TCR proximal señalización.
Deficiencia de CTLA-4, una inmunodeficiencia primaria autosómica dominante, da como
resultado una función deteriorada de las células T reguladoras, a citopenias autoinmunes,
enteropatía, enfermedad pulmonar intersticial, infecciones recurrentes e infiltración linfocítica
extralinfoide.

DACTILITTIS: Inflamación de un dígito completo. Cuando está acompañado por hinchazón de

tejidos blandos, el término '' dígito de salchicha '' a menudo se aplica.
ENTISISTIS: Inflamación de la entesis, el sitio de unión de un tendón, ligamento o cápsula
articular sobre el hueso o el cartílago.
JANUS KINASE (JAK): una familia de tirosina quinasas que fosforila varios receptores de
citocinas y STAT, lo que permite la unión a STAT y activación posterior de STAT. La deficiencia
de JAK3 causa una combinación grave de T2B1 inmunodeficiencia. Los 4 miembros de la
familia JAK son JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2.
CELULA DENDRICA PLASMACODIOIDE: un tipo de célula dendrítica con morfología histológica
distinta que puede producir altos niveles de tipo I interferón. Se cree que las células
dendríticas plasmocitoides desempeñan papeles especiales en la defensa del huésped antiviral
y la autoinmunidad.
RECEPTOR DE HUÉRFANO RELACIONADO CON EL RECEPTOR RETINOICO gT (RORgt): Un factor
de transcripción característico para el desarrollo de TH17. Su producción es inducido por TGF-
b, IL-6 e IL-1. RORgt está codificado por RORC pero representa una versión truncada de la
proteína RORg. Mutaciones RORC están asociados con la susceptibilidad a la enfermedad
micobacteriana y micosis.

En 2015, un segundo autoantígeno de psoriasis potencial, un desinfectante y dominio de

metaloproteasa que contiene tipo de trombospondina 1 motivo-como 5 (ADAMTSL5), fue
descrito por Arakawa et al.34
ADAMTSL5 (también conocido como ADAMTS-like protein 5) es un proteína relacionada con la
metaloproteasa de zinc secretada35 pensada para regular los componentes de la matriz
extracelular.36 Usando un TCR reconstituido de un clon epidérmico de células T CD81 recogido
de un paciente HLA-C * 06: 02 positivo con psoriasis, Arakawa et al34 observaron que los
melanocitos restringidos a HLA-C * 06: 02 resultó en la activación de TCR. Los autores también
observaron un cierre asociación espacial entre las células T CD81 y HLA-C * 06: 02- melanocitos
restringidos, que se encontraron expresan aumento cantidades de ADAMTSL5. Estos hallazgos
sugieren que el aumento del número de melanocitos que expresan ADAMTSL5 en HLA-C * 06:
02 pacientes positivos pueden servir como autoinmune directo objetivos para las poblaciones
de células T17 patógenas en la piel psoriática.
Esta hipótesis se ve respaldada por el hallazgo de que la estimulación ADAMTSL5 de PBMC
aisladas de pacientes con la psoriasis, independientemente del estado HLA-C * 06: 02, resultó
en un aumento expresión de IL-17A e IFN-g en aproximadamente dos tercios de pacientes en
comparación con sujetos de control sanos.34 Es importante destacar resultados recientes de
nuestro laboratorio sugieren que la posibilidad de Presentación del antígeno ADAMTSL5 y la
posterior activación de las células T productoras de IL-17 en la piel psoriática podría involucrar
a otros poblaciones de células inmunitarias, tales como queratinocitos y DC.37,38
Más recientemente, el grupo IV de fosfolipasa A2 (PLA2G4D) fue reportado como un posible
autoantígeno de psoriasis.39 A diferencia de los relacionados enzimas fosfolipasa, PLA2G4D es
una proteína nueva encontrada para estar upregulated en placas psoriáticas.40,41 Su
expresión es aumentado en queratinocitos psoriásicos y mastocitos y los resultados en
la generación de antígenos neopéptidos no peptídicos presentados en CDs que expresan CD1a
para reconocimiento por células T autorreactivas.
Estas células T autorreactivas también se encontraron enriquecidas en el sangre periférica de
pacientes con psoriasis y producida altas cantidades de IFN-g e IL-17A cuando coinciden con
Células que expresan PLA2G4D y CD1a. Inesperadamente, Se demostró que la actividad de
PLA2G4D se localiza con triptasa en el mástil las células y los antígenos neolípidos podrían
transferirse a los vecinos células presentadoras de antígeno a través de exosomas derivados de
mastocitos en una forma dependiente de clatrina39. Estos hallazgos proporcionan evidencia
convincente de la inmunogenicidad del lípido no proteico antígenos en psoriasis además de
antígenos peptídicos tradicionales, como LL-37 o ADAMTSL5.

En resumen, el requisito de células T en el desarrollo de la psoriasis es innegable Sin embargo,

los mecanismos precisos por qué factores ambientales y loci de susceptibilidad conocida
desencadenan el inicio de la psoriasis no se entiende bien. El enlace entre células T
autorreactivas relacionadas con la psoriasis y distintas HLA restringidas autoantígenos
proporciona un posible mecanismo para el inicio de la enfermedad en sujetos predispuestos
También podría ayudar a explicar por qué aumentó números de células T CD1a1 encontradas
en la sangre periférica de los pacientes con psoriasis también son positivos para los linfocitos
cutáneos antígeno. Desafortunadamente, poco se sabe sobre la inmunidad exacta eventos que
conducen a la pérdida de tolerancia inmune en sujetos susceptible a la psoriasis. Es esencial
que futuros estudios exploren estos mecanismos moleculares y caracterizar cuidadosamente el
perfiles de expresión de autoantígenos potenciales en todos los tipos de células encontrado en
la piel y la sangre de pacientes con psoriasis, 38 también como su relación con los principales
loci de susceptibilidad a la psoriasis.
EL PAPEL PIVOTAL DE IL-17 EN LA ENFERMEDAD ACTUALIZADA MODELOS DE PSORIASIS
Durante muchos años, la psoriasis se caracterizó principalmente como una Enfermedad
impulsada por TH1 basada en el aumento de la producción de IFN-g por Las células T CD41 se
encuentran en los tejidos psoriásicos en comparación con las bajas producción de citoquinas
que definen el subconjunto de células T TH2 (es decir, IL-4, IL-5 e IL-13). Sin embargo, con la
caracterización de un nuevo subconjunto de células TH17 descubierto en el experimento
modelo de ratón con encefalomielitis autoinmune comúnmente utilizado para estudiar la
esclerosis múltiple, 42 el campo de la investigación dermatológica experimentado un gran
cambio de paradigma en la forma crónica inflamatoria enfermedades de la piel fueron
definidas. Este subconjunto de TH17 murino se caracterizó por su producción de IL-17 e IL-22
por Células CD41 T En definitiva, se descubrió que el bloqueo de IL-17 resultados en la
reversión completa de la enfermedad molecular y clínica características observadas en la
mayoría de los pacientes con psoriasis, por lo tanto colocando células T productoras de IL-17 e
IL-17 en el centro de la modelo actual para la enfermedad psoriásica (Fig 1). De nota, la
mayoría de IL-22 es sintetizado por un subconjunto distinto de células T TH22 en sujetos
humanos.
Varios tipos de células que se encuentran en la piel producen IL-17, incluidos Células CD41 T
(TH17), células T CD81 (TC17), linfoide innato células, y células T gd.43-45 La producción de IL-
17 en estas células es impulsada por IL-23, que se realiza principalmente por DC dérmicos.
Después presentación de autoantígenos de psoriasis específicos y / o ciertos estímulos
ambientales (p. ej., trauma o infección) en el prepsoriático piel, las células productoras de T17
en la piel producen cantidades sustanciales de IL-17 (IL-17A / IL-17F), así como TNF, IL-26 e IL-
29 (IFN-l1) .46 Juntos, estas señales de citocinas crean un "alimento" reenviar '' la respuesta
inflamatoria en los queratinocitos activando Proteína de unión a potenciador de CCAAT (C /
EBP) byd, señal transductor y activador de la transcripción (STAT) 1, y nuclear factor kB, lo que
conduce a la regulación positiva de varios productos inflamatorios derivados de queratinocitos
(Fig 2). Este feed la respuesta directa es autoamplificada y, en última instancia, impulsa el
desarrollo de placas psoriásicas maduras induciendo epidermis hiperplasia, regulación de la
proliferación de células epidérmicas y reclutamiento subconjuntos de leucocitos en la piel. IL-
17 también actúa sinérgicamente con TNF para potenciar la transcripción de varias IL-17
inducida genes proinflamatorios (p. ej., TNF, IL-1b, IL-6 e IL-8), 47-50 que activan CDM y
promueven la diferenciación de Células T17 en la piel y drenaje de los ganglios linfáticos.32,51
Hiperplasia epidérmica, un sello distintivo de las placas psoriásicas, está asociado con la
activación de STAT3 y está regulado indirectamente por IL-17 a través de la inducción de IL-19
y / o IL-36 por los queratinocitos.46
Es probable que aumente la proliferación de queratinocitos epidérmicos potenciado aún más
por IL-22 y posiblemente IL-20 porque ambos estas citoquinas también son activadores de
STAT3.52,53 Esto marcado el engrosamiento de la epidermis que prolifera rápidamente se
acompaña por la retención del núcleo de queratinocitos (paraqueratosis), así como regulación
positiva de factores de transcripción inducidos por IL-17 (p. ej., C / EBPb o C / EBPd) y roductos
de genes derivados de queratinocitos, tales como S100A7 / 8/9, hBD2, lipocalina-2 y CCL20.54
Estos las proteínas derivadas de queratinocitos se acumulan y son notablemente aumentado
en las capas superiores espinosas y granulares de la epidermis de las lesiones psoriásicas, en
paralelo a una mayor expresión de C / EBPb o C / EBPd en queratinocitos más bien
diferenciados (Figura 2). Alta expresión de S100A7 y AMP crea una piel barrera altamente
resistente a las infecciones de la piel, a diferencia de lo atópico dermatitis, que comúnmente
se asocia con bacterias y virus infecciones.
Otra función principal de IL-17 en la psoriasis es la reclutamiento de subconjuntos de
leucocitos en placas psoriáticas inflamadas. IL-17 induce queratinocitos para sintetizar y liberar
CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5 y CXCL8 (es decir, IL-8), que conducen a reclutamiento de
neutrófilos y macrófagos. Neutrófilos infiltrantes formar colecciones en las capas superiores de
la epidermis y el estrato córnea llamada microabscesos de Munro. IL-17A, IL-22 y TNF también
estimulan la expresión de CCL20 en los queratinocitos, que a su vez atraer células CCR61
(incluyendo mDCs y células T17) y sostener la respuesta inflamatoria a través de un
quimiotáctico positivo retroalimentación.55 Las citocinas tipo interferón (IL-26 y IL-29)
secretada por células T17 también activan STAT1 en queratinocitos, lo que lleva a la expresión
de CXCL9, CXCL10 y CXCL11, que atrae las células TH1 a la piel psoriática y sensibiliza los
queratinocitos a señales proinflamatorias derivadas de queratinocitos.56,57 Psoriatic los
queratinocitos también sintetizan otros factores de crecimiento, que afectan células del tejido
conectivo en la dermis; crecimiento derivado de plaquetas factor, angiopoyetina-2 y factor de
crecimiento endotelial vascular es probable que conduzca la angiogénesis, que explica la piel
eritematosa lesiones.58

FIG 1. Efectos mediados por IL-23 / T17 sobre los queratinocitos epidérmicos (KC) en la piel
psoriática. Representación esquemática los amplios efectos descendentes del aumento de la
señalización de IL-23 e IL-17 en diversas poblaciones de células inmunes y biología de
queratinocitos. Regulado por IL-23, los efectos primarios de IL-17 en queratinocitos incluyen
indirectos inducción de hiperplasia epidérmica a través de IL-19 e IL-36, regulación positiva de
la respuesta inmune innata y AMP (p. ej., hBD2, S100A7 y LL-37), reclutamiento epidérmico de
subconjuntos de leucocitos (p. ej., neutrófilos y mDCs) a través del aumento de la producción
de quemoquinodinas derivadas de queratinocitos y la transcripción de múltiples genes
proinflamatorios (p. ej., IL-1b, IL-6 e IL-8) que actúan de forma sinérgica con el TNF para
mantener la inflamación eventos en la piel psoriásica.

ANTAGONISTAS DE TNF
El TNF es una potente citocina proinflamatoria producida por una variedad de las células
inmunitarias que se encuentran en la piel, incluidas las células T, queratinocitos, CD y
macrófagos. Su upregulation en el la piel de los pacientes con psoriasis ha sido bien
caracterizada.59,60
La eficacia clínica de múltiples antagonistas de TNF (p. ej., adalimumab, etanercept e
infliximab) subrayan el importancia de esta citocina en la promoción y mantenimiento
de lesiones de piel psoriática, aunque el porcentaje de pacientes experimentando una mejora
dramática en sus lesiones de piel es significativamente más bajo que los vistos con la novela IL-
17 e IL-23 antagonistas.
La eficacia de los antagonistas de TNF en pacientes con psoriasis es probablemente
relacionado con sus efectos indirectos sobre la señalización celular IL-23 / T17.
Uno de los principales efectos del TNF en la psoriasis es su regulación de IL-23. En respuesta a
algún evento desencadenante en la piel (p. Ej., Trauma o infección), el TNF liberado por los
pDCs da como resultado un aumento producción de IL-23 a partir de mDCs. mDCs que
producen TNF y la óxido nítrico sintasa inducible, también conocida como TIP-DCs, es
aumentado en placas de psoriasis y son la principal fuente de IL-23 en piel psoriática.30,61 El
aumento de la producción de IL-23 por mDCs es la señal principal que impulsa la activación de
las células T17 en la psoriasis placas, así como la amplia activación inmune observada en
queratinocitos proliferantes (Fig 1). Además de su corriente ascendente inducción de IL-23,TNF
también actúa de forma sinérgica con IL-17 para aumentar y mantener la regulación al alza de
muchos relacionados con la psoriasis genes proinflamatorios producidos por los queratinocitos
epidérmicos. En De esta manera, la eficacia clínica de los antagonistas de TNF podría deberse
en gran parte a su inhibición indirecta de la célula IL-23 / T17 vía de señalización en la piel.

FIG 2. Iniciación impulsada por IL-17 de inflamación de avance en queratinocitos e inducción

de psoriasis placas Un modelo funcional de psoriasis que muestra la activación y la regulación
positiva de IL-17 en un residente de tipo 17 memoria de células T (Trm) en la piel prepsoriática.
El aumento de la producción de IL-17 da como resultado la activación del IL-17 receptor
(IL17R) en queratinocitos viables y una respuesta inflamatoria de avance a través de la
activación de Factores de transcripción inducidos por IL-17 (p. Ej., C / EBPb). Esta respuesta
inflamatoria de avance en los queratinocitos es autoamplificador y promueve el desarrollo de
placas psoriásicas maduras mediante el reclutamiento de células inmunes patógenas,
hiperplasia epidérmica y sobreproducción de queratinocitos derivados de IL-17 derivados
productos genéticos (por ejemplo, S100A7 / 8/9, hBD2, lipocalina-2 [LCN2] y CCL20), que son
notablemente aumentado en las capas superiores de la epidermis. Una capa granular puede
estar ausente en las lesiones de psoriasis maduras, lo que conduce a núcleos retenidos en
corneocitos superficiales (es decir, paraqueratosis). Tem, célula T de memoria efectora.

RECIENTEMENTE APROBADO Y NOVELA TERAPÉUTICA AGENTES PARA LA PSORIASIS

El descubrimiento de la población de células T17 y la elucidación de la efectos amplios del eje
de señalización celular IL-23 / T17 en los queratinocitos y las células inmunes infiltrantes en la
piel ha formado en gran medida la modelo actual de la enfermedad de la psoriasis. Por lo
tanto, la enfermedad psoriásica es mejor entendido como una respuesta modelada a la
activación crónica de la vía celular IL-23 / T17. Por esta razón, el tratamiento terapéutico actual
las estrategias ahora se centran en el desarrollo de nuevos agentes que interrumpen la
señalización de citoquinas IL-23 o IL-17. En el siguiente secciones de esta revisión, discutiremos
las pruebas y desarrollo de varios antagonistas de IL-17 aprobados, así como varios inhibidores
de IL-23 actualmente en desarrollo y clínicos pruebas.
Inhibición de IL-17 Hasta la fecha, 3 antagonistas de la vía IL-17 han sido aprobados para
el tratamiento de la enfermedad psoriásica: secukinumab, ixekizumab, y brodalumab. Los
ensayos clínicos de Fase III han demostrado la alta eficacia, tolerabilidad y seguridad de estos
inhibidores. Los la comercialización de los antagonistas de IL-17 ha transformado el forma en
que los pacientes con enfermedad psoriásica están siendo tratados en la clínica.
Secukinumab, un mAb completamente humano contra IL-17A, fue el primero inhibidor de este
tipo aprobado para el tratamiento de la enfermedad psoriásica.
Secukinumab se aprobó en enero de 2015 para el tratamiento de psoriasis moderada a severa.
El año siguiente, recibió la FDA aprobación para el tratamiento de la artritis psoriásica y el
anquilosamiento espondilitis. Fase III de ensayos clínicos (es decir, el ERASURE /FIXTURE62 y
CLEAR63,64 ensayos) han demostrado que más del 75% de los pacientes con psoriasis en
placas tratados con secukinumab logró una mejora del 75% en su Psoriasis

Respuesta del Índice de Área y Gravedad (PASI75), con un significativo porción también
logrando respuestas PASI90 y PASI100. En el Ensayo CLEAR64 casi el 80% de los pacientes
tratados lograron un PASI90 respuesta en la semana 16 en comparación con solo el 58% en
una comparación cohorte tratada con ustekinumab (un antagonista selectivo de la subunidad
p40 compartida por IL-12 e IL-23). En ensayos clínicos que evalúan pacientes con artritis
psoriásica tratados con secukinumab (FUTURE-1 y FUTURE-2), 65,66 poco más de la mitad de
todos los pacientes logrado una mejora del 20% en el Colegio Americano de Criterios
reumatológicos (ACR20) para articulaciones sensibles o hinchadas Similar al secukinumab, el
ixekizumab es un IgG4 humanizado mAb dirigido contra IL-17A. En marzo de 2016, ixekizumab
fue aprobado para el tratamiento de placa de moderada a grave psoriasis. Tres doble ciego,
controlado con placebo, fase III estudios que usan ixekizumab para la psoriasis en placa
(UNCOVER-1, UNCOVER-2 y UNCOVER-3) 67,68 subrayan la alta eficacia asociada con el
bloqueo de IL-17 en pacientes con enfermedad psoriásica. Alrededor del 80% al 90% de los
pacientes en el Los ensayos UNCOVER lograron una respuesta PASI75 en comparación con
menos de 10% y 40% a 50% en el placebo y etanercept brazos, respectivamente. El porcentaje
de pacientes con artritis psoriásica logrando una respuesta ACR20 después el tratamiento con
ixekizumab (SPIRIT-P1) es comparable con los de los ensayos FUTURE para secukinumab69; el
La prueba SPIRIT-P2 está en curso y aún no se han obtenido resultados publicado (número de
registro ClinicalTrials.gov NCT02349295).
La futura aprobación de ixekizumab para el tratamiento de la psoriasis la artritis es probable
en base a los resultados favorables de la Estudio SPIRIT-P1.
Brodalumab, un mAb humano que inhibe el receptor de IL-17, fue aprobado para el
tratamiento de placa de moderada a grave psoriasis en febrero de 2017. Tres estudios
aleatorizados, doble ciego, los estudios de fase III controlados con placebo evaluaron la
eficacia de brodalumab para el tratamiento de la placa de moderada a grave psoriasis:
AMAGINA-1, AMAGINA-2 y AMAGINA-3.70,71
Más del 80% de los pacientes con psoriasis tratados con brodalumab logró una respuesta
PASI75 en el extremo primario puntos de los ensayos de AMAGINE, y se mostró brodalumab
ser superior a placebo y ustekinumab. Dos clínicas ensayos para la evaluación de brodalumab
en el tratamiento de artritis psoriásica (AMVISION-1 y AMVISION-2) tienen realizado, pero los
resultados del estudio no están disponibles públicamente (ClinicalTrials.gov registration nos.
NCT02029495 y NCT02024646).
La información de seguridad disponible para secukinumab, ixekizumab y brodalumab son
tranquilizadores. Común adversos los efectos secundarios observados en ensayos clínicos
incluyen tracto respiratorio superior infecciones, dolor de cabeza, nasofaringitis, neutropenia
leve, Infecciones mucocutáneas de Candida albicans y diarrea. La asociación del bloqueo de IL-
17 con infecciones de Candida probablemente refleja el papel normal de esta citoquina en el
sistema inmune innato respuesta contra este organismo; por lo tanto, su ausencia hace que el
piel susceptible de sobrecrecimiento en la piel y los tejidos de la mucosa, como se observó en
pacientes con errores congénitos en IL-17.72 Menos los efectos secundarios comunes
informados fueron artralgias, fatiga, enfermedad inflamatoria del intestino y reacciones en el
sitio de inyección. La asociación potencial con la inhibición de IL-17 y gastrointestinal
trastornos es de interés dado que secukinumab y brodalumab pruebas para el tratamiento de
la enfermedad inflamatoria intestinal causada empeoramiento de los síntomas en algunos
pacientes. Por último, 4 suicidios se informaron en los ensayos de AMAGINE de brodalumab,
algunas preocupaciones con respecto a la seguridad de este agente, aunque no relación causal
fue alguna vez demostrado. Sin embargo, el Se instituyó la Estrategia de Evaluación y
Mitigación de Riesgos (REMS) para proporcionar la vigilancia requerida para el suicidio y la
ideación suicida en pacientes tratados con brodalumab.
Inhibición de IL-23 Como un "regulador maestro" del desarrollo de células T17, IL-23 la
inhibición se encuentra actualmente en proceso utilizando anticuerpos que se dirigen su única
subunidad p19 (p. ej., tildrakizumab, guselkumab y risankizumab). Los primeros ensayos
clínicos han demostrado que suficiente inhibición de IL-23p19 resultados en la resolución
rápida de las características clínicas e histológicas asociadas con la psoriasis similar (o incluso
mejor) a la observada con IL-17 blockade.73 En 2 estudios clínicos tempranos de tratamiento a
largo plazo se observaron respuestas en algunos pacientes con solo un dosis de inhibición de
IL-23p1973,74; esta dramática clínica la respuesta se puede explicar en parte promoviendo
transdiferenciación de células TH17 en células T reguladoras o Poblaciones TH1.75,76 Ensayos
clínicos en Fase III que evalúan la eficacia de tildrakizumab, guselkumab y risankizumab para
el tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave y la artritis psoriásica está en
curso.
Dos ensayos clínicos de fase III (VOYAGE 1 y 2) para tratamiento de la psoriasis en placa de
moderada a grave con guselkumab se publicó recientemente.77,78 Ambos ensayos VOYAGE
fueron estudios de 48 semanas que compararon guselkumab con placebo y adalimumab,
aunque el ensayo VOYAGE 2 también evaluó la respuesta clínica en pacientes con psoriasis con
interrupción tratamiento (retiro al azar y retratamiento). Resultados de los ensayos VOYAGE 1
y 2 fueron muy similares e informaron una respuesta PASI90 en el 73% y el 70% de los
pacientes en la semana 16,respectivamente, en comparación con aproximadamente el 50% de
los pacientes tratado con adalimumab. Más de un tercio de los pacientes tratados con
guselkumab logró una respuesta PASI100 en la semana 16 en comparación con solo alrededor
del 15% de los pacientes tratados con adalimumab. Es importante destacar que se realizó un
estudio separado de fase III (NAVIGATE prueba) realizó una comparación cara a cara de
guselkumab y ustekinumab, que se dirige a la subunidad p40 de ambos IL-12 y IL-23. En este
ensayo, el 51% y el 20% de los pacientes tratados con guselkumab logró una respuesta PASI90
y PASI100, respectivamente, mientras que solo el 24% y el 8% de los pacientes en el brazo de
tratamiento con ustekinumab logró un PASI90 y PASI100 respuesta, respectivamente.79 Un
reciente ensayo clínico de fase II más demostrado la superioridad clínica de la inhibición
selectiva de p19 con risankizumab en comparación con la inhibición de la p40 compartida
subunidad por ustekinumab.80
Los eventos adversos más comunes informados en los ensayos de fase III con guselkumab
fueron infecciones no graves (p. ej.,infecciones del tracto respiratorio), nasofaringitis, dolor de
cabeza,artralgias y reacciones leves en el sitio de inyección. Eventos adversos raros abscesos
de piel o tejidos blandos incluidos y no melanoma cánceres de piel. Aunque la presencia de
anti-guselkumab se detectaron anticuerpos en aproximadamente el 5% de los pacientes
tratados, no se observó correlación entre los niveles de títulos de anticuerpos y pérdida de
eficacia del medicamento. Se necesitan estudios adicionales para mejorar definir los perfiles
de eficacia y seguridad a largo plazo de esta clase de productos biológicos para el tratamiento
de psoriasis en placa y psoriásica artritis.
CONCLUSIONES Y DIRECTRICES FUTURAS
El éxito de los antagonistas de IL-17 e IL-23 para el el tratamiento de la enfermedad psoriásica
ha resultado en una modificación del resultado clínico primario se usa en ensayos clínicos. Los
objetivo de tratamiento se ha estado moviendo a una mayor eliminación de enfermedad, de
modo que las respuestas PASI90 y PASI100 están ahora considerados mejores objetivos que la
respuesta PASI75. Aún así, lamera existencia de pacientes con psoriasis cuyos síntomas no
mejorar con IL-17 o IL-23 bloqueo destaca la complejidad de esta condición inflamatoria
crónica de la piel.
Diferencias en la expresión de isoformas específicas de IL-17 en diversos tejidos, 81,82 los
efectos sinérgicos de IL-17 con TNF, 46 o ambos podría explicar la falta de respuesta en
pacientes con enfermedad recalcitrante. Por lo tanto, la inhibición de más de 1 puede
requerirse citoquina para lograr la resolución de la enfermedad en esencialmente todos los
pacientes. Por ejemplo, con la sinergia de TNF e IL-17 para muchos genes inflamatorios, doble
inhibición de estas citocinas (p. ej., un anticuerpo biespecífico) han sido sugeridas; otros
anticuerpos biespecíficos se dirigen a IL-17A e IL-17F combinados.83 Sin embargo, la
combinación de efectos adversos y / o el alto costo asociado con este tratamiento combinado
estrategia podría limitar su implementación en clínica tradicional configuraciones.
Muchos pacientes prefieren medicamentos orales sobre productos biológicos que debe
administrarse mediante inyección. Actualmente medicamentos aprobados, como metotrexato,
ciclosporina y apremilast, se usan para tratar la psoriasis, pero estas drogas tener eficacias
generales que son mucho más bajas que las de biológicos (p. ej., apremilast induce respuestas
PASI75 en aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad de moderada a grave)
84 o hay poca tolerabilidad o riesgo de disfunción orgánica con uso a largo plazo. Nuevos
medicamentos de molécula pequeña actualmente en el desarrollo ahora se basa en moléculas
dirigidas a están más directamente relacionados con el eje de células T IL-23 / T17, y por lo
tanto estas drogas podrían ser capaces de mejorar en el limitaciones de eficacia y seguridad de
las existentes, menos selectivas drogas pequeñas moleculares. El desarrollo y prueba de
inhibidores de moléculas pequeñas, como la enzima Janus quinasa y receptor huérfano
relacionado con el receptor de ácido retinoico gt (RORGT) inhibidores, ofrecen otra modalidad
de tratamiento con varias ventajas sobre los medicamentos biológicos tradicionales.
Primero, las moléculas pequeñas pueden administrarse por vía oral y pueden ser potentes
inhibidores de poblaciones inmunes específicas, como el subconjunto T17.85 En segundo
lugar, son sintéticamente fabricado y son relativamente baratos en comparación con agentes
biológicos tradicionales. Por último, estos pequeños sintéticos las moléculas tienen acceso a
los objetivos intracelulares y carecen de la propiedades inmunogénicas asociadas con
humanos o anticuerpos humanizados. Sin embargo, su inhibición de las enzimas intracelulares
también representan su principal desventaja (es decir, efectos involuntarios o fuera del
objetivo y / o dificultad para predecir sus efectos biológicos). Varios inhibidores de molécula
pequeña se están sometiendo actualmente a pruebas para el tratamiento de la psoriasis
moderada a severa, y será interesante ver cómo se comparan estos agentes en ensayos
directos contra los más nuevos y altamente efectivos mAbs.
En conclusión, nuestra comprensión de lo inmunológico, características genéticas y
autoinmunes de la psoriasis mejoró sustancialmente en la última década. Información sobre la
importancia de la vía de señalización que tienen IL-23 / T17 directamente condujo al desarrollo
de algunos de los más efectivos tratamientos de psoriasis hasta la fecha. La revolución
traslacional estamos presenciando plantea la posibilidad de novela terapéutica estrategias. Los
anticuerpos biespecíficos emergentes ofrecen el potencial para mejoró el control de la
enfermedad, mientras que los medicamentos de molécula pequeña podrían ofrecer
alternativas futuras al uso de productos biológicos y menos costosas manejo de enfermedades
a largo plazo.
Conceptos clave
- La causa de la psoriasis es una interacción compleja entre sistema inmune, loci de
susceptibilidad asociados a la psoriasis, autoantígenos y múltiples factores ambientales.
- El eje IL-23 / T17 representa el sistema inmune central vía que impulsa el desarrollo de la
psoriasis a través de los efectos posteriores del aumento de los niveles de IL-17.
- En respuesta a IL-23, las células T17 patógenas producen alta niveles de IL-17, que tiene
amplios efectos inflamatorios en queratinocitos y una variedad de células inmunes que se
encuentran en el piel.
- Los niveles aumentados de IL-17 producen un avance inflamatorio respuesta en los
queratinocitos que se autoamplifica y conduce el desarrollo de placas psoriásicas maduras
al inducir hiperplasia epidérmica, proliferación de células epidérmicas,y reclutamiento de
subconjuntos de leucocitos en la piel.
- La alta eficacia y el buen perfil de seguridad de nuevos mAb contra IL-17 e IL-23 subrayan el
papel central de estas citocinas como controladores predominantes de la psoriasis.
- Los anticuerpos biespecíficos emergentes ofrecen el potencial para mejoró el control de la
enfermedad, mientras que las drogas de molécula pequeña podría ofrecer alternativas futuras
para el uso de productos biológicos y manejo de enfermedades a largo plazo menos costoso.
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