PATOGENIA Y ETIOLOGIA

Los mecanismos patogénicos propuestos del SLE se ilustran en la fi gura

378-1. Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y los factores
ambientales generan respuestas inmunitarias alteradas que varían entre
los pacientes. Estas respuestas pueden incluir: 1) activación de la inmunidad
innata (células dendríticas, monocitos/macrófagos) mediante DNA
que contiene islas de CpG, el DNA de complejos inmunitarios, DNA o
RNA virales y RNA de los autoantígenos con RNA/proteína; 2) umbrales
más bajos de activación y vías anormales de activación en las células de la
inmunidad de adaptación (linfocitos B y T maduros); 3) células reguladoras
ineficaces del linaje de linfocitos T CD4+ y CD8+, linfocitos B y células
supresoras derivadas del linaje mieloide y 4) eliminación disminuida de
complejos inmunitarios y células apoptósicas. Los autoantígenos (DNA
nucleosómico/proteína; RNA/proteína en Sm, Ro y LA; fosfolípidos) son
reconocidos por el sistema inmunitario en las vesículas superficiales de las
células apoptósicas; por tanto, los antígenos, los autoanticuerpos y los complejos
inmunitarios persisten por periodos prolongados, lo cual hace posible
la inflamación y la aparición de la enfermedad. La activación de las
células inmunitarias se realiza por aumento en la secreción de interferones
(IFN) 1 y 2 proinflamatorios, factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor
necrosis factor-alpha), interleucina (IL)-17, factor activador del linfocito B
para citocinas de maduración/sobrevida del linfocito B (BLyS/BAFF) e
IL-10. La regulación en aumento de los genes inducida por interferones es
una “fi rma” genética en las células del SLE en sangre periférica en 50-60%
de los pacientes.
El descenso en la producción de otras citocinas también contribuye al
SLE: los linfocitos T del lupus y las citolíticas naturales (NK, natural killer)
no producen suficiente IL-2 ni factor transformador de crecimiento β
(TGF-β, transforming growth factor-beta) para inducir y sostener a los linfocitos
T reguladores CD4+ y CD8+. El resultado de estas anomalías es la
producción sostenida de autoanticuerpos (referida en la fi g. 378-1 y descrita
en el cuadro 378-1) y de complejos inmunitarios; los subtipos patógenos
se unen con los tejidos blanco, con activación del complemento, lo
cual da lugar a la liberación de citocinas, quimiocinas, péptidos vasoactivos,
oxidantes y enzimas proteolíticas. Esto tiene como resultado la activación
de células de tejidos múltiples (células endoteliales, macrófagos hísticos,
células mesangiales, podocitos, células epiteliales tubulares renales) y la
afluencia en los tejidos blanco de linfocitos T y B, monocitos/macrófagos
y células dendríticas. En el caso de inflamación crónica, la acumulación de
factores del crecimiento y productos de la oxidación crónica contribuyen
al daño hístico irreversible, incluida fibrosis/esclerosis en los glomérulos,
arterias, pulmones y otros tejidos.
El género femenino es favorecedor para SLE; hay evidencia de la participación de efectos
hormonales, genes del cromosoma X y diferencias epigenéticas entre los géneros. Las
hembras de muchas especies de mamíferos establecen respuestas de anticuerpos más
intensas que los machos. Las mujeres expuestas a anticonceptivos orales con estrógeno o a
sustitución hormonal tienen mayor riesgo de padecer SLE (1.2 a 2 veces más). El estradiol
se une con receptores en los linfocitos B y T, lo cual aumenta la activación y la sobrevida
de esas células; esto favorece las respuestas inmunitarias prolongadas. Los genes del
cromosoma X que influyen en el SLE, como TREX-1, podrían participar en la
predisposición de género, tal vez porque algunos genes del segundo X en las mujeres.

Fig.378-1

Manifestaciones clínicas:
Al principio, el SLE suele dañar uno o varios órganos o sistemas, pero con el tiempo
aparecen más manifestaciones. Para cuando aparecen las manifestaciones clínicas, ya
existe la mayor parte de los autoanticuerpos característicos de cada persona. El SLE puede
ser desde muy leve e intermitente hasta muy grave y fulminante. Casi 85% de los
pacientes padece lupus activo continuo (mientras recibe el tratamiento) o una o más
exacerbaciones anuales. Son raras las remisiones completas permanentes (ausencia de
síntomas sin tratamiento). Casi siempre existen síntomas generales, en especial fatiga y
mialgias/artralgias. El lupus generalizado grave que necesita glucocorticoides muchas
veces se acompaña de fiebre, postración, pérdida de peso y anemia con o sin
manifestaciones de otros órganos blanco.