Antimetabolitos:

Metotrexate y Citarabina
Dra. Claudia Cristina Barrera Carmona
R1 Hematología
 Temario
Introducción

Clasificación

Mecanismos de acción

Análogos de ácido fólico

Análogos de pirimidina

Análagos de purina

Usos en hematología

Conclusiones
 Introducción

• Definición

• Mecanismo de acción
• Daño indirecto al ADN
• Síntesis del ADN
• Alteración enzimática

• Neoplasias hematológicas

Sausville EA, Longo DL. Principles of Cancer Treatment. Harrison´s Principles of Internal
Medicine. 19 e, 2014. Chapter 103e.
Historia de la quimioterapia

DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21.
 Historia

• 1948. Sidney Farber

• Remisión LLA

• 1951. Jane Wright

• Otras neoplasias
• Micosis fungoides

• 1956. Roy Hert y Min Chiu Li

• Primer cura de tumor sólido

DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21.
 Clasificación
Análogos de ácido fólico
• Metotrexate
• Pralatrexate
• Pemetrexed

Análogos de pirimidina
• Capecitabina
• 5 Fluoruracilo
• Floxuridina
Análogos de citidina
• Citarabina
• 5-Azacitidina
• Gemcitabina
Análogos de purina
• 6 MP y 6 TG
• Pentostatina
• Azatioprina y Fludarabina
Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics,
12e, 2011. Chapter 61.
 Antimetabolitos

Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005
Vol 2 No. 4: 337’342.
 Mecanismos de acción

Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319.

 Mecanismo de acción

Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319.

 Metotrexate

• Historia
• 1948: disminución de los
niveles de AF
• Antagonistas de folato
• Aminopterina

• Papel importante
• Cáncer de mama
• Osteosarcoma
• Leucemias

Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics,
12e, 2011. Chapter 61.
 Estructura
Un grupo amino que
sustituye al grupo
hidroxilo en posición 4
del anillo de pteridina

Acido
fólico
pasa de:

Sustrato DHFR

Potente inhibidor

Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The

Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.
 Ciclo del ácido fólico
Actua sobre dUMP
(deoxiuridin
monofosfato)

Forman dTPM
(deoxitimidin
monofosfato)

Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in

Acute Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048.
 Características químicas

METOTREXATO
ANTIMETABOLITOS

ÁCIDO
DIHIDROFÓLICO
INHIBIDOR COMPETITIVO NADPH + H+
DHFR
NADP+
100000 VECES MAS AFIN

ÁCIDO
TETRADIHIDROFÓLICO

ÁCIDO FOLÍNICO

Inhibidor reversible competitivo de dihidrofolato

reductasa (DHFR)
Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in
Acute Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048.
 El ingreso es mediado por el
transportador de membrana RFC

Poliglutamizado por la enzima

poliglutamato sintasa

MTX y MTX poliglutamizado inhiben

THF reductasa

Evitando la formación de
THF

Se inhibe la formación de purinas y

DNA

Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in

Acute Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048.
 Farmacocinética
Absorción
• Oral
• Parenteral
• Intratecal

• Dosificación
Dosis bajas 30mg/m2 con absorción del 90% hasta dosis de 2-3
gramos/m2.
• Por arriba de 80mg/m2 la absorción es menor del 10-20%.

• El fármaco además puede ser inactivado parcialmente en el

Absorción
intestino y en el hígado

Distribución
• 2 a 3 horas.
• Temprana
• Tardía • Mayor a 10 horas

Eliminación

Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics,
12e, 2011. Chapter 61.
 Eliminación
• Excreción renal !
• Principal vía (dependiente de Entero
dosificación y vía de Hepática
administración.
7 hrs.

• A las 24hrs IV
• Excreción
urinaria de un
80-90% • Excreción biliar
• Limitada un 10% ó
menos
• Secreción • Filtración
tubular glomerular
activa
Bertram G.Katzung, Katzung farmacología básica y clínica, 11ª edición. Capitulo
55 quimioterapia del cáncer.
 Toxicidad por QT

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute.
 Efectos adversos
Anafilaxia

Cardiovascular

Dermatológica

Gastrointestinal

Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics,
12e, 2011. Chapter 61.
 Efectos adversos
Hematológica

Hepática

Neurológica

Pulmonar

Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics,
12e, 2011. Chapter 61.
 Toxicidad hematológica

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

Hemoglobina Normal -10 g/dL 10-8 d/dL 8.5-6.5 g/dL <6.5 g/dL

Leucocitos Normal-3000/mm3 3000-2000/mm3 2000-1000/mm3 <1000/mm3

Neutrófilos Normal-1500/mm3 1500-1000/ mm3 1000-500/ mm3 <500/mm3

Plaquetas Normal-75000/mm3 75000-50000/mm3 50000-25000/mm3 <25000/mm3

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute.
 Neumonitis por metotrexate
CRITERIOS DE SEARLES Y MCKENDRY
PARA EL
DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE
NEUMONITIS SECUNDARIA A
METOTREXATE

Definitivo 6
5pts Posible 4
ó más
probable criterios
criterios

D. Sáenz Abad, F. J. Ruiz-Ruiz, S. Monón Ballarín, J. Mozota Duarte, A. Marquina Barcos.

Neumonitis secundaria a metotrexate. An. Med. Interna (Madrid) v.25 n.1 Madrid ene. 2010
Consideraciones especiales

• Hiperhidratación
• Control estricto de líquidos

• Niveles de metotrexate

• Ácido folínico (Leucovorin)

• Alcalinización de la orina
• pH urinario >7

Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.

 Acido folínico
El AF antagoniza la acción citotóxica del
MTX en varios niveles
• a) por inhibición competitiva con el
MTX por la entrada dentro de la célula
• b) por disminución de la
poliglutamación del MTX por
competición por la enzima
folilpoliglutamato sintetasa
• c) por competencia directa por la

Bertram G.Katzung, Katzung farmacología básica y clínica, 11ª edición. Capitulo 55 quimioterapia del cáncer.
 Mecanismo de resistencia
Generales Cambios Cambios
• Disminución fenotípicos genotípicos
fármaco • Bajos niveles • Disminución
• Aumento de proteína de la
actividad no funcional transcripción
DHFR • Aumento de por
• Disminución la proteína mutación
de la unión DHFR del
de MTX a • Disminución
transportado
MTHFR de la
r del folato
• Disminución actividad
• Amplificació
de la FPGS
actividad de • Aumento
n de la DHFR
poliglutamao. actividad • Mutación
FPGH del gen
DHFR

Goker E, Trippett T, Waltham M, Banerjee, et a l. Intrinsic and acquired resistance to

methotrexate in acute leukemia. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1041-8.
 Mecanismos de resistencia
MTHFR
• Metilación del DNA
• Polimorfismo en el alelo C677T
• Mutación puntual en la posición 677 del
exón 4 del gen
• Transición de citosina (C) por timina (T)
• Sustitución del aminoácido alanina por
valina en el dominio catalítico de la
enzima
• Disminución del 50% de la
actividad enzimática y aumento de
toxicidad hepática

Goker E, Trippett T, Waltham M, Banerjee, et a l. Intrinsic and acquired resistance to

methotrexate in acute leukemia. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1041-8.
 Indicaciones

Mama Leucemia linfoblástica aguda

Cabeza y cuello Linfoma NH
Sarcoma osteogénico
Cáncer de vejiga
Linfoma primario de SNC
Enfermedad trofoblástica gestacional. Afección del SNC por leucemia
aguda.

Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics,
12e, 2011. Chapter 61.
 Dosis utilizadas
• Dosis bajas
• 10 a 50 mg/ m2

• Dosis baja semanal

• 25 mg/ m2

• Dosis moderada
• 100-500 mg/ m2

• Dosis altas
• 1 a 2 g/ m2

• Intratecal
• 10 a 15 mg/ m2

Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics,
12e, 2011. Chapter 61.
 Citarabina
Es un análogo
de la
desoxicitidina El azúcar
arabinosa, que
posee un grupo b-
OH en posición 2',
sustituye a la
desoxirribosa

Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10),
16757-1674.
 Citarabina
Transportador, el
mismo de la
desoxicitidina

Enzimas
fosforilantes

En la célula se
Desoxicitidín-
convierte en ara-
cinasa (CdR- CMP, ara-CDP y
cinasa) el producto final
Desoxicitidílico- activo
cinasa

Nucleósido inhibe
difosfato-cinasa competitivamente
la ADNpolimerasa
α,

Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10),
16757-1674.
 hENT1
• Metabolismo de ara C

• Human Equilibrative nucleoside transport facilitatin

protein.

• Factor limitante en el tratamiento con citarabina.

• Mala respuesta clínica en pacientes con mieloblastos

que tiene baja expresión de hENT1

Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10),
16757-1674.
 Farmacocinética
Absorción
• Oral
• Parenteral

Dosificación

Absorción

Distribución
• Temprana
• Tardía

Eliminación
• Renal

Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10),
16757-1674.
 Efectos adversos
Toxicidad hematológica

Toxicidad Gastrointestinal

Mucositis

Neurotoxicidad

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment.
 Efectos adversos
Conjuntivitis

Síndrome de ara C

Crisis convulsivas

Edema agudo de pulmón

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment.
 Efectos adversos

Fotosensibiliz Descamaci Hiperpigme

ación ón ntación

Toxicity  Criteria  Adverse  Events, National cancer Institute Mayne Pharma (Canada) Inc.
Cytarabine Injection Product Monograph. Montreal, Quebec; 25 July 2013.
 Riesgo emético

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute.
 Mecanismos de resistencia
Disminución
de la
activación
por
descenso
de
deoxicitidin
cinasa.
Incremento
del Disminución
fraccionami del
ento por transporte
enzimas de la célula.
catabólicas

Disminución
de la
velocidad
de síntesis
del DNA.
Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10),
16757-1674.
 Indicaciones
Leucemia Leucemi LGC
mieloide • Carcinom
aguda a linfoide atsis
• Cáncer aguda leptomeni
hematoló • NHL ngea
gico
• Cáncer no
hematoló
gico
 Dosis utilizadas

• Dosis estándar
• 1.5 a 3 g/m2/día cada 12
horas por 3 días
• Régimen de consolidación
en LAM

• Intratecal.
• 10 a 40 mg hasta 3 veces
por semana
• Manejo de la carcinomasis
meníngea.

Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics,
12e, 2011. Chapter 61.
 Análogos de nucleósidos
• Familia que incluye gran variedad de derivados de
nucleósidos purínicos y pirimídinicos.
• Análogos de purinas
• Fludarabina.
• Cladribina.

• Análogos de pirimidinas
• Citarabina
• Gemcitabina
• Fluoropirimidinas
• Fluoracilo.
• Capecitabina.

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
 Mecanismo de acción

• Antimetabolitos que
interfieren con la síntesis de
ácidos nucleicos.

• Actividad citototóxica

• Inclusión en el DNA y RNA

• Interferencia enzimática.
• Modificación del
metabolismo de
nucleósidos.
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
 Análogos purínicos
Tiopurínicos
• Hipoxantina:
Mercaptopurina
• Guanina:Tioguanina

Derivados de
deoxiadenosina
• Fludarabina
• Cladribina.

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
 Tiopurinas

• Requieren fosforilación
• Hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa
• Eventualmente formando trifosfatos.
• Incorporables a ácidos nucleicos.

• Metabolismo – Catabolismo.
• Xantina oxidasa
• Ácido Tiourico.
• Ácido Úrico.

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
 Deoxiadenosina

• Entran a la célula por

transportadores.
• Pasan a forma trifosfatada.
• Bloquean la elongación del
DNA.
• Apoptosis en fase S.

• Inhiben replicación del DNA

por bloqueo de la
ribonucleotido reductasa.

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
 Deoxiadenosina
• Actúan también en células en reposo.
• Inhibe reparación del DNA.
• Vías tanto dependientes, como independientes de
p53.

• Activación de la vía de las caspasas.

• Interacción con factor pro-apoptotico.

• Alteración de transcripción de genes.

• Depleción protéica.
• Bloqueo de transcripción y síntesis (fludarabina).
• Altera lectura de DNA y funcíon mitocondrial (cladribina).

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
 Análogos pirimidínicos
Derivados de deoxicitidina
• Gemcitabina
• Troxacitabina
• Tezacitabina
Fluoropirimidinas
• Fluorouracilo
• Floxuridina

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
 Gemcitabina
• Lipofílico.
• Gran afinidad por cinasa de deoxicitina
• Mayor acumulación y retención de forma tri-P.

• Su incorporación al DNA agrega un nucleótido.

• Altera reparación del DNA.

• Inhibe a la reductasa de ribonucleotidos.

• Inhibición indirecta de síntesis de DNA.

• Reducción de deoxinucleótidos de trifosfato.

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
 Análogos de nucleósidos

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
Estrategia para mejorar la efectividad

• Regímenes combinados.

• Modulación metabólica
de citotoxicidad.

• Incremento de
concentración por
modulación enzimática.

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
 Usos clínicos antimetabolitos

Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics,
12e, 2011. Chapter 61.
 Otros antimetabolitos

Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005
Vol 2 No. 4: 337’342.
 Nuevos antimetabolitos

Godefridus J. Peters (2014) Novel Developments in the Use of Antimetabolites, Nucleosides,

Nucleotides and Nucleic Acids, 33:4-6, 358-374.
 Esquemas de Tx

LLA

Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.

 Esquemas de Tx

LLA
Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.
 Esquemas de Tx

LGC
Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.
 Esquemas de Tx

Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.

 Esquemas de Tx

Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.

 Conclusiones
• Los antimetabolitos son fármacos
que actual inhibiendo la fase S del
ciclo celular.

• Metotrexate y citarabina son

ampliamente utilizados en el
tratamiento de neoplasias
hematológicas.

• Los EA son FR y deben ser tratados

de forma anticipada o sintomática.

• Existen mecanismos de resistencia

identificados los cuales disminuyen
la efectividad del mismo.

• Existen nuevos antimetabolitos

actualmente en fase de estudio.
 ……chemotherapeutic agents are not only
ends to themselves but also serve as a tools
for unlocking doors and probing. Nature’s
mysteries. 

Gertrude Elion
 Bibliografía
• Sausville EA, Longo DL. Principles of Cancer Treatment. Harrison´s Principles of Internal Medicine.
19 e, 2014. Chapter 103e.
• Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e,
2011. Chapter 61.
• Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10),
16757-1674.
• Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319.
• DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21.
• Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
• Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.
• Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute.
• Gandhi V, Plunkett W. Cellular and Clinical Pharmacology of Fludarabine. Clin Pharmacokinet
2002; 41 (2): 93-103 .
• Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005
Vol 2 No. 4: 337’342.
• Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in Acute
Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048.
• Godefridus J. Peters (2014) Novel Developments in the Use of Antimetabolites, Nucleosides,
Nucleotides and Nucleic Acids, 33:4-6, 358-374.