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1.

Introdução

A impulsividade é um fenótipo complexo caracterizado por diferentes padrões


cognitivos e comportamentais que levam a conseqüências disfuncionais
imediatas e em médio/longo prazo. De acordo com Moeller et al., (2001) a
impulsividade ocorre quando (1) há mudanças no curso da ação sem que seja
feito um julgamento consciente prévio; (2) quando ocorrem comportamentos
impensados; (3) quando se manifesta uma tendência a agir com menor nível de
planejamento em comparação a indivíduos com mesmo nível intelectual. Esses
autores consideram que o comportamento impulsivo está no cerne de muitos
prejuízos em diversos transtornos neuropsiquiátricos como os Transtornos do
Controle de Impulso (Jogo Patológico, Piromania, Cleptomania, Tricotilomania,
Oniomania), Personalidade Anti-social, Personalidade Borderline, Dependência
e Abuso de Substâncias, Transtorno Bipolar de Humor, Transtorno de Conduta
e o Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade. Há evidências de que a
impulsividade também se encontra aumentada em outros quadros psiquiátricos
como o Transtorno Obsessivo-Compulsivo (GRANT; POTENZA, 2006) e nos
Transtornos Alimentares (CORSTORPHINE et al., 2007). Além disso, a
impulsividade tem sido considerada como uma característica de personalidade
associada ao comportamento suicida, presente em diversas psicopatologias
(TURECKI, 2005).

As dimensões neurobiológicas e psicossociais da impulsividade têm sido objeto


de estudo em diversas áreas, dentre as quais, a Neuropsicologia e a Biologia
Molecular. A caracterização do fenótipo impulsivo é de fundamental
importância para o desenvolvimento de estratégias de avaliação, prevenção e
tratamento daqueles quadros em que este comportamento é preponderante e
leva a conseqüências danosas.

Nas neuropatias envolvendo lesões corticais e sub-corticais nos circuitos pré-


frontais (ex.: circuito orbitofrontal; circuito pré-frontal dorso-lateral) há a
tendência do aparecimento de diferentes padrões de impulsividade. O caso
Phineas Gage, descrito por Harlow (1848) e posteriormente usado por Damásio
(DAMÁSIO et al., 1994), é um exemplo clássico de como alterações
comportamentais relacionadas à impulsividade surgem a partir de
comprometimentos nos circuitos frontais. Gage, após a explosão precipitada de
uma rocha durante a construção de uma ferrovia em Vermont, teve seu crânio
atravessado por uma barra de metal, comprometendo as porções orbitodrontias
do córtex pré-frontal. Após a lesão Gage apresentou alterações importantes em
seu comportamento social, dentre os quais uma postura imediatista e
inconseqüente caracterizada por uma “miopia para o futuro”. Outros estudos
posteriores também relacionam a impulsividade a lesões nos circuitos pré-
frontais sejam estas adquiridas (LEITE, MALLOY-DINIZ e CORRÊA, 2007) ou
oriundas de um desenvolvimento anormal do sistema nervoso (ROCHA et al.,
2008).

Mesmo em indivíduos sem diagnósticos neuropsiquiátricos, a impulsividade


está associada a uma série de prejuízos quotidianos. Por exemplo, em um
estudo sobre a relação entre impulsividade e envolvimento em acidentes de
trânsito, em indivíduos sem transtornos psiquiátricos, Araújo (2007) encontrou
uma relação entre envolvimento em acidentes e impulsividade. Além disso, o
autor verificou que a culpa pelo acidente também estava associada a um pior
desempenho na avaliação da impulsividade por meio de testes
neuropsicológicos.

A impulsividade é uma característica da personalidade humana que, conforme


salienta Clonninger (1994), deve ser compreendida a partir da contribuição de
tendências genéticas interagindo com fatores ambientais. Na atualidade, com
os avanços na biologia molecular e na compreensão das bases genéticas do
comportamento e da cognição (normal e patológico) têm impulsionado
pesquisas que visam relacionar diferentes aspectos da impulsividade à
polimorfismos genéticos ligados a sistemas de neurotransmissão, como o
dopaminérgico e o serotoninérgico (PATTIJ; VANDERSCHUREN, 2008).

O sistema serotoninérgico tem sido particularmente relacionado à


impulsividade, tanto em populações não clínicas (WANDERHOUG et al., 2007)
quanto em grupos psiquiátricos (NEVES et al., 2008; OADES, 2007; REIF et
al., 2007; RETZ et al., 2002; TURECKI, 2005). Em particular, um polimorfismo
genético relacionado à proteína transportadora de serotonina (5htt) tem sido
relacionado a manifestação da impulsividade em diferentes contextos
(CORREA et al., 2002a; 2002;b, TURECKI, 2005). Este polimorfismo apresenta
duas variações alélicas relacionadas à região promotora do gene que codifica a
proteína transportadora de serotonina. Os dois alelos que representam este
polimorfismo são o alelo longo (com a inserção de 44 pares de base na região
promotora do gene) que está relacionado à maior re-captação de serotonina na
fenda sináptica e o curto (com a deleção de 44 pares de base na região
promotora do gene) o qual está relacionado a uma menor re-captação de
serotonina1. Embora o alelo curto (S) seja freqüentemente relacionado à
impulsividade comparado ao alelo Longo (L), os resultados de estudos sobre a
relação desse polimorfismo à impulsividade tem sido controversos com
achados de associações positivas (CAMPI-AZEVEDO et al., 2003; STANER et
al., 2002, CORREA et al., 2002a) e ausência de associação (CORREA et al.,
2002B, MANUCK, 1999). Há ainda estudos que relacionam o alelo L a
impulsividade e agressividade (CODORET et al., 2003). As principais razões
para tais diferenças de resultados podem estar relacionadas tanto à definição
de fenótipo quanto a questões metodológicas (SHEER, 2000). Na maior parte
dos estudos, são utilizadas apenas escalas de auto-preenchimento como
medidas do fenótipo impulsivo, faltando, por exemplo, medidas diretas da
impulsividade como os testes neuropsicológicos.

O presente estudo, tem como objetivo investigar a relação entre o polimorfismo


funcional do transportador de serotonina (5HTTLPR) e o comportamento
impulsivo em um grupo de adultos que apresentam Transtorno do Déficit de
Atenção e Hiperatividade (TDAH), por meio de diferentes instrumentos de
aferição, incluindo escalas de auto-preenchimento e testes neuropsicológicos.
Estes instrumentos avaliam diferentes componentes do fenótipo impulsivo o

1
Recentemente foi demonstrada a existência de duas variantes dentro do alelo longo (L),
relacionadas à substituição de uma adenina por uma guanina resultando em um polimorfismo
com as variantes longo a (La), longo g (Lg) e S (NAKAMURA et al., 2002; HU et al, 2005; HU et
al., 2006)
que permite avaliar a relação do polimorfismo com aspectos específicos da
impulsividade.
Inicialmente, será apresentada uma revisão da literatura abordando os
principais modelos explicativos do comportamento impulsivo, a neurobiologia
da impulsividade, o TDAH como modelo experimental para estudo da
impulsividade e a relação entre o sistema serotoninérgico (particularmente o
polimorfismo funcional do transportador de serotonina) e o comportamento
impulsivo. Nos capítulos seguintes, serão expostos a metodologia do estudo,
os principais resultados e a discussão dos mesmos. Por fim, serão
apresentados as limitações e os estudos futuros que poderão ser realizados a
partir dos resultados apresentados.
2. Impulsividade: modelos psicológicos, neuropsicológicos e
neurobiológicos

Modelos psicológicos sobre o fenótipo Impulsivo:

Na atualidade, existe uma tendência em considerar que a impulsividade não


consiste em um fenótipo único, havendo diferentes padrões desse fenótipo.
Vários modelos teóricos têm sido propostos para explicar a impulsividade e
seus sub-componentes.

O termo impulsividade tem sido utilizado por diferentes teóricos da Psicologia


para descrever um traço, característica ou tipo de personalidade. Fuentes
(2004) propõe que os modelos teóricos sobre a impulsividade podem ser
agrupados de três formas, de acordo com o componente impulsivo ressaltado:

a) impulsividade como “desejo de experimentação”;


b) impulsividade como capacidade reduzida de reflexão e precipitação
ao ato;
c) impulsividade como intolerância à frustração e incapacidade de
postergar gratificação.

Os modelos que abordam a impulsividade como um comportamento de


exploração/experimentação propõe a existência de uma tendência central
caracterizada pelo desejo, vontade e/ou necessidade de explorar/experimentar
novidades, levando ao envolvimento freqüente em situações de risco. Nesta
linha de pensamento, Eysenck et al., (1985) desenvolveram o modelo
multifatorial de personalidade, o qual relaciona este fenótipo ao traço de
extroversão (abertura para novas experiências, gosto por situações excitantes
e por contatos sociais).

Zukermann (1979) definiu a impulsividade como uma tendência exagerada à


busca de sensações. O sujeito ávido por sensações fortes, com necessidade
de manter um nível elevado de ativação mental, de acordo com esse modelo, é
o protótipo do indivíduo impulsivo. Diferentes componentes do fenótipo
impulsivo, de acordo com o autor, envolveriam os comportamentos de busca
de situações novas, de situações emocionalmente fortes, aversão à monotonia
e desinibição comportamental. Zukermann (1979) sugere ainda que a busca de
sensações apresentaria um correlato neurobiológico com a ativação do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal a qual pode ser obtida a partir de emoções
intensas (sejam elas prazerosas ou não).

Cloninger (1987; CLONINGER, SVRAKIC, e PRZYBECK; 1993), em seu


modelo biopsicossocial de personalidade, propôs a existência de dois grupos
principais de características: as de temperamento (que apresentariam um
componente genético e fariam parte da constituição do sujeito) e as de caráter
(moldadas pela interação do sujeito com o meio). Cloninger definiu quatro sub-
fatores de temperamento (busca de novidades, esquiva a danos, persistência e
dependência de gratificação) e três de caráter (auto-direcionamento,
cooperatividade e auto-transcendência) como os componentes da
personalidade humana. A impulsividade, no modelo de Cloninger, está
associada a um padrão elevado de busca de novidades, podendo também
aparecer nos casos em que ocorre a concomitante redução do traço de esquiva
a danos. De acordo com Cloninger, sujeito impulsivo é aquele que ávido pela
exploração de novidades, despreza as pistas indicadoras de perigo ou punição
na orientação de seu comportamento.

Dentre os modelos que relacionam a impulsividade à capacidade reduzida de


reflexão e à precipitação ao ato, destaca-se o proposto por Barratt (BARRATT,
1993; PATTON, STANFORD, e BARRATT, 1995). Este autor propõe a
existência de três tipos diferentes de impulsividade: a impulsividade por falta de
atenção (emissão de comportamentos descontextualizados devido a
dificuldades em sustentar a atenção), motora (emissão de comportamentos de
rompante, sem um pensamento prévio ou motivados pelo “calor” do momento)
e por não planejamento (dificuldades relacionadas à tomada de decisões, as
quais são direcionadas para o presente, sem levar em consideração as
conseqüências de longo prazo).
Já entre os modelos que caracterizam a impulsividade como intolerância à
frustração e incapacidade de postergar gratificação, o modelo dos cincosub-
fatores de Costa e McCrae: neuroticismo, escrupulosidade, extroversão,
socialização e abertura para experiências (MCRAE e COSTA, 1989) é um dos
principais exemplos. A impulsividade, neste modelo, é considerada como baixo
auto-controle levando a uma incapacidade do indivíduo em frear seus desejos
e adequá-los às demandas do ambiente. O sujeito impulsivo é aquele que
vivencia seus desejos de forma intensa, incontrolável. No modelo de Cloninger,
este traço de personalidade corresponde ao sub-fator de temperamento
denominado “dependência de gratificação” (CLONINGER 1994).

Os diferentes modelos de impulsividade provenientes das teorias psicológicas


sobre a personalidade deram origem a diferentes instrumentos de medida os
quais são geralmente usados de modo complementar tanto em pesquisas
quanto na atividade clínica (MALLOY-DINIZ e FUENTES, 2007).

Embora os modelos de personalidade tenham dado importantes contribuições


para a descrição dos diferentes tipos de impulsividade, apenas nas últimas
duas décadas têm sido feitas tentativas de avaliar o substrato neurobiológico
dos diferentes tipos de impulsividade propostos. Neste sentido, o modelo
proposto por Barratt (PATTON et al., 1995) e o proposto por Clonninger (1987)
têm se destacado com relação aos demais, tanto em estudos neuroestruturais
(CLONINGER, 1994; SPINELLA, 2004) quanto em estudos neuroquímicos e
moleculares (CLONINGER, 1999; LIMOSIN et al., 2003).

2.2 Aspectos Neuropsicológicos e Neurobiológicos da Impulsividade:

Muitos autores consideram que falhas em inibir respostas prepotentes são as


principais componentes do fenótipo impulsivo. Barkley (1997; 2001), por
exemplo, considera que déficits no controle inibitório estão na base do
comportamento impulsivo e de outras disfunções executivas. No entanto, assim
como os modelos de personalidade, há modelos em neuropsicologia que
consideram a impulsividade como composta por vários domínios
independentes. Bechara (BECHARA, DAMASIO e DAMASIO, 2000; BECHARA
e VAN der LINDEN, 2005), por exemplo, propõe a existência de três padrões
de impulsividade distintos funcionalmente e estruturalmente:

a) impulsividade motora: associada à inibição de respostas;


b) impulsividade cognitiva por dificuldades de atenção/memória de
trabalho: associada a dificuldades em inibir informações irrelevantes
do escopo da memória de trabalho e atenção;
c) impulsividade cognitiva por dificuldades de tomada de decisões:
dificuldades em postergar gratificações e orientação para o presente,
em detrimento das conseqüências de longo prazo de um
determinado comportamento.

Este último tipo de impulsividade tem sido amplamente estudado por Bechara e
seus colaboradores em diversos grupos de pacientes psiquiátricos e
neurológicos. Além disso, tem sido relacionado a diferentes modelos de
personalidade. Por exemplo, Zermaten et al., (2005), verificaram que o traço de
(falta de) premeditação está relacionado à impulsividade cognitiva/por
dificuldades de tomada de decisões, proposto por Bechara. Malloy-Diniz et al.,
(2007) encontraram relação do modelo de Bechara, com os diferentes tipos de
impulsividade de Barratt em um estudo com adultos portadores de TDAH.
Neste estudo (Anexo 1), além da relação entre a impulsividade motora e por
falta de atenção, proposta pelos dois autores, foi verificada associação entre a
impulsividade por falta de planejamento, proposta por Barratt e a impulsividade
cognitiva proposta por Bechara.

A participação dos circuitos envolvendo o córtex pré-frontal na etiologia do


comportamento impulsivo tem sido demonstrara por diversos estudos com
populações clínicas (BECHARA e VAN DER LINDEN 2005).

De acordo com Brandshaw (2001) o córtex pré-frontal apresenta um nível de


especialização funcional, onde cada sistema neural está envolvido com
aspectos cognitivos e comportamentais específicos. São descritos cinco
circuitos frontais subcorticais paralelos (motor, óculo-motor, dorsolateral,
orbitofrontal e cíngulo anterior) relacionados a funções distintas. Desses, três
circuitos pré-frontais (dorsolateral, orbitofrontal e cíngulo anterior) estão
particularmente envolvidos em diferentes tipos de impulsividade.

O circuito dorsolateral subcortical (vide Figura 1) origina-se no córtex pré-frontal


dorsolateral, projeta-se para a parte dorsolateral do núcleo caudado, que
também recebe sinais do córtex parietal e da área pré-motora, e tem conexões
com as porções dorsolaterais do globo pálido e substância negra reticulada
rostral. O circuito continua para a região parvocelular dos núcleos talâmicos
dorsolateral e ventral anterior. Do tálamo, por sua vez, são emitidas projeções
de volta para o córtex pré-frontal dorsolateral. Este circuito é particularmente
importante para as funções executivas sendo que, comprometimentos em seus
componentes podem ocasionar aumento da impulsividade motora e por falta de
atenção (BECHARA E VAN DER LINDEN, 2005).

Figura 1: Circuito pré-frontal dorsolateral (Fonte: MALLOY-DINIZ et al., 2008).

O circuito orbitofrontal-subcortical origina-se no córtex pré-frontal lateral inferior


e ventral anterior, projeta-se para o núcleo caudado ventromedial, o qual
também recebe sinais de outras áreas de associação corticais, incluindo o giro
temporal superior (auditivo) e o giro temporal inferior (visual) como também de
regiões do tronco encefálico (formação reticular). O circuito continua para o
globo pálido dorsomedial e para a porção rostromedial da substancia negra
reticulada. Projeta-se para a região magnocelular dos núcleos ventral anterior e
dorsomedial do tálamo e então retorna para o córtex orbitofrontal lateral.

O córtex orbitofrontal é fortemente interconectado com áreas de


processamento cognitivo e emocional. Sua parte mais posterior e medial é
considerada uma das principais regiões corticais para mediação autonômica e
forma uma rede com outras áreas límbicas, como a ínsula, a amígdala, o córtex
polar temporal, hipotálamo e tronco cerebral. As conseqüências de
comprometimentos no circuito orbitofrontal lateral estão geralmente associadas
a comportamentos de risco e alteração da personalidade, caracterizada por
redução da sensibilidade às normas sociais, infantilização e dependência de
reforço evidente e baixa tolerância à frustração. O paciente passa a apresentar
dificuldades nos processos de tomada de decisões pela não antecipação de
futuras conseqüências de suas atitudes. Damásio (1994) classifica este último
componente da síndrome disexecutiva como “miopia para o futuro”. A
impulsividade relacionada a falhas de planejamento está associada a este
circuito pré-frontal (BECHARA E VAN DER LINDEN, 2005).

Figura 2: Circuito pré-frontal orbitofrontal lateral (Fonte: MALLOY-DINIZ et al.,


2008)
O circuito do cíngulo (figura 3) origina-se no cíngulo anterior e se projeta para o
estriado ventral (núcleo accumbens e tubérculo olfatório) (ROYAL, et al., 2002),
o qual recebe sinais adicionais do córtex de associação paralímbico, incluindo
pólo temporal anterior, amígdala, hipocampo inferior e córtex entorrinal. O
circuito continua para o pálido ventral e substância negra rostro-dorsal, daí
então para o núcleo talâmico dorsomedial, de onde retorna ao cíngulo anterior.
Este circuito é importante para a motivação, monitoração de comportamentos,
controle executivo da atenção, seleção e controle de respostas. Na medida em
que a impulsividade por falta de atenção é particularmente dependente do
controle sobre os processos atencionais, este padrão de impulsividade pode
estar relacionado ao funcionamento deste circuito.

Figura 3: Circuito pré-frontal medial e do cíngulo anterior (Fonte: MALLOY-


DINIZ et al., 2008)

Alterações em sistemas de neurotransmissão também têm sido implicadas na


patogênese do comportamento impulsivo (WINSTANLEY et al., 2006). Em
particular, os sistemas dopaminérgico, noradrenérgico e serotoninérgico têm
sido freqüentemente associados à impulsividade em seus diferentes
componentes. Evidências provenientes de estudos com sujeitos animais
(ROBINSON et al., 2006; BLONDEAU et al., 2006) e humanos
(CHAMBERLEIN et al., 2006) sugerem que medicações que atuam no bloqueio
da recaptação de noradrenalina, como a atomoxetina, são eficazes no controle
da impulsividade motora. Do mesmo modo, o sistema dopaminérgico tem sido
associado a diferentes padrões de impulsividade. O metilfenidato, droga que
atua na inibição da recaptação de dopamina, também tem se mostrado eficaz
no controle da impulsividade em crianças (HUANG et al., 2007) e adultos
(BIEDERMAN et al., 2006) com TDAH. Além disso, a hipofunção do sistema
dopaminérgico tem sido relacionada tanto à impulsividade motora (CONGDON,
LESCH e CANLI 2007) quanto à impulsividade relacionada à dependência de
gratificação (LIMOSIN, et al., 2003). O sistema serotoninérgico, por sua vez,
tem sido relacionado ao aumento da impulsividade ligada à hetero-
agressividade (REIF et al., 2007), auto-agressividade (TURECKI, 2005) e à
falta de planejamento e dificuldades no processo de tomada de decisões
(ROGERS, et al., 2003).

2.3 Sistema Serotoninérgico e Fenótipo Impulsivo:

O sistema serotoninérgico está relacionado a diversas funções fisiológicas,


emocionais, comportamentais e cognitivas. Tal amplitude funcional está
associada à diversidade das projeções dos neurônios serotoninérgicos ao
longo de diversas regiões do sistema nervoso.

As vias serotoninérgicas projetam-se a partir dos núcleos da rafe, situados no


tronco encefálico. As vias ascendentes partem, em sua maioria, dos núcleos
rostral, dorsal e central superior da rafe (CARPENTER, 1995; LAMBERT &
KINSLEY; 2005). As fibras que partem dos núcleos rostrais da rafe projetam-se
para a área tegmentar ventral, direcionando-se para o hipotálamo lateral e daí
para a substância negra, núcleo talâmico intralaminar, stria terminalis, septo e
cápsula interna. A maior parte das projeções rostrais termina no córtex frontal,
embora algumas fibras projetem-se para outras regiões neocorticais. Os
núcleos dorsais da rafe inervam de forma seletiva a substância negra, o corpo
geniculado lateral, o neostriatum, o córtex piriforme, o bulbo olfatório, o tálamo
e o complexo amigdalóide (CARPENTER, 1995). O núcleo central superior
projeta-se principalmente para o núcleo interpeduncular, os corpos mamilares e
a formação hipocampal. As projeções ascendentes, provenientes dos núcleos
caudais da rafe, são menos numerosas e distribuem-se para o colículo
superior, pretectum, e comissura posterior (CARPENTER, 1995).

As vias serotoninérgicas descendentes, que partem do núcleo superior central


da rafe, projetam-se para o cerebelo, o locus ceruleus e para a formação
reticular pontina. O núcleo magno da rafe, situado no bulbo, projeta-se para os
núcleos motores somáticos e viscerais da formação reticular (CARPENTER,
1995).

As sinapses serotoninérgicas são complexas e envolvem a atividade de cerca


de 22 diferentes tipos de receptores (OADES et al., 2007) da enzima
monoaminoxidase (MAO), que metaboliza estes neurotransmissores e da
proteína transportadora (5HTT), responsável pela recaptação da serotonina.

Este último elemento da sinapse serotoninérgica é de particular importância na


regulação da atividade desse sistema de neurotransmissão na medida em que:
a) atua na recaptação da serotonina da fenda sináptica para o
interior do neurônio pós-sináptico, modulando a duração e
magnitude do estímulo nervoso, além de otimizar os gastos do
processo (LESCH; MOSNER, 1998);
b) atua na regulação da expressão e da atividade dos receptores
serotoninérgicos (MURPHY et al., 2004).

A hipofunção serotoninérgica vem sendo associada ao comportamento


impulsivo, o que tem sido observado tanto em amostras da população geral
quanto em diversos grupos clínicos. Por exemplo, Evans et al., (2000) em uma
amostra não clínica, verificaram que indivíduos mais impulsivos apresentam
baixa resposta de liberação de prolactina, após administração de d-
fenfluramina, comparados a indivíduos menos impulsivos.

Em pacientes psiquiátricos, alterações na função serotonérgica têm sido


implicadas na patogênese do comportamento impulsivo-agressivo presente,
por exemplo, no comportamento suicida (CORRÊA et al., 2002) e na
agressividade apresentada por indivíduos com TDAH (CADORET et al., 2003).
O estudo de polimorfismos relacionados ao sistema serotoninérgico tem
oferecido resultados promissores para a compreensão da impulsividade como
endofenótipo em diferentes quadros psiquiátricos. Um dos polimorfismos mais
estudados com relação ao papel da atividade serotoninérgica em transtornos
psiquiátricos é o do gene do transportador de serotonina (5HTTLPR). Este
polimorfismo está localizado no cromossomo 17 (região 17 q11-q12) e consiste
na inserção/deleção de 44 pares de base na região promotora do gene,
resultando em dois alelos possíveis: um alelo longo que possui 528 pares de
base (inserção dos 44 pares de base) e um alelo curto com 484 pares de base
(deleção dos 44 pares de base). O alelo curto tem sido relacionado a uma
diminuição da atividade transcricional do transportador de serotonina (três
vezes menos eficiente que o alelo longo; LESCH et al., (1996)). Indivíduos que
apresentam o alelo s possuem uma menor quantidade de transportadores de
serotonina no neurônio pré-sináptico. O Alelo S é dominante em relação ao
alelo L o que faz com que em diversos estudos sobre este polimorfismo,
indivíduos com um par de alelo S ou heterozigotos (S/L) sejam agrupados
(LESCH et al., 1996).

Do ponto de vista fisiológico, o alelo S tem sido associado à hipofunção


serotoninérgica. As evidências que sustentam este argumento são indiretas,
como propostas por Smith et al., (2004). Segundo estes autores, indivíduos
portadores do alelo S apresentam uma menor concentração de ácido
hidroxindolacético (5-HIAA) que é um metabólito da serotonina, além de baixa
resposta a d-fenfluramina (agonista serotoninérgico) quando comparados a
indivíduos que apresentam dois pares do alelo L. Além disso, indivíduos com
dois pares do alelo L apresentam maior concentração de 5HTT, o que tem sido
evidenciado em estudos de neuroimagem funcional (HARIRI et al., 2003) e
estudos de autópsia cerebral (LITLLE et al., 1998). O processo pelo qual o
polimorfismo funcional do 5httlrp modula a atividade serotoninérgica ainda
permanece desconhecido. Provavelmente envolve mecanismos de up-
regulation e down-regulation dos receptores serotoninérgicos (KENNA,
MCGERY & SWIFT, 2004). O alelo L está, provavelmente, associado a uma
menor concentração de 5HTT na fenda sináptica e a um conseqüente aumento
da quantidade de receptores no neurônio pós-sináptico (KENNA, MCGERY &
SWIFT, 2004).

Já do ponto de vista comportamental, existem diversos estudos relacionando a


presença do alelo curto a um aumento da agressividade e impulsividade, o que
acaba por refletir em uma maior freqüência de fenótipos como tentativas de
suicídio (CORREA et al., 2002) e comportamento heteroagressivo (REIF et al.,
2007). De acordo com Tureki (2005) a associação entre o alelo S e
comportamentos como as tentativas de suicídio podem ter como fenótipo
intermediário a impulsividade. Desse modo, o alelo S estaria associado a uma
diminuição da atividade serotoninérgica, que levaria a um aumento da
impulsividade, o qual teria como desfecho diversos fenótipos, incluindo o
comportamento suicida.

Recentemente, foi descoberto dentro do alelo L, um novo polimorfismo


resultante da substituição de uma base de adenina (A) por uma base de
guanina (G) (NAKAMURA et al., 2002; HU et al, 2005; HU et al., 2006). Como
resultado, o alelo L apresenta duas variações: o alelo La e o alelo Lg. Esse
último alelo também resulta em um padrão reduzido de transcrição do 5htt
semelhante ao alelo S. Desse modo, o polimorfismo funcional do transportador
de serotonina passou a ser considerado como trialélico (La, Lg e S).

Os estudos que levam em consideração as três variações alélicas têm


sustentado que a baixa atividade transcricional de serotonina presente nos
alelos Lg e S está relacionada a uma maior propensão ao desenvolvimento de
quadros relacionados à impulsividade (WALDERHAUGH et al., 2006) e
agressividade (BEITCHMAN, 2006).

2.4 O Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade como Modelo


Experimental para o Estudo do Comportamento Impulsivo:
Dentre os transtornos neuropsiquiátricos da infância, o Transtorno do Déficit de
Atenção e Hiperatividade (TDAH) consiste em um dos mais prevalentes e mais
estudados (GOLDMAN, 1998). Estima-se que cerca de 5,29% das crianças em
todo o mundo (POLANCZYK, 2007) apresentem o diagnóstico de TDAH, sendo
diagnosticado na infância mais em meninos que nas meninas. Persiste após a
adolescência em até 70% dos casos, com uma taxa de prevalência na vida
adulta estimada entre 2,9 a 4,4%, sem diferença de gênero nesta faixa etária
(BIEDERMAN e FARAONE, 2005a).

Embora seja tradicionalmente diagnosticado e tratado em crianças e


adolescentes, desde a década de 70 tem sido reconhecido como persistente na
idade adulta, onde está associado a prejuízos na qualidade de vida da própria
pessoa e de toda a sua família. De acordo com Barkley (1997) o TDAH tem
sido associado a uma maior dificuldade em concluir os estudos, maior índice de
repetência, expulsões e troca de escolas, além de um rendimento abaixo da
capacidade em relação aos pares. Barkley sugere ainda que indivíduos com
TDAH envolvem-se mais em acidentes de trânsito, sendo estes mais graves e
com vítimas, tem mais multas por avanço de sinal e excesso de velocidade.
Também iniciam a vida sexual com menos idade, tem maior número de
parceiros ao longo da vida e parceiros com menos tempo de conhecimento,
menor uso de proteção durante o sexo, maior risco de DST e gravidez não
planejada. Na idade adulta, os prejuízos persistem naqueles que continuam a
apresentar o quadro, sendo relatada maior dificuldade em permanecer no
emprego, maior taxa de demissões e ocupam cargos de menos valia que seus
pares (BIEDERMAN e FARAONE, 2005b).

O TDAH se caracteriza por sintomas marcantes de desatenção, hiperatividade


e impulsividade (Quadro 1) e por uma apresentação clínica bastante
heterogênea. A etiologia do TDAH é multifatorial e envolve a interação entre
sub-fatores genéticos e condições ambientais (BANERJEE, MIDLETONN &
FARAONE, 2007). Dentre as condições ambientais têm sido apontadas como
importantes na etiologia do TDAH a prematuridade (AYLWARD, 2002),
condições sociais e psicológicas adversas como crescer em uma família pouco
coesa ou com conflitos crônicos (BIEDERMAN et al., 1995; BIEDERMAN;
FARAONE, 2005b) e exposições a toxinas como álcool, cigarro, chumbo e
bifenis policlorados (PCBs) no período pré-natal (BANERJEE, MIDLETONN &
FARAONE, 2007).

Quadro 1: Critérios Diagnósticos para TDAH


A. Ou (1) ou (2)
(1) seis (ou mais) sintomas de desatenção por pelo menos 6 meses, em grau mal-adaptativo e
inconsistente com o nível de desenvolvimento:
(2) seis (ou mais) sintomas de hiperatividade persistiram por pelo menos 6 meses, em grau
mal-adaptativo e inconsistente com o nível de desenvolvimento:
DESATENÇÃO: HIPERATIVIDADE:
(a) freqüentemente deixa de prestar atenção (a) freqüentemente agita as mãos ou os pés
a detalhes ou comete erros por descuido em ou se remexe na cadeira;
atividades escolares, de trabalho ou outras; (b) freqüentemente abandona sua cadeira em
(b) com freqüência tem dificuldades para sala de aula ou outras situações nas quais se
manter a atenção em tarefas ou atividades espera que permaneça sentado;
lúdicas; (c) freqüentemente corre ou escala em
(c) com freqüência parece não escutar demasia, em situações nas quais isto é
quando lhe dirigem a palavra; inapropriado (em adolescentes e adultos, pode
(d) com freqüência não segue instruções e estar limitado a sensações subjetivas de
não termina seus deveres escolares, tarefas inquietação);
domésticas ou deveres profissionais (não (d) com freqüência tem dificuldade para
devido a comportamento de oposição ou brincar ou se envolver silenciosamente em
incapacidade de compreender instruções); atividades de lazer;
(e) com freqüência tem dificuldade para (e) está freqüentemente "a mil" ou muitas
organizar tarefas e atividades; vezes age como se estivesse "a todo vapor";
(f) com freqüência evita, antipatiza ou reluta a (f) freqüentemente fala em demasia;
envolver-se em tarefas que exijam esforço IMPULSIVIDADE:
mental constante (como tarefas escolares ou (g) freqüentemente dá respostas precipitadas
deveres de casa); antes de as perguntas terem sido
(g) com freqüência perde coisas necessárias completadas;
para tarefas ou atividades (por ex., (h) com freqüência tem dificuldade para
brinquedos, tarefas escolares, lápis, livros ou aguardar sua vez;
outros materiais); (i) freqüentemente interrompe ou se mete em
(h) é facilmente distraído por estímulos assuntos de outros (por ex., intromete-se em
alheios à tarefa; conversas ou brincadeiras).
(i) com freqüência apresenta esquecimento
em atividades diárias.
B. Alguns sintomas de hiperatividade-impulsividade ou desatenção que causaram prejuízo
estavam presentes antes dos 7 anos de idade.
C. Algum prejuízo causado pelos sintomas está presente em dois ou mais contextos (por ex.,
na escola [ou trabalho] e em casa).
D. Deve haver claras evidências de prejuízo clinicamente significativo no funcionamento social,
acadêmico ou ocupacional.
E. Os sintomas não ocorrem exclusivamente durante o curso de um Transtorno Invasivo do
Desenvolvimento, Esquizofrenia ou outro Transtorno Psicótico e não são melhor explicados por
outro transtorno mental (por ex., Transtorno do Humor, Transtorno de Ansiedade, Transtorno
Dissociativo ou um Transtorno da Personalidade).
Subtipos:
TDAH Tipo Combinado: se tanto o Critério A1 quanto o Critério A2 são satisfeitos durante os
últimos 6 meses.
TDAH Tipo Predominantemente Desatento: Se o Critério A1 é satisfeito, mas o Critério A2 não
é satisfeito durante os últimos 6 meses.
TDAH Tipo Predominantemente Hiperativo-Impulsivo: Se o Critério A2 é satisfeito, mas o
Critério A1 não é satisfeito durante os últimos 6 meses.
Para indivíduos (em especial adolescentes e adultos) que atualmente apresentam sintomas
que não mais satisfazem todos os critérios, especificar "Em Remissão Parcial".
TDAH Sem Outra Especificação: Esta categoria aplica-se a transtornos com sintomas
proeminentes de desatenção ou hiperatividade-impulsividade que não satisfazem os critérios
para TDAH.

No entanto, aspectos genéticos multifatoriais aparentemente são os principais


fatores que predispõe ao surgimento deste transtorno. Estima-se que a
herdabilidade do transtorno seja de 75% (FARAONE e BIEDERMAN, 2005).
Embora ainda não existam estudos que apontem de forma segura para o
substrato molecular do TDAH, uma série de evidências sugere a existência de
uma forte base genética para o transtorno, tais como:

a) a freqüente repetição do TDAH em membros de uma mesma família.


Quando um pai apresenta o transtorno, o risco de seu filho também
apresentar o transtorno é superior a 50%. Do mesmo modo, 25% das
crianças que recebem o diagnóstico de TDAH apresentam pais que
preenchem os critérios para o transtorno, sendo que a transmissão
paterna é maior que a materna e a transmissão para filhas, maior que
para filhos (HAWI et al., 2005);

b) uma maior concordância do diagnóstico em gêmeos monozigóticos


do que em gêmeos fraternos (SHERMAN et al., 1997);

c) estudos comparando crianças adotadas com seus pais biológicos e


seus pais adotivos demonstram haver uma maior concordância entre
parentes biológicos com relação ao TDAH. Por exemplo, Sprich et al.
(2000) compararam três grupos de sujeitos: crianças com TDAH e
seus pais adotivos, crianças com TDAH e seus pais biológicos e
crianças sem TDAH e seus pais não-biológicos. Neste estudo, foi
verificada concordância de 6% entre o diagnóstico de TDAH entre
crianças e seus pais adotivos, ao passo que a concordância com o
diagnóstico nos pais biológicos foi de 18%. No grupo de crianças
sem TDAH o diagnóstico nos pais foi de apenas 3%;

d) estudos de varredura genômica tem identificado algumas regiões que


provavelmente estão relacionadas à etiologia do TDAH.

- Fisher et al., (2002), da Universidade da Califórnia, avaliaram 126


pares de irmãos afetados e encontraram evidências de
associação nas regiões 5p12, 10q26, 12q23 e 16p13. Em um
estudo posterior, com uma amostra de 203 famílias, obtiveram
achados sugestivos de que a região 16p13 pode estar associada
ao TDAH e ao autismo (SMALLEY et al., 2002). O mesmo grupo,
em um estudo com 270 pares de irmãos afetados, identificou
evidências de ligação para 5p13, 6q14, 11q25, 16p13, 17p11 e
20q13 (OGDIE, 2003). Em um estudo posterior, com uma amostra
de 308 famílias com pares de irmãos afetados, encontrou maior
significância de ligação para as regiões 5p13, 6q12, 16q13 e
17p11;
- Em estudo da Universidade de Utrecht, com 164 pares de irmãos
afetados, sendo um deles com TDAH e o outro com TDAH
(n=116) ou transtorno do espectro autista (n=48), Bakker et al.,
descrevem as regiões 5p13, 7p13, 9q33 e 15q15. Em um estudo
comparando os dados da Universidade da Califórnia e os da
Universidade de Utrech, totalizando 424 pares de irmãos
afetados, encontraram sobreposição significativa de ligação em
5p13, 11q25, 13q34, 15q26, 16q23 e 20q13 (Ogdie et al., 2006);
- Arcos-Burgos et al., (2002) estudaram 16 famílias com mais de
dois membros afetados com TDAH em mais de duas gerações e
encontraram evidências de ligação em 4q13.2, 5q33.3, 8q11.23,
11q22 e 17p11;
- Hebebrand et al., (2006) em uma amostra de 155 pares de irmãos
germânicos afetados, identificaram evidências de ligação para os
cromossomos 5p13, 6q, 7p, 9q, 11q, 12q e 17p.

Como podemos observar, poucas regiões mostraram-se concordantes em


estudos de mais de um grupo, mas as regiões 5p13, 9q e17p11, preenchem
esse critério.

As evidências do componente genético do TDAH têm estimulado também o


estudo de genes candidatos. Atualmente, o TDAH é concebido como um
transtorno de origem poligênica, com participação de vários genes de pequeno
efeito, com maior evidência para os genes dos receptores D4 e D5 de
dopamina, do transportador de dopamina, da enzima dopamina-β-hidroxilase,
do transportador de serotonina e do receptor de serotonina 5-HT1B (BOBB et
al., 2006; BIEDERMAN e FARAONE, 2005). A existência de subtipos, a alta
taxa de co-morbidades, os diferentes níveis de prejuízo e as várias
características de resiliência entre os indivíduos afetados dificultam o
diagnóstico e, sobretudo, os estudos genéticos. O agrupamento de indivíduos
com características semelhantes ao exame neuropsicológico pode representar
uma importante estratégia para o estudo e melhor compreensão da
participação de genes candidatos na gênese do TDAH.

De acordo com Castellanos e Tannok (2002), o estudo de genes candidatos e


a associação destes às características específicas do TDAH podem ser úteis
na identificação de endofenótipos2. Estes autores sugerem a existência de pelo
menos três endofenótipos no TDAH, sendo eles: (1) dificuldades relacionadas
ao controle inibitório; (2) dificuldades na estimativa temporal e (3) dificuldades
na memória de trabalho. Outros endofenótipos também têm sido sugeridos,
como a aversão à demora (SONUGA-BARKE, 2005; SONUGA-BARKE,
DALEN e PENNINGTON, 2003). Segundo Doyle et al., (2005) disfunções
executivas figuram entre os principais endofenótipos que devem ser estudados
para a compreensão das dificuldades apresentadas por grande parte dos
indivíduos com TDAH.

Embora não sejam universais e nem tampouco constituam condição necessária


ou suficiente para o diagnóstico do TDAH, dificuldades relacionadas à
flexibilidade cognitiva, fluência verbal, memória de trabalho e controle inibitório
são comuns em parte dos indivíduos que apresentam TDAH (WILLCUTT et al.,
2005).

Dentre as disfunções executivas apresentadas por indivíduos com TDAH,


particular atenção tem sido dispensada ao controle inibitório. De acordo com
Barkley (1997) falhas no controle inibitório são os sintomas cognitivos
nucleares do TDAH (predominantemente hiperativo e combinado). As
dificuldades no controle inibitório acabariam por comprometer as funções de
memória de trabalho, internalização do discurso, auto-regulação
comportamental e análise e síntese do comportamento (reconstituição de
planos e metas). Essas dificuldades seriam responsáveis pelo aumento da
impulsividade motora em pessoas com TDAH. A hipótese de Barkley tem sido
sustentada por diversos estudos que demonstram, por exemplo, a existência
de dificuldades relacionadas ao controle inibitório em tarefas como o CPT-II e
2
Fenótipo mais próximo da etiologia biológica de uma determinada doença, estando associado
a um ou mais genes que conferem susceptibilidade a este padrão cognitivo ou
comportamental. Segundo Gottesman e Gould (2003) a identificação de um endofenótipo
requer que: 1) indivíduos que não manifestam a doença possam ter o endofenótipo assim
como; 2) indivíduos com outros transtornos onde os mesmos genes estão envolvidos também
podem apresentar o mesmo padrão comportamental; 3) um determinado endofenótipo é mais
comum em parentes (não afetados) de um indivíduo que apresenta o transtorno do que em
indivíduos (não afetados) sem relação de parentesco com alguém que apresente a doença em
questão; 4) alem disso, os endofenótipos devem ser passíveis de mensuração por técnicas
psicométricas.
de tempo de reação com interrupção sinalizada (SSRT). Em ambas as tarefas,
a quantidade de erros por ação (emitir uma resposta quando esta deve ser
suprimida) é maior em indivíduos com TDAH.

O conceito de impulsividade motora, relacionado ao controle inibitório descrito


no modelo de Barkley é, entretanto, insuficiente para explicar todo o fenótipo
impulsivo em suas diferentes manifestações (SONUGA-BRAKE, 2005;
MALLOY-DINIZ et al., 2007). Indivíduos com TDAH apresentam
comportamentos relacionados ao fenótipo impulsivo que vão além das
dificuldades em inibir respostas prepotentes tais como intolerância/aversão a
períodos de espera (SONUGA-BRAKE, 2005; BITSAKOU et al., 2006),
incapacidade de adiar gratificação (BITSAKOU et al., 2006), desejo de
experimentação (MARTIN ET AL., 2006), busca por novidades
(ANCKARSÄTER et al., 2006), ações rápidas e impensadas ou precedidas de
pouca reflexão (MALLOY-DINIZ et al., 2007) e dificuldades em focalizar a
atenção em todos os elementos circunstanciais, restringindo a resposta
comportamental a uma reação quase imediata a elementos isolados (MALLOY-
DINIZ et al., 2007).

Assim sendo, estudos sobre a impulsividade em indivíduos com TDAH devem


considerar este fenótipo em seus diferentes domínios e formas de expressão.