CLUB DE REVISTA

ANALISIS DEL ARTICULO DAPAGLIFLOZIN ONCE-DAILY AND EXENATIDE ONCE-

WEEKLY DUAL THERAPY: A 24-WEEK RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED,
PHASE II STUDY EXAMINING EFFECTS ON BODY WEIGHT AND PREDIABETES IN
OBESE ADULTS WITHOUT DIABETES.

ADRIAN CABARCAS TOVAR

BORIS CABRERA NANCLARES

TANIA CAMACHO MARIN

DR. ARIEL BELLO

UNIVERSIDAD DE CARTAGENA

FACULTAD DE MEDICINA

VI SEMESTRE

2016
ANALISIS DEL ARTICULO DAPAGLIFLOZIN ONCE-DAILY AND EXENATIDE ONCE-
WEEKLY DUAL THERAPY: A 24-WEEK RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE II
STUDY EXAMINING EFFECTS ON BODY WEIGHT AND PREDIABETES IN OBESE ADULTS
WITHOUT DIABETES.

El artículo se basó en un ensayo clínico en fase 2a, randomizado, monocentrico, de grupos paralelos
y con control placebo, en el cual se evaluó la eficacia y seguridad de la terapia dual con
dapagliflozina 10 mg una vez al día y 2 mg de exenatida una vez por semana en los participantes
obesos mayores de 18 a 70 años, sin diabetes y con un IMC de 30 a 45 kg / m 2 en un centro sueco
entre diciembre de 2014 hasta agosto de 2015; cuyo objetivo fue explorar los efectos de la terapia
dual anteriormente mencionada en el peso corporal, composición corporal, las variables de la
glucemia y la presión arterial sistólica (PAS) (1).

Con referente al perfil de eficacia en los resultados obtenidos se encontró que después de 24
semanas, para dapagliflozina / exenatida frente a placebo: la diferencia en el cambio de peso
corporal fue -4.13 kg (95% intervalo de confianza del -6,44, -1,81; p <0,001), lo que se debió
principalmente a la reducción de tejido adiposo, sin cambios en el tejido magro ; con referente al
peso corporal se evidenció que 36,0% frente al 4,2% de los participantes alcanzaron un porcentaje
de pérdida de peso corporal ≥5% respectivamente; y la prediabetes fue menos frecuente con el
tratamiento activo (34,8% vs 85,0%, respectivamente; p <0,01) (1). La diferencia en el cambio de la
PAS dapagliflozina / exenatida frente a placebo fue -6.7 mm Hg. Estos datos se pueden comparar
con el estudio realizado por Frias y cols (2) el cual fue un ensayo clínico fase 3 (DURATION 8)
randomizado, multicentrico, doble ciego realizado en 6 países, con adultos mayores de 18 años, con
diagnóstico de Diabetes tipo 2, con control inadecuado, donde se realizó una terapia dual con
exenatide 2 mg subcutáneo cada semana y Dapaglifozina 10 mg v.o día, se evidenció que después
de 28 semanas, el cambio de la HbA1c basal fue de -2,0% (IC del 95% -2,1 · -1,8) en el grupo de
exenatida más dapagliflozina, -1,6% (-1,8 a la -1,4) en el grupo de exenatida, y -1,4% (-1,6—1,2)
en el grupo de dapagliflozina. La exenatida más dapagliflozina redujo significativamente la HbA1c
desde el inicio hasta la semana 28 en comparación con exenatida solo (-0,4% [IC del 95% -0,6 a -
0,1]; p =0,004) o dapagliflozina solo (-0,6% [-0,8--0,3]; p <0,001). La exenatida más dapagliflozina
fue significativamente superior a cualquiera de los fármacos solos para todas las variables
secundarias de eficacia, con mayores reducciones en plasma en ayunas y la glucosa postprandial,
más pacientes con una HbA1c inferior a 7,0% (<53 mmol / mol), mayor pérdida de peso, una mayor
proporción de pacientes con pérdida de peso del 5% o más, y una mayor reducción de la presión
arterial sistólica (todos p≤0,025).

Lo anteriormente plasmado, evidencia similitud de resultados entre este articulo y el estudio

DURATION 8, el cual fue el primer ensayo clínico donde se relacionó esta terapia dual,
observándose beneficios para los pacientes y tasas de control adecuadas. Con respecto al perfil de
seguridad en el estudio se encontró como era de esperar, las náuseas y el lugar de inyección
reacciones fueron más frecuentes con dapagliflozina / exenatide que con placebo, lo que amplia aún
más la relación con el estudio DURATION 8 cuyo perfil de seguridad denoto que los eventos
adversos más comunes (≥5% de los pacientes en cualquier grupo) fueron diarrea, nódulos en el sitio
de la inyección, náuseas, y las infecciones del tracto urinario (1,2).
Con referencia a la Dapaglifozina es el primer antidiabético cuyo mecanismo de acción es la
inhibición del co-transportador SGLT2, esto permite disminuir la reabsorción renal de glucosa. En
los ensayos clínicos publicados, la dapagliflozina utilizada a 10 mg/24 horas consiguió una
reducción estadísticamente significativa de la HbA1c al compararla con placebo. Combinada con
otros antidiabéticos, dapagliflozina redujo la concentración de HbA1c entre un 0,54 % y un 0,68%
más que placebo después de 24 semanas12-15; siendo esta diferencia mayor en los estudios en
monoterapia (0,66-0,80%) (3, 4,5).

Podemos observar un ensayo clínico donde se comparó Dapaglifozina con glipizida, no se

encontraron diferencias estadísticamente significativas; ambos fármacos disminuyeron la
concentración de HbA1c un 0,52 % después de 52 semanas, con una diferencia entre grupos de 0,00
(IC95%: -0,11 a 0,11). Sin embargo, aunque esta variable de eficacia (HbA1c) se correlaciona con
la aparición de complicaciones, no es un resultado clínico de la salud del paciente. De ahí que como
variable secundaria se registrara la reducción del peso corporal en la mayoría de los ensayos, donde
dapagliflozina mostró cierto beneficio (reducción 1,0-2,0 kg vs. placebo y reducción 4,6 vs.
glipizida). Aún más interesante hubiera sido que esta eficacia se hubiese medido en términos de
mobi-mortalidad; sin embargo, en los ensayos no se registraron resultados directos en salud (3,6).

En cuanto a la seguridad, los principales efectos adversos de dapagliflozina fueron hipoglucemias,

hipotensión e infecciones genitourinarias. Estas últimas, aunque frecuentes, consiguieron resolverse
la mayoría de veces con el tratamiento habitual y no supusieron una interrupción del tratamiento
con el antidiabético. Cabe destacar la baja aparición de hipoglucemias en comparación con el
tratamiento con sulfonilureas. Sin embargo, la poca duración de los ensayos clínicos y la escasa
experiencia de uso suponen una incertidumbre sobre una posible mayor incidencia de cáncer de
vejiga a largo plazo, efecto que deberá ser evaluado en estudios fase IV post-comercialización (3).

Con respecto al Exenatide, en las investigaciones realizadas con exenatida diaria y exenatida
semanal se ha observado con cierta frecuencia una modificación positiva en algunos factores de
riesgo cardiovascular. Por ejemplo, datos provenientes del estudio DURATION-1 muestran cómo la
exenatida semanal redujo de forma significativa la concentración de apolipoproteína B y la ratio
entre apolipoproteína B y apolipoproteína A1, independientemente de la mejora del perfil
glucémico y de la pérdida ponderal. Por otra parte, las dos formulaciones de exenatida fueron
capaces de reducir de forma significativa las cifras de triglicéridos, lipoproteínas de muy baja
densidad y proteína C reactiva de alta sensibilidad en relación con las cifras basales (7,8). Otro
trabajo analizó los datos de 675 pacientes provenientes de cuatro estudios (entre ellos los
DURATION-1, 2 y 3) con DM2 tratados con dieta y ejercicio, metformina, sulfonilureas y/o
glitazonas, que completaron 52 semanas de tratamiento con exenatida semanal15, 19-21,35. Así,
observó una disminución de las cifras de tensión arterial sistólica y diastólica, del colesterol total y
de los triglicéridos, al tiempo que existía una elevación del colesterol HDL. Además, un 19% de los
pacientes alcanzaron el conjunto de objetivos propuesto por la American Diabetes Association
(HbA1c < 7%, tensión arterial < 130/80 mmHg y colesterol LDL < 100 mg/dl) en comparación con
solo un 1% al inicio del tratamiento (7).

Las ventajas clínicas del Exenatide en el tratamiento de pacientes con DM2 con un control
subóptimo pueden resumirse en que a su capacidad para mejorar el control glucémico añaden una
no despreciable pérdida ponderal y una muy baja incidencia de hipoglucemias. La intolerancia
gastrointestinal, especialmente las náuseas, pocas veces obliga a suspender el tratamiento. Por otra
parte, el desarrollo de moléculas con una mayor duración de acción, como es el caso de la exenatida
semanal, consigue aumentar incluso el grado de control glucémico manteniendo el resto de los
beneficios, con una mayor tolerancia gastrointestinal y una posología probablemente más
conveniente (7).

En conclusión teniendo como referencia los diversos estudios mencionados donde se investiga la
terapia dual de Exenatide y Dapaglifozina; así como los beneficios obtenidos en uno y otro por
separado se evidenció que dapagliflozina / exenatida reduce el peso corporal, la ocurrencia de
prediabetes y PAS en comparación con el placebo, es bien tolerado en una población obesa sin
diabetes y sirve para el control glucémico en pacientes con Diabetes tipo 2 diagnosticada. Estos
hallazgos, junto con la comodidad de la administración oral una vez al día y la inyección una vez
por semana, apoyan aún más el uso de esta terapia dual, aunque se recomienda la realización de más
ensayos clínicos donde se compare esta terapia dual, comparándolo con los efectos de estos dos
medicamentes por separado.

BIBLIOGRAFIA

1). Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E and Eriksson JW. Dapagliflozin oncedaily
and exenatide once-weekly dual therapy: a 24-week randomized, placebo-controlled, phase II study
examining effects on body weight and prediabetes in obese adults without diabetes, Diabetes Obes Metab.
2016; 34(7): 1-12. (Consulta 24 de Octubre de 2016).

2). Frías J, Guja C, Hardy E, Ahmed A, Dong F, Ohman P, Et al. Exenatide once weekly plus dapagliflozin
once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled
with metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised
controlled trial. The Lancet Diabetes and endocrinology. 2016; 23(7). (Consulta 24 de Octubre de 2016).

3). Escudero B, Almodovar M, Herrero S. Dapagliflozina, novedoso antidiabético oral de futuro incierto.
Farm Hosp. 2014;38(6):468-474. (Consulta 24 de Octubre de 2016).

4). Ferrannini E, Ramos S, Salsali A, Tang W, List J. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients
with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase
3 trial. Diabetes Care. 2010; 33(10):2217-24. (Consulta 24 de Octubre de 2016).

5). Bailey C, Iqbal N, T’joen C, List J. Dapagliflozin monotherapy in drug-naïve patients with diabetes: a
randomized-controlled trial of low-dose range. Diabetes Obes Metab. 2012; 14(10):951-9. (Consulta 24 de
Octubre de 2016).

6). Nauck M, Del Prato S, Meier J, Durán S, Rohwedder K, Elze M, et al. Dapagliflozin versus glipizide as
add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a
randomized, 52-week, double-blind, active-controlled no inferiority trial. Diabetes Care. 2011; 34(9):2015-22.

7). Lecube A, Bueno M, Suarez X. Exenatida diaria y semanal: perfil clínico de dos formulaciones pioneras
en la modulación incretínica. Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 2):23-27. (Consulta 24 de Octubre de 2016).

8). Buse J, Drucker D, Taylor K, Kim T, Walsh B, Hu H, et al. DURATION-1: exenatide once weekly
produces sustained glycemic control and weight loss over 52 weeks. Diabetes Care. 2010;33:1255-61.